Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка технологии и исследование лиофилизированных глазных капель, содержащих водорастворимые витамины

?тз о л

Г, ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИЙ ШЧНО-ИССЛЕдаВАШЬСКИЙ ИНСТИТУТ ФАРМАЩИ

(

На правах рукописи

ШУШНА ГАЛИНА НИКОЛАЕВНА

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ И ИССЛЕДОВАНИЕ ЛИОЖПИШРОВАННЫХ, ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ, СОДЕРЖАЩИХ ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ВИТАМИНЫ

Специальность 15.00.01 - технология лекарств и Организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

а

Москва - 1924

Работа выполнена х Курской государственном медицинском институто

• I

Научный руководитель : кандидат фармацевтических наук, доцент НОВИКОВА Л.С.

Официальные оппоненты :

доктор фармацевтических наук, профессор ВАЛЕВКО СД.

кандидат фармацевтических наук» старший научный сотрудник ДДРАГАН А,Г.

Ведущее учреждение - Московская медицинская академия ни. И.М. Сеченова

« //« ^ „ _ У

¿2Х>_

Защита состоится " 7 / " г в ' ^ часов

на. заседании специализированного совета Д 074.28.01 при научно-исследовательском институте фармации Российской Федерации по адресу : 117418, Москва, ул. Красикова, 34. О диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан " " г.

Учёный секретарь специализированного'совета Д 074.2&.01., кандидат фармацевтических наук,

старший научный сотрудник Л.Ц. БОБРОВА

ОБЩАЯ ХАРАКШИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.. Среди широкого ассортимента лекарственных средств офтальмологические лекарственные формы занимают особое место, так как они предназначены для наиболее чувствительного ' и физиологически своеобразного органа чувств - глаза. В экс-темпоральной рецептуре их удельный вес составляет для различных регионов страны 12-15 %. Наиболее распространённой лекарственной формой являются глазные каши. По предъявляй.^.! к ним требованиям глазные капли имеют много общего с инъекционными растворами.

Вопросам совершенствования технологии глазных капель, поиску вспомогательных веществ и рациональной упаковки достаточно большоо внимание уделялось в исследованиях Кондрата ввой Т.С., Зеликсона Ю.К., Бессоновой Н.И., Карчевскол В.В., , Бесединой И.В., Артемьева А.И. п др. Однако приготовление . глазных капель в аптечных условиях остаётся длительным и трудоёмким процессом, а медицинская промышленность не удовлетворяет потребности населения. Основным недостатком глазных ка -пель является их нестойкость при хранении и использовании., В офтальмологической практике широкое распространение получили растворы, содержащие водорастворимые витамины - рибофлавин и кислоту аскорбиновую. Они'в комплексе с глюкозой и калия йодадом назначается для лечения ряда заболеваний, свя -занных с нарушением обменных процессов в тканях глаза (геме-релапия, ксерофталыяш, катаракта,'кератиты и др.). Водораст-воржые витшяшы отличаются термолабильностью и химической нестойкостью, срок годности их водных растворов, в зависпмости

от,состава , составляет 2-30 суток, что создаёт неудобства, как для аптечных работников, ""як и для Сольных.

В связи с изложенным, проблема совершенствования технологии витаминных глазных капель и создания стабильных препаратов является актуальной. Решением этой проблемы следует счи -тать переход на промышленное производство глазных капель в рациональной упаковке, позволяющей сохранять их в неизменном состоянии в течение мнительного времени.

ЦЕЛЬ И ЗАДШ ИССЛЕДОВАНИЙ. Целью исследования является разработка научно обоснованного состава и технологии лиофили-зированиых глазных капель, содержащих водорастворшые витамины в комплексе с лекарственными и вспомогательными вещества-ыя, обладающих стабильностью и пролонгированным действием.

Для достижения поставленной цели выделены следующие задачи :

- изучить совместимость лекарственных и вспомогательных веществ ;

- разработать и модифицировать методики качественного в количественного анализа лекарственных веществ в предлагаемых* составах ;

- исследовать влияние низкхх температур на физико-хими -ческие свойства и доброкачественность исходных веществ ; '

- разработать технологические параметры и режим ли обильной сунки глазных капель ;

- изучить стабильность лиофшшзкрованных глазных капель в зависимости от температуры и сроков'хранения ;

- провести $армокологическио и био$армацевтичоские иссле-

дозания лиофялизированных препаратов ;

- разработать нормативно-техническую документацию и представить её в Фармакологический комитет.

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Объектами исследования ' явились глазные капли с рибофлавином и кислотой аскорбиновой. В процессе исследования использованн физические, сизико-хими-ческиэ и химические методы анализа, в том числе, спектрооюто-метрия, тонкослойная хроматография, титриметрия. Проводились микробиологические, фармакологические, биогТариацевтичоскиа исследования.

НАУЧНАЯ НОЭДЗНА.'С использованием спектройотометрпческих, хроматограТ)ических и титриметрических методов анализа, на основании физико-химических показателеЗ и количественного содержания компонентов установлена совместимость рибофлавина и кислоты аскорбиновой со вспомогательными веществами: трилоном Б, натрия тетраборатом, гапагином, катаг.ишом АБ, политлюкином.

На основе метода тонкослойной хроматографии с использованием систем растворителей гексан-этацол-кпслота уксусная (1:1:1) и бутанол-хислота уксусная-вода (4:1:5) получено разделение компонентов _ глазных капель на пластинках "Силу-фол''.

На основании биофармапевтических исследований в опытах "ин витро" - методом равновесного диализа и "ин виво" - дина-кика накопления рибофлавина в ншшх глаз кроликов, установлена пролонгируемая способность лолигляклна в концентрации 2-5 %.

С использованием экспериментальной установки для изуче- ■ ния эвтектических температур, выявлена обратная зависимость сопротивления растзоров от температуры, что позволило олреде -лить эвтектические температуряыо зоны глазных капель.

,. С учётом эвтектических температур, продолжительности за -моранивания, толщины слоя растгоров разработан режим лиофиль -ной сушки глазных капель (температуры нагревательных полок и конденсатора, время высушивания, остаточная влага ).

На основании проведенных доклинических испытаний в комплексе с кафедрами глазных болезней, гистологии, фармакологии Курского медицинского института установлено отсутствие в терапевтических дозах острой и хронической токсичности, а также раздражающего и аллергизируыцего действия лиофилизированных глазных препаратов.

Приоритет проведенных исследований подтверждён двумя заявками на изобретение "Офтальмологическое средство и способ его получения Получено положительное решение на выдачу двух патентов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ. На основании проведенных экспериментальных исследований разработаны и внедрены в фармацевтическую практику и учебный процесс :

- состав и технология лиофилизированных глазных капель » под условным названием "Рибаскорбин" ( проект ВФС представлея в Фармакологический комитет МЗ Российской федерации, получено разрешение на проведение клинических испытаний, протокол й' 13 от 8.07.1993 г.) ;

- состав и технология лиофилизированных глазных капель под условным названием "Рибоглюкин" ( проект ВФС представлен в Фармакологический комитет МЗ Российской Федерации,' протокол токсикологической экспертизы JS 100 от 15.03.93 г. ) ; •

- составы, технология и анализ лиофилизированных глазных капель, содержащих водорастворимые витамины ( акт о внедрении отделил контроля качества ГШ "Курскфармация" от 16.10.1992 г..);

- технологическая схема производства, параметры лиойяль-- < ной супки, методики качественного и количественного анализа лиофилизированных глазных капель ( лабораторный регламент "Производство лиофилизированных глазных капель "Рибаскорбин"" апробировал в лаборатории лиошяльной сушки при Курском меди -цинском институте , акт £64 от 23.II.I99I г. ) ;

- технологическая схема производства, параметры лиофнль -ной сушки, методики качественного и количественного анализа лиофилизированннх глазных капель ( лабораторный регламент

" Производство лнойигизкро ванных глазных капель "Рибоглюкин"" апробирован в лаборатории лиофильной сушки при Курском медицинском институте, акт К 61 от I4.II.I99I г. ) ;

- методика и установка для определения эвтектических тем-. ператур растворов, высушиваемых сублимацией ( рационализаторское предложение JS 880-89 от 13.12.89 г., акт о внедрении' от 10.12.89 г. Курского медицинского института, акт о шедрении

Я 3 от 27.12.1990 г. Курского медицинского института ); •

- методика и установка для исследования теплопередачи при замораживании растворов ( рационализаторское предложение Л 879- 89 от 13,12.89 г., акт о внедрения от 10.12.89 г. Курского медицинского института, акт о внедрении S 3 от 27.12.1990 г. Курского медицинского института ) ;

- способ качественного анализа глазных капель с рибофлавином ( рационализаторское предложение 'Ь 876-89 от 13.12,89 г.,

акт о ^внедрении от 5.12.В9.Т. Курского медицинского института, акт о внедрении отделом контроля качества ГШ " Курскфармация " от 16.10.92 г. ) ;

- особенности технологии глазных капель с витаминами, прп--ыенение ли обильной суики в фармации использованы в лекционном курсе и на практических занятиях студентов ( акт о внедрении Я 3 от 27.12.90 г. Курского медицинского института, акт о внедрении от 20.12.90 г. Курского Еармацевтического училища ; "Методические указания по заводской технологии лекарственных форы для студентов с;дрмаце втич е ского факультета по само стоя -тельноЛ работе при подготовке к лабораторнш занятиям часть I, Курск, 1986 .- 73 е., часть 2, Курск, 1386 77 е., акты о внедрении Ш 118, 119 от 28 октября 1992 г. ). АПРОЕАЩЯ РАБОТЫ. Основные полококия диссертационной работы доложены п обсуадены на научных сессиях и конференциях молодых учёных Курского- медицинского института ( 1986 - 1993 гг. ) } на Всесоюзной научной конференции "Результаты и перспективы Научных 'исследований по биотехнологии и «¡армащш " ( Ленинград, 1989 г.) , Всесоюзной научной конференции "Актуальные пробле- , мы создания лекарственных средств с заданными биофармацевтн -чсскю.ет свойствами " ( Харьков, 1989 г. ), III съезде фарма -цовтов Туркменистана ( Ашхабад, 1989 г. ), Российской научно-'практичоской конференции Курского медицинского института, по -свящённой 25-летию фармацевтического факультета, 1992 г. связь исследования с проелешш ШАНОа шодцешичшш: НАУК. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом на -учных исследований Курского медицинского института ( номер

госрегистрации 0186119257 ), а также в соответствии с проблемой Межведомственного Совета по £армацш й 47 АШ РО. ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 15 работ. ПОЛОШШ, ВЬЩЕЙГШЫЕ НА ЗАЩИТУ. На залдату выносятся : ' ,

- результаты исследований по разработке оптимальных составов, технологии и методик анализа лиофилизировапных глазных капель, содержала водорастворимые витамины - рибофлавин и кислоту аскорбиновую ;

- результаты разработки технологических параметров лио-фильной сушки глазных капель ;

- результаты изучения стабильности лиофялизированннх препаратов в процессах хранения, "ускоренного старения" и ис т-пользования ; ■ .

- результаты фармакологических и бпофардяцевютеейпе исследований "разработанных лекарственных форм.

ОБЪЁЫ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИЙ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 -х глав экспериментальных исследований, общих'выводов, списка литературы, приложений, изложена на страницах машинописного текста, содержит 31 таблицу, 21 рисунок. Библиографический указатель включает 193 петочтпеа, из которых 43 на иностранном языке.

Во введении обоснована актуальность тома исследования, определены его основная цель и задачи.

Первая глава ( обзор литературы ) посвящена анализу со -временного состояния глазных капель, кал лекарственной Формы, испояьзозанлэ лиофгжьной суики для создания стабклыпсс лекарственных форм, дана характеристика объектов исследования.

Зо второй главе изложены разработка рациональных составов

7

и меходик анализа глаз них капель ^

Третья глава содераит экспериментальные сведения по нзу -ченыю технологических параметров лио&ильной сушки для разработанных составов глазных капель. * Четвёртая глава посвящена изучению стабильности лисфшизи-ровашых препаратов в процессе хранения, "ускоренного старения", - использования.

В ивтой главе приведены результаты фармакологических, био-фаршцсвтическях и микробиологических исследований разработанных лекарственных £вры.

СОДЕЕНАШЕ РАБОТЫ,

Глава I. СОВРШЕННОЕ СОСТОЯШЕ ВОПРОСА РАЗРАБОТКИ ШШШК шэжтшЕЬ. Анализ и обобцение отечественных и зарубежных литератур -них источников свидетельствуют о той, что изготовление глазных капель в условиях аптек имеет ряд существенных недостатков : * длительность и трудоёмкость, отсутствие необходимой аппаратуры йяя ¿идь-^чжавгл и рациональной упаковка. Большинство аптек продолжает готовить глазные каша без добавления консер -вантов, л)эюму срох; их использования не более трёх суток* Цроблас стабильности глазных капель для аптек остаётся на се- годшшшки день нерешённой. Бслыяимн возможностями располагает . медицинская прошапленность. Приготовление лекарственных средств в токе инертных газов, получение жидких препаратов в виде лио^ализировавных порошков, новы» способы стерилизации, применение вспомогательных веществ, герметичные упаковка г ' другие средства и способы щюшшленнэго производства позволяют

получать нестойкие глазные капли в виде стабильных лекарственных форм. Однако по вопросу совершенствования технологии глазных капель ещё многое предстоит сделать. Отечественная цромыйг ленность выпускает малый ассортимент вспомогательных веществ, . отсутствуют рациональные ^паковки, недостаточно изучены без -вредность для организма и совместимость с лекарственными во -ществами консервантов, стабилизаторов и пролонгаторов, мало" исследований в области биофармации и фармакокинетияи глазных лекарственных форм.

Глава 2. РАЗРАБОТКА РАЦИОНАЛЬНЫХ СОСТАВОВ II МЕТОДИК АНАЛИЗА ГЛАЗШК КАПЕЛЬ, СОДЕРМЩ ВОДОРАСТВОШШЕ ВИТАМИНЫ. Исходя из задач данной работы проведены исследования по ■ разработке составов глазных капель, содержащих рибофлавин и кислоту аскорбиновую, для их последующей лиофилизации.

Изучена совместимость лекарственных веществ со стабилизаторами : трилонсгл Б ( ГОСТ 10652-73 ), натрия метабясульфптом ( ГОСТ 10572 - 76 ), натрия тетраборатом ( ГОСТ 4199- 76 ) ; консервантами : нипагшом ( ВЗС 42-146С-80 ), катамином АБ ( бензалкония хлоридом ) ( ТУ 6-01-816-75 ) ; • прояснгаторами : нетшщеллплозой ( Т? 6-01-717-72 ), натрпС-карбоксиметилцеллю-лозой ( ОСТ 6-05-385-80 ), голивяниловш спиртом (ГОСТ 10776 -78 ), полкглюкином ( <5С 42-20223-83), а такке совместимость вспомогательных веществ между собой.

Результаты исследований показали, что натрия метабисуль -фит несовместим с консервантами - нипагином и катамином аб ; трилон Б совместил с нкпагином, но несовместим с кагампном аб. Одпим из основных требований, предъявляемым к лиофллизпро-

9

ванным глазным каплям является хорошая растворимость в воде. Предварительная лиойильная суяка показала хорошую раствори -I,гость лиойшшзированных рибофлавина, кислоты борной, нипагина, полиглюкина. Патрий-карбоксиметилцеллюлоза растворяется с трудил, раствор опалесцирует, поливиниловый спирт и метилцеллюло-за в лкофглизированном виде практически не растворимы. Поэтому в качестве пролонгатора был выбран полигликин.

Для изучения влияния пол Шишкина на скорость высвобождения рибофлавина использовали метод диализа через полупроница -еыув мембрану. Содержанке рибофлавина в диализате определяли спектройотометрически. Результаты исследования представлены на рис. I.

Высвобождение рибофлавина из различных растворителей.

НО

20 70 50 30 10 \

к

§

« о

а

о

-т-

I 2 4 6 В 12 24 48 ^.'часы

I - вода очщенная, -2- раствор полиглюкина I ¡2, 3 - раствор полиглюкина 2 4 - раствор полиглюкина 3 %, 5 - раствор полиглюкина 4 %, 6 - раствор полиглюкина 5 Рис.' I 10

-Г-

12

—г

24

, Как видно из полученных гребков, раствор подкглхкоша I % почти не влияет на скорость высвобождения рибофлавина по

тельно замедляют высвобождение рибофлавина, причём раствор по-. лиглвкина 5 % по сравнений с 3 и 4$ растворами показывает практически одинаковую степень пролонгации.

Известно, что влияние реакции среды и наличие стабилиза -тора во многом определяет стабильность глазных капель о рпбо*-флавином.Устойчивость рибофлавина изучалась в пределах рН от 3,5 до 8,5 в присутствии трилона Б л без него. Наиболее благо -приятной оказалась среда с границами рН 3,5 - 7,1. Трилон Б повышает устойчивость рибофлавина в растворах, содержащих кислоту аскорбиновую и не оказывает"Существенного влияния на ста -бильность рибофлавина в глазных каплях с глюкозой п калия йоди-дом. В составах, содержащих катаыин АБ (бензалкония хлорид ) ,' трилон Б заменяли на натрия тетраборат, ввиду несовместимости трилона Б с катамином АБ.

В результате проведенных исследований нами выбраны три состава глазных капель для последующей их лиофилизации.

сравнению с водой очищенной, растворы полиглюкина 2-5 % значи-

Состав J3 I,

Состав В 2

Рибофлавина - 0,0005 г Кислоты аскорбиновой - 0,015 г Кислоты борной - 0,05 г . Трилона Б - 0,0015 г Нипагина - 0,0025 г Полиглюкина - 0,125 г Воды очищенной - 5 мл

Рибофлавина - 0,001 г Калия йодида - 0,1 г Глюкозы - 0,1 г Нипагина - 0,0025 г Полиглюкина - 0,1 г Воды очищенной - 5 мл

II

Состав J5 3 Рибофлавина - 0,001 г Кислоты аскорбиновой - 0,01 г Глюкозы - 0,1 г Катамина АБ - 0,0002 г Натрия тетрабората - 0,02 г Полиглхжина - 0,125 г Воды очищенной - 5 мл

Качественный анализ проводили, используя реакции подлин -ностл со даннш литературы, а тазле по разработанной нами методике хроматсграфического разделения компонентов на пластинках "Силуфол" в системах гексан-этонол-кислота уксусная (1:1:1) и н-бутан ал-кислота уксусная-вода (4:1:5).

Количественное определение компонентов глазных капель разрабатывали на модельных смесях с использованием физико-хмми -ческих и титриметрических методов анализа. Содержание рибофлавина во всех трёх составах определяли спектрофотометрически ; кислоту аскорбиновую методом йодометрического титрования ( состав Si I ) и нейтрализации ( состав Г- 3 ) ; кислоту борную" суммарным титрованием раствором натра едкого ; трплон Б по модифицированной методика комплексонометрического титрования ; калия йодид аргентометрическим методом по 4аднсу ; глюкозу методом обратного Лидомйтрического титрования.

Результаты количественного опредачения компонентов в мо -дельной смеси состава ü I предитавлеиы в таблице I. Как видно из данных таблицы I относительные ошибки определения составили для рибофлавина ± 2,В5 % , кислоты аскорбиновой - - 1,36%,

Таблица I

Результаты количественного определения компонентов в модельной снеси состава I.

Зодергганио ' в модельной змеей, г

Найдено

%

Цстрологичоскал характеристика

Рибофлавин

0,00050 0,00050 100,00 X = 99,20

0,00050 0,00018 95,00 Б = 2,28

0,00050 0,00051 102,00 •5Х = 1,02

0,00050 0,00049 98,00 дх = 2,83

0,00050 0,00050 100,00 1 = 2,85

Кислота аскорбиновая

0,01500 0,01520 101,30 • = 99,60

0,01500 0,01480 £3,70 5 = 1,09

0,01500 0,01490 99,30 52 = 0,49

0,01500 0,01500 100,00 дх = 1,36

Кислота борная 2. = 1,35

0,05000 0,05100 102,00 2 = 99,60

0,05000 0,05000 100,00 5 = 1,65

0,05000 0,05000 100,00 ¿Я = 0,74

0,05000 0,04900 98,00 дх = 2,07

0,05000 0,04900 98,00 к = 2,07

Трилон Б

0,00150 0,00150 100,00 X = 88,42

0,00150 0,00148 £8,70 5 = 1,47

0,00150 0 00148 98,70 ¿¿¡С = 0,63

0,00150 0,00146 £8,70 1,63

0,00160. 0,00144 95, СО £ = I ,Ьо

кислоты борной - - 2,07 трилона Б - ± 1,86 %. Методики отличаются простотой выполнения, точностью, хорошей воспроизводимостью.

Глава 3. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОШЧЕШК ПАРАМЕТРОВ СУБЛИМАЦИОННОЙ СУШКИ ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ, СОДЕРЕАЩИХ ВОДОРАСТВОИШЗ ЕЛТАЖШ.

Для обоснованного выбора температуры замораживания растворов определяли их эвтектические температуры, путём наблюдения за изменением электрического сопротивления раствора. Определение проводили на малогабаритной установке, состоящей из цифрового омметра Ш - 34, автоматического потенциометра ПСР 1-03, устройства для замораживания объектов Е 49-300.200, из -морптельной ячейки и выпрямителя. Установи ащгобщювалась на растгоро натрия хлорида 10 который был взят в качестве ¡юн-трачь.чого. Для расчета удельного электрического сопротивления проводили определенно постоянной ячейки с помощью эталонного раствора с известной удельной электропроводностью - калия хло р;ка П,1 ^.Графическое изображение зависимости удельного со -противления глазных капель от температуры (рис, 2 ) показывав что эвтектическая температура растворов, имеодих сложный с ос rai, представляет собой эвтектические температурные зоны. Для разработанных составов автектпческая зона в среднем состазлке 253,0 - 270,0 К.

"ггледован процесс теплопередачи при замораживании глаз-Hirc капель в ЕоэдушоП охладительной среде. Для этого исдаль-зоваля экспериментальную установку, состоящую из пяти стакан чнкоз с термопара.**.-., готеш;::о!.;стра ÎICJP 1-03 п устройства даш за.\,о;чТзлг>ак:1Я объектов Е 43-Э00 200.

кг

Зависимость удельного сопротивления растворов от температуры

2,5 2,0 -1.5 -1,0 -0,5 -0

- 0,5

1 - состаз 3 ;

2 - состав И 2 ;

3 - состав Л I ;

4 - раствор натрия

хлорида 10 % .

т

-г

т, к

243,0 283,0 333,0

Рис. 2.

Во время изучения процесса теплопередачи изменеино температуры при замора^шании растворов контролировали в интервале 300 секунд. В зависимости от толщины слоя раствора продолжительность процесса замораживания в поздушноп среде состава -ла : для глазных капель состава I - 3300—1500 секунд, сос -тава К 2 - 3900-5100 секунд, состава ¡«- 3 - ЗсСО-ЮОС сокунд. В процессо замораживания наблюдались так называемые критические точки, в которых происходит скачкообразное повышенно т .м::сра-туры. Это явление обусловлено кристаллизацией ¿оде ст1- в растворах и выделением теплоты кристаллпзши'н. Результаты /сслодо-вания замораживания глазных капель состава !' I, нырак^нига графически, представлены на рис. 3.

т,-к

293,0

Кршзые замора-жвачия глазных капель состаьа Jj I при различной толщинэ слоя.

1 - O.COSO м ;

2 - 0,0070 м ;

3 - С,0060 м ;

4 - 0,0041 м ;

5 - 0,0035 и .

233,0

Ю2 с

Pire. 3.

Для полной характеристики процесса теплопередачи рас -считывали коэффициенты теплопередачи по уравнению Ньютона -уурьо для плоской стенки.

Так jciu: замораякранио является необходимей стадией лио |1;це>ноГ: су^ки лроЕаяз'. изучение влияния низшее температур на псслсдуомыз глаэнт капля. Для этого готовили три серии растворов лскарстовкних веществ, в концентрациях, используемых в г." аз них каплях. Растворы разливали в стерильные флаконы по 5 зл/орак.!!!?.^: в устройства для за^ора^пзання объектов Е 43.Э0С "СО пр:: г<. :.'.:: огатурах 253,0 и 233,0 К, вэдеркивали'24 и 72 часа, С';?;!;:: а::;:е растворов производили в термостате ТС 80 14-2 агуро 255,0 К, :;сс.';е чего в лих определяли ярозрач

количественное содетпанде компо

J.0

нентов. Физико-химические показатели заморохош-шх - оттаянных глазных капель практически ке отличались от свежеприготовлен -них растворов. Количественное содержание лекарственных веществ находилось в пределах допустимых норм отклонений.

Процесс лисйкяьной сушки глазных капель, содерг^их водорастворимые витамины, разрабатывался в лабораториях лиофилъной сушки Курского медицинского ¡шститута и Курской биофабршси. Ацробация разработанного процесса и наработка опытных образцов проводилась на научно-производственном объединении "Фермент" -завод эндокринных препаратов, г. Каунас ( Литва ). Сушку проводили в сублиматоре фирмы "Юзийруа " ( Франция ). График ли обильной сушки глазных капель представлен на рис, 4.

График лиофилыюй сушки глазных капель.

36

г

72

I - температура нагревательных полок ;

2- состав Й 2 ;

3- состав К 3 {

4- состав № I .

103,0 144,0

10 3 с

Рис.. 4

, Начальная температура нагреЕательннх полок составляла 223,0 К , конечная - 309,0 К. Окончание процесса лпойильной сутки наступает при сближении температур теплового источни -ка и высушиваемого продукта. Продолжительность суш® составила для глазних капель состава У? 1-36 часов, ¡г 2-40 часов, }? 3 - 38 часов. Остаточная влага в среднем составляла 1,5 %.

Слаконн с высупенныш каплями закрывали стерильными пластмассовыми пробками-пипетками для глазных капель (ШПП-5 Сухой компонент представлял собой рыхлую пористую массу жёлтого цвета, легко растворимую в воде с-образованием прозрачного жёлтого раствора. Количество лиск;нлизнроЕашюго порош -ка в одном гдаконе рассчитано на 5 мл воды очищенной.

Проводили качественный и количественный анализ компоней тов. Определяли рН среди, кинематическую вязкость, -растворимость, стергльность по методикам Г» XI. Значения рН состава ■ ли : для глазных капель состава Г; I - 3,60 , состава 2 -6,25 , состава 3 - 7,20 ; кинематической вязкости - V? с

1,77 • КГ5 (состав £ I), 1,55 'КГ6'(состав й 2 ) , 1,80'Ю (состав " 3 ).

Тох-чо.тог^ес!^ схема производства лиосилизированных г.;:азн1-зс капель представлена на рис. 5. Г.-дХД 4. ПЗУЧК-ПЕ СТАЕЫЫЮСта ЯГОЗШ!ЗИШШНЫХ ГЛАЗНЫХ

Стаб:'.т; ность дпе'гглпзпроБаяннх глазных капель изучали ка 5 с. риле г.гигюгэ состава. Упаковки помещали ка хранение г ?ср:,ос.,:.т :тр:; тс:.-.торатур-з 293,0 К и в холодильник при тем-

Технологическая схема производства лиофилизированных глазных капель о витаминами.

тп Растворение ТП Приготовление ТП Зторилизац'ля

I.I, веществ ■ I раствора 1.3. раствора

в растворителе

тп Анализ тп Контроль

1.2, раствора 1.4. стерильности

• раствора

тп Мойка ТП

Разлив Vil i.ioúica пробок-

2.1. (ТлаконоБ 2 раствора 2.4. пилоток

ТП Сторилизация _ тп Стерилизация

2.2. флаконов 2.5. пробок - ГО1П0

ток

ТП • Наполнение ИТ Контроль сто _

2.3. флаконов 2.6. рилъности про-

бок - пипеток

ТП Замораш - ТП

Получение ТП Закрытие

3.1. вание 3 лпофилизиро- 3.3. пробками -

ванного про- пипетками

ТП Сушка

3.2.

ТП Контроль ТП Маркировка тп Нанесение

4.1. готовой ■ 4 и 4.2. печати и

продукпда упаковка укладка в

- коробка

Готовый продукт

Рис. 5. 19

Таблица 2

Количественное содержание компонентов лиофилизированных глазных капель в процессе хранения ( Т - 293,0 К ).

Срок хра - 'Рибофлавин ' Кислота ' Глюкоза ' Калия нения, мое. ! % ! аскорбк -! % ! йодкд

новая % %

Состав Гл I

6 ' 99,28 99,72

12 99,00 £9,20

18 98,00 97,53

24 97,42 95,95

30 95,42 93,76

36 92,00 90,00

Состав ]к 2

6 99,75 99,80 99,90

12 98,23 99,20 . 98,00

18 ■ 98,00 28,56 97,50

24 97,80 98,50 97,СО

30 97,50 98,00 96,80

36. 96,25 Состав Г* 3 96,00 95,32

6 99,62 - 29,20 98,32

12 £8,18 97,25 97,42

18 97,45 -96,84 96,30

24 £6,34 £5,54 95,63

ЗС 94,34 93,48 93,35

36 92,50 91,СО 91,50

: прюзедеяяие результаты являится средними для 5 серий глазных калель.

пературе 277,0 К. Каздые 6 месяцс-в, в течонио 3 лот хранения проводили качественны;! и количественный анализ глазцкх капель и контроль стерильности. Наличие продуктов разложения контролировали методами ТСХ к УЗ - спектрофотометра!. Результаты количественного анализа компонентов глазкнх капель при хранении в естественных условиях представлены в таблице 2.

Тягле изучали стабильность методом "ускоренного старснг.я", при температурах 313,0 и 323,0 К и в процессе использования.

Проведенные исследования показали, что лиойидизировашша глазные капли сохраняет стабильность в течение 3 лет хранения и 3 недель использования.

Глава 5. ШиШШОШЧЕСККЕ И ЬШШйчОГИТЕСКПЕ ИССЛЕДОВАНИЯ БЮШЛИЕИРОВАНШХ ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ, (ЭД5ИЭДХ ВОДОРАСТВОРШШЕ БИТАШШ.

Исследовшиш проводились в комплексе с кафедрами глазньзе болезней, фармакологии, гистологии, физиологии, микробиологии Курского медицинского института. Изучалась острая и хронм -ческая токсичность, раздра'хаыцео действие на ткани глаз кшзот-ных, динамика накопления рибофлавина в конъюнкт ¡'.в о, роговице и влаге передней камеры глаз кроликов.

Результаты исследований показали отсутствие в терапевтических дозах острой и хронической токсичности, раздраааацего и аллергизирущего действия на ткани глаз животных. Пролонгирующая способность полиглююна не утрачена в процессе лйо;«ли-зации и 3 -х лет хранения препаратов. Лиофилизнрованныв глазные капли соответствовали требованиям испытания на стерильность.

ВЫВОДЫ

I. Теоретически и экспериментально обоснованы составы и техно -

логия лиофилкзированшос глазных капель пролонгированного деВ ствия, содержащих водорастворимые витамины.

Z, Разработаны и модифицированы методики качественного и количественного анализа компонентов в глазных каплях трёх составов.

3. Разработаны параметры лиофильной сушки глазных капе эвтектические температуры, продолжительность замораживания, толщина слоя раствора. Изучен процесо и рассчитаны коэффицие ты теплопередачи.

4. Изучена пролонгирующая способность полиглюкина в опытах " пн витро " и "ин виво

5. Изучено влияние низких температур на физико-химичес свойства и доброкачественность глазных капель о витаминами.

6. Изучена стабильность лиофилизированных глазных препаратов в процессе хранения в естественных условиях,_методом "ускоренного старения" и в процессе»: использования.

Црокедены доклинические испытания лиофплизированных глазных кг-;;оль, установлено отсутствие в терапевтических ¿о-эах остро!! п хронической тогохгчности, раздр&талдего к аллер-гизкрундего действия.

Б. Разработаны к представлены в Фармакологически"; комитет проекты ВОС ка лиофилизированкыо глазные капли "Ркбаскор-бин " и "Рибоглглсин ".

Основное содер:5ание диссертации отражено в работах:

I, р.т/лн;:о нпзгаэс температур ка растворы лекарственных i-'ZiOCTr«, г.спо.'^зуег.тих б о^ллы/ологии /Л.С. Новикова, Я. К. 1.1а : 0.---Т., .".А. Бутко, Г.Н. Шубина // У Всероссийский съезд •Zzy'.a Тоз. - Л; ^cv.aivrb, IÎ67.-C. ISS-20C.

22

2. Новикова Л.С., Шубина Г.II., Данькова Е.А. Влияние сублимационной сушки на растворимость рибофлавина // Фармация.-1288 Т. 37, Г. 6. - С. 59-60,

3. Селезнёва И.Ю., Шубина Г.Н., Новикова Л.С. Разработка технологии стабильных глазных капель пролонгированного действия // Каучно-гтрактпческая конференция молодых учотге, пос -вящакная 70 - летио декрета о национализации аптек : Toa. докл. - Куйбышев, IS88. - С. 93.

4. Новикова Л.С., Нарккова H.A., Шубина Г.Н. Хроматография в тонком слое сорбента в анализе годораствор-.п.пгх витаминов. М., 1989 .-4с.- Деп. во ВШШ1 ¡.13 СССР 11.04.89, Я Д -17527.

5. Новикова Л.С., Шубина Г.Н. Разработка технологических параметров сублимационной суша! глазных капель, содержащих водорастворимые витамины // Результаты и перспективы научных исследований по биотехнологии и фармации : Тез. докл. Всвсоиз. кон®. - Л., 1989 . - С. 107.

6. Новикова Л.С., Шубина Г.Н. Изучение скорости высвобож* тения рибофлавина из сублимированных глазных капель // Акту -ш>нда проблемы создания лекарственных (Тюрк с заданными биоСарма-девтически.® свойствами ; Тез. докл. Всссопз. научно-техн,

сонф. - Харьков, IS89 .- С.68.

7. Новикова Л.С.,. Шубина Г.Н. Количественное определение иофилизированных глазных капель, содержащих водорастворимые итамшш // Тр. / III съезд, ¿-армад. Туркменской ССР Ашхабад, 1989 . - С. 228 - 22Э.

8. Изучение раздраяахцего действия глазных каполъ, содер-ащих водорастворимые витамины / Л.П. Романова, А,Б. Мальцов¿ ,.С. Кроль, Г.Н. Шубина // Актуальные вопроси экспсримонталь-ой и клинической медицины к фармации : Тез. докл. науч. коиф, урского медицинского института. - Курск, I9S0 . - С. 100,

' 9. Романова Л.П., Шубина Г.Н. , Новикова Л.С. Изученне инамики концентрации рибофлавина в тканях и жидкостях глаза ролика // Актуальные вопроси экспериментальной и клинической здвдшш и сармацди : Тез. докл. науч. конС>. Курского недищш-:ого института . - Курск, 1990 . - С. ICO.

10. Использование сублимационной суша для создания 23

стабильных глазн'.ос капель, содср.-згоиис водорастворимые вита -ишш / Л.С. Новикова, Г.Н. Шубина, A.K.Xrunr.roit и др. // Фармация . - 1990. - Т.30, Г- - С. 26-30.

11. Новикова Л.С., Шубина Г.К. Изучение некоторых вспомогательных ео:.;сств для создашь стабильно глазных капель.// Спнтсг.поскис и биологические паттерн'в ф.-цулащпи Научные труды ElCBIi.-JJ., 1990. - Т. 28. - С. 128-132.

12. Поэтова Л.С. , Шубина Г.Н. Изучение теплопередачи при земора-ягванип растворов, содерлащсс водорастворимые вита-мшш // л;ш. - фармац. яурн. - 1990. - Т. 24, .'.' 12 С. 67-С

13. Новикова Л.С., Субина Г.Н. К вопросу о производстве глазных лекарственных форм// Состояние и перспективы развн -тпл ;;ap.vamai в СлЗнрп и на Дальнем Востоке ( тез. докл.).-Томск, IS9I. - С. 79-60.

14. Новикова Л.С., Шубина Г.Н. Разработка технологии стабильных глазных лекарственных форм. // Актуальные вопросы '¿армацсзтпчесг.оп науки а практики. - Курск, 1991. - С. 86-87,

15. Новикова Л.С., Шубина Г.Н. Определенно эвтекти -чоскнх температур глазных капель, содерзащаэс водорастворимые витамины // Хлы. -ч^армау. курн. - 1991. - Т. 25, 15 I.«- С.79-

16. Заявка Л 5059106 /14/ 043271 " Офтальмологическое средство и способ его получения " ( Г.К. Субпна, Л.С. Новикова ), заяв. 01.10.92., полонит, резенпе о выдаче патента

от 12.02.93.

17. Заявка Jí 5059105 / 14 / 043270 " Офтальмологическое сродство п способ его получения " ( Г.Н. Шубина, Л.С. Нови -коза ), заяв. 01.10.92.,.полокит. решение о выдаче патента от 11.03.93.