Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Экспериментально-клиническое исследование влияния некоторых показателей качества глазных капель на морфофункциональное состояние глаза
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Автореферат диссертации по медицине на тему Экспериментально-клиническое исследование влияния некоторых показателей качества глазных капель на морфофункциональное состояние глаза
На правах рукописи
Иванов Сергей Владимирович
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ НА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ГЛАЗА
14.00.25. - фармакология, клиническая фармакология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Саранск. 2004
Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии Ижевской государственной медицинской академии
Научный руководитель: Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор АЛ. Ураков
доктор медицинских наук, профессор В.В. Жаров
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор В. Б. Кузин
доктор медицинских наук профессор Л. А. Балыкова
Ведущая организация: НИИ фармакологии РАМН, г. Москва.
Защита диссертации состоится «_»_2004 г. в_часов
на заседании диссертационного совета Д 212.117.08 при ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» по адресу: 430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» по адресу: 430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68.
Автореферат разостлан «_»_2004 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент
С.А. Козлов
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Одной из важнейших задач современной клинической офтальмофармакологии и офтальмофармации является проблема оценки качества лекарственных средств и качества их применения (Крылов Ю.Ф. и соавт., 1999; Практическое руководство по регистрации лекарственных средств, 2001; Каркищенко Н.Н. и соавт., 2001). Необходимость разрешения этой проблемы объясняется, с одной стороны, значительным разнообразием современного арсенала лекарств, наличием препаратов разного качества, включая недоброкачественные и фальсифицированные, а с другой стороны, разнообразием технологий их применения (Астахова А.В., 2000; Арзамасцев А.П и соавт., 2002; Жердев В.П. и соавт., 2003).
Особенно важное значение это имеет в офтальмологии, поскольку местное действие лекарств на слизистую оболочку глазного яблока целиком определяется физико-химическими показателями качества лекарственных средств и условиями их взаимодействия с конъюнктивой (Машковский М. Д., 1984; Ставицкая Т.В., 2003; Игнатов Ю. Д., 2003; Kanski 1., 1989).
К основным физико-химическим показателям качества
лекарственных средств можно отнести прозрачность, цветность, рН или кислотность, плотность, вязкость и некоторые другие (Практическое руководство по регистрации лекарственных средств, 2001; Евтушенко Н.С. и соавт., 2002). В соответствии с существующими стандартами качества, лекарственное средство считается качественным, если каждый показатель качества находится в допустимом диапазоне значений (Михайлова Н.Н. и соавт., 1999; Молдавер Б.Л. и соавт., 2002). Причем на рынке могут находиться лекарства с допустимыми крайними и средними физико-химическими показателями качества. Однако в доступной нам литературе указаний и рекомендаций по использованию этой информации для рациональной клинической офтальмофармакологии не встречается (Ураков А. Л., 1997; Игнатов Ю.Д., 2003).
В частности, малоизученной областью клинической офтальмофармакологии является исследование действия лекарств на морфофункциональное состояние глазного яблока, обусловленное физико-химическими показателями качества лекарственных средств, применяемых местно (в виде глазных капель) или резорбтивно (Морозов В.И. и соавт., 1998; Харкевич Д.А., 1999; SorsbyA, 1972). В то же время достаточно изученной является роль кислот и щелочей, лакриматоров, осмотических диуретиков, дегидратирующих средств в регуляции водно-солевого обмена всего организма (Курапова B.C. и соавт., 1984; Лоуренс
Д.Р. и соавт., 1993; Baek S.M. еt al., 1973).
i РОС. НАЦНО!
БИБЛИОТЕКА С.Петер«т /
оэ
Цель работы. Целью настоящего исследования явилось изучение влияния некоторых физико-химических показателей качества глазных капель на их местную фармакокинетику и фармакодинамику при инсталляции в конъюнктивальную полость.
В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи исследования:
1. Изучить диапазон показателей температуры, осмотической активности, кислотности и сил поверхностного натяжения растворов лекарственных средств, наиболее широко применяющихся в офтальмологии.
2. Изучить влияние исследуемых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств на величину офтальмотонуса и морфологическое состояние эпителиоцитов конъюнктивы глаза.
Научная новизна результатов.
В результате проведенных исследований при посерийном контроле качества обнаружено отсутствие изоосмолярности среди большинства растворов лекарственных средств, применяемых в офтальмологии. В связи с этим предлагается различать среди них гипоосмолярные, изсосмолярные и гиперосмолярные лекарства
В результате исследования фармакологической осмозависимости внутриглазного давления изолированного глазного яблока установленно, что местное действие 10%, 20% и 30% растворов сульфацила натрия снижает внутриглазное давление изолированного глаза, а местное действие 0,25%, 0,5% и 1% растворов цинка сульфата увеличивает его.
В результате проведенных исследований показано, что большинство выпускаемых растворов глазных капель имеют рН ниже или выше 7,38 -показателя кислотности слезы. В связи с этим все они могут быть разделены на 2 группы: закисляющие и защелачивающие ее.
В результате проведенных исследований установлено, что растворы лекарственных средств, применяющихся в виде глазных капель, имеют различную величину сил поверхностного натяжения, которая определяет различный объем их капель и дозу лекарств при закапывании каплями. Кроме этого установлена различная термозависимость поверхностного натяжения у ряда лекарств, что предопределяет варьирование объема капель одного и того же лекарства при разной температуре.
Практическая значимость.
В результате проведенной работы конкретизирован диапазон возможных колебаний показателей осмолярности, кислотности, сил поверхностного натяжения растворов лекарственных средств, применяемых в офтальмологии.
Доказано, что осмотическая активность препаратов может оказывать существенное влияние на величину внутриглазного давления Это важно учитывать при лечении больных с нарушениями офтальмотонуса.
Доказано, что растворы глазных капель могут иметь различную кислотность, что необходимо учитывать при лечении различной глазной патологии, в частности химических ожогов глаз.
Доказано, что растворы лекарственных средств, применяющихся в виде глазных капель, имеют различную величину сил поверхностного натяжения, которое к тому же термозависимо, что предопределяет различие в дозировании лекарств каплями, особенно при различных температурных режимах.
Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в процесс обучения студентов и врачей на кафедрах офтальмологии, общей и клинической фармакологии Ижевской государственной медицинской академии, используются в практической деятельности врачами Республиканской офтальмологической клинической больницы г. Ижевска.
Основные положения выносимые на защиту:
1.Омывающие глазное яблоко растворы лекарственных средств в концентрации менее 1% способны повысить, а в концентрации более 2% способны снизить величину внутриглазного давления.
2.Однократное введение в конъюнктивальную полость 20% раствора сульфацила натрия уже через 1 минуту способно вызвать значительные, хроно- и термозависимые морфологические изменения эпителиоцитов повреждающего характера.
3.Растворы глазных капель имеют различную величину сил поверхностного натяжения, поэтому объем их капель различен и капли могут содержать различную дозу вводимого лекарственного средства.
Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации доложены на итоговой конференции ИГМА в 2003г., на межрегиональной научно-практической конференции «Итоги и перспективы развития обязательного медицинского страхования и охраны здоровья населения» (г. Ижевск,2003), на V Юбилейном съезде иммунологов и аллергологов СНГ (г. С-Петербург, 2003), межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы офтальмологии» (г. Ижевск,2003), на региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы амбулаторно-поликлинической помощи детям и подросткам» (г. Ижевск,2003).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста, документирована 12 таблицами и иллюстрирована 18 рисунками. Работа состоит из введения (глава 1), обзора литературы (глава 2), описания материалов и методов исследования (глава 3), изложения собственных результатов (главы 4-6), заключения и библиографического указателя, включающего 261 источник, в том числе 197 отечественных и 64 иностранных авторов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для решения поставленных задач проведены экспериментальные исследования осмолярности и кислотности глазных капель 6 лекарственных средств отечественных и иностранных производителей, поступивших для посерийного контроля качества в контрольно-аналитическую лабораторию «Фармэкспертиза», аккредитованную Министерством здравоохранения Российской Федерации (аттестат аккредитации ИГК № 00180 от 18.10.2000 г.).
Определение осмотической активности растворов лекарственных средств проводилось криоскопически с помощью осмометра OSMOMAT-030 RC производства фирмы ANSELMA Industries (Австрия). Осмолярность растворов лекарственных средств измерялась в мОсм/л воды.
Определение величины показателя кислотности лекарств осуществлялось с использованием ионометра ЭВ-74 посредством ионселективных электродов и хлорсеребрянного электрода сравнения по фармакопейной методике.
Исследование поверхностного натяжения растворов лекарственных средств производилось при температуре 10, 24 и 40°С методом подсчета количества капель в 1 мл раствора (Оно С. и соавт., 1963; Физический энциклопедический словарь, 1984; Физическая энциклопедия, 1992). Температуру растворов контролировали ртутным термометром.
Исследовался офтальмотонус изолированных глазных яблок 40 трупов людей, не старше 40 лет, умерших насильственной смертью со следами травмы лицевого черепа не более 8-ми часов назад и поступивших в Республиканское бюро судмедэкспертизы Удмуртской Республики. Энуклеация исследуемых глазных яблок проводилась судмедэкспертом в соответствии со схемой экспертизы по стандартной методике. Изолированный глаз помещался в специальный контейнер для придания ему фиксированного положения роговицей кверху. Методика измерения офтальмотонуса изолированных глазных яблок заключалась в проведении аппланационной тонометрии по Маклакову. Нами использовались тонометры Маклакова весом 5,0 и 10,0 г. из набора Филатова - Кальфа. Для изучения влияния исследуемого лекарственного препарата на уровень офтальмотонуса изолированных глазных яблок энуклеированный глаз помещали в специальный контейнер, заполненный раствором исследуемого лекарственного средства при определенных физико-химических показателях качества, и затем определяли офтальмотонус ежечасно на протяжении 10 часов.
Для изучения морфологии эпителиоцитов до и после однократной инсталляции в конъюктивальную полость исследуемого лекарственного препарата исследовались соскобы со слизистой глаза 10 добровольцев и 55 трупов людей, не старше 40 лет, умерших насильственной смертью не более 8-ми часов назад. При этом применена стандартная технология приготовления соскоба с конъюнктивы глазного яблока, включающая фиксирование материала 96% спиртом и последующее окрашивание мазков по Романовскому-Гимзе с использованием стандартных растворов красок. Затем мазок промывался дистиллированной водой и высушивался на воздухе.
Размеры эпителиоцитов оценивались с помощью микрометра МОВ-1-15х на микроскопе БИОЛАМ-ЛОМО, при увеличении 40 нм в соответствии методикой измерения на этом приборе (Козинец Г.И., 1997).
Морфологическое исследование эпителиоцитов конъюнктивы глазного яблока проводилось с помощью микроскопа «ЛОМО МИКМЕД-2» при 1000-кратном иммерсионном увеличении.
Статистическая обработка результатов проведена с помощью t -критериев Стьюдента на персональном компьютере IBM PC/AT SX с использованием программы "Microsoft Exel" при 5% уровне значимости (Гельман В.Я., 2002).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Первоначально нами было проведено изучение диапазона температурных режимов, в которых могут находиться пациенты и применяемые для их лечения лекарственные средства.
В первой группе исследований определен диапазон температурных колебаний в условиях стационара Республиканской офтальмологической клинической больницы г. Ижевска. Показатель среднесуточной температуры воздуха в условиях стационара в летнее время года оказался равным 27,0 ± 2,0°С (р< 0,05; n= 70), в зимнее время года показатель среднесуточной температуры оказался равным 19,9 ± 1,2°С (р< 0,05; n= 65). При этом оказалось, что колебания температуры глазных капель лежат примерно в тех же пределах, что и колебание температуры окружающей среды. Кроме этого показано, что существует группа теплочувствительных глазных капель, которая требует особые условия хранения, поэтому хранятся в холодильнике при температуре в пределах 1...10°С
Во второй группе исследований, проводимых на открытом воздухе, в летнее время года температурный режим оказался равным 27,8 ± 2,4°С(р< 0,05; n= 60),в зимнее время года - 14,6 ± 4,2°С(р< 0,05; n= 70). При этом показано, что колебания температуры глазных капель могут лежать в пределах от - 10°С до 35°С.
Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о значительных колебаниях температуры глазных капель, диапазон которых в клинике может достигать величины в 30 градусов и более.
Далее нами произведено исследование показателей осмолярности и кислотности следующих глазных капель: 20% раствор сульфацила натрия, 0,5% раствор цинка сульфата, ксалатан, 1% раствор пилокарпина гидрохлорида и 1% раствор пилокарпина гидрохлорида с метилцеллюлозой. Перечень глазных капель ограничен наиболее востребованными в повседневной практике врача-окулиста и рекомендованными формулярной системой лекарственных средств
1 -ксалатан
2 - цинка сульфат 0.5%
3 - пилокарпина гидрохлорид 1%
4 - пилэкарпина гидрохпорид с метилцеллюлозой 1%
5 - супьфацил натрия 20%
Р и с. 1. Соотношение осмолярности исследуемых растворов лекарственных средств с осмолярностью слезы. Примечание: *Р<0,05, п=15.
Изучение осмолярности лекарственных препаратов, используемых в офтальмологии для местного применения, показало, что они значительно отличаются друг от друга осмотической активностью и редко являются изоосмотичными (рис. 1). В связи с тем, что уровень осмолярности слезы определяется диапазоном от 280 до 300 мОсм/л, в группу гипоосмолярных (т.е. с уровнем осмотичности ниже 280 мОсм/л) вошли следующие лекарственные средства: раствор цинка сульфата 0,5% (10мл) фирмы-производителя АО «Белмедпрепараты», Россия; раствор
пилокарпина гидрохлорида с метилцеллюлозой 1% (5,0 мл) фирмы -производителя ООО «Самсон-мед.», С- Петербург, Россия.
В группу изоосмолярных (т.е. с уровнем осмотичности от 280 до 300 мОсм/л) вошел ксалатан® глазные капли (2,5 мл) фирмы-производителя Фармация и Абжон H.B/C.A., Бельгия.
В группу гиперосмолярных лекарственных средств (т.е. с. уровнем осмотичности выше 300 мОсм/л) вошли раствор пилокарпина гидрохлорида 1% (1,5 мл) фирмы-производителя АО «Эндокриняй препаратай» Каунас, Литва; раствор сульфацила натрия 20% (5,0 мл) производства аптека РОКБ, г. Ижевска.
В результате проведенных исследований показано, что большинство растворов лекарственных средств, применяемых в офтальмологии, не являются нейтральными, а имеет рН ниже или выше 7,38 - показателя кислотности слезы (рис. 2). В связи с этим все они могут быть разделены на 2 группы: закисляющие и защелачивающие слезную жидкость.
В группу закисляющих (т.е. имеющих показатель кислотности ниже 7,38) вошли следующие лекарственные средства: ксалатан® глазные капли (2,5 мл) фирмы-производителя Фармация и Абжон Н.В./С.А., Бельгия; раствор цинка сульфата 0,5% (10 мл) фирмы-производителя АО «Белмедпрепараты», Россия; раствор пилокарпина гидрохлорида 1% (1,5 мл) фирмы-производителя АО «Эндокриняй препаратай» Каунас, Литва; раствор пилокарпина гидрохлорида с метилцеллюлозой 1% (5,0 мл) фирмы - производителя ООО «Самсон-мед.», С- Петербург, Россия.
В группу защелачивающих лекарственных средств (т.е. имеющих показатель кислотности выше 7,38) вошел раствор сульфацила натрия 20% (5,0 мл) производства аптека РОКБ, г. Ижевска.
Таким образом, определение осмотической активности и кислотности глазных капель выявило значительное отклонение величины исследуемых препаратов от изоуровня кислотности и осмотичности слезы
Далее нами произведено исследование величины сил поверхностного натяжения следующих глазных капель: 20% раствор сульфацила натрия, 0,5%-раствор цинка сульфата, 1% раствор пилокарпина гидрохлорида и 1% раствор пилокарпина гидрохлорида с метилцеллюлозой, глазная суспензия дексаметазон 0,1%, интерферон лейкоцитарный человеческий, раствор натрия хлорида 0,9% и раствор лидокаина гидрохлорида 2%(рис. 3).
Р и с. 3. Соотношение величины сил поверхностного натяжения исследуемых растворов лекарственных средств и 0,9% натрия хлорида при температуре 24°С. Примечание: *Р£0,05, п«5
Изучение величины сил поверхностного натяжения лекарственных препаратов, используемых в офтальмологии для местного применения, показало, что по данному показателю качества они могут значительно отличаться от величины сил поверхностного натяжения 0,9% натрия хлорида (74,64+1,43 дин/см (Р<0,05, п=5)).
Максимальным значением величины поверхностного натяжения при 24°С обладал раствор пилокарпина гидрохлорида с метилцеллюлозой 1%. Величина сил его поверхностного натяжения равнялась 97,02+1,76 дин/см
(Р<0,05, п=5). Минимальное значение поверхностного натяжения принадлежало глазной суспензии дексаметазон 0,1% производства Варшавский фармацевтический завод Польфа, Польша и было равно 55,0±0,86 дин/см (Р<0,05, п=5).
При изучении зависимости величины сил поверхностного натяжения от температурного фактора были выявлены следующие закономерности. Поверхностное натяжение растворов лекарственных средств термозависимо. При снижении температуры до 10°С поверхностное натяжение увеличивалось у всех исследуемых растворов лекарственных средств в среднем на 13,3±4,5% (Р<0,05, п=40), а при повышении температуры до 40°С указанный, показатель уменьшался в среднем на 4,0± 1,2% (Р<0,05, п=40), по сравнению с поверхностным натяжением этих растворов при 24°С.
Повышение сил поверхностного натяжения при охлаждении различных растворов лекарственных средств происходит неодинаково. Термолабильным поверхностным натяжением обладают следующие лекарственные средства: раствор пилокарпина гидрохлорида 1% 1,5 мл фирмы-производителя АО «Эндокриняй препаратай» Каунас, Литва; глазная, суспензия дексаметазон 0,1% производства Варшавский фармацевтический завод Польфа, Польша; раствор сульфацила натрия 20% 5,0 мл производства аптека РОКБ, г. Ижевска; интерферон лейкоцитарный человеческий 2 мл фирмы-производителя ГУП «Иммуннопрепарат», Россия.
Термостабильным (т.е. менее зависящим от температуры) поверхностным натяжением обладают растворы следующих
лекарственных средств: цинка сульфат 0,5% 10 мл фирмы-производителя АО «Белмедпрепараты», Россия; пилокарпина гидрохлорид с метилцеллюлозой 1% 5,0 мл фирмы - производителя ООО «Самсон-мед.», Россия; натрия хлорид 0,9% 400 мл производства аптека № 137, г. Ижевск; лидокаина гидрохлорид 2% 2,0 мл фирмы производителя «Московский эндокринный завод», Россия.
Итак, поверхностное натяжение растворов различных лекарственных средств существенно отличается друг от друга, а также может увеличиваться у каждого лекарства при его охлаждении. Поверхностное натяжение при изменении температуры у разных лекарств изменяется по-разному.
Дня проверки данных о влиянии физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств на морфофункциональное состояние глаза исследована величина офтальмотонуса изолированных глазных яблок до и после взаимодействия с растворами лекарств разной температуры, осмолярности и кислотности.
Вначале проведены исследования с 0,9% раствором натрия хлорида производства аптека № 137 г. Ижевска при температуре 10, 24 и 42°С.
Показатели качества исследованного препарата оказались следующими: осмотичность равна 272± 1,7 мОсм/л (Р< 0,05, п=5), кислотность равна 6,8±0,04 (Р< 0,05, п=5).
После 3-х часового нахождения глазных яблок в данном растворе при температуре 10, 24 и 42°С величина офтальмотонуса достоверно не изменилась и составила 5,2±0,6 мм рт. ст. (Р< 0,05, п=15).
Затем исследована величина офтальмотонуса изолированных глазных яблок до и после взаимодействия с растворами лекарств с разной осмолярностью.
Исследования проведены с 1%, 0,5% и 0,25% растворами цинка сульфата (10мл) производства АО «Белмедпрепараты» и аптеки РОКБ г. Ижевска при 24°С. Осмотичность раствора составила соответственно 60±0,5 мОсм/л, 28±0,3 мОсм/л и 16±0,1 мОсм/л (Р< 0,05, п=5).
Под влиянием исследуемых лекарств в течение 10 часов величина офтальмотонуса поднялась с 5,2±0,4 мм рт. ст. до 35,2± 1,0 мм рт. ст. (Р< 0,05, п=5), причем быстрее всего увеличение внутриглазного давления наблюдалось при взаимодействии глазного яблока с раствором минимальной осмотичности (рис. 4).
Затем было исследовано влияние на величину офтальмотонуса изолированных глазных яблок 10%, 20% и 30% растворов сульфацила натрия производства аптека РОКБ г. Ижевска при 24°С. Осмотичность растворов составила соответственно 810+7,9 мОсм/л, 1618 ±15,3 мОсм/л и 2450125,1 мОсм/л (Р< 0,05, п=5).
Под влиянием исследуемых лекарств в течение 9 часов величина офтальмотонуса опустилась с 5,2±0,4 мм рт. ст. до 2,2±0,6 мм рт. ст. (Р< 0,05, п=5), причем быстрее всего снижение внутриглазного давления наблюдалось при взаимодействии глазного яблока с раствором максимальной осмотичности (рис.5).
Затем исследована величина офтальмотонуса изолированных глазных яблок до и после взаимодействия с растворами лекарств с разными показателями осмолярности и кислотности.
Исследования проведены при 24°С с 0,45%, 0,9% и 10% растворами натрия хлорида производства аптека № 137 г. Ижевска, после искусственного доведения величины их рН в разных сериях до 7.4, 5.0 и 9.0.
Под влиянием 0,9% раствора натрия хлорида, имеющего рН 5.0, 7.4 или 9.0, в течение 3-х часов при 24°С величина офтальмотонуса достоверно не изменилась и составила 5,4+0,6 мм рт. ст. (Р< 0,05, п=15).
Под влиянием 0,45% раствора натрия хлорида, имеющего рН 5.0, 7.4 или 9.0, в течение 10 часов при 24°С величина офтальмотонуса поднялась с 5,2+0,4 мм рт. ст. до 34,0+1,0 мм рт. ст. (Р< 0,05, п=5). Но при рН равном 9.0 эта величина офтальмотонуса была достигнута на 1 час раньше, чем при рН равном 5.0.
Под влиянием 10% раствора натрия хлорида, имеющего рН 5.0, 7.4 или 9.0, в течение 9 часов при 24°С величина офтальмотонуса опустилась с 5,2+0,4 мм рт. ст. до 2,3+0,8 мм рт. ст. (Р< 0,05, п=-5). Но при рН равном 9 0 указанное значение офтальмотонуса было достигнуто на I час раньше, чем при рН равном 5.0.
Таким образом, исследование влияния некоторых физико-химических показателей качества глазных капель на величину офтальмотонуса изолированных глазных яблок выявило следующие закономерности: гиперосмотические растворы понижают, а гипоосмотические растворы повышают величину офтальмотонуса тем сильнее, чем больше времени происходит взаимодействие лекарства с глазным яблоком. Кислая реакция лекарственного препарата замедляет, а щелочная ускоряет соответствующее повышение (или понижение) внутриглазного давления.
В следующей серии экспериментов проведена цитологическая оценка конъюнктивы глазного яблока после ее взаимодействия с порцией некоторых качественных глазных капель.
Вначале исследованию подвергнуты эпителиоциты конъюнктивы глазных яблок трупов людей, не старше 40 лет, умерших насильственной смертью не более 8-ми часов назад.
Контрольной группой явились 10 добровольцев, не имеющих тяжелой соматической и глазной патологии. Сравнение морфологии эпителиоцитов роговой и слизистой оболочек глазного яблока живого человека и трупа не выявило каких-либо значительных отличий. Это позволило использовать слизистую оболочку трупов людей, не старше 40 лет, умерших насильственной смертью не более 8-ми часов назад, как модель для изучения местного действия лекарств с разными физико-химическими свойствами.
Исследованию подвергнуты эпителиоциты конъюнктивы глазных яблок, которые подвергались однократному действию глазных капель 4% раствор тауфона 5,0 производства ЗАО «Брынцалов-А» (Россия) при температуре 24°С в течении 0,5 - 8 мин.
Показатели качества исследуемого препарата оказались следующими: осмотичность равна 335+3,3 мОсм/л (Р< 0,05, п=-15), кислотность равна 5,5+0,04(Р<0,05,п=15).
В результате проведенных исследований установлено, что исследованный нами лекарственный препарат не вызывает достоверных изменений формы и размеров эпителиоцитов конъюнктивы глазного яблока человека.
Затем проведены четыре серии экспериментов, в которых изучено морфологическое состояние эпителиоцитов конъюнктивы глазного яблока человека до и после однократного взаимодействия с 20% раствором сульфацила натрия производства аптека РОКБ г. Ижевска при температуре 24°С, 10°С и 42°С и 10% раствором сульфацила натрия производства аптека РОКБ г. Ижевска при температуре 24°С в течении 0,5 - 3 мин.
Показатели качества 20% раствора сульфацила натрия оказались следующими: осмотичность равна 1618± 15,3 мОсм/л (Р< 0,05, п=15), величина рН равна 8,2+0,09. (Р< 0,05, п-15).
Показатели качества 10% раствора сульфацила натрия оказались следующими: осмотичность равна 810±7,9 мОсм/л (Р< 0,05, п-15), величина рН равна 8,4±0,08 (Р< 0,05, п=15).
В результате проведенных исследований установлено, что выраженная гиперосмолярность раствора сульфацила натрия способна вызывать значительные, устойчивые и хронозависимые морфологические изменения эпителиоцитов. Кроме этого установлено, что выраженность повреждающего действия на исследованные клетки возрастает при увеличении концентрации (осмотичности) или температуры раствора лекарственного средства.
В частности, через минуту после взаимодействия с 20% раствором сульфацила натрия при температуре 24°С выявлены следующие изменения в структуре эпителиоцитов конъюнктивы глазного яблока. Определяются увеличенные в размерах эпителиоциты - их длина увеличивается с 82,2+7,3 мк до 100,1 ±9,3 мк (Р<0,05, п=5). Размеры ядер также увеличились с 39,5+2,2 мк до 47,2± 1,6 мк (Р<0,05, п=5), появились признаки гидропической дегенерации клеток. Продление периода взаимодействия эпителиоцитов конъюнктивы глазного яблока с порцией лекарства до 3-х минут повышает повреждающее действие 20% раствора сульфацила натрия. При этом наблюдаются кариопикноз, увеличение объема цитоплазмы, растяжение и разрывы цитоплазматической мембраны. Длина эпителиоцитов достигает 138,0± 11,3 мк (Р<0,05, п=5), а размеры ядер увеличиваются до 51,3±2,1 мк (Р<0,05, п=5).
Взаимодействие на протяжении 1 мин. с охлажденным до 10°С 20% раствором сульфацила натрия существенных морфологических изменений эпителиоцитов не выявило. Продление периода взаимодействия эпителиоцитов конъюнктивы глазного яблока с порцией лекарства до 3-х минут выявляет повреждающее действие охлажденного 20% раствора
и
сульфацила натрия. Определяются увеличенные в размерах эпителиоциты: их длина оказалась равной 112,1+9,6 мк (Р<0,05, п=5), размеры ядер увеличились до 50,4+2,9 мк (Р<0,05, п=5), появились признаки гидропической дегенерации клеток.
Взаимодействие с нагретым до 42°С 20% раствором сульфацила натрия после 1-й минуты взаимодействия выявило грубое изменение в структуре эпителиоцитов конънктивы глазного яблока. Уже через минуту появились признаки кариопикноза, объем цитоплазмы резко увеличился, наблюдались растяжение и разрывы цитоплазм этической мембраны. Длина эпителиоцитов составляла 134,6±12,2 мк (Р<0,05, п=5), размеры ядер также увеличились до 50,8±4,5 мк (Р<0,05, п=5). Через 3 минуты взаимодействия эпителиоцитов конъюнктивы глазного яблока с порцией подогретого 20% раствора сульфацила натрия выявлено еще более выраженное повреждающее действие. Цитоплазма не определялась, наблюдались деформированные и уменьшенные в размерах ядра эпителиоцитов диаметром 44,3±2,9 мк (Р<0,05, п=5), кариорексис, тельца Русселя.
При использовании 10% раствора сульфацила натрия при температуре 24°С через минуту после взаимодействия существенных морфологических изменений эпителиоцитов не выявлено. Продление периода взаимодействия эпителиоцитов конъюнктивы глазного яблока с порцией лекарства до 3-х минут выявляет повреждающее действие 10% раствора сульфацила натрия. При этом выявляется увеличение объема цитоплазмы,. растяжение цитоплазматической мембраны и увеличенные в размерах эпителиоциты - их длина оказалась равной 128,4 ±9,1 мк (Р<0,05, п=5), появились признаки кариопикноза, размеры ядер также увеличились до 48,1±2,4 мк (Р<0,05, п=5), появились признаки гидропической дегенерации.
Таблица!.
Изменение размеров (мк) эпителиоцитов конъюнктивы глазного яблока при воздействии на них 20% раствора сульфацила натрия различной температуры
Продолжительность взаимодействия (мин) Температура раствора (°С)
10 24 42 -
0 82,2+7,3
1 83,3±6,6 100,1 ±9,3* 134,6+12,2*
3 112,1+9,6* 138,0111,3* Не опред-ся
Примечание:* Р50,05, п=5
Таблица 2.
Изменение размеров (мк) элителиоиитов конъюнктивы глазного яблока при воздействии на них 10% и 20% раствора сульфаинла натрия при температуре
24°С.
П родолжительность 0 1 3
взаимодействия (мин)
10% раствор 82,2+7,3 84,2+6,9 128,4 +9,1*
20% раствор 100,1±9,3* 138,0+11,3*
Примечание:* Р<0,05, п=5
Таким образом, при посерийном контроле некоторых физико-химических показателей качества растворов различных лекарственных средств, включая глазные капли, выявлены значительные отличия показателей их температуры, осмотичносги, кислотности и сил поверхностного натяжения, что способно оказать существенное влияние на местную фармакокинетику и фармакодинамику лекарств при их введении в конъюнктивальную полость или под конъюнктиву.
ВЫВОДЫ
1. Глазные капли 0,5% цинка сульфата и глазные капли 1% пилокарпина гидрохлорида с метилцеллюлозой имеют осмотическую активность от 28 до 105 мОсм/л, т.е. являются гипоосмотичными. Глазные капли ксалатан имеют осмотическую активность 280 мОсм/л, т.е. являются нормоосмотичными. Глазные капли 1% пилокарпина гидрохлорида, 20% сульфацила натрия имеют осмотическую активность от 380 до 1618 мОсм/л, т.е. являются гиперосмотичными.
2. Глазные капли 0,5% цинка сульфата, 1% пилокарпина гидрохлорида с метилцеллюлозой, 1% пилокарпина гидрохлорида, ксалатан имеют показатель рН в диапазоне от 5,3 до 7,1, т.е. являются лекарствами закисляющими слезную жидкость. Глазные капли 20% сульфацила натрия имеют показатель рН в пределах от 7,5 до 8,5, т.е. являются лекарствами защелачивающими слезную жидкость.
3. Закапывание глазных капель охлажденными повышает, а нагреты -ми понижает объем вводимых капель и дозу вводимого лекарства.
4. Интенсивность снижения внутриглазного давления изолированных глаз растворами 10%, 20% и 30% сульфацила натрия прямо пропорциональна их концентрации и осмотичности. Растворы 0,25%, 0,5% и 1% цинка сульфата повышают внутриглазное давление изолированных глаз тем интенсивнее, чем менее концентрирован и осмотичен их раствор.
5. Взаимодействие слизистой оболочки глазного яблока с растворами 10 и 20% сульфацила натрия ведет к морфологическим изменениям
состояния эпителиоцигов повреждающего характера. Наиболее выраженное воздействие оказывает подогретый до 42°С 20% раствор сульфацила натрия.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.В лечении больных глаукомой предпочтение следует отдавать гиперосмотичным глазным каплям и инъецируемым растворам.
2.В лечении кислотных ожогов глаз предпочтение следует отдавать защелачиваюшим глазным каплям и наоборот.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Иванов СВ., Рязанцева Т.П., Бояринцева А.В. Величина концентрации лекарственных средств в растворах как фактор, определяющий их осмотическую активность // Обязательное медицинское страхование и реформы в здравоохранении: Сборник статей по материалам Межрегиональной научно-практической конференции «Итоги и перспективы развития обязательного медицинского страхования и охрана здоровья населения». Ижевск: Изд-во Удмуртского университета, 2003. -С.306-308.
2. Ураков А.Л., Стрелков Н.С., Садилова П.Ю., Иванов СВ., Алхазова Р.Т., Уракова Н.А., Тихомирова М.Ю. Цитологические возможности постмортальной экспертизы прижизненного внутривенного или инсталляционного применения некоторых лекарственных средств // Проблемы экспертизы в медицине. - №3. - 2003. - С.29-30.
3. Стрелков Н.С, Ураков А.Л., Коровяков А.П., Иванов СВ. Влияние осмотически активных лекарственных средств на осмотичность плазмы и на величину внутриглазного давления// Актуальные проблемы офтальмологии. Материалы конференции. Ижевск: АНК, 2003. - С 302305.
4. Иванов СВ., Первушина О.П., Кобяков Д.С Показатель осмолярности, отражаемый в паспорте лекарственного средства, как источник дополнительной информации // Актуальные проблемы офтальмологии. Материалы конференции. Ижевск: АНК, 2003. - С. 214216.
5. Иванов СВ., Бояринцева А.В., Уракова Н.А., Садилова П.Ю., Овчинникова Е.Н. Физико-химические показатели качества растворов лекарственных средств как информация к размышлению о механизме их местного действия // Материалы региональной научно-практической конференции: «Актуальные проблемы амбулаторно-поликлнничнскоq помощи детям и подросткам». Ижевск: Экспертиза. - 2003. - С. 73-74.
6. Иванов СВ., Ураков А.Л. Осмолярность глазных капель как важнейший показатель их качества и составной элемент фармакодинамики // Труды ижевской государственной медицинской академии. - Ижевск: Экспертиза. - 2003. T.XLI. - С. 49-50.
7. Уракова Н.А., Иванов СВ., Садилова П.Ю., Тихомирова М.Ю., Овчинникова Е.Н., Ивонина Е.В. Осмолярность, плотность и кислотность кортикостероидных, антигистаминных и местноанестезирующих лекарственных средств как показатель их качества и компонент молекулярного механизма воздействия // Аллергология и иммунология. -2003. - Том 4, №3.- С. 105-106.
8. Иванов СВ., Алхазова Р.Т., Перцева Н.А. Значение физико-химических показателей качества растворов для внутреннего и наружного применения в реализации их местного действия при нанесении на слизистые оболочки // Материалы Российской научно-практической конференции: «Опыт лечебной работы и обучения в отоларингологии». Москва: МедиаСфера, 2003. - С. 91-92.
* -3 79' * "3 797
Отпечатано с оригинал-макета заказчика
Подписано в печать 08.01.2004. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,16. Тираж 100 экз. Заказ № 39.
Типография Удмуртского государственного университета 426034, Ижевск, ул. Университетская, 1, корп. 4.
Оглавление диссертации Иванов, Сергей Владимирович :: 2004 :: Саранск
1. ВВЕДЕНИЕ.
2. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ КАЧЕСТВА РАСТВОРОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ РЕАЛИЗАЦИИ МЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ НА ОРГАН ЗРЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
2.1.Значение величины рН и осмотичности внутренних сред организма в обеспечении его жизнедеятельности.
2.2.Возможности медикаментозного изменения осмотического давления плазмы, движения внутриглазной жидкости и уровня офтальмотонуса.
2.3.Физико-химические показатели качества растворов лекарственных средств и их влияние на орган зрения.
3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1.Методика криоскопического определения осмотической активности растворов лекарственных средств.
3.2.Методика ионометрического определения показателя рН растворов лекарственных средств.
3.3. Методика определения сил поверхностного натяжения растворов лекарственных средств с различной температурой.
ЗАМетодика определения внутриглазного давления изолированного глазного яблока.
3.5.Методика изучения морфологического состояния эпителия конъюнктивы глазного яблока в норме и после местного применения растворов различных лекарственных средств.
З.б.Методика статистической обработки результатов исследований.
4. ИССЛЕДОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ.
4.1 .Исследование температурного режима применяемых в клинике глазных капель.
4.2.Исследование осмотической активности и кислотности применяемых в офтальмологии растворов лекарственных средств.
4.3. Исследование сил поверхностного натяжения растворов лекарственных средств при разных температурных режимах.
5. ИССЛЕДОВАНИЕ ДЕЙСТВИЯ РАЗЛИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОФТАЛЬМОТОНУС ИЗОЛИРОВАННОГО ГЛАЗНОГО ЯБЛОКА.
5.1.Исследование влияния на офтальмотонус изолированного глазного яблока 0,9% раствора натрия хлорида разной температуры.
5.2.Исследование влияния на офтальмотонус изолированного глазного яблока лекарственных средств с разными показателями осмолярности.
5.3. Исследование влияния на офтальмотонус изолированного глазного яблока лекарственных средств с разными показателями осмолярности и кислотности.
6. КЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ МЕСТНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ РАЗЛИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ ЭПИТЕЛИОЦИТОВ КОНЪЮНКТИВЫ ГЛАЗА.
6.1 .Сравнение морфологии эпителиоцитов конъюнктивы глазного яблока живого человека и трупа.
6.2.Изменение морфологического состояния эпителиоцитов конъюнктивы глазного яблока человека при взаимодействии с 4% раствором тауфона.
6.3.Изменение морфологического состояния эпителиоцитов конъюнктивы глазного яблока человека при взаимодействии с 20% раствором сульфацила натрия.
7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
8. ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Иванов, Сергей Владимирович, автореферат
Актуальность работы. Одной из важнейших задач современной клинической офтальмофармакологии и офтальмофармации является проблема оценки качества лекарственных средств и качества их применения (Крылов Ю.Ф. и соавт., 1999; Практическое руководство по регистрации лекарственных средств, 2001; Каркищенко Н.Н. и соавт., 2001). Необходимость разрешения этой проблемы объясняется, с одной стороны, значительным разнообразием современного арсенала лекарств, наличием препаратов разного качества, включая недоброкачественные и фальсифицированные, а с другой стороны, разнообразием технологий их применения (Астахова А.В., 2000; Арзамасцев А.П. и соавт., 2002; Жердев В.П. и соавт., 2003).
Особенно важное значение это имеет в офтальмологии, поскольку местное действие лекарств на слизистую оболочку глазного яблока целиком определяется физико-химическими показателями качества лекарственных средств и условиями их взаимодействия с конъюнктивой (Машковский М. Д., 1984; Ставицкая Т.В., 2003; Игнатов Ю. Д., 2003; Kanski I., 1989).
К основным физико-химическим показателям качества лекарственных средств можно отнести прозрачность, цветность, рН или кислотность, плотность, вязкость и некоторые другие (Практическое руководство по регистрации лекарственных средств, 2001; Евтушенко Н.С. и соавт., 2002). В соответствии с существующими стандартами качества, лекарственное средство считается качественным, если каждый показатель качества находится в допустимом диапазоне значений (Михайлова Н.Н. и соавт., 1999; Молдавер Б.Л. и соавт., 2002). Причем на рынке могут находиться лекарства с допустимыми крайними и средними физико-химическими показателями качества. Однако в доступной нам литературе указаний и рекомендаций по использованию этой информации для рациональной клинической офтальмофармакологии не встречается (Ураков А.Л., 1997; Игнатов Ю.Д., 2003).
В частности, малоизученной областью клинической офтальмофармакологии является исследование действия лекарств на морфофункциональное состояние глазного яблока, обусловленное физико-химическими показателями качества лекарственных средств, применяемых местно (в виде глазных капель) или резорбтивно (Морозов В.И. и соавт., 1998; Харкевич Д.А., 1999; SorsbyA., 1972). В то же время достаточно изученной является роль кислот и щелочей, лакриматоров, осмотических диуретиков, дегидратирующих средств в регуляции водно-солевого обмена всего организма (Курапова B.C. и соавт., 1984; Лоуренс Д.Р. и соавт., 1993; Baek S.M. et al., 1973).
Цель работы. Целью настоящего исследования явилось изучение влияния некоторых физико-химических показателей качества глазных капель на их местную фармакокинетику и фармакодинамику при инсталляции в конъюнктивальную полость.
В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи исследования:
1. Изучить диапазон показателей температуры, осмотической активности, кислотности и сил поверхностного натяжения растворов лекарственных средств, наиболее широко применяющихся в офтальмологии.
2. Изучить влияние исследуемых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств на величину офтальмотонуса и морфологическое состояние эпителиоцитов конъюнктивы глаза.
Научная новизна результатов. В результате проведенных исследований при посерийном контроле качества обнаружено отсутствие изоосмолярности среди большинства растворов лекарственных средств, применяемых в офтальмологии. В связи с этим предлагается различать среди них гипоосмолярные, изоосмолярные и гиперосмолярные лекарства.
В результате исследования фармакологической осмозависимости внутриглазного давления изолированного глазного яблока установленно, что местное действие 10%, 20% и 30% растворов сульфацила натрия снижает внутриглазное давление изолированного глаза, а местное действие 0,25%, 0,5% и 1% растворов цинка сульфата увеличивает его.
В результате проведенных исследований показано, что большинство выпускаемых растворов глазных капель имеют рН ниже или выше 7,38 - показателя кислотности слезы. В связи с этим все они могут быть разделены на 2 группы: закисляющие и защелачивающие ее.
В результате проведенных исследований установлено, что растворы лекарственных средств, применяющиеся в виде глазных капель, имеют различную величину сил поверхностного натяжения, которая определяет различный объем их капель и дозу лекарств при закапывании каплями. Кроме этого установлена различная термозависимость поверхностного натяжения у ряда лекарств, что предопределяет варьирование объема капель одного и того же лекарства при разной температуре.
Практическая значимость.
В результате проведенной работы конкретизирован диапазон возможных колебаний показателей осмолярности, кислотности, сил поверхностного натяжения растворов лекарственных средств, применяемых в офтальмологии.
Доказано, что осмотическая активность препаратов может оказывать существенное влияние на величину внутриглазного давления. Это важно учитывать при лечении больных с нарушениями офтальмотонуса.
Доказано, что растворы глазных капель могут иметь различную кислотность, что необходимо учитывать при лечении различной глазной патологии, в частности химических ожогов глаз.
Доказано, что растворы лекарственных средств, применяющиеся в виде глазных капель, имеют различную величину сил поверхностного натяжения, которое к тому же термозависимо, что предопределяет различие в дозировании лекарств каплями, особенно при различных температурных режимах.
Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в процесс обучения студентов и врачей на кафедрах офтальмологии, общей и клинической фармакологии Ижевской государственной медицинской академии, используются в практической деятельности врачами Республиканской офтальмологической клинической больницы г. Ижевска.
Основные положения выносимые на защиту:
1 .Омывающие глазное яблоко растворы лекарственных средств в концентрации менее 1% способны повысить, а в концентрации более 2% способны снизить величину внутриглазного давления.
2.Однократное введение в конъюнктивальную полость 20% раствора сульфацила натрия уже через 1 минуту способно вызвать значительные, хроно- и термозависимые морфологические изменения эпителиоцитов повреждающего характера.
3. Растворы глазных капель имеют различную величину сил поверхностного натяжения, поэтому объем их капель различен и капли могут содержать различную дозу вводимого лекарственного средства.
Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации доложены на итоговой конференции ИГМА в 2003г., на межрегиональной научно-практической конференции «Итоги и перспективы развития обязательного медицинского страхования и охраны здоровья населения» (г. Ижевск,2003), на V Юбилейном съезде иммунологов и аллергологов СНГ (г. С-Петербург, 2003), межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы офтальмологии» (г. Ижевск,2003), на региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы амбулаторно-поликлинической помощи детям и подросткам» (г. Ижевск,2003). Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста, документирована 12 таблицами и иллюстрирована 18 рисунками. Работа состоит из введения (глава 1), обзора литературы (глава 2), описания материалов и методов исследования (глава 3), изложения собственных результатов( главы 4-6), заключения и библиографического указателя, включающего 261 источник, в тот числе 197 отечественных и 64 иностранных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Экспериментально-клиническое исследование влияния некоторых показателей качества глазных капель на морфофункциональное состояние глаза"
8. ВЫВОДЫ
1. Глазные капли 0,5% цинка сульфата и глазные капли 1% пилокарпина гидрохлорида с метилцеллюлозой имеют осмотическую активность от 28 до 105 мОсм/л, т.е. являются гипоосмотичными. Глазные капли ксалатан имеют осмотическую активность 280 мОсм/л, т.е. являются нормоосмотичными. Глазные капли 1% пилокарпина гидрохлорида, 20% сульфацила натрия имеют осмотическую активность от 380 до 1618 мОсм/л, т.е. являются гиперосмотичными.
2. Глазные капли 0,5% цинка сульфата, 1% пилокарпина гидрохлорида с метилцеллюлозой, 1% пилокарпина гидрохлорида, ксалатан имеют показатель рН в диапазоне от 5,3 до 7,1, т.е. являются лекарствами закисляющими слезную жидкость. Глазные капли 20% сульфацила натрия имеют показатель рН в пределах от 7,5 до 8,5, т.е. являются лекарствами защелачивающими слезную жидкость.
3. Закапывание глазных капель охлажденными повышает, а нагретыми понижает объем вводимых капель и дозу вводимого лекарства.
4. Интенсивность снижения внутриглазного давления изолированных глаз растворами 10%, 20% и 30% сульфацила натрия прямо пропорциональна их концентрации и осмотичности. Растворы 0,25%, 0,5% и 1% цинка сульфата повышают внутриглазное давление изолированных глаз тем интенсивнее, чем менее концентрирован и осмотичен их раствор.
5. Взаимодействие слизистой оболочки глазного яблока с растворами 10% и 20% сульфацила натрия ведет к морфологическим изменениям состояния эпителиоцитов повреждающего характера. Наиболее выраженное воздействие оказывает подогретый до 42°С 20% раствор сульфацила натрия.
9. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1 .В лечении больных глаукомой предпочтение следует отдавать гиперосмотичным глазным каплям и инъецируемым растворам.
2.В лечении кислотных ожогов глаз предпочтение следует отдавать защелачивающим глазным каплям и наоборот. v
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Иванов, Сергей Владимирович
1. Адамович Г. А. Влияние инфузионной терапии на осмотический гомеостаз при хирургических заболеваниях легких и сердца: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Г. А. Адамович. - Саратов, 1987.- 17 с.
2. Азизов И. К. Анализ и контроль качества лекарственных веществ с использованием спектральных методов анализа в видимой области спектра: Автореф. дисс. . докт. фарм. Наук / И. К. Азизов. М., 1993.- 222 с.
3. Акатов И. В. Коррекция коллоидно-осмотического давления и водных секторов у больных с травмавтическим шоком: Автореф. дис. . канд. мед. наук / И. В. Акатов. М., 1991. - 26 с.
4. Александров Г. В. Автоматический цифровой осмометр АМКА 1Ц-01 / Г. В. Александров, Г. А. Вильнер, А. Л. Закревская // Медицинская техника. 1980. - № 2. - С. 13-16.
5. Антипов А. Б. Осмотическое состояние и его значение в практической анестезиологии и реаниматологии / А. Б. Антипов, С. А. Маркин, С. Ю. Залетов, А. Э. Маневич // Анестезиология и реаниматология. 1980. - № 3. - С. 6-11.
6. Астахова А. В. Лекарственные препараты: повышение внутриглазного давления и другие офтальмологические осложнения / А. В. Астахова // Безопасность лекарств. Экспресс-информация. 2002. №1. - С. 5.
7. Ю.Балаболкин М. И. Эндокринология / М. И. Балаболкин. М.: Медицина, 1989.-287 с.
8. П.Балткайс Я. Я. Взаимодействие лекарственных веществ (фармакотерапевтические аспекты) / Я. Я. Балткайс, В. А. Фатеев. М.: Медицина, 1991. - 304 с.
9. Бондарева Л. В. Мониторинг качества лекарственных средств, находящихся в обороте на региональном фармацевтическом рынке / Л. В. Бондарева, В. В. Шаповалов, В. А. Шаповалова // Человек и лекарство: IX Российский национальный конгресс. -М., 2002. 832 с.
10. Бубнова М. М. Сахарный диабет у детей / М. М. Бубнова, М. И. Мартынова. -М.: Медицина, 1963. 192 с.
11. Бунатян А. А. Анестезиология и реаниматология / А. А. Бунатян, Г. А. Рябов, А. 3. Маневич. М.: Медицина, 1984. - 512 с.
12. Вагнер Е. А. Трансфузионная терапия при острой кровопотере /. Е. А. Вагнер, В. М. Тавровский. М.: Медицина, 1977. - 175 с.
13. Василевский А. М. Осмолярность растворов, преимущественно для инфузионной терапии / А. М. Василевский, А. М. Ладыгин // Воен. мед. жур. 1991. - №11. - С. 51.
14. Вельтищев Ю. Е. Водно-солевой, минеральный обмен, равновесие кислот и оснований // Вельтищев Ю. Е., Ермолаев Е. В., Аноненко А. А., Князев Ю. А. Обмен веществ у детей. М., 1983.-С. 7-53.
15. Верстакова О. Л. Токсикологическая экспертиза фармакологических средств / О. Л. Верстакова // Человек илекарство: IX Российский национальный конгресс. М., 2002. -832 с.
16. Виленский Б. С. Инсульт / Б. С. Виленский. С-Пб: Медицинское информационное агентство, 1995. - 288 с.
17. Витер В. И. Варианты танатогенеза при острой алкогольной интоксикации / В. И. Витер, А. В. Пермяков, Э. С. Наумов, Е. Ю. Наумова // Актуальн. аспекты суд. медицины. 1999 г. - № 5. -С.128-133.
18. Витер В. И. Вопросы экспертизы фальсифицированных лекарственных средств в судебной медицине и фармации // Проблемы экспертизы в медицине. 2003. - №3. - с. 29-30.
19. Влияние компонентного состава на величину рН препарата лаваж / И. В. Потрашкова, JI. А. Стронова, Т. Н. Боковикова, Т. С. Трескунова, Н. В. Костенко // Человек и лекарство: IX Российский национальный конгресс. М., 2002. - 832 с.
20. Волков В. В. Глаукома, преглаукома, офтальмогипертензия / В. В. Волков, JI. Б. Сухинина, Е. И. Устинова. Д.: Медицина, 1985. - С. 6-7.
21. Воробьева Т. В. Современный уровень требований к инъекционным лекарственным формам / Т. В. Воробьева, Т. С. Михайлова // Фармация. 1986. - № 2. - С.70-74.
22. By дли М. Терапевтический справочник Вашингтонского университета/ М. Вудли, А. Уэлан. М. Медицина, 1995. - 831 с.
23. Вэлин Э. Интенсивная терапия / Э. Вэлин, Л. Вестермарк, А. Ван-дер-Влиит; Пер. с англ. М.: Медицина, 1978. - 304 с.
24. Гегузин Я. Е. Практикум по коллоидной химии. М.: Наука, 1973.-286 с.
25. Гельман В. Я. Медицинская информатика (Практикум) / В. Я. Гельман. 2-е изд. - С-Петербург: Питер, 2002. - 468 с.
26. Генес С. Г. Сахарный диабет / С. Г. Генес. изд. 5-е. - М.: Медгиз, 1963.-378 с.
27. Глей Э. Основные проблемы эндокринологии / Э. Глей; Под ред. М. Я. Серейского; Пер. с французского. М.: Госиздат, 1930. -166 с.
28. Голиков А. П. Справочник по неотложной терапии / А. П. i Голиков, А. М. Закин. М.: Медицина, 1981. - 102 с.
29. Гордиенко Е. А. Руководство по интенсивной терапии / Е. А. Гордиенко, А. А. Крылов. JL: Медицина. - 1980. - 303 с.
30. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.
31. Государственная Фармакопея СССР: Вып: 2 / МЗ СССР. М.: Медицина, 1989. - 664 с.
32. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2001 году. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. -120 с.
33. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Удмуртской Республики в 2001 году. Ижевск: Изд. РМЦИС МЗ УР, 2002. - 239 с.
34. Граковская JI. К. Значение правил GMP для развития фармацевтической промышленности России / Л. К. Граковская, С. В. Шилова, С. М. Пузакова, Г. Л. Мотина // Технология чистоты. 1993. - № 2. - С. 12-14.
35. Грэхам Смит Д. Г. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии / Д. Г. Грэхам - Смит, Дж. К. 1 Аронсон. - М.: Медицина - 2000. - С.744.
36. Гундорова Р. А. Травмы глаза / Р. А. Гундорова, А. А. Малаев, А. М. Южаков. М.: Медицина, 1986. - С. 27-32.
37. Гусев Е. И. Коматозные состояния / Е. И. Гусев, Г. С. Бурд. М.: Медицина, 1983. - 157 с.
38. Гусев Е. И. Состояние осмотического гомеостаза и гемореологии у больных в остром периоде ишемического инсульта / Е. И. Гусев // Невропатол. и психиатр. 1990. - № 7. -С. 12-16.
39. Даниличев В. Ф. Современная офтальмология / В. Ф. Даниличев.- С-Петербург: Питер. С. 53-55.
40. Данилов Г. Е. Участие центральных пептидэргических механизмов в регуляции офтальмотонуса / Г. Е. Данилов, С. Б. Егоркина, В. И. Стерхов, А. В. Мягков // Актуальные проблемы офтальмологии: Сб. научн. трудов. Ижевск: Полиграфия, 1995.- С.149.
41. Данилов И. П. Трансфузионная терапия в клинике внутренних болезней / И. П. Данилов. Минск: Беларусь, 1975. - 303 с.
42. Данилов Р. К. Руководство по гистологии / Под ред. Р. К. Данилова, В. JI. Быкова. С-Пб.: СпецЛит, 2001. - Том I. - 495 с.
43. Дарбинян Т. М. Руководство по анестезиологии / Т. М. Дарбинян. М.: Медицина, 1973. - 560 с.
44. Должич Г.И. Глазные болезни в вопросах и ответах / Г. И. Должич. Ростов н/Д: Феникс, 2000. - 416 с.
45. Долина О. А. Анестезиология и реаниматология: Учеб. Пособие / О. А. Долина. М.: Медицина, 1998. - 544 с.
46. Дополнительные показатели качества и методики контроля инфузионных растворов в полимерной упаковке / В. П. Панов, О. М. Ляйман, Т. А. Долотова, О. Н. Петрачева, Л. Н. Ермакова, Г. Н. Крюкова // Новое в трансфузиологии. 2000. - № 26. - С. 75-79.
47. Евстратова К. И. Физическая и коллоидная химия: Учеб. для фарм. вузов и факультетов / К. И. Евстратова, Н. А. Купина, Е. Е. Малахова. М.: Высш. шк., 1990 г. - 487 с.
48. Евтушенко Н. С. Экспертная оценка лекарственных средств по результатам государственного контроля / Н. С. Евтушенко, А. И. Лутцева, Н. В. Триус // Человек и лекарство: IX Российский национальный конгресс. М., 2002. - 832 с.
49. Ермакова В. Н. Современные препараты местной гипотензивной терапии первичной открытоугольной глаукомы/ В. Н. Ермакова // Глаукома: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. — Москва, 1999. 119 с.
50. Ерохина J1. Г. Клиника и дифференциальная диагностика синдрома псевдоинсульта при ургентной соматической патологии / Л. Г. Ерохина // Невропатол. и психиатр. 1987. - № 6.-С. 1156-1160.
51. Игнатов Ю. Д. Значение научных идей В. В. Закусова для современной и экспериментальной и клинической фармакологии / Ю. Д. Игнатов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - № 2. - С. 69-71.
52. Изменение состояния крови при введении в нее плазмозамещающих жидкостей и растворов иных лекарственных средств / А. Л. Ураков, Н. А. Уракова, А. П. Коровяков, А. М.
53. Туленков, П. Ю. Кутявина, М. Ю. Тихомирова // Тюменский медицинский журнал. 2002. - №2. - С. 50-52.
54. Изучение осмолярности глазных капель / Н. Н. Михайлова, И. И. Краснюк, В. Ю. Решетняк, В. А. Попков, Ю. И. Полтавец, И. В. Потрашкова // Человек и лекарство: VI Российский национальный конгресс. М., 1999. - С.443.
55. Интенсивная терапия в педиатрии / Пер. с англ.; Под ред. Дж. П. Моррея. М.: Медицина, 1995. - Том 1. - 464 с.
56. Инфузионно-трансфузионная терапия при ортопедических операциях у детей / М. М. Контакевич, В. Ф. Живило, Е. А. Казиахмедов, Ю. В. Горбачевский, О. А. Гольдина // Вестник службы крови России. 2000. - № 3. - С. 21-25.
57. Каркищенко Н. Н. Фармакокинетика / Н. Н. Каркищенко, В. В. Хоронько, С. А. Сергеева, В. Н. Каркищенко. Ростов н/Д.: Феникс, 2001.-384 с.
58. Каркищенко Н. Н. Фармакологические основы терапии: Рук-во и справочник для врачей и студентов / Н. Н. Каркищенко. М.: IMP - Медицина, 1996. - 560 с.
59. Кассиль В. JL, Руда М. Я. Руководство по интенсивной терапии (в клинике внутренних болезней) / В. JT. Кассиль, М. Я. Руда. -М.: Медицина, 1976. 224 с.
60. Касумова К. В. Разработка методик анализа лекарств в лекарственных формах / К. В. Касумова, В. Д. Урибе-Эчевария, J1. И. Коваленко и др. // Актуальные проблемы современной фармации: Сб. научн. трудов. М, 1986. - С. 46-49.
61. Кирсанов В. И. Разработка и исследование технических средств измерения концентраций осмотически активных веществ в биологических жидкостях и водных растворах: Автореф. дис. . канд. тех. Наук / В. И. Кирсанов. М., 1986. - С. 14.
62. Кирсанов В. И. Установка для определения концентрации осмотически активных веществ в биологических жидкостях/ В. И. Кирсанов, Ю. Г. Монин, М. М. Соколова // Физиологический журнал СССР. 1976. - T.XII, № 10. - С. 1546-1548.
63. Клиническая фармакология / Под ред. В. В. Закусова. М.: Медицина, 1978. - 607 с.
64. Клямянтавичене И. П. Осмотическое давление плазмы крови и его прогностическое значение: Автореф. дис. . канд. мед. наук / И. П. Клямянтавичене. Каунас, 1992. - 28 с.
65. Ковалевский Е. И. Офтальмология / Е. И. Ковалевский. М.: Медицина, 1995. - С. 284-285.
66. Козинец Г. И. Интерпретация анализов крови и мочи. Клиническое значение анализов / Г. И. Козинец. СПб.: Медицина, 1997.-С. 125.
67. Копаева В. Г. Глазные болезни: учебник / под ред. В. Г. Копаевой. М.: Медицина, 2000. - 560 с.
68. Корячкин В. А. Интенсивная терапия угрожающих состояний / В. А. Корячкин, В. И. Страшнов. С-Пб: Санкт-Петербургское медицинское издательство, 2002. - 288 с.
69. Костюченко A. JI. Угрожающие жизни состояния в практике врача первого контакта: Справочник / А. Л. Костюченко. С-Пб: Специальная литература, 1999. - 248 с.
70. Кочетыгов Н. И. Кровезаменители при кровопотере и шоке / Н. И. Кочетыгов. Л.: Медицина, 1984. - 211 с.
71. Кочетыгов Н. И. Патофизиологические основы инфузионно-трансфузионной терапии при кровопотере и шоке / Н. И. Кочетыгов // Сборник научных трудов: Ленинградский НИИ гематологии и переливания крови, 1988. С. 66-70.
72. Краснов М. Л. Элементы анатомии в клинической практике офтальмолога / М. Л. Краснов. М.: Медгиз, 1952. - С. 56-67.
73. Краснюк И. И. Изучение осмотической активности и однородности инфузионных растворов / И. И. Краснюк // Российская фармация от национализации к приватизации:развитие по спирали: Материалы Международной конференции. -М., 1999.-С. 97.
74. Краснюк И. И. Изучение осмотической концентрации некоторых инфузионных растворов/ И. И. Краснюк // Человек и лекарство: VI Российский национальный конгресс. М., 1999. -С.425.
75. Краснюк И. И. Стандартизация и совершенствование методов контроля технологического процесса инфузионных лекарственных препаратов на основе осмотических характеристик: Автореф. дис. . докт. мед. наук / И. И. Краснюк. -М, 1999.-46 с.
76. Крылов Ю. Ф. Фармакология: учебник / Ю. Ф. Крылов, В. М. Бобырев. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. - 352 с.
77. Кукес В. Г. Клиническая фармакология: Учебник / В. Г. Кукес; Научн. Ред. А. 3. Байгурина. 2 изд. перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 528 с.
78. Курапова В. С. Интенсивная терапия гипоосмолярного синдрома / В. С. Курапова, С. А. Маркин, А. Ю. Лубнин, Е. В. Ярцева // Анестезиология и реаниматология. 1984. - № 4. - С. 73-79.
79. Лазарева Д. Н. Действие лекарственных средств при патологических состояниях / Д. Н. Лазарева. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1990. - 288 с.
80. Лазаревич А. В. Коррекция осмотического гомеостазау больных с тяжелой черепно-мозговой травмой: Автореф. дис. . канд. мед. наук / А. В. Лазаревич. М., 1998. - 25 с.
81. Лейтис С. М. Проблемы регуляции обмена веществ в норме и 1 патологии. Избр. труды / С. М. Лейтис. М.: Медицина, 1978. -224 с.
82. Личко А. Е. Инсулиновые комы. Клиника. Механизмы развития. Инсулиношоковое лечение психозов / А. Е. Личко. Л.: Изд. АН СССР (Ленинградское отделение), 1962. - 260 с.
83. Лоуренс Д. Р. Клиническая фармакология / Д. Р.Лоуренс, П. Н. Бенитт; Пер. с англ. М.: Медицина, 1993. - 640 с.
84. Лучкевич В. С. Непараметрические критерии статистики в медицинских исследованиях / B.C. Лучкевич, В.Г. Маймулов, Е.Н. Нечаев. СПб.: Высшая школа - 1996 - С.30-32.
85. Лушникова Л. А. Коматозные состояния / Л. А. Лушникова. -М.:Медгиз, 1958. 104 с.
86. Лыткин М. И. Клиническое применение осмометрии / М. И. Лыткин, Э. Д. Костин, Г. А. Адамович // Вестник хирургии. -1985.-№4.-С. 130-135.к
87. Максимов Ю. Н. Плазмозамещающие растворы / Ю. Н. Максимов, В. Г. Аркадьев // Журнал практического врача. -1996.-№4.-С. 26-29.
88. Маневич А. 3. Значение изучения коллоидно осмотического давления в хирургии и интенсивной терапии (обзор литературы) / А. 3. Маневич, С. А. Маркин, С. Ю. Залетов, А. А. Маневич // Хирургия. - 1981. - № 7. - С. 104-108.
89. Маневич А. 3. Сравнительная оценка расчетных методов определения осмолярности крови / А. 3. Маневич, С. А. Маркин,
90. А. Б. Антипов // Анестезиология и реаниматология. 1978. - № З.-С. 72-76.
91. Маркин А. С. Нарушения осмотического состояния крови и их коррекция: Методические рекомендации / А. С. Маркин, А. А. Маневич, Э. Б. Сировский. Москва, 1982. - 19 с.
92. Маркова И. В. Фармакология: Учебник для студентов педиатрических факультетов мед-ких институтов / И. В.Маркова, М. В. Неженцев. С-Пб.: СОТИС, 1997. - 472 с.
93. Машковский М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. 9-е изд. - М.: Медицина, 1984. - Т. 1-2.
94. Международная фармакопея, изд.Ш. Женева, 1981. - С. 89.
95. Михайлов И. Н. Структура и функции эпидермиса / И. Н. Михайлов. М.: Медицина, 1979. - 238 с.
96. Михельсон В. А. Коматозные состояния у детей / В. А. Михельсон, И. Г. Алмазова, Е. В. Неудахин. Л.: Медицина, 1988.-224 с.
97. Мищук И. И. Нарушение деформируемости эритроцитов. Обзор / И. И. Мищук, 3. Б. Березовская, А. Б. Оссовская //Анестезиология и реаниматология.- 1993.- №2. С. 72-77.
98. Мокеев И. Н. Инфузионно трансфузионная терапия: Справочник / И. Н. Мокеев. - М.: Издательство Мокеева, 1998. -232 с.
99. Молдавер Б. Л. Изучение осмоляльности стерильных растворов / Б. Л. Молдавер, И. В. Марьянчик, Н. А. Балаклав //
100. Человек и лекарство: IX Российский национальный конгресс. -М., 2002. 832 с.
101. Морозов В. И. Фармакотерапия глазных болезней / В. И. Морозов, А. А. Яковлев. М.: Медицина, 1998. - С. 298-299.
102. Неговский В. А. Некоторые методы профилактики постреанимационных нарушений функции мозга / В. А. Неговский, А. В. Волков, С. В. Толова // Анестезиология и реаниматология. 1979. - № 5. - С. 39^2.
103. Неотложные состояния в клинике внутренних и нервных болезней / Под ред. В. А. Шабанова и А. В. Густова. Нижний Новгород, Изд-во НГМА, 1994. - 108 с.
104. Нестеров А. П. Внутриглазное давление. Физиология и патология / А. П. Нестеров, А. Я. Бунин, JI. А. Кацнельсон. М.: Наука, 1974.-С. 7-10.
105. Нестеров А. П. Глаукома / А. П. Нестеров. М.: Медицина, 1995.-С. 135-138.
106. Николаенко Э. М. Реанимация и интенсивная терапия при. отеке мозга // Руководство по клинической реаниматологии; Под ред. Т. М. Дарбиняна. М.: Медицина, 1974. - С. 133-140.
107. Ольнянская Р. П. Очерки по регуляции обмена веществ / Р. П. Ольнянская. -М.: Наука, 1964. 234 с.
108. Оно С. Молекулярная теория поверхностного натяжения в жидкостях / С. Оно, С. Конда. М.: Издательство иностранной литературы, 1963. - 292 с.
109. Определение активности ионов инфузионных растворов / И. В. Потрашкова, Т. Н. Боковикова, И. И. Краснюк, В. Ю. Решетняк, В. А. Попков, Ю. И. Полтавец, Н. Н. Михайлова // Человек и лекарство: VI Российский национальный конгресс. -М., 1999.-С. 460-461.
110. Организация производства лекарственных средств с учетом правил GMP / С. В. Шилова, С. М. Пузакова, А. Д. Назаров, Н. И.
111. Никульшина, JI. К. Граковская. вып.2. - М.: ВНИИСЭНТИЮ, Минмедпром СССР, 1990. - С. 1-26.
112. Ормантаев К. С. Тяжелая черепно мозговая травма у детей / К. С. Ормантаев. - Л.: Медицина, 1982. - 288 с.
113. Осмолярность показатель качества инфузионных растворов / И. В. Потрашкова, Т. Н. Боковикова, И. И. Краснюк, В. Ю. Решетняк, В. А. Попков, Ю. И. Полтавец, Н. Н. Михайлова // Человек и лекарство: VI Российский национальный конгресс. -М., 1999.-С. 460.
114. Основы реаниматологии / Под ред. В. А. Неговского. -Ташкент: Медицина УзССР, 1977. 600 с.
115. Патогенез диабетической ретинопатии, осложненной геморрагическим синдромом, и методы ее лечения / X. П. Тахчиди, С. А. Метаев, Р. Р. Кагиров, П. Ю. Чеглаков, В. В. Синяговская // Новое в офтальмологии. 2003. - №12. - С. 3337.
116. Петровский Г. А. Клиническая фармакология / Г. А. Петровский. 2 изд. перераб. и доп. - Киев: Укрмедгиз, 1956. -541 с.
117. Покровский В. И. Малая медицинская энциклопедия. T.I / Гл. ред. В. И. Покровский. М: Советская энциклопедия, 1991. - 560 с.
118. Поляков И. В. К характеристике летальных исходов при острых нарушениях мозгового кровообращения / И. В. Поляков, Н. Г. Петрова // Невропатол. и психиатр. 1986. - № 7. - С. 1148— 1150.
119. Попков В. А. Изучение осмотических концентрации инфузатов / В. А. Попков, В. Ю. Решетняк, Ю. К. Медведенко, И. Н. Горюнова // Фармация. 1995. - № 4. - С. 17-19.
120. Попков В. А. Изучение осмотических характеристик инфузионных растворов и глазных капель / В. А. Попков, В. Ю. Решетняк, Ю. К. Медведенко, И. Н. Горюнова // Фармация. i 1991.-№6.-С. 70-72.
121. Попков В. А. Методические основы стандартизации и оценки качества лекарств / В. А. Попков, И. Н. Горюнова // Реализация научных достижений в практике фармации: Тезисы докладов. -Харьков: Основа, 1991. С. 174.
122. Практическое руководство по разработке и внедрению формулярной системы в лечебных учреждениях / Проект «Рациональный фармацевтический менеджмент в России" Арлингтон, Вирджиния / Москва, Россия, 1997.
123. Практическое руководство по регистрации лекарственных средств. М.: Информационно-издательское агентство «Ремедиум», 2001. - 256 с.
124. Равич Щербо М. И. Физическая и коллоидная химия: Учебник для мед. ин-тов / М. И.Равич - Щербо, В. В.Новиков. -М.: Высш. шк., 1975. - 255 с.
125. Рудницки С. Церебральная кома / С. Рудницки, А. Дыдушиньски, П. Борковски // Интенсивная терапевтическая помощь; Под ред. Д. Александрова. М.,1975. - С. 285-296.
126. Румянцев А. Г. Клиническая трансфузиология / А. Г. Румянцев, В. А. Аграненко. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. -576 с.
127. Рут Г. Кислотно щелочное состояние и электролитный баланс / Г. Рут; Пер. с англ. - М.: Медицина, 1978. - 118 с.
128. Рябов Г. А. Синдромы критических состояний / Г. А. Рябов. -М.: Медицина, 1994. 368 с.
129. Салихов И. Г. Диагностическая и лечебная тактика при коматозных состояниях / И. Г. Салихов, Р. И. Гамигуллин, О. Н. Максимов, Ф. Я. Халитов // Клиническая медицина, 1991.- № 12.-С. 88-91.
130. Сатпаева X. К. О некоторых экстраренальных механизмах первичной осморегулирующей реакции в норме и патологии: Автореф. дис. . доктора мед. Наук / X. К. Сатпаева. Алма-Ата, 1968.-С. 18-20.
131. Саттыбаева Р. К. Влияние осмотических раздражителей на системную и региональную гемодинамику (экспериментальное исследование): Автореф. дис. . канд. мед. Наук / Р. К. Саттыбаева. Алма-Ата, 1988. - 156 с.
132. Сегуру Н.В. Требования к нормативной документации на лекарственные средства / Н. В. Сегуру // Новая аптека. 2000. - ( № 12. - С.11-14.
133. Сененко А. Н. Некоторые вопросы клиники и лечения коматозных состояний / А. Н.Сененко, А. А. Крылов // Военно -медицинский журнал, 1976. № 5. - С. 30-35.
134. Сергеев П. В. Очерки биохимической фармакологии / П. В. Сергеев, П. А. Галенко Ярошевский, Н. JI. Шимановский. - М.: РЦ «Фармед-инфо», 1996. - 384 с.
135. Слюсарев А. А. Биология / А. А. Слюсарев, С. В. Жукова. К.: ^ Вищашк., 1987.-415 с.
136. Смирнова JI. Е. Влияние осмотических диуретиков мочевины и маннита на морфологию эритроцитов / JI. Е. Смирнова, В. Г. Пестова, Д. Е. Пекарский, О. П. Чижик // Проблемы гематологии и переливания крови. 1971. - т.16, №2. - С. 47-50.
137. Современные проблемы клинического применения кристаллоидных растворов комплексного действия / Г. Т.
138. Черненко, К. Г. Хлябич, В. П. Мерзлов, С. К. Бакирханов, Л. В. Слепнева, Л. И. Шевченко // Вестник службы крови России. -2000. -№ 4. -С.31-33.
139. Соловьев В. Н. Фармакокинетика / В. Н. Соловьев. М.: Медицина, 1980.- 423 с.
140. Солонина А. В. О регламентации процедуры изъятия из обращения фальсифицированных лекарственных средств в субъектах РФ / А. В. Солонина, Г. И. Олешко, Е. В. Шумиловских // Человек и лекарство: IX Российский национальный конгресс. — М., 2002. 832 с.
141. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. -М.: АстраФармСервис, 1998. 1600 с.
142. Справочник по реаниматологии / Под ред. И. 3. Клявзуника. -Минск: Беларусь, 1978. -239 с.
143. Ставицкая Т. В. Особенности фармакокинетики препаратов, применяемых для лечения заболеваний глаз / Т. В. Ставицкая // Глаз. 2003. - № 2. - С. 22 -24.
144. Стрелков Н. С. Морфометрический спектр лекарственных средств, применяемых у больных в премортальный период / Н. С. Стрелков, В. М. Пескова, А. Л. Ураков и др. // Морфологические ведомости. 2003. - № 1-2. - с. 82-83.
145. Стрелков Н. С. Осмотическая активность лекарственных средств как один из важнейших факторов реализации их местного действия на клетки крови при внутривенном введении/
146. Н. С. Стрелков, A. JL Ураков, А. П. Коровяков // Морфологические ведомости. 2002. - № 1 - 2. - С. 111-112.
147. Стрелков Н.С. Способ инфузионного введения лекарственных средств больным сахарным диабетом / Н.С. Стрелков, A. JI. Ураков, А. П. Коровяков и др. // Изобретения. Полезные модели. -2003.-№ 9.- с. 312.
148. Суджян А. В. Инфузионная терапия как важный компонент в комплексном лечении критических больных / А. В. Суджян, С. А. Чухаджян // Сборник научных трудов молодых ученых. -Минск: Беларусь, 1990. С. 167.
149. Теппермен Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы / Дж.Теппермен, Х.Теппермен; Пер. с англ. М.: Мир.-1989.-648 е., 653 с.
150. Терехов Н. Т. Переливание крови и кровезаменителей / Н. Т. Терехов. К.: Здоров'я, 1979. - 168 с.
151. Тимофеев И. В. Патология лечения. Руководство для врачей / И. В. Тимофеев. С-Пб.: Северо-запад, 1999. - 656 с.
152. Топорков А.С. Ситуацию с фальсификацией лекарств можно взять под контроль / А. С. Топорков, С. В. Зайцев // Фармацевтический Вестник. 2002. - №23.-29 с.
153. Торхова Т. В. Осмолярность инфузионных растворов / Т. В. Торхова, Е. Е. Борзунов, Е. С. Корытнюк, А. Г. Дашевский // Фармацевтический журн. 1991. - № 2. - С. 54-59.
154. Туманский В. А. Патологоанатомическая характеристика гиперосмолярных и других коматозных состояний / В. А. Туманский // Архив патологии. i 985. - Т. XLVII, № 2. - С. 5157.
155. Ураков A. JI. Как действуют лекарства внутри нас. Самоучитель по фармакологии / А. Л. Ураков. Ижевск: Удмуртия, 1995. - 432 с.
156. Ураков A. JI. Лечу себя и свою семью/ А. Л. Ураков. Санкт-Петербург: ПК «Комплект», 1997. - 243 с.
157. Ураков А. Л. Основы клинической фармакологии / А. Л. Ураков. Ижевск: Ижевский полиграфкомбинат, 1997. - 164 с.
158. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): Выпуск 1. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. - 975 с.
159. Ферфильфайн И. Л. Глаз и побочное действие лекарств / И.Л. Ферфильфайн, Т. Д. Числова. Москва: Книга плюс, 2002. - 240 с.
160. Физическая энциклопедия / Гл. ред. A.M. Прохоров. Ред. кол. Д. Н. Алексеев, А. М. Бонч-Бруевич, А. С. Боровик-Романов. -М.: Большая российская энциклопедия, 1992. Т. 2. - 672 с.
161. Физический энциклопедический словарь / Гл. ред. A.M. Прохоров. Ред. кол. Д. Н. Алексеев, А. М. Бонч-Бруевич, А. С. Боровик-Романов. М.: Советская энциклопедия, 1984. - 944 с.
162. Филатов А. Н. Кровезаменители / А. Н. Филатов. М.: Медицина, 1975. - 197 с.
163. Филатов А. Н. Современное состояние проблемы кровезаменителей противошокового действия / А. Н. Филатов // Проблемы гематологии и переливания крови. 1975. - № 1. - С. 3-7.
164. Финкинштейн А. Д. Осморецепторы антидиуретической системы: автореф. дис. . докт. Мед. наук / А. Д. Финкинштейн. -Томск, 1963.- С. 12.
165. Финкинштейн А. Д. Роль осморегулирующей системы в патогенезе отеков / А. Д. Финкинштейн // Тер. Архив. 1990.-т.62, №12. - С. 122-124.
166. Фиш С. Э. Курс общей физики / С. Э.Фиш, А. В. Тиморева. -М.:Физматгиз, 1962. T.I. - 468 с.
167. Хабриев Р. У. Проблема фальсификации лекарственных средств / Р. У. Хабриев, Р. И. Ягудина, Ж. И. Аладышева // Фармация. 2000. - Т. 49, № 1. - С. 18-22.
168. Хавинсон В. X. Применеие пептидных биорегуляторов в офтальмологии / В. X. Хавинсон, С. В. Трофимова // Вестник офтальмологии. 1999. - 42 с.
169. Харкевич Д. А. Фармакология: Учебник / Д. А. Харкевич. 6-ое изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 661 с.
170. Хвещук П. В. Основы доказательной фармакотерапии / П. В. Хвещук, А. В. Рудакова. С-Пб., 2000. - 235 с.
171. Хмельницкий Р. А. Физическая и коллоидная химия. Учеб. для с. х. спец. вузов / Р. А. Хмельницкий. - М.: Высш. шк., 1988.- 400 с.
172. Чекман И. С. Осложнения фармакотерапии / И. С. Чекман. -К.: Здоров'я, 1980.-235 с.
173. Чернявский Г. Я. Роль гипоталамуса в патогенезе первичной глаукомы: Автореф. дис. . докт. мед. наук/ Г. Я. Чернявский. -Киев, 1971.-46 с.
174. Чиркин А. А. Диагностический справочник терапевта / А. А. Чиркин, А. Н. Окороков, И. И. Гончарик. Мн.: Беларусь, 1992. - 688с.
175. Шамшинова А. М. Функциональные методы исследования в офтальмологии / А. М. Шамшинова, В. В. Волков. М.: Медицина, 1999. - С. 311-317.
176. Шахнович А. Р. Прогнозирование исходов коматозных состояний / А. Р. Шахнович, Дж. Г. Томас, С. Б. Дубова, JI. С. Милованова // Сов. мед. 1980. - № 6. - С. 7-12.
177. Эмануэль В. JI. Осмометрия в клинической лабораторной i диагностике / В. Л. Эмануэль. С-Пб.: С-ПбГМУ, 1995. - 32 с.
178. Энциклопедия судебной медицины / Под ред. Аверьяновой Т. В. -М.: Юристь, 1999.-551 с.
179. Arturson G. Fluid therapy in shock / G. Arturson, L. Thoren // World J. Surg. 1983. - V. 7. - P. 573-580.
180. Auler J. Hemodynamic effects of hypertonic sodium chloride during surgical treatment of aortic aneurysms / J. Auler, M. Periera, R. V. Gomide Amaral et al. // Surgery. - 1987. - V. 101. - P. 594 -601.
181. Baek S.M. Early prediction of acute renal failure and recovery. II. Renal function response to furosemide / S. M. Baek, R. S. Brown, W. C. Shoemarer // Ann. Surg. 1973. - V. 178, № 5. - P. 605-608.
182. Barany E. H. A mathematical formulation of intraocular pressure as dependent on secretion, ultrafiltrations bulk outflow and osmotic reabsorbtion of fluid / E. H. Barany // Invest. Ophthalm. 1963. - V. 2.-P. 584-590.
183. Barber G. Physiological chemistry of the eye / G. Barber, N. Winston // Arch. Ophthal. 1974. - V. 91. - P. 141-159.
184. Bevan D. R. Osmometry 1. Terminology and principles of measurment / D. R. Bevan // Anaestesia. 1978. - V. 33. - P. 794800.
185. Bevan D. R. Osmometry 2. Osmoregylation / D. R. Bevan // Anaestesia. 1978. -V.33. - P. 801 - 808.
186. Bevan D. R. Osmometry 3. Clinical applications / D. R. Bevan // Anaestesia. 1978. - V.33. - P. 809 - 814.
187. Boyer J. Hyperglycemia and hyperosmolality complicating peritoneal dialysis / J. Boyer, G. N. Gill, F. N. Epstein // Ann. Intern. Med. 1967. - V. 67, № 3. - P. 568 - 572.
188. Broadstone R. V. Fluid therapy and newer blood products / R. V. Broadstone // Vet. Clin. North. Am. Small. Anim. Pract. 1999. -May. - V. 29(3).-P. 611-628.
189. Choi P. T. Crystalloids vs. colloid in fluid resuscitation: A systematic review / Choi P. Т., Yip G., Quinonez L.G. // Crit. Care Med.-1999.-V. 27.-P. 200-210.
190. Current good manufacturing practice in manufacturing, processing, packing or holding of drugs. Current good manufacturing practice pharmaceutical. Code of Federal Regulations. - Washington, 1992. -V. 21. - Part210, 211.-P. 81-100.
191. Darling E. Impact of modifying priming components and fluid administration using miniaturized circuitry in neonatal cardiopulmonary bypass / E. Darling, S. Harris-Holloway, F.H. Kern i //Perfusion. 2000. - Jan. - V. 15(1).-P. 3-12.
192. Dimattio J. Effects of changes in serum osmolarity on bulk flow of fluid into cerebral ventricles and on brain water content/ J. Dimattio, G. M. Hochwald, C. Malhan // Pflugers Arch. 1975. - V. 359. - P. 253-264.
193. Dodge C. Crystalloid and colloid therapy / C. Dodge, D. D. Glass // Semin Anesth. 1982. - V. 1.-P. 293-301.
194. Drummond J. C. The effect of the reduction of colloid reduction of oncotic pressure, with and without reduction of osmolality, on posttraumatic cerebral edema / J. C. Drummond, P. M. Patel, D. J. Cole // Anesthesiology. 1998. - V. 88. - P. 993-1002.
195. Ducey J. P. Cerebral electrophysiologic effects of resuscitation with hypertonic saline-dextran after hemorrhage / J. P. Ducey, J. M. Lamiell, G. E. Gueller // Crit. Care Med. 1990. - V. 18. - P. 744749.
196. Duke-Elder S. System of ophthalmology: Vol. 2. The Anatomy of the visual system / S. Duke-Elder. L.: Henry Kimpton, 1961.-9101. P
197. Edelman I. S. Anatomy of body water and electrolytes /I. S. Edelman, J. Leibman // Am. J. Med. 1959. - V. 27. - P. 256 - 263.
198. Effros R. M. Effect of osmolality on red blood cell viscosity and transit through the ling / R. M. Effros, R. S. Chang, P. Silverman // J. , Appl. Physiol. 1977. - V. 42, № 6. - P. 941 - 945.
199. Feig P. U. Hypernatriemia and hypertonic syndrom / P. U. Feig // Med. Clin. N. Amer. 1981. - V. 65. - P. 271.
200. Gallagher T. J. Large volyme crystalloid resuscitation does not increase extravascular lung water/ T. J. Gallagher, M. J. Banner, . A. Barner// Anesth. Analg. 1985.- V. 64.-P. 323-326.
201. Gorin G. Primary closed-angle glaucoma without papillary block / G. Gorin // Glaucoma / Ed. J. Cairns. 1986. - V. 2. - P. 469 - 480.
202. Greenstein A. J. Nonketonic hyperosmolar coma in the postoperative patient / A. J. Greenstein, D. A. Dreiling // Amer. J. Surg. 1971. -V. 121, № 6. - P. 698 - 701.
203. Griffith C. A. The family of Ringer's solutions / C. A. Griffith// Nat. Intravenous Therap. Assos. 1986. - V. 9. - P. 480 - 483.
204. Hamilton S. M. Fluid resuscitation of the trauma patient: How much is enough? / S. M. Hamilton, P. Breake // Can. J. Surg. 1996. - V. 39.-P. 11.
205. Hauser C. J. Oxygen transport responses to colloids and crystalloids in critically ill surgical patients / C. J. Hauser, W. C. Shoemaker, I. Turpin // Surg. Gynecol. Obstet. 1980. - V. 250. -P. 811-816.
206. Henschen S. Short term volume effects of a hypertonic saline bolus during neurosurgery / S. Henschen, M. W. Busse, S. Zisowsky // Neurochirurgia(Stuttg.).- 1991. V. 34.-P. 163-165.
207. Holmberg A. Ultrastructure of the ciliare epitelium / A. Holmberg // Arch. Ophthal. 1959. - V. 62. - P. 935-948.
208. Jackson R.T. Effects of some steroid on aqueous humor dynamics // R.T. Jackson, M. B. Waitzman / Exp. Eye Res. 1965. - V. 4. - P. 112-113.
209. Kanski I. Clinical ophthalmology / I.Kanski -London :Butterworld, 1989.-P. 120.
210. Kelly J. S. Transfusion medicine / J. S. Kelly; R. C. Prielipp // N- k Engl. J. Med.-1999.- Jul. V. 341(2).-P. 126-127.
211. Kiel J. W. The effect of arterial pressure on the ocular pressure/ J. W. Kiel // Exp. Eye Res. 1995. - V. 60(3). - P. 267-278.
212. Kramer G. C. Small volume resuscitation with hypertonic saline dextran solutions / G. C. Kramer, P. R. Perron, C. Lindsey // Surgery. - 1986.- V. 100.-P. 239-246.
213. Lam A. M. Hyperglycemia and neurological outcome in patients with head injury / A. M. Lam, H. R. Winn, B. F.Cullen // Neurosurg. -1991.-V. 75. P. 545-551.
214. Leppaniemi A. Fluid resuscitation in a model of uncontrolled hemorrhage: Too much too early, or too little too late? / A. Leppaniemi, R. Soltero, D. Burris // Surg. Res. 1996. - V. 63. - P. 413-418.
215. Loeb J. N. The hyperosmolar state / J. N. Loeb // New Engl. J. Med. 1974. - V. 290. - P. 1184.
216. Lowery B. D. Electrolyte solutions in resuscitation in human hemorrhagic shock / B. D. Lowery, С. T. Cloutier, L. C. Carey // Surg. Gynecol. Obstet. 1971. - V. 133. - P. 273 - 279.
217. Maningas P. A. Hypertonic sodium chloride solutions for the prehospital management of traumatic hemorrhagic shock. A possible improvement in the standart of care ? / P. A. Maningas // Ann. Emerg. Med. 1986 - V. 1. - 1411 - 1414.
218. Matteucci M. J. Effects of hypertonic and isotonic fluid infusion on the flash evoked potentials in rats: hemorrhage, resuscitation, and hypernatremia / M. J. Matteucci, D. H. Wisner, R. A. Gunther et al. // Trauma. 1993. - 34. - P. 1-7.
219. Myers С. Fluid resuscitation / С. Myers // Eur. J. Emerg. Med. -1997. Dec. - V. 4(4). - P. 224-232.
220. Nakayama S. Infusion of very hypertonic saline to bled rats: Membrane potentials and fluid shifts / S. Nakayama, G. C. Kramer, R. C. Carl sen et al. // Surg. Res. 1985. - V. 38. - P. 180-186.
221. Natochin J. Traits of osmolality changing and ion concentration of blood serum and liquor in ischemic insult / J. Natochin, B. Vilensky, G. Semenova//Physiological and biochemical basis of brain activity.- St. Petersburg, 1994. P. 78.
222. Odland R. M. Hyperosmosis of cerebral injury / R. M. Odland, R. L. Sutton//Neurol. Res.-1999.-Jul.-V. 21(5).-P. 500-508.
223. Prien T. Hypertonic-hyperoncotic saline volume replacement (7.5% NaCl/10% hydroxyethyl starch 200.000/0.5) in patients with coronary artery stenoses / T. Prien, B. Thulig, R. Wusten // Zentralbl. Chir. 1993. - V. 118. - P. 257-263.
224. Reichlin S. Function of hypothalamus / S. Reichlin // Amer. J. Med. 1967. - V. 43 (4). - P. 477-485.
225. Riou B. Hypertonic saline chloride and hemorrhagic shock/ B. Riou, P. Carli // Ann. F.r Anesth. Reanim. 1990. - V. 9. - P. 536546.
226. Sato K. Role of vagal nerves and atrial natriuretic hormone in i vasopressin release and a diuresis under hypertonic saline volume expansion / K. Sato, T. Kimura, K. Ota //Acta Endocrinol. (Copenh.).- 1993.- V. 129.-P. 65-74.
227. Scheingraber S. Rapid saline infusion produces hyperchloremic acidosis in patients undergoing gynecologic surgery/ S. Scheingraber, M. Rehm, C. Sehmisch et al. // Anesthesiology. 1999. - V. 90. - P. 1247-1249.
228. Shapira Y. Brain edema and neurologic status with rapid infusion of 0.9% saline or 5% glucose after head trauma/ Y Shapira, A. A. Artru, N. Qassam // Neurosurg. Anesthesiol. 1995. - V. 7 - P. 1725.
229. Shippy C. R. Reliability of clinical monitoring to assess blood volume in critically ill patients / C. R. Shippy, P. L. Appel, W. C. Shoemaker // Crit. Care Med. 1984. - V. 12. - P. 107 - 112.
230. Shires T. Fluid therapy in hemorrhagic shock/ T. Shires, J. Carrico, S. Ligtfoot //Arch. Surg. 1964. - V. 88. - P. 688 - 693.
231. Siesjo В. K. Cerebral circulation and metabolism / В. K. Siesjo // Neurosurg. 1984.-V. 60.-P. 883.
232. Sorsby A. Modern ophthalmology / A. Sorsby. London: Butterworth, 1997. - P. 257 - 259.
233. Stewart J.S. Management of cardiac arrest, with special reference to metabolic acidosis / J.S. Stewart / Brit. Med. J. 1964. - V. 1, № 5381.-P. 476-479.
234. Suarez J. I. Treatmernt of refractory intracranial hypertension with 23.4% saline / J. I. Suarez, A. I. Qureshi, A. Bhardwaj et al. // Crit. Care Med. -1998. V. 26. - P. 1118-1122.
235. Tokuyama T. Effect of plasma colloid osmotic pressure on intraocular pressure during haemodialysis / T. Tokuyama; T. Ikeda, K. Sato//Br. J. Ophthalmol. 1998.-Jul. V. 82(7).-P. 751-753.
236. Tranbaugh R. F. Crystalloid fluid/ R. F. Tranbaugh, F. R. Lewis // In: Dailey RH, Callaham M eds. Cotroversies in trauma management. Clinics in emergency medicine. Churchill Livingstone, 1985. - P. 121-133.
237. Tremblay L. N. Advances in fluid resuscitation of hemorrhagic shock / L. N. Tremblay, S. B. Rizoli, F. D. Brenneman // Can. J. Surg. 2001. - Jun - V. 44(3). - P. 172-179.
238. Tripathi K. D. Medical Pharmacology. Third edition. 1994. - 8461. P