Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Экспериментально-клиническое исследование протекторной активности препаратов метаболического типа действия при гастропатиях, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных средств у детей
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Автореферат диссертации по медицине на тему Экспериментально-клиническое исследование протекторной активности препаратов метаболического типа действия при гастропатиях, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных средств у детей
На правах рукописи
Р Г Б ОД О 5 ФЕВ 2004
КУЛЬКОВА ГАЛИНА ПАВЛОВНА
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО - КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТОВ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ ПРИ ГАСТРОПАТИЯХ, ИНДУЦИРОВАННЫХ ПРИЕМОМ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ У ДЕТЕЙ
14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.09 - педиатрия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Саранск, 2004 г.
Работа выполнена на кафедре педиатрии и курсе медицинской биологии ГОУВПО "Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева"
Научные руководители:
Официальные оппоненты:
доктор биологических наук, профессор В.П. Балашов доктор медицинских наук, профессор JJ.A. Балыкова
доктор медицинских наук, профессор И.Я. Моисеева доктор медицинских наук, профессор A.B. Прахов
Ведущее учреждение: Казанский государственный медицинский университет
Защита диссертации состоится
_час. на заседании диссертационного совета Д 212.117.08 при
ГОУВПО "Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева" (430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО "Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева" (430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).
Автореферат разослан 2003 г.
Ученый секретарь диссертационного
совета, кандидат медицинских наук, доцент С. А. Козлов
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к одним из наиболее широко используемых лекарственных средств во всем мире (Насонов Е.Л., 1996; Brooks P.M., 1998). Важнейшей проблемой, связанной с использованием антифлоги-стиков, является их повреждающее действие на органы пищеварения, которое иногда приводит к тяжелым осложнениям. Согласно статистическим материалам "Здоровье населения России ...", в нашей стране выявлен рост числа больных с желудочно-кишечными кровотечениями, что, по мнению ряда авторов, может быть связано с все более широким и бесконтрольным применением противовоспалительных препаратов (Ивашкин В.Т., 2002). По данным российских и зарубежных авторов "НПВП-индуцированные гастропа-тии" возможны у 15% больных, причем, возникновение язв с осложнениями и без осложнений встречается в среднем у 2% (Каратеев А.Е., 1999; Васильев Ю.В., 2003; Roth S.H., 1987; Singh G., 1996).
Частое возникновение эрозий и острых язв верхних отделов желудочно -кишечного тракта у детей, принимающих противовоспалительные лекарственные препараты, позволяет считать их, наряду с язвенной болезнью (ЯБ), одной из важнейших проблем современной педиатрии и объектом детального изучения вопросов лечения и профилактики (Водолагин В.Д., 1997; Циммерман Я.С., Ведерников В.Е., 1999; Шахбазян И.Е. и соавт., 2003).
Возможным механизмом развития лекарственно-индуцированных гаст-родуоденопатий является активация процессов перекисного окисления липи-дов (Петренко Ю.М., 1998) и спазм венул в подслизистой оболочке стенки желудка и двенадцатиперстной кишки, что приводит к нарушению микроциркуляции слизистой оболочки по типу застойной и спастико—атонической формы ангиопатии (Верткин А.Л., 2002). В ряде работ (Зорькина A.B. с соавт., 2001; -Ямашкина Е.И., 2002; Зиганшина Л.Е. с соавт., 2002; Начкина Э.И., 2003) продемонстрированы положительное влияние препаратов с анти-оксидантным типом действия на процессы регенерации и эпителизации острых язв и эрозий. В исследованиях Хафизьяновой Р.Х. (1991), Цыбулькиной В.Н. (1997) и Зорькина В.И. (2003) продемонстрирован антиульцерогенный эффект димефосфона при экспериментальных бутадионовых язвах и стрессовых язвах у взрослых. Однако, оценка антиульцерогенной активности димефосфона и других препаратов метаболического типа действия, обладающих антиоксидантной активностью, в педиатрической практике ранее не проводилась.
Учитывая совокупность литературных данных об этиопатогенезе лекарственно-индуцированных гастродуоденопатий и комплексе фармакоди-намических свойств димефосфона, можно предположить, что применение препарата может явиться одним из эффективных путей совершенствования фармакотерапии НПВП-гастропатий у детей, что и определило цель и задачи нашего исследования.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ: исследование возможности применения препаратов метаболического типа действия для коррекции побочных эффектов нестероидных противовоспалительных средств.
В соответствии с целью исследования были поставлены следующие ЗАДАЧИ:
1. провести исследование гастроцитопротективной активности димефос-фона в сравнении с ранитидином, липоевой кислотой и а-токоферолом при моделировании эрозивно-язвенного поражения желудочно-кишечного тракта диклофенак натрием;
2. изучить влияние димефосфона и наиболее эффективного препарата сравнения, на морфологию и кровенаполнение слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки в условиях экспериментальной НПВП-гастропатии;
3. провести сравнительную клинико-эндоскопическую оценку эффективности и безопасности димефосфона, ранитидина, липоевой кислоты и а-токоферола при НПВП-гастродуоденопатиях у детей.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. Впервые показано, что одним из факторов определяющих цитопротекторный эффект димефосфона при экспериментальной НПВП-гастропатии, является способность препарата снижать выраженность нарушений микроциркуляции в слизистой оболочке желудка и 12-перстной кишки. Приоритетными являются данные, свидетельствующие о сравнимости протекторного эффекта димефосфона и ранитидина на модели гастропатии, индуцированной диклофенак натрием, в средних отделах желудочно-кишечного тракта и ослаблении эффекта антиоксиданта на уровне 12-перстной кишки. Впервые показано, что применение средств метаболического типа действия, обладающих антиоксидантной активностью, является эффективным и безопасным методом коррекции побочных эффектов НПВП в педиатрической практике.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ. Результаты проведенных исследований являются обоснованием для углубленного клинического исследования эффективности димефосфона в комплексном лечении лекарственно-индуцированных гастродуоденопатий у детей. Практическая ценность работы состоит также в том, что продемонстрирована принципиальная перспективность поиска эффективных гастроцитопротекторов в ряду соединений с антиоксидантным типом действия.
Результаты проведенных исследований внедрены в практику кардио-ревматологического отделения Мордовской детской республиканской клинической больницы №2 (г. Саранск), а также используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии и педиатрии ГОУВПО "Мордовский государственный университет имени Н.П.Огарева".
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1. Димефосфон и ранитидин в большей степени, чем а-токоферол и липоевая кислота уменьшают выраженность эрозивно-язвенного повреждения слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки при экспериментальной диклофенак натриевой гастропатии у мышей.
2. Протекторный эффект димефосфона, проявляющийся поддержанием структуры слизистой оболочки, более выражен в отношении желудка и опосредован нормализацией микроциркуляции в органе.
3. Терапия препаратами метаболического типа действия приводит к уменьшению выраженности болевого, диспепсического синдромов и улучшению эндоскопической картины у детей с НПВП-гастродуодеопатиями.
ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ ОБ АПРОБАЦИИ РАБОТЫ.
Материалы, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на I международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств" (Москва, 2001), I Всероссийском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" (Москва, 2002), УШ и X Российский национальный конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2001; 2003), Всероссийской научно-практической конференции в рамках совещания главных врачей детских областных (республиканских, краевых) больниц (Казань, 2002), 68-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2002), Всероссийской научной конференции "Гистологическая наука России в начале XXI века: итоги, задачи, перспективы" (Москва, 2003).
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 7 работ.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация изложена на 150 страницах компьютерного набора, документирована 16 таблицами и иллюстрирована 20 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (3-6 главы), заключения и библиографического указателя, включающего 366 источников, в том числе 225 отечественных и 141 иностранных авторов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Экспериментальная часть работы выполнена на половозрелых линейных белых мышах обоего пола (п=141) массой 20-25 г и включало три раздела.
В первом разделе на 60 животных макроморфометрическим методом оценивали интенсивность язвообразования в слизистой оболочке желудка и 12-перстной кишки. Животные были распределены на 6 экспериментальных групп по 10 мышей в каждой. Животные интактного контроля в течение 10 суток ежедневно, однократно получали 0,9% раствор хлорида натрия в объеме 0,25 мл, рег оэ. У мышей второй группы НПВП-гастропатию моделировали введением диклофенак натрия внутрь, зондовым способом, в дозе 50 мг/кг, ежедневно, однократно в течение 10 дней. Животные 3-6 опытных групп наряду с диклофенак натрием получали ежедневно, однократно (за 20 минут до введения НПВП) перорально, соответственно ранитидин (5 мг/кг), димефосфон (50 мг/кг), липоевую кислоту (2 мг/кг) и а-токоферол (25 мг/кг).
Второй раздел работы включал исследование у 41 животного содержание крови в органах желудочно-кишечного тракта, что позволило косвенно судить о микроциркуляции в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки. Животные были распределены на 4 группы. Первая - интактный контроль (п=10), вторая - диклофенак натрия-контроль (п=10), третья (п=7) и четвертая (п=14) группы представлены животными, получавшими, соответственно, ранитидин и димефосфон в режимах и дозах, описанных выше.
В третьем разделе экспериментальной работы методом световой микроскопии оценивали гистологические изменения в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки при НПВП-опосредованной гастропатии. Животные были распределены на 4 опытные серии, как и животные второго раздела работы по 10 мышей в каждой серии.
Животных забивали на 11 день гильотиным методом после предварительной внутрибрюшинной инъекции тиопентал-натрия в дозе 50 мг/кг. Для характеристики макроскопической картины слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки определяли: 1) количество эрозий; 2) количество язвенных дефектов, по методике Виноградова В.А. (1983) рассчитывали 3) тяжесть поражения; 4) частоту поражения; 5) множественность поражения и 6) суммарный показатель - язвенный индекс; 7) по методике Шаталова В.Н. и Полонского В.М. (1981) определяли индекс язвообразования.
Для проведения гистологического иссследовании фрагменты био-птатов желудков и 12 перстной кишки белых мышей фиксировали в 10% растворе формалина, приготовленного на фосфатном буффере (рН=7,2-7,4), обезвоживали в спиртах возрастающей концентрации и заливали в парафин. На санном микротоме готовили срезы толщиной 15 мкм и окрашивали гематоксилином и эозином. Съемку препаратов производили цифровой фотокамерой КОДАК ДС-120, с последующей обработкой изображения в Adobe Photoshop 5,0.
Для изучения микрогемодинамики в стенке желудка и тонкого кишечника использовали принцип определения крови в биологических тканях (Малышев В.Г., 1994), применяя модифицированный гемиглобинцианидный метод (Меньшиков В .В., 19878).
В клиническое исследование были включены 40 детей в возрасте от 8 до 15 лет (средний возраст 11,02±0,32 лет) с реактивным и ювенильным хроническим артритом, находившиеся на лечении в кардиоревматологическом отделении ДРКБ №2 (г. Саранск, Республика Мордовия) с 2001 по 2002 г.
Критериями включения больных в исследование было наличие жалоб на боли в животе и диспепсические явления, данные анамнеза (прием НПВП не менее 4 недель) и выявление при эндоскопии изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки в виде очаговой гиперемии, отечности, геморрагии, эрозий.
По характеру назначаемой терапии больные были распределены на четыре группы по 10 детей, сопоставимые по основным клиническим параметрам. Пациенты 1-ой группы получали ранитидин в суточной дозе 300 мг в 2
приема; 2-ой группы - липоевуго кислоту в суточной дозе 0,075 г. в 3 приема; 3-ей группы - а-токоферол в суточной дозе 100 мг/кг в 3 приема; 4-я группа-димефосфон в суточной дозе 100 мг/кг в 3 приема.
Оценку эффективности лечения НПВП-гастропатий проводили по клиническим и эндоскопическим критериям Златкиной А.Р. (1998).
Статистическую обработку и исследование достоверности различия полученных результатов проводили методами "/-квадрат" и ^критерия Стьюдента. Различия считались достоверными при р<0,05 (Закс Л., 1976).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В педиатрической практике в качестве противовоспалительного средства наиболее часто используют диклофенак натрия как препарат, оказывающий наименьшее количество побочных эффектов, в том числе и со стороны желудочно-кишечного тракта (КигитЬаП И.О., 1996). В связи с этим в экспериментальной части работы для моделирования НПВП-гастропатии у мышей мы применяли именно диклофенак натрия.
На первом этапе работы нами проанализировано влияние диклофенак натрия на количественные характеристики эрозивно-язвенного процесса в среднем отделе желудочно - кишечного тракта у белых мышей. Результаты анализа представлены в таблице 1.
Диклофенак натрия (50 мг/кг) оказывал выраженное повреждающее действие на слизистую оболочку желудка у всех подопытных животных. Среднее число язв у мышей контрольной группы составило 1,8±0,29, в том числе наблюдали один случай прободной язвы; эрозий - 7,2±0,74. Частота поражения, множественность поражения, язвенный индекс и индекс язвооб-разования составили соответственно - 0,9; 1,7; 4,8 и 1,75. Летальность в контрольной группе была равна 30%.
В слизистой оболочке тонкого кишечника под влиянием диклофенак натрия наблюдали в основном повреждения эрозивного характера. Язвы отмечались только в единичных случаях. Среднее количество язв и эрозии на одно животное составило 0,3±0,15 и 2±0,21 соответственно. Частота поражения тонкого кишечника в контроле составила 0,3, что значительно ниже, чем поражения в слизистой оболочке желудка (0,9). Другие регистрируемые параметры по своей выраженности также уступали соответствующим показателям, зарегистрированным при изучении стенки желудка.
Полученные нами данные макроморфометрии при диклофенак натриевом поражении органов ЖКТ в эксперименте соответствуют данным, полученным другими, и подтверждают меньшую токсичность этого препарата, по сравнению с другими нестероидными противовоспалительными средствами (КигитЬаП ГШ., 1996).
Гистологическое исследование гастробиоптатов, имеющих повреждения эрозивного характера, показало наличие в области эрозий бесструктурных масс на поверхности слизистой оболочки. Клетки покровного призмати-
ческого секреторного эпителия в этих зонах были полностью разрушены. Однако, строение желез в собственной пластинке слизистой во многом соответствовало норме, но была отмечена гиперплазия и гипертрофия париетальных клеток.
Таблица №1.
Характеристика диклофенак натрий - индуцированного процесса язвообразования в слизистой оболочке желудка и тонкого отдела кишечника под влиянием димефосфона и препаратов сравнения.
Исследуемые показатели Контроль Ранитидин а-токоферол Липоевая кислота Димсфосфоц
Слизистая оболочка желудка
Тяжесть поражения 2,2*0,33 1,4+0,31 1,6±0Д7 1,5+0,43 1,0+0,33*
Частота поражения 0,9 0,7 0,8 0,6 0,5
Множественные поражения V 1 М 1,4 0,8
Язвенный индекс 4,8 3,1 3,5 3,5 23
Индекс ' язвообразования 1,75 1,5 0,8 135
Среднее число язв 1,80±0,29 1,0±0,25* 1,1+0,23 1,4±0,47 0,8±0,22*
Среднее число эрозий 7,2±0,74 3,7±1Д6* 53±1,06 4,1±0,99* 4,7±1,23
Слизистая оболочка кишечника
Тяжесть поражения 0,6±031 0,6±0,31 0,6±031 0,4+0Д7 0,4+0Д7
Частота поражения 0,3 0,3 0,3 ОД 0,2
Множественные поражения 0,3 03 0,4 од ОД
Язвенный индекс 1Д 1Д 13 0,8 0,8
Индекс язвообразования 1,15 0,75 0,95 0,7 0,8
Среднее число язв 03±0,15 0Д±0,133 0,4±ОД2 034±0,15 0Д±0,13
Среднее число эрозий 2±0,21 0,8±0Д5* 1,6±037 1,1±0,45 13±039
Примечание: - достоверность отличия от результатов контрольной серии прн р<0,05.
В исследуемых препаратах наблюдали отек сосудов слизистой оболочки и ее инфильтрацию лейкоцитами различной степени выраженности. В некоторых препаратах, отмечали язвенные дефекты, соответствующие язве на стадии острых краев, с характерным дефектом стенки желудка распространяющемся на слизистую и подслизистую оболочку.
Гистологическое исследование препаратов слизистой оболочки 12-перстной кишки в контрольной группе показало наличие в области эрозий повреждения ворсинок покровного эпителия и сосудов собственной пластинки. Клетки покровного эпителия в основном выглядели неповрежденными. Отдельные ворсинки были существенно редуцированы и на своей вершине содержали аморфные массы, возможно, образованные фрагментами повреж-
денных клеток. Собственная пластинка слизистой на значительных участках содержала множественные скопления лейкоцитов. Согласно полученным нами результатам, тонкий кишечник при диклофенак индуцированной гастро-патии реагирует образованием эрозий, характерной особенностью которых является более выраженный отек, по сравнению с желудком.
Большая чувствительность слизистой желудка, по сравнению со слизистой тонкого кишечника, возможно, связана с локальным действием противовоспалительного препарата и зависит от рН среды. По данным литературы сдвиг рН желудочного содержимого в щелочную сторону существенно уменьшает скорость всасывания антифлогистиков (Краймер Б., Билхарц Л.И., 1999).
Полученные нами результаты гистологических исследований слизистой желудка и 12-перстной кишки при экспериментальной НПВП-гастропатии хорошо согласуются с данными макроскопического анализа состояния слизистой органов и согласуются с данными литературы (Tarnawski A., Hollander D., 1985; Lewis J.H., 1998; Шнейдер В.Э., 2002).
Далее были проведена сравнительная оценка гастроцитопротекторной активности димефосфона и препаратов сравнения. Ранитидин (5 мг/кг) значительно снижал степень деструктивных поражений слизистой желудка в условиях данной экспериментальной патологии. Среднее число язв и эрозий у животных, получавших ранитидин, составило соответственно 1,0±0,25 и 3,7±1,26, что статистически меньше (р<0,05) но сравнению с аналогичными показателями в серии диклофенак-контроля. У всех подопытных животных предотвращена перфорация желудочной стенки. Тяжесть поражения существенно не изменялась, но другие показатели (частота поражения, множественность поражения, язвенный индекс и индекс язвообразования), были значительно меньшими, чем в контрольной группе (табл. 1).
В слизистой оболочке 12-перстной кишки ранитидин, в испытуемой дозе, статистически достоверно снижал только число эрозивных поражений (0,8±0,25 против 2±0,21 в контроле), не влияя на другие исследуемые параметры язвообразования.
При морфологическом изучении слизистая оболочка желудка на фоне действия ранитидина (5 мг/кг) выглядела менее поврежденной, чем у животных группы контроля. Клетки покровного эпителия на значительном протяжении слизистой также выглядели неповрежденными, степень отека слизистой была незначительна. Часто встречались участки, где отек отсутствовал. Капилляры собственной пластинки слизистой имели нормальный просвет. Инфильтрация лейкоцитов в слизистой желудка встречалась значительно реже, чем у животных группы диклофенак - контроля и имела меньшую степень. Строение желез не отличалось от нормального, отмечена некоторая гипертрофия париетальных клеток.
При гистологическом исследовании слизистой оболочки 12-перстной кишки выявлена вариабельность морфологической картины. В одном поло зрения можно было наблюдать ворсинки как почти не измененные, так и со
значительной степенью отека. Количество лейкоцитов в разных участках слизистой также сильно варьировало. Морфологическая картина слизистой оболочки 12-перстной кишки согласуется с данными макроскопического анализа противоязвенного действия ранитидина в тонком отделе кишечника.
Следует отметить, что полученные нами результаты, подтверждают устоявшуюся точку зрения экспериментаторов и клиницистов о высокой гаст-роцито протекторной активности ранитидина среди известных антиульцеро-генных средств (КоШигек БЛ., 1986; Байрон Крайер, Лаймен И. Билхорд, 1998; Насонов Е.Л., 1998; 2000; Чернов Ю.Н., 2001).
Димефосфон (50 мг/кг) в условиях моделируемой экспериментальной патологии, по своей эффективности, несколько уступал ранитидину (табл. 1). Препарат статистически достоверно снижал показатель тяжести поражения в желудке - 1,0±0,33 против 2,2±0,33 в контроле. Другие регистрируемые показатели на фоне димефосфона составили: частота поражения 0,5; множественность поражения 0,8; язвенный индекс - 2,3 и индекс язвообразования - 1,35, что на 23-53% меньше соответствующих значений в группе диклофенак -контроля.
В тонком отделе кишечника димефосфон не оказывал статистически значимого противоязвенного эффекта. Однако, число эрозий, на фоне введения антиоксиданта имело явную тенденцию к уменьшению.
При гистологическом изучении гастробиоптатов слизистой на фоне введения димефосфона отмечали значительный полиморфизм морфологической картины. Наряду с участками, структура которых была близка к норме, можно было видеть зоны, содержавшие небольшое количество аморфных масс на поверхности слизистой. Степень отека слизистой и лейкоцитарной инфильтрации также варьировала от картины близкой к норме до состояния, наблюдаемого при эрозивных повреждениях. Строение желез приближалось к - характерному для интактных животных. Можно отметить меньшую выраженность гипертрофии париетальных клеток, по сравнению с таковой у животных, получавших ранитидин.
Гистологическое исследование дуоденобиоптатов, выявило еще более выраженную дисперсию морфологии слизистой оболочки 12-перстной кишки. В некоторых препаратах, полученных от фрагментов с язвенными повреждениями, наблюдали разрушение всех четырех оболочек стенки органа. Прилежащие участки слизистой имели отек и множественную лейкоцитарную инфильтрацию. Участки слизистой в других дуоденобиоптатах, по своему строению очень напоминали препараты, полученные от животных из группы диклофенак контроля. По сравнению с этими препаратами практически не изменялись степень отека и размеры лейкоцитарной инфильтрации и количество поврежденных клеток в покровном эпителии. Однако часто встречались участки, строение которых примерно соответствовало морфологии слизистой 12-перстной кишки на фоне введения ранитидина. В этом случае отек собственной пластинки слизистой был менее выражен, а инфильтра-
ция лейкоцитами значительно снижалась. Эпителий ворсинок выглядел неповрежденным.
Антиоксиданты а-токоферол (25 мг/кг) и липоевая кислота (2 мг/кг) в условиях диклофенак натрий - индуцированной гастропатии были практически неэффективными. Ни один из регистрируемых параметров статистически не отличался от показателей животных их группы диклоыенак натрия - контроля. Можно отметить, что липоевая кислота сопоставимо с ранитидином уменьшала частоту поражения н индекс язвообразования в желудке - 0,6 и 0,8 соответственно, против 0,9 и 1,75 в контроле. Число эрозий в тонком отделе кишечника, развивающихся под действием диклофенак натрия, на фоне введения липоевой кислоты также имело тенденцию к уменьшению.
Таким образом, в отличие от липоевой кислоты и а-токоферола, диме-фосфон и в большей степени ранитидин, в рамках использованной модели, оказывают выраженное гастропротекторное действие, в связи с чем в дальнейшем экспериментальном исследовании было целесообразно уделить внимание лишь двум последним препаратам.
Следующий этап экспериментальной работы был посвящен оценке возможных механизмов гастроцитопротекторного действия димефосфона в сравнении с ранитидином в условиях модельной НПВП-гастропатии. Для этого нами было исследовано влияние димефосфона (50 мг/кг) и ранитидина (5 мг/кг) на количество периферической крови в стенках желудка и тонкого кишечника белых мышей, длительно получавших диклофенак натрия, что позволяет косвенно судить об изменении микроциркуляции в исследуемых органах (Гриневич В.Б. и др, 1994; Малышев В.Г., 1994).
По нашим данным курсовое введение диклофенак натрия в дозе 50 мг/кг статистически достоверно снижает содержание гемоглобина как в стенке желудка (до 54,9±2,61 мг/г), так и в стенке кишечника (до 40,8±4,48 мг/г). Возможно, это объясняется усилением кровотечения в органах при лекарственно-индуцированной гастропатии. Это предположение подтверждается многочисленными литературными данными (Верткин A.JL, 2002; Lau А.Т. et all., 1992; Brzozowski Т. et all., 1996; Katsura Y. et all., 1994).
Ранитидин (5 мг/кг) не оказывал влияния на микроциркуляцию в тонком отделе кишечника, однако, статистически достоверно повышал содержание гемоглобина в тканях желудка до 69,8±2,49 против 54,9±2,61 мг/г на фоне действия диклофенак натрия. Эффект димефосфона (50 мг/кг) во многом напоминает эффект ранитидина. Антиоксидант статистически достоверно повышал содержание гемоглобина в тканях желудка до 61,6±1,44 мг/г и не изменял регистрируемый показатель в тканях тонкого отдела кишечника.
Таким образом, ранитидин и димефосфон эффективно корригируют нарушения микроциркуляции в поврежденном желудке, но не оказывают влияния на данный процесс, в тонком кишечнике. Возможно гасгроцитопро-текторный эффект обоих лекарственных средств, в условиях данной экспериментальной патологии, на уровне желудка объясняется улучшением мик-
родиркуляции органа, тогда как на уровне 12-перстной кишки этот механизм видимо либо, не работает, либо является второстепенным.
Положительные результаты экспериментальных и клинических исследований Хафизьяновой Р.Х. (1991), Цыбулькиной В.Н. (1997), Зорькина В.А. (2003) и наши собственные результаты, свидетельствующие о достаточно высокой антиульцерогенной активности димефосфона, сопоставимой с традиционным антисекреторными препаратами, явились обоснованием для дальнейшего клинического изучения препарата при НПВП-гастродуоденопатиях у детей, поскольку традиционное использование антисекреторных препаратов (Н2-блокаторы и блокаторы протонного насоса) и мизопростола в педиатрической практике сопровождается возникновением ряда нежелательных эффектов (Бредихина H.A., 1994; Насонова В.А. с со-авт., 1995; Leiter Н., 1996; KatzP., 1998).
Терапия димефосфоном и ранитидином в изученных дозах оказалась равноэффективной в купировании болевого синдрома: средний балл болевого синдрома в исследуемых группах к концу 2 недели терапии статистически достоверно снизился на 68-87% от исходного уровня. Терапия а токоферолом и липоевой кислотой значительно уступала перечисленным препаратам по клинической эффективности. Однако к концу периода наблюдения на фоне данных метаболических средств также отмечалось достоверное снижение выраженности болевого синдрома до 0,6+0,3 баллов. Результаты сравнительного анализа различных схем терапии представлены в таблице 2.
Таблица №2
Динамика интенсивности основных клинических симптомов у детей с НПВП-гастропатиями при различных вариантах терапии (% от исходного уровня)
Клинические Группы
синдромы Ранитидин (п=10) Липоевая кислота, а-Токофсрол, (п=10) Димефосфон, (п=10)
(п=10)
1-я 2-я 1-я 2-я 1-я 2-я 1-я 2-я
неделя неделя неделя неделя неделя неделя неделя неделя
Болевой синдром 53* 32* 41* 18* 53 20* 40* 13*
Изжога 42* 17* 44 13* 50 20* 50* 19*
Отрыжка 33* 0 33 11* 43 29 38 14*
Метеоризм 38* 8* 50 25 38 25 57* 14*
Примечание * - отличия результатов до лечения достоверны при р <0,05.
Выраженность диспепсического синдрома при всех режимах терапии в среднем через 3-5 дней уменьшалась у 33-50% детей и к концу курса лечения полностью купировалась у 75-86% детей.
Интенсивность изжоги к концу курса лечения уменьшали все исследуемые препараты, причем степень снижения данного показателя при их назначении была сопоставима. Отрыжку и метеоризм более эффективно устранял препарат сравнения ранитидин. По выраженности данного эффекта ди-
и
мефосфон несколько уступал Нг-гистаминоблокатору, но к концу 2 недели терапии уменьшал интенсивность отрыжки и метеоризма на 86% от исходного уровня (р<0,05). а-токофеол и липоевая кислота не оказали статистически значимого эффекта в отношении данных показателей, за исключением способности липоевой кислоты уменьшать выраженность отрыжки.
К концу второй недели наблюдения во всех исследуемых группах отмечалось статистически достоверное снижение ИКА, определяемого суммой баллов по всем клиническим симптомам, причем, более быстрая динамика суммарного индекса была характерна для больных, получавших ранитидин и димефосфон (рисунок 1).
□ 1-Ранитидин Пг-Витамин Е
□ З-Липоевая кислота С]4-Димефосфон
Рис. 1. Динамика индекса клинической активности НПВП-гастропатии на фоне различных вариантов терапии
При применении препаратов метаболического типа действия отмечается соответствие между исчезновением основных клинических симптомов (боль, изжога, отрыжка, метеоризм) лекарственного гастродуоденита и улучшением эндоскопической картины (уменьшение отека, гиперемии слизистой).
В первой группе из 6 детей, имевших эрозии до лечения, они эпители-шровались полностью у 4 пациентов и у 2 их количество уменьшилось. Во агорой группе из 4 детей у 1 ребенка эрозии полностью исчезли, а у 3 боль-чых их количество значительно уменьшилось. В третьей группе у 50% детей [2 пациента) количество эрозий уменьшилось и у 50% - отмечалась полная эпителизация. После проведенного курса лечения димефосфоном полное за-
живление эрозивных дефектов наблюдалось у 3-х больных из 5, а у 2 детей их количество значительно уменьшилось.
Суммарный индекс эндоскопической активности к концу срока лечения снизился более чем в 2 раза (рисунок 2), что наиболее ярко свидетельствует об эффективности проводимой терапии, так как обычно динамика эндоскопических изменений значительно отстает от динамики клинических проявлений болезни.
Рис. 2. Динамика индекса эндоскопической активности НПВП-гастропатии на фоне различных вариантов терапии
На фоне применения препаратов сравнения также отмечалась достоверное снижение индекса эндоскопической активности, однако, выраженность этого эффекта для липоевой кислоты значительно уступала действию димефосфона.
Проведенные исследования подтверждают высокую эффективность препаратов метаболического типа действия, обладающих антиоксидантной активностью, для коррекции побочных эффектов антифлогистиков и, их сопоставимость с блокаторами Нг-гистаминорецепторов. Из изученных нами антиоксидантов наиболее эффективным оказался димефосфон. Клинический и эндоскопический эффект препарата достигается в достаточно короткий срок (в среднем 2 недели) Препарат хорошо переносится пациентами, не вызывает побочных эффектов и аллергических реакций, когда на фоне лечения ранитидином у 1 ребенка было выявлено преходящее нарастание активности аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз.
БаЛЛЫ
□ Витамин Е □Липоевая кислота ЕНДимефосфон
До лечения 2 неделя лечения
выводы
1. На модели диклофенак натрий - индуцированной гаетропатии у белых мышей димефосфон (50 мг/кг) снижает частоту поражения, множественность поражения, среднее число язв, язвенный индекс и индекс язвообразования в слизистой оболочке желудка, но не оказывает влияние на течение эрозивно-язвенного процесса в слизистой оболочке 12-перстной кишки.
2. По своей гастроцитопротекторной активности в эксперименте димефосфон превосходит а-токоферол (25 мг/кг) и липоевую кислоту (2 мг/кг), но несколько уступает ранитидину (5 мг/кг)
3. Ранитидин и, в меньшей степени димефосфон, корригируют изменения структуры слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, опосредованные введением диклофенак натрия: уменьшают степень повреждения покровного эпителия; снижают выраженность гипертрофии париетальных клеток; уменьшают отек слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки; снижают лейкоцитарную инфильтрацию.
4. По тесту содержания гемоглобина в стенках органов желудочно - кишечного тракта димефосфон и ранитидин коррегируют, опосредованные введением диклофенак натрия, нарушения микроциркуляции в стенке желудка, не влияя на данный показатель в стенке кишечника.
5. У детей с НПВП-гастропатией применение а-токоферола (100 мг/кг в 3 приема), липоевой кислоты (0,75 г в 3 приема), димефосфона (30 мг/кг в 3 фиема) и ранитидина (300 мг/сут в 2 приема) статистически достоверно снижает индекс клинической активности патологии, несмотря на продолже-|ие приема ортофена. Дмефосфон и ранитидин являются равноэффективны-ии в устранении основных клинических симптомов гастродуоденопатии, при »том, димефосфон в отличие от препарата сравнения хорошо переносится тциентами и не вызывает побочных эффектов реакций.
6. На фоне лечения димефосфоном отмечалось статистически достоверное 'меньшение индекса эндоскопической активности с 5,4±0,3 до 2,5±0,2 бал-юв, сопоставимое с эффектом ранитидина - с 6,5±0,3 до 2,2±0,2 балла. Ин-1скс эндоскопической активности за 2 недели терапии а токоферолом и ли-юевой кислотой снижался менее значительно (на 54,5%, и на 45,2% от ис-одного уровня).
ПРАКТИЧЕКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. На основании проведенных экспериментально - клинических иссле-ований, рекомендовано подготовить материал для направления в Фармако-огический комитет Российской Федерации, с целью получения разрешения а проведение расширенных клинических испытаний эффективности диме-осфона, липоевой кислоты и а токоферола при НПВП - индуцированных астропатий.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Кулькова Г.П., Балашов В.П., Балыкова JI.A. Моделирование НПВП-гастропатий у белых мышей. //Современные методы диагностики и лечения в медицине: проблемы, перспективы. Межвузовский сборник научных трудов. Вып. П. - Саранск: СВМО, 2001. С. - 128-129
2. Кулькова Г.П., Балыкова J1.A., Балашов В.П., Ионова И.Н., Самошкина Е.С. Оценка эффективности зантака при НПВП-гастропатиях у детей. //Первая международная конференция "Клинические исследования лекарственных средств в России": Материалы I международной конференции 20-22 ноября 2001 г., М., 2001. - С. - 154.
3. Кулькова Г.П., Балыкова Л.А., Балашов В.П., Солдатов О.М., Ионова И.Н.. Эффективность димефосфона при лечении гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными средствами у детей //I Всероссийский конгресс "Современные технологии в педиатрии детской хирургии": Материалы конгресса, М., 2002. С. - 52
4. Кулькова Г.П., Балыкова Л.А., Балашов В.П., Солдатов О.М.. Эксперн-ментапьно-клиническое исследование димефосфона при гастропатиях, индуцированных нестероидными противовоспалительными средствами //Сборник работ 68-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН, в 2-х частях. Часть II. Курск, 2002. С. - 52 - 53.
5. Кулькова Г.П., Балашов В.П., Балыкова Л.А., Солдатов О.М. Эффективность и безопасность димефосфона при комбинированной терапии аритмий у детей //Материалы Всероссийской научно-практической конференции в рамках совещания главных врачей детских областных (республиканских, краевых) больниц. Казань, 2002. С. -166-167.
6. Кулькова Г.П., Абрамов В.Н., Балашов В.П., Балыкова Л.А., Кругляков П.П. Морфологическое исследование желудка мышей при моделировании НПВП-гастропатий в эксперименте //Материалы Всероссийской научной конференции "Гистологическая наука России в начале XXI века: итоги, задачи, перспективы". М.: издательство Российского университета дружбы народов. 2003. С. - 236-237.
7. Балыкова Л.А., Кулькова Г.П., Балашов В.П., Солдатов О.М., Леснякос А.Б. Защитный эффект антиоксидантов при при гастропатии, вызванной приемом нестероидных противовоспалительных средств. //X российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тезисы докладов. М., 2001. С. ■ 579.
Оглавление диссертации Кулькова, Галина Павловна :: 2004 :: Саранск
ВВЕДЕНИЕ.6
ГЛАВА 1. НЕКОТОРЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА И ТЕРАПИИ НПВП -ИНДУЦИРОВАННЫХ ГАСТРОДУОДЕНОПАТИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1. Этиопатогенез эрозивно - язвенных поражений желудочно - кишечного тракта.12
1.2. Патофизиологические аспекты поражений желудочно — кишечного тракта, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов.20
1.3. Проблемы и перспективы фармакологической коррекции НПВП — гастродуоденопатий.28
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИ
2.1. Характеристика исследуемых соединений.37
2.2. Характеристика подопытных животных.38
2.3. Методы экспериментальных исследований.40
2.4. Характеристика больных.46
2.5. Клинические методы исследования.48
2.6. Критерии диагностики НПВП — гастродуоденопатий.49
2.7. Критерии эффективности терапии НПВП - гастродуоденопатий.
2.8. Методы статистической обработки полученных результатов.
ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ УЛЫДЕРОПРОТЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТИ ДИМЕФОСФОНА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ НПВП-ГАСТРОПАТИИ
3.1. Оценка влияния димефосфона и препаратов сравнения на язвообразова-ние при курсовом введении диклофенак натрия.55
3.2. Изучение влияние димефосфона и препаратов сравнения на содержание крови в слизистой оболочке желудка и тонкого кишечника при курсовом введении диклофенак натрия.60
3.3. Изменения морфологии слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки под влиянием димефосфона и ранитидина в условиях экспериментальной
НПВП-гастропатии.63
ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЦИТОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ И СРЕДСТВ ТРАДИЦИОННОЙ ТЕРАПИИ ПРИ НПВП-ГАСТРОДУОДЕНОПАТИЯХ У
ДЕТЕЙ
4.1. Исследование гастроцитопротекторной активности ранитидина.81
4.2. Исследование гастроцитопротекторной активности а-токоферола .84-87 4.3 Исследование гастроцитопротекторной активности липоевой кислоты.87
4.4. Исследование гастроцитопротекторной активности димефосфона.90
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Кулькова, Галина Павловна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к одним из наиболее широко используемых лекарственных средств во всем мире (Насонов Е.Л., 1996; Brooks P.M., 1998). Важнейшей проблемой, связанной с использованием антифлоги-стиков, является их повреждающее действие на органы пищеварения, которое иногда приводит к тяжелым осложнениям. Согласно статистическим материалам "Здоровье населения России .", в нашей стране выявлен рост числа больных с желудочно-кишечными кровотечениями, что, по мнению ряда авторов, может быть связано с все более широким и бесконтрольным применением противовоспалительных препаратов (Ивашкин В.Т., 2002). По данным российских и зарубежных авторов "НПВП - индуцированные гастропатии" возможны у 15% больных, причем, возникновение язв с осложнениями и без осложнений встречается в среднем у 2% (Каратеев А.Е., 1999; Васильев Ю.В., 2003; Roth S.H., 1987; Singh G., 1996).
Частое возникновение эрозий и острых язв верхних отделов желудочно - кишечного тракта у детей, принимающих противовоспалительные лекарственные препараты, позволяет считать их, наряду с язвенной болезнью (ЯБ), одной из важнейших проблем современной педиатрии и объектом детального изучения вопросов лечения и профилактики (Водолагин В.Д., 1997; Циммерман Я.С. и соавт., 1999; Шахбазян И.Е. и соавт., 2003).
Возможным механизмом развития лекарственно-индуцированных гаст-родуоденопатий является активация процессов перекисного окисления липи-дов (Петренко Ю.М., 1998; Рапопорт С.И. и соавт., 2001) и спазм венул в под-слизистой оболочке стенки желудка и двенадцатиперстной кишки, что приводит к нарушению микроциркуляции слизистой оболочки по типу застойной и спастико-атонической формы ангиопатии (Верткин А.Л., 2002). В ряде работ (Зорькина А.В. с соавт., 2001; Ямашкина Е.И., 2002; Зиганшина Л.Е. с соавт.,
2002; Начкина Э.И., 2003) продемонстрированы положительное влияние препаратов с антиоксидантным типом действия на процессы регенерации и эпи-телизации острых язв и эрозий. В исследованиях Хафизьяновой Р.Х. (1991), Цыбулькиной В.Н. (1997) и Зорькина В.И. (2003) продемонстрирован анти-ульцерогенный эффект димефосфона при экспериментальных бутадионовых язвах и стрессовых язвах у взрослых. Однако, оценка антиульцерогенной активности димефосфона и других препаратов метаболического типа действия, обладающих антиоксидантной активностью, в педиатрической практике ранее не проводилась.
Учитывая совокупность литературных данных об этиопатогенезе лекарственно-индуцированных гастродуоденопатий и комплексе фармакодина-мических свойств димефосфона, можно предположить, что применение препарата может явиться одним из эффективных путей совершенствования фармакотерапии НПВП-гастропатий у детей, что и определило цель и задачи нашего исследования.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ: исследование возможности применения препаратов метаболического типа действия для коррекции побочных эффектов нестероидных противовоспалительных средств.
В соответствии с целью исследования были поставлены следующие ЗАДАЧИ:
1. провести исследование гастроцитопротективной активности димефосфона в сравнении с ранитидином, липоевой кислотой и а-токоферолом при моделировании эрозивно-язвенного поражения желудочно-кишечного тракта диклофенак натрием;
2. изучить влияние димефосфона и наиболее эффективного препарата сравнения, на морфологию и кровенаполнение слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки в условиях экспериментальной НПВП-гастропатии;
3. провести сравнительную клинико-эндоскопическую оценку эффективности и безопасности димефосфона, ранитидина, липоевой кислоты и а-токоферола при НПВП-гастродуоденопатиях у детей.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. Впервые показано, что одним из факторов определяющих цитопротекторный эффект димефосфона при экспериментальной НПВП-гастропатии, является способность препарата снижать выраженность нарушений микроциркуляции в слизистой оболочке желудка и 12-перстной кишки. Приоритетными являются данные, свидетельствующие о сравнимости протекторного эффекта димефосфона и ранитидина на модели гастропатии, индуцированной диклофенак натрием, в средних отделах желудочно-кишечного тракта и ослаблении эффекта антиоксиданта на уровне 12-перстной кишки. Впервые показано, что применение средств метаболического типа действия, обладающих антиоксидантной активностью, является эффективным и безопасным методом коррекции побочных эффектов НПВП в педиатрической практике.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ. Результаты проведенных исследований являются обоснованием для углубленного клинического исследования эффективности димефосфона в комплексном лечении лекарственно-индуцированных гастродуоденопатий у детей. Практическая ценность работы состоит также в том, что продемонстрирована принципиальная перспективность поиска эффективных гастроцитопротекторов в ряду соединений с анти-оксидантным типом действия.
Результаты проведенных исследований внедрены в практику кардио-ревматологического отделения Мордовской детской республиканской клинической больницы №2 (г. Саранск), а также используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии и педиатрии ГОУВПО "Мордовский государственный университет имени Н.П.Огарева".
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1. Димефосфон и ранитидин в большей степени, чем а-токоферол и ли-поевая кислота уменьшают выраженность эрозивно-язвенного повреждения слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки при экспериментальной диклофенак натриевой гастропатии у мышей.
2. Протекторный эффект димефосфона, проявляющийся поддержанием структуры слизистой оболочки, более выражен в отношении желудка и опосредован нормализацией микроциркуляции в органе.
3. Терапия препаратами метаболического типа действия приводит к уменьшению выраженности болевого, диспепсического синдромов и улучшению эндоскопической картины у детей с НПВП-гастродуодеопатиями.
ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ ОБ АПРОБАЦИИ РАБОТЫ.
Материалы, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на I международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств" (Москва, 2001), I Всероссийском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" (Москва, 2002), YIII и X Российский национальный конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2001; 2003), Всероссийской научна-практической конференции в рамках совещания главных врачей детских областных (республиканских, краевых) больниц (Казань, 2002), 68-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2002), Всероссийской научной конференции "Гистологическая наука России в начале XXI века: итоги, задачи, перспективы" (Москва, 2003).
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 7 работ.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация изложена на 147 страницах компьютерного набора, документирована 16 таблицами и иллюстрирована 20 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (3-4 главы), заключения и библиографического указателя,
Заключение диссертационного исследования на тему "Экспериментально-клиническое исследование протекторной активности препаратов метаболического типа действия при гастропатиях, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных средств у детей"
выводы
1. На модели диклофенак натрий-индуцированной гастропатии у белых мышей димефосфон (50 мг/кг) снижает частоту поражения, множественность поражения, среднее число язв, язвенный индекс и индекс язвообразования в слизистой оболочке желудка, но не оказывает влияние на течение эрозивно-язвенного процесса в слизистой оболочке 12-перстной кишки.
2. По своей гастроцитопротекторной активности в эксперименте димефосфон превосходит а-токоферол (25 мг/кг) и липоевую кислоту (2 мг/кг), но несколько уступает ранитидину (5 мг/кг)
3. Ранитидин и, в меньшей степени димефосфон, корригируют изменения структуры слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, опосредованные введением диклофенак натрия: уменьшают степень повреждения покровного эпителия; снижают выраженность гипертрофии париетальных клеток; уменьшают отек слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки; снижают лейкоцитарную инфильтрацию.
4. По тесту содержания гемоглобина в стенках органов желудочно-кишечного тракта димефосфон и ранитидин корригируют, опосредованные введением диклофенак натрия, нарушения микроциркуляции в стенке желудка, не влияя на данный показатель в стенке кишечника.
5. У детей с НПВП-гастропатией применение а-токоферола (100 мг/кг в 3 приема), липоевой кислоты (0,75 г в 3 приема), димефосфона (100 мг/кг в 3 приема) и ранитидина (300 мг/сут в 2 приема) статистически достоверно снижает индекс клинической активности патологии, несмотря на продолжение приема ортофена. Дмефосфон и ранитидин являются равноэффективными в устранении основных клинических симптомов гастродуоденопатии, при этом, димефосфон в отличие от препарата сравнения хорошо переносится пациентами и не вызывает побочных эффектов реакций.
6. На фоне лечения димефосфоном отмечалось статистически достоверное уменьшение индекса эндоскопической активности с 5,4±0,3 до 2,5±0,2 баллов, сопоставимое с эффектом ранитидина — с 6,5±0,3 до 2,2±0,2 балла. Индекс эндоскопической активности за 2 недели терапии а токоферолом и ли-поевой кислотой снижался менее значительно (на 54,5%, и на 45,2% от исходного уровня).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. На основании проведенных экспериментально — клинических исследований, рекомендовано подготовить материал для направления в Фармакологический комитет Российской Федерации, с целью получения разрешения на проведение расширенных клинических испытаний эффективности димефосфона, липоевой кислоты и а-токоферола при НПВП - индуцированных гастропатий.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Кулькова, Галина Павловна
1. Амиров Н.Ш. Взаимодействие различных систем протеаз в развитии язвенных поражений слизистой оболочки желудка /Амиров Н.Ш., Бело-стоцкий Н.И. //Патофизиол. и эксперемент. тер. 1984. - №2. — С. 75 — 79.
2. Алятветдинов Р.И. Коррекция вегетативно-сосудистых нарушений у детей димефосфоном //Автореф. дис. канд. мед. наук. — Л., 1985.
3. Абрамова Ж.И., Оксингендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества. Л., 1985. - С. 26-34.
4. Аничкова Л.И. К механизмам антиацидотического действия димефосфона /Аничкова Л.И., Валеева И.Х., Поздняк А.О. и др. //Каз. мед. журн. 1988. - М5. - С. - 362.
5. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. Хронический гастрит /Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. //Амстердам, 1993.-С.382.
6. Аруин Л.И. Helicobacter pylori в этиологии и патогенезе язвенной болезни /Аруин Л.И. //Материалы YII-й сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. Н. Новгород, 1998. - С.6-11.
7. Аруин Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника /Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. //М.: Триада, 1998. -С.13-268.
8. Ю.Алексеев В. Г. Профилактика и лечение изъязвлений в желудке и двенадцатиперстной кишке, обусловленных нестероидными противовоспалительными препаратами /Алексеев В. Г., Яковлев В. Н., Полунина Т. Е. //Врач. 1997, № 10. - С. 15-17.
9. П.Авруцкий М.Я. Боль и обезболивание /Авруцкий М.Я., Смольников П.В. IIM.: Медицина, 1997. С. 193-225.
10. Алехин Е.К. Аспирин: новая жизнь старого лекарства /Алехин Е.К. //http://www.fda.goV/ohrms/dockets/ac/01. 1999.-С. 1-12.
11. Н.Александрова А.В. Подходы к прогнозированию риска возникновения гастропатий, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами /Александрова А.В., Муравьев Ю.В. //Тер. арх. — 2000. №5. -С. 25-28.
12. Алексеева Я.Г. Медикаментозная профилактика гастропатий, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных средств /Алексеева Я.Г., Гощук Е.М., Смоленов И.В. //Тез. докл. YII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". — Москва, 2000. С. 160.
13. Алборов Р.Г. Влияние ингибиторов превращения арахидоновой кислоты на гемостаз в зависимости от интенсивности перекисного окислениялипидов в тромбоцитах /Алборов Р.Г. //Автореф. дисс. канд. мед. наук. -Тюмень, 2001. — С.23.
14. Балыкова JI.A. Эффективность димефосфона при нарушениях ритмов сердца у детей /Балыкова JI.A., Балашов В.П., Школьникова М.А., Ке-маева Н.Н. //Рос. вестник перинат. и педиат. Т.44, №2. — 1999. С.35-38.
15. Баранов А.А. Эпидемиология и организационные принципы течения неинфекционных заболеваний органов пищеварения у детей /Баранов А.А. //Дис. д-ра мед. наук М., 1977.
16. Баранов А.А. Болезни органов пищеварения у детей: принципы профилактики и медицинского обслуживания /Баранов А.А., Гринина О.В. //Горький, 1981. С. 160.
17. Баранов А.А. Состояние здоровья детей и подростков в современных условиях: проблемы, пути решения /Баранов А.А. //Педиатрия. — 1998. -№1. С. 5-8.
18. Баранов А.А. Здоровье детей России /Баранов А.А., Цыбульская И.С., Альбицкий В.Ю. и др. //М., 1999. С. 273.
19. Баранов А.А. Научные и организационные приоритеты в детской гастроэнтерологии /Баранов А.А. //Доклад на YII конгрессе педиатров России "Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее". Москва, 12 февраля 2002. С. 9-13.
20. Бурлакова Е.Б. Физико-химические основы авторегуляции в клетках /Бурлакова Е.Б. //М., 1968. С. 15 - 25.
21. Бурлакова Е.Б. Актуальные вопросы современной онкологии /Бурлакова Е.Б. //М., 1968. Вып. 1. - С. 50 - 60.
22. Берсимбаев Р.И. Молекулярные механизмы регуляции секреции соляной кислоты в желудке /Берсимбаев Р.И. //Автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 1974.
23. Богер М.М. Язвенная болезнь /Богер М.М. //Новосибирск, Наука, -1986.-С.257.
24. Бородочев С.М. Принципы профилактики, раннего выявления и этапного лечения заболеваний органов пищеварения у школьников сельской местности /Бородочев С.М. //Автореф. дис. .канд. мед. наук. — Казань,1987. С. 1-16.
25. Бобырев В.Н. Антиоксиданты в клинической практике /Бобырев В.Н., Воскресенский О.Н. //Тер. арх. 1989. -Т.61. - №3. - С. 122-125.
26. Булатов С.А. Новые возможности повышения эффективности хирургического лечения острого перитонита /Булатов С.А. //Автореф. дис.канд. мед. наук. Казань, 1990. С 1-15.
27. Бобырев В.Н. Свободнорадикальные процессы в патогенезе аллоксано-вого диабета /Бобырев В.Н., Почерняева В.Ф., Думенко И.Л. и др. //Проблемы эндокринол. 1992. - №6. - С.55-57.
28. Бураков И.И. Роль пилорического геликобактера и аутоиммунитета в патогенезе язвенной болезни и эрозивного гастродуоденита /Бураков И.И. //Автореф. дис. канд. мед. наук. Минск, 1992. С. 1-15.
29. Басова Е.Н. Иммуномодулирующее действие мембранотропного фос-фонового ряда — ксидифона — у детей с атопической бронхиальной астмой /Басова Е.Н., Чернова О.И., Святкина О.Б. и др. //Тез. докл. I съезда иммунологов России. Новосибирск, 1992. - С.34.
30. Бунчук Н.В. Нестероидные противовоспалительные средства в лечении ревматоидного артрита /Бунчук Н.В. //Клин, фармакология и тер.-1993.- Т.З.-№1.- С.42-43.
31. Балобанов В.Ю. Препараты антиоксидантного и ноотропного действия в комплексной терапии язвенной болезни /Балобанов В.Ю., Пименов
32. Л.Т., Якимова Е.Г. //Перспективные проблемы в гастроэнтерологии. -Т.1. Москва, 1994. - С.237.
33. Бельмер С.И. Пилорический хеликобактер и язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки у детей разного возраста /Бельмер С.И., Зверков И.В. //Росс. журн. гастроэнтер., гепатолог. и колонопроктологии. -1997. Т.8. - №5, прил, 34. С. 187.
34. Блинков И.Л. Проблема Helicobacter pylori миф и реальность /Блинков И.Л. //Клин. мед. - 1997. - №12. - С. 71-74.
35. Байрон Крайер Нестероидные противовоспалительные препараты и поражения желудочно-кишечного тракта /Байрон Крайер, Лаймен И. Бил-харц. //Рос. журн. гастроэнтер, гепатол., колонопролог. — Т8. 1998. -№5. - С. 77-88.
36. Барышникова Г.А. Ацетилсалициловая кислота как антитромбоцитар-ный препарат /Барышникова Г.А. //Кремлевская медицина. Клинический вестник. 1999. - №2. - С.34-36.
37. Басиева О.О. Особенности состояния желудочно кишечного тракта у больных ревматоидным артритом /Басиева О.О., Зангиева О.Д., Цабо-лова З.Т. //Тез. докл. IX Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". - Москва, 2002.-С.45.
38. Виноградов В.А. Влияние нейропептидов на экспериментальную язву у крыс /Виноградов В.А., Полонский В.М. //Пат. физиол. 1983, №1. - С. 3-7.
39. Валеева И.Х. Влияние физиологических активных ФОС на систему окислительного фосфорилирования митохондрий /Валеева И.Х. //Автореф. дис. канд. мед. наук. — Купавна, 1985. С.1-16.
40. Васильев Ю.В. Эрозивно — язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с нестероидными противовоспалительными препаратами /Васильев Ю.В. //Consilium medicum. Приложение гастроэнтерология. 2003. - Выпуск №2. - С. 14 - 18.
41. Веселова Е.В. Нестероидные противовоспалительные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки (клинико — эндоскопическое исследование) /Веселова Е.В. //Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Москва, 1997. С.1-16.
42. Волков А.И. Клинико-морфологические варианты прогнозирования течения и лечения хронических гастродуоденитов и язвенной болезни у детей /Волков А.И. //Дис. д-ра мед. наук М., 1986.
43. Волков А.И. Хронические гастродуодениты и язвенная болезнь у детей. /Волков А.И. //РМЖ. 1999 - Т. 4, №1. - С.10-15.
44. Василенко В.Х. Язвенная болезнь /Василенко В.Х., Гребнев A.JL, Шеп-тулин А.А. //М., 1987. С.288.
45. Воронцов И.М. Ювенильный хронический и ревматоидный артрит у взрослых /Воронцов И.М., Иванов Р.С. //Метод, пособие. — Д., 1987.
46. Воробьев Л.П. Микрогемоциркуляция при эрозивных поражениях гаст-родуоденальной зоны /Воробьев Л.П., Самсонов А.А., Лебедева Е.Г. //Сов. мед. 1989. - №10. - С.85 - 87.
47. Водолагин В.Д. Клиника, диагностика и лечение эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки /Водолагин В.Д. //Клин. мед. — 1990. №9. — С.102-106.
48. Визель А.А. Применение димефосфона в клинике туберкулеза органов дыхания /Визель А.А., Якушев М.Ф., Гурылева М.Э. //Фарм. и токе, фосфоорганических и других биол. акт. веществ. Вып. III тез. докл. Росс. конф. Казань 1996. - С.ЗЗ.
49. Верещагина B.C. Некоторые механизмы противоишемического действия димефосфона и мексидола /Верещагина B.C., Балашов В.П., Киселева Р.Е. //Межвуз. сборник научных трудов. — Саранск: издательство Морд, ун-та. 1999. - С.29-31.
50. Верещагина B.C. Исследование некоторых аспектов механизма проти-воаритмического действия димефосфона и мексидола /Верещагина B.C. //Автореф. дис. .канд. мед. наук. — Купавна, 2002. — С. 15.
51. Верткин А.Л. Эффективность и безопасность применения НПВП различных поколений у больных с остеоартрозом /Верткин А.Л., Вовк Е.И., Машарова А.А., Захарченко М.И. //Лечащий врач. — 2002 №6. — С.78-81.
52. Галкин В.А. Гастроинтестинальные гормоны /Галкин В.А., Гитель Е.П., Меньшиков В.В., Радбиль О.С. //Науч. обзор. -М., 1978. С. 1-13.
53. Гатауллин И.А. Гистоэнзимологические паралелли в диагностике острого экспериментального панкреатита /Гатауллин И.А. //Актуальные вопросы клинической патологии. Казань, 1980. - Вып. 2. - С.22-24.
54. Горшков В.А. Патогенетическое и диагностическое значение гиперсекреции кислоты в желудке при язвенной болезни /Горшков В.А. //Тер. архив. 1980. - N7. - С.65-69.
55. Гребнев A.JI. //Нейрогуморальная регуляция пищеварения /Под ред. Василенко В.Х., Кочиной Е.К. //М., 1983. С. 192 - 201.
56. Григорьев П.Я. Диагностика и лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки /Григорьев П.Я. //М., Медицина. 1986. -С.224.
57. Гайбатов С.П. Диагностика и лечение эрозивно-язвенных гастритов /Гайбатов С.П. //СПб, 1991. С. 18-20.
58. Голофеевский В.Ю. Клинико — морфологические варианты язвенной болезни двенадцатиперстной кишки /Голофеевский В.Ю. //Автореф. дис. .докт. мед. наук. СПб, 1994. - С.48.
59. Гребнева Л.С. Побочные эффекты лечения нестероидными противовоспалительными препаратами и пути их коррекции /Гребнева Л.С., Насонова С.В., Цветкова Л.И. //Клин. мед. 1997. - №5. - С.42-45.
60. Гольбиц С.В. Особенности течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей, подростков и лиц молодого возраста /Гольбиц С.В. //Автореф. дис. . канд. наук. СПб., 1997.
61. Гринько А.В. Нестероидные противовоспалительные препараты и желудочно-кишечный тракт /Гринько А.В., Муравьёв Ю.В. //РМЖ. — Т.6, №13. — 1998. С.829-831.
62. Гурин Н.Н. Медикаментозные язвы желудка взгляды последних лет /Турин Н.Н., Логунов К.В. //Тер. арх. - 1998. - №8. - С.84-86.
63. Галактионова Л.П. Состояние перекисного окисления больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки /Галактионова Л.П., Молчанов А.В., Ельчанинова С.А. и др. //Клин. лаб. диагн. — 1998. №6. — С.10-14.
64. Дорофеев Г.И. Циклические нуклеотиды и адаптация организма /Дорофеев Г.И., Кожемякин JI.A., Ивашкин В.Т. //Л.,1978. С.24.
65. Дорофеев Г.И. Гастродуоденальные заболевания в молодом возрасте /Дорофеев Г.И., Успенский В.М. //М., 1983. С.335.
66. Дауни У. Роль препарата мизопростол в лечении гастропатий, вызываемых нестероидными противовоспалительными препаратами /Дауни У. //Ревматология. 1992. - № 2-4. - С.40-43.
67. Давыдова С.М. Омепразол и его влияние на секреторную функцию желудка /Давыдова С.М., Туркина Е.А., Семендяева М.Е. //Перспективные проблемы в гастроэнтерологии. — Т.1. Москва, 1994. — С. 145-147.
68. Дегтярева И.И. Язвенная болезнь /Дегтярева И.И., Харченко Н.В. //Киев, Здоров'я, 1995. С.336.
69. Ермолаева Н.Ю. Изменение резистентности слизистой оболочки желудка при язвенной болезни /Ермолаева Н.Ю. //Дис. .канд. мед. наук. -Ставрополь, 1986. С. 1-14.
70. Еремина Е.Ю. Сравнительный анализ эффективности основных противоязвенных препаратов /Еремина Е.Ю., Стеньшина А.В. //Тез. докл. YIII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва, 2001. — С.165-166.
71. Жолобова Е.С. Патология верхних отделов желудочно кишечного тракта у детей с ювенильными хроническими артритами /Жолобова
72. Зорькин В.И. Экспериментальное исследование гастропротективного действия эмоксипина, димефосфона и их комбинации /Зорькин В.И. //Автореф. дис. .канд. мед. наук. Саранск. - 2003. - С. 1-14.
73. Ивашкин В.Т. Патогенез гастропатий, обусловленных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов /Ивашкин В.Т. //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1994. - №1. - С. 11-14.
74. Ивашкин В.Т. Helicobacter pylori от научных исследований к клинической практике /Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. //Диагностика и лечение.-1996.-Т.11.-С. 3-10.
75. Ивашкин В.Т. Ненаркотические анальгетики и поражения желудочно — кишечного тракта: факторы риска, лечение, профилактика /Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Маркарьянц М.Л. //Клин. мед. — 2001. №3. — С.4-7.
76. Ивашкин В.Т. Лечение язвенной болезни: новый век — новые достижения — новые вопросы /Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. //РМЖ. — 2002. №1 — Т.4. — С.20-24.
77. Ильченко А.А. Состояние местного и общего гуморального иммунитета при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с пилорическим кам-пилобактериозом /Ильченко А.А., Аруин Л.И. //Сов. мед. — 1991. №5. -С.43-44.
78. Иншаков Л.Н. Клинико — эндоскопическая диагностика язвы желудка и ее осложнений /Иншаков Л.Н., Солдатов А.И., Паламарчук Г.Ф. //Санкт-Петербург, СПб МАЛО, 2001. С.43.
79. Кожемякин Л.А. Молекулярные механизмы регуляции функциональной активности слизистой желудка и их нарушения при язвенной болезни и опухолевой трансформации /Кожемякин Л.А. //Автореф. дис. . .докт. мед. наук. — Л., 1983. — С.56.
80. Климов П.К. Физиологическое значение пептидов мозга для деятельности пищеварительной системы /Климов П.К. //Л., 1983. С.23-25.
81. Кочина Е.Н. Нейрогуморальная регуляция пищеварения /Под ред. В.Х. Василенко, Е.Н. Кочиной. //М., 1983. — С.5-53.
82. Калинин А.В. Симптоматические гастродуоденальные язвы /Калинин А.В. //Дис. .докт. мед. наук, 1987. — С. 1-16.
83. Камаев И.А. Комплексное социально — гигиеническое исследование гастроэнтерологических заболеваний неинфекционной этиологии у детей дошкольного возраста сельской местности /Камаев И.А. //Автореф. дис. .мед. наук. М., 1988. - С.1-14.
84. Комаров Ф.И. Клинико-иммунологические аспекты различных вариантов течения язвенной болезни /Комаров Ф.И., Серебрянская М.В. //Тер. арх. 1990. - №2. - С.38-43.
85. Коган А.Х. Активные формы кислорода, лейкоциты и патогенез гастродуоденальной язвенной болезни /Коган А.Х., Погромов А.П. //Учебное пособие., М.: ММА им. И.М. Сеченова, 1991. С.27.
86. Крешетов Е.В. Диагностика, прогнозирование течения и лечение основных однотогенных гнойных заболеваний у детей /Крешетов Е.В. //Автореф. канд. мед. наук. Самара, 1992. - С. 1-16.
87. Кольцов П.А. Практическая гастроэнтерология /Кольцов П.А., Шатихин А.И. //М., 1994. С.61-63.
88. Комптон К.К. Гастрит: новое в патоморфологической классификации и диагностике /Комптон К.К. //Рос. журн. гастроэнтерол., гепа-тол., колонопроктол. 1998. - Т.8, №3. - С.84-90.
89. Козлова Н.М. Эффективность кваматела в лечение язвенной болезни /Козлова Н.М., Нечаева Е.В., Кулькова М.Э. //Рос журн. гасторо-энт., гепатол., колонопроктол Т.8.- 1998. - №4. - С.92-94.
90. Корсунский А.А. Инфекция Helicobacter pylori у детей /Корсунский А.А. //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -1999. Т. 9, №4. - С.70-78.
91. Кнышева В.В. Состояние антиоксидантной системы печени при эрозивном поражении желудка и гиперлипидемии /Кнышева В.В., Янь-кова Е.В., Михайлова JI.A. //Материалы IY Российской конференции
92. Гепатология сегодня". Рос журн. гастороэнт., гепатол., колонопрок-тол - Т.9. - №1.-.1999. - Приложение №6. - С. 84.
93. Кушимова Д.Е. Лечение язвенной болезни с включением витамина Е /Кушимова Д.Е., Сейтмагамбетова С.А., Зеленцова С.Ф., Мулда-шева П.К. и др. //Тез. докл. IX Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва, 2002. - С.254.
94. Луцкевич Э.В. Острые изъязвления слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки /Луцкевич Э.В., Горбунов В.А., Наумов Б.А., Гуськова Н.И. //Хирургия. 1990. - №2. - С. 149-154.
95. Лебедева Е.Г. Нарушения микроциркуляции у больных с эрозивным поражением слизистой и их коррекция с помощью низкоэнергетическим лазером /Лебедева Е.Г. //Автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 1991.-С.1-15.
96. Малышев В.Г. Способ определения объема крови в биологической ткани. //Патент №(51)5 G01N33/50. 1994.
97. Малышев В.Г. Закономерности кровенаполнения вертебро-базилярного бассейна при ротационной цервикальной травме /Малышев В.Г. //Автореф. дис. .докт. мед. наук. Казань, 1991. - С. 115.
98. Мазурин А.В. Болезни органов пищеварения у детей /Мазурин
99. A.В., Запруднов A.M., Нисевич Н.И. //М., 1984. С.35-65.
100. Мазурин А.В. Современные представления о патологии верхних отделов желудочно — кишечного тракта у детей /Мазурин А.В., Филин
101. B.А., Цветкова Л.Н. //Педиатрия. 1997. - №7. - №1. - С.5-7.
102. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник /Под ред. Меньшикова В.В. //М.: Медицина. 1987. — С.386.
103. Мосин В.И. Циклические нуклеотиды, простагландины и патология желудка /Мосин В.И. //Ставрополь, 1984. — С.1-14.
104. Мальцев С.В. Эксперементальное изучение роли почек в реализации антиацидотической активности димефосфона /Мальцев С.В., Сту-денцова И.А., Заиконникова И.В. //Тез. докл. IY съезда фармакологов Литовской ССР. Каунас, 1987. - С.205-206.
105. Мороз Т.Б. Результаты применения димефосфона у детей с обострением хронического холецистохолангита /Мороз Т.Б. //Каз. мед. журн. 1990. - №4. - С.236-264.
106. Молчанов В.В. Campilobacter pilori и репаративные процессы при язвенной болезни /Молчанов В.В., Склянская О.А., Лапина Т.Л. и др. //Арх. пат. -1990. № 10. - С.12 -16.
107. Маев И.В. Эрозивные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (этиология, патогенез, клиника и лечение) /Маев И.В., Орлов Л.Л., Нефедова Ю.В. //Клин. мед. №6. - 1997.1. C.57-61.
108. Маев И.В. Использование иммунокорректоров в лечении хронических эрозий желудка /Маев И.В., Нефедова Ю.В., Вьючнова Е.С., Нефедова Е.А. //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатолог., колонопрокт. — Т8. №4. - 1998. — С.33-38.
109. Минушкин О.Н. Современные аспекты антацидной терапии /Минушкин О.Н. //М., Рон Пуленк Рорер - 1998. - С.59.
110. Мареев В.Ю. Взаимодействие лекарственных средств при лечении больных с сердечно — сосудистыми заболеваниями. Ингибиторы АПФ и аспирин. Есть ли повод для тревоги? /Мареев В.Ю. //Сердце. -2002. Т.1. - №1. - №4. - С.161-168.
111. Новик А.В. Предъязвенное состояние у детей /Новик А.В. //Дис. .д-ра мед. наук. — Л., 1985. С. 1-15.
112. Новик А.В. Генетические аспекты формирования гиперпепсино-генемической дуоденальной язвы /Новик А.В., Бандурина Т.Ю. //Педиатрия. 1991. - №4. - С.28-32.
113. Насонова В.А. Патогенетическая терапия ревматических заболеваний /Насонова В.А., Сигидин Я.А.//М., 1985. С.23.
114. Насонова В.А. Гастропатии, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов /Насонова В.А. //Рос. жур. гастроэнтерол., гепатологии. 1994. - Т.З. - № 1. - С.7-10.
115. Насонова В.А. Новые данные о клинической эффективности и переносимости мелоксикама (мовалиса) /Насонова В.А. //Тер. арх. — 1999. №11. — С.45-48.
116. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты; механизм действия и клиническое применение в ревматологии /Насонов Е.Л., Лебедева О.В. //Новости фармации и медицины. Polfa.-1996. №1. - С.3-9.
117. Насонов E.JI. Новые аспекты противовоспалительной терапии ревматических болезней: теоретические предпосылки и клиническое применение мелоксикама /Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Балабанова P.M., Денисов Л.Н. и др. //Клин. мед. №4. - 1996. - С.4-8.
118. Насонов Е.Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека /Насонов Е.Л., Цветкова Е.С. //Тер. арх. 1998. - №5. - С.8-14.
119. Насонов Е.Л. Ингибиторы циклооксигеназы-2: современная концепция (Лекция) /Насонов Е.Л. //Тер. арх. 1999. - №11. - С. 54-57.
120. Насонов Е.Л. Гастропатии, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов: распространенность, патогенетические механизмы и факторы риска /Насонов Е.Л., Каратеев А.Е., Ивашкин В.Т. //Клин. мед. 1999. - №3-№4. - С. 12-25.
121. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты /Насонов Е.Л. //М., 2000, С. 143.
122. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? /Насонов Е.Л. //РМЖ. 2002. - Т. 10. - №22. -С.1009-1014.
123. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в медицине в начале 21 века /Насонов Е.Л. //РМЖ. 2002. -Т.П. - №7. - С.З75-378.
124. Насонов Е.Л. Фармакотерапияревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации /Насонов Е.Л. //РМЖ. -2002. Т.10. - №6. - С.294-301.
125. Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических болезней /Насонов Е.Л., Насонова В.А. //М.: Littera, 2003. С.507.
126. Норманский Е.С. Эффективность синтетического простагландина сайтотека в профилактике и лечении симптоматических гастропатий
127. Норманский Е.С., Полунина Т.Е. //Военно-медицинский журнал. -1996. № 2. - С.33-35.
128. Насыбуллина Н.М. Нестероидные противовоспалительные препараты и их лекарственные формы (обзор) /Насыбуллина Н.М. //Хим-фарм. журн. 1999. - №2. - С. 45048.
129. Начкина Э.И. Влияние мексидола и а-токоферола на некоторые показатели гомеостаза при введении ацетилсалициловой кислоты в эксперименте /Начкина Э.И. //Автореф. дис. .канд. мед. наук. — Саранск. -2003.-С.1-16.
130. Орликов Г.А. Нейрогуморальные механизмы регуляции секреторной функций желудка и клинико-патогенетические варианты язвы двенадцатиперстной кишки /Орликов Г.А. //Дис. .д-ра мед. наук. -Рига 1986.-С.1-15.
131. Преображенский В.Н. Факторы затяжного и рецидивирующего лечения у больных с хроническими эрозиями желудка /Преображенский В.Н., Кириллов В.А., Катков В.И. и др. //Тер. архив. -1989. — Т.61, №2. С.31-34.
132. Преображенский В.Н. Современные подходы к прогнозированию рецидива и прлофилактическому лечению больных хроническими эрозиями желудка /Преображенский В.Н., Василенко В.В., Рычков В.В. и др. //Новое в гастроэнтерологии. М., 1993. - Т. 2. - С.34-35.
133. Паламарчук С.И. Социально—гигиеническое исследование заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки у детей /Паламарчук С.И. //Автореф. .канд. мед. наук. М. - 1982. - С. 1-14.
134. Пасечников В.Д. Перекисное окисление липидов и антиокислительная ферментная система слизистой оболочки желудка при язвенной болезни /Пасечников В.Д., Мосин В.И., Вирганский А.О. //Тер. арх. — 1988. Т.60. - №1. - С.43-45.
135. Потехин П.П. Проблема регенерации слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при эрозивно-язвенных поражениях /Потехин П.П., Пауков B.C. //Арх. пат. 1995. - №2. - С.68-70.
136. Поташев J1.B. Кровоток и свободнорадикальное окисление слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки при осложненном течении дуоденальной язвы /Поташев J1.B., Савранский В.М., Морозов В.П. //Хирургия. 1996. - №5. - С.40-42.
137. Пайков В. JI. Практические вопросы детской гастроэнтерологии /Пайков B.J1. //Сборник лекций и научных работ. С.-Петербург, 1996. С.185.
138. Полунина Т.Е. Предотвращение язв желудка при приеме нестероидных противовоспалительных лекарств /Полунина Т.Е., Сокуренко С.И., Федосеева А.Н. //Тез. III Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". —1996. — С.279-280.
139. Полунина Т.Е. Наблюдательные исследования препарата "АРТРОТЕК" /Полунина Т.Е., Матвеев Г.Н., Смирнов В.В., Скуренко С.И. и др. //Тезисы конгресса "Человек и лекарство", 1997. С. 107.
140. Пальцев А.И. Дифференцированная терапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки /Пальцев А.И., Абромава Е.Э., Кузнецова Е.А., Масленникова Т.А. //Тез. докл. YIII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". — Москва, 2001. С. 173.
141. Подопригорова В.Г. Перекисное окисление липидов в оценке фаз развития и течения язвенной болезни /Подопригорова В.Г. //Дисс. .канд. мед.наук. Смоленск, 1991. - С.276.
142. Подопригорова В.Г. Клиническое использование антиоксиданта дибунола и влияние его на отдельные показатели гомеостаза у больных язвенной болезнью с длительно нерубцующимися язвами /Подопригорова В.Г., Хибин JI.C. //Клин. мед. 1996. - №1. - С.43-45.
143. Подопригорова В.Г. Способ лечения язвенной болезни антиокси-дантом эмоксипином /Подопригорова В.Г., Хибин JI.C., Козлов Н.Б., Чмурикова Р.С. //Тез. докл. YII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва, 2000. - С.176.
144. Перелынтейн Н.Н. Лечение смектой гастродуоденопатий у детей с ревматоидными заболеваниями /Перелынтейн Н.Н., Шишацкая С.Н., Павлова Я.Е. //Тез. докл. YII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". — Москва, 2001.-С.247.
145. Пупкова В.И. Определение гемоглобина в крови /Пупкова В.И. //Информационно методическое пособие. — Кольцово. - 2001. - С.8-12.
146. Решетнева Е.М. Гормональные показатели и компоненты системы цАМФ при язве двенадцатиперстной кишки, леченной консервативно и ваготомией /Решетнева Е.М. //Автореф. дис. .канд. мед. наук. Л., 1983. — С.13-18.
147. Радбиль О.С. Свободные радикалы и заболевания органов пищеварения /Радбиль О.С. //Клин. мед. 1989. - №3. - С. 17-21.
148. Рысс Е.С. Эрозии желудка, эрозивный гастрит, их формы и подходы к лечению /Рысс Е.С. //Клин. мед. 1995. - №4. - С.31-34.
149. Рысс Е.С. Заболевания органов пишеварения /Рысс Е.С. //С-Петербург, 1995. С.392.
150. Румянцев Д.О. Клиническая фармакокинетика и метаболизм ацетилсалициловой кислоты. Современное состояние проблемы /Румянцев Д.О., Кокурина Е.В. //Эксперементальная и клиническая фармакология. 1998.-Т.61. -№6. — С.76-80.
151. Студенцова И.А. Экспериментальное обоснование внедрения ан-тихолинэстеразных фосфорорганических соединений в клиническую практику /Студенцова И.А. //Автореф. дис. .канд. мед. наук. Казань, 1974.-С.12.
152. Студенцова И.А. Изучение антиацидотической активности димефосфона /Студенцова И.А., Заиконникова И.В., Визель А.О., Гараев Р.С. //Каз. мед. журн. 1989. - №2. - С. 118-120.
153. Студенцова И.А. Фармако-токсикологическя характеристика димефосфона /Студенцова И.А., Гараев Р.С., Мокринская И.С. //Экологические проблемы фармакологии и токсикологии: Тез. докл. науч. конф. Казань, 1990. - С. 101-102.
154. Студенцова И.А. Итоги клинической апробации димефосфона как вазоактивного средства, нормализующего функции нервной системы /Студенцова И.А., Данилов В.А., Хафизьянова Р.Х. //Каз. мед. журн. -1995.-№3,-С. 101-102.
155. Сейфулла Р.Д. Проблема фармакологии антиоксидантами. Классификация препаратов /Сейфулла Р.Д., Борисова И.Т. //Фармакология и токсикология. — 1990. №6. — С.3-10.
156. Станиславчук Н.А. Оптимизация фармакотерапии ортофеном больных ревматоидным артритом /Станиславчук Н.А. //Автореф. дис. .канд. мед. наук.— Киев, 1991. С. 1-14.
157. Сафонова Н.В. Гастрит, язвенная болезнь и хеликобактериоз /Сафонова Н.В., Жербун А.Б. //СПб: Изд. НИИ ЭиМ им. Пастера, 1993. -С.40.
158. Соболева JI.B. Патогенетическая роль и эффективность коррекции метаболизма простагландинов при язвенной болезни и эрозивном гаст-родуодените /Соболева JI.B. //Автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 1993.-С.13.
159. Станиславчук Н.А. Влияние ретинола, токоферола и циметидина на ульцерогенный эффект ортофена, индометацина и напроксена /Станиславчук Н.А., Пентюк А.А., Вовк О.Г., Остапчу Е.И.
160. Эксперементальная и клиническая фармакология. — 1995 — Т. 58. №6. -С.33-35.
161. Суринов В.А. Клиника, диагностика, патогенез и особенности лечения гастродуоденальной патологии, ассоциированной с геликобакте-риозом у детей /Суринов В.А. //Дис. . д-ра мед. наук. Пермь, 1998. -С.13.
162. Стародуб Е.М. Механизмы развития язвенной болезни и перспективы лечения /Стародуб Е.М., Зоря А.В., Паньков И.Б., Дуць Р.П. //Тез. докл. YIII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". — Москва, 2001. -С. 177-178.
163. Соколова Г.Н. Осложненная форма хронической язвы желудка /Соколова Г.Н., Комаров Ю.Д., Потапова В.Б., Ткаченко Е.В. и др. //Consilium medicum. Приложение. 2003. - №1. - С.13 - 15.
164. Тринус Ф.П. Нестероидные противовоспалительные средства /Тринус Ф.П., Мохорт Р.А., Клебанов Б.Н. //Киев, 1987. С. 542.
165. Успенский Ю.П. Клинико-морфологическая характеристика эрозивных гастродуоденитов /Успенский Ю.П. //Автореф. дис. .д-ра мед. наук. — М., 1994.-С.23.
166. Усанова Е.П. Состояние гастроэнтерологической заболеваемости у школьников Нижегородского региона /Усанова Е.П. //Материалы 2-го конгресса педиатров России. Н.-Новгород, 1996. - С.24.
167. Фишер А.А. Влияние индометацина на основные параметры желудочной секреции, агрегационной активности кровяных пластинок и фибринолиза /Фишер А.А., Калюжная Е.Н., Саха С.К. //Тер. арх. №2. — T.LIX. - 1987. - С.34-39.
168. Харитонова Т.А. Найз в лечении ревматоидных заболеваний у детей /Харитонова Т.А., Эренджинова Е.П., Воронина С.А. //Тез. докл. YII Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва, 2000. - С.251.
169. Цодиков Г.В. Механизмы и диагностика повреждений желудка, возникающих при лечении противоревматическими препаратами /Цодиков Г.В. //Автореф. дис. .д-ра мед. наук. М., 1978. - С.23.
170. Цветкова JI.H. Проблемы лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей /Цветкова JI.H. //Педиатрия. №9. — 1991. — С.93-99.
171. Цыбулькин А.П. Подавление димефосфоном кислотообразующей функции желудка /Цыбулькин А.П., Цыбулькина В.Н., Новожилова А.А. //Тез. докл. IY Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". — Москва, 1999, С.341.
172. Цыбулькина В.Н. Оптимизация клинического применения димефосфона на основе использования ведущих механизмов его действия /Цыбулькина В.Н. //Автореф. дисс. .канд. мед. наук. — Казань, 1997. — С.24.
173. Цыбулькина В.Н. Ведущие механизмы лечебного действия димефосфона /Цыбулькина В.Н. //Казанский медицинский журнал — 1999. — №2. — С. 120-122.
174. Цыбулькина В.Н. Предпосылки к применению димефосфона для лечения эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоденальной зоны /Цыбулькина В.Н., Новожилова А.А. //Казанский медицинский журнал. — 2000. №1. — С.34.
175. Циммерман Я.С. Гастродуоденальные эрозии: этиология, патогенез, диагностика, клиника, классификация, лечение /Циммерман Я.С. //Клин. мед. №3. - 1999. - С. 9-15.
176. Хайруллина Н.Н. Патогенетические основы антиоксидантной терапии у детей с частыми респираторными заболеваниями /Хайруллина Н.Н. //Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Казань, 1991. — С.23.
177. Хафизьянова Р.Х. Церебропротеторные свойства малотоксических неантихолинэстеразных ФОС /Хафизьянова Р.Х. //Автореф. дис. . канд. мед. наук. 1991.- С.23.
178. Хафизьянова Р.Х. Состояние перекисного окисления липидов мозга крыс при введение неантихолинэстеразных ФОС фосфобензида и димефосфона /Хафизьянова Р.Х. //Тез. докл. науч.-практ. конф. -Пермь, 1993.-С.131.
179. Хафизьянова Р.Х. Повышение устойчивости организма к гипоксии под влиянием димефосфона /Хафизьянова Р.Х. //Тез. докл. Всеросс. конф. "Науч. раб. на кафедре как основа твор. роста препод". — Волгоград, 1993.-С.88-89.
180. Чернух A.M. Состояние калликреин — кининовой системы крови у больных язвенной болезнью, осложненной гастродуоденальным кровотечением /Чернух A.M., Гомзаков О.А. //Пат. физиол. 1976, №1. - С.5-16.
181. Шаталов В.Н. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки: патогенез, диагностика, лечение /Шаталов В.Н., Полонский В.М. //М., 1981.-С. 33-39.
182. Чернин В.В. Состояние микроциркуляции у больных хроническим гастритом и ее связь с морфофункционльными изменениями желудка /Чернин В.В., Гладкий А.П., Ткачев В.А., Матяш Б.Л. и др. //Тер. архив. 1987, №2. - С.31-33.
183. Шели Р. Проблемы гастроэнтерологии /Шели Р. //Душанбе, 1985. -Вып.б.-С. 197-205.
184. Шептулин А.А. Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства и эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка /Шептулин А.А. //Клин. мед. -№2. —1999. -С.12-16.
185. Шостак Н.А. О желудочно — кишечных кровотечениях, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами /Шостак Н.А., Аксенова А.В., Рябкова А.А. //Тер. арх. — 2000. №5. — С.60-61.
186. Эмануэль Н.М. Лечение эрозивно — язвеных поражений верхних отделов желудочно — кишечного тракта дибунолом /Эмануэль Н.М., Андрианова О.П., Соколов Л.К. //Сов. мед. 1986, №6. - С.96-99.
187. Эседов Э.М. Характеристика перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у больных язвенной болезнью /Эседов Э.М., Мамаев С.Н. //Тер. арх. 1998. - №2. - С.32-35.
188. Эседов Э.М. Влияние моно- и комбинированной терапии язвенной болезни на перекисное окисление липидов и антиоксидантную защиту в ульцерогенной зоне /Эседов Э.М., Мамаев С.Н. //Клин. мед. -№1. — 1998. С.29-30.
189. Эрик Хассаль Язвенная болезнь и современные подходы к инфекции Helicobacter pylori /Эрик Хассаль. //Вопросы современной педиатрии. №2. - Т.1. - 2002. - С.23-43.
190. Якупова С.П. Вегетокоррегирующие свойства димефосфона у больных ревматоидным артритом /Якупова С.П., Салихов И.Г., Исма-гилов М.Ф. //Тез. докл. IX Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство". — Москва, 2002. С.535.
191. Ягода А.В. Кальцийрегулирующие гормоны и циклический аде-нозинмонофосфат при язвенной болезни /Ягода А.В. //Автореф. дис. .канд. мед. наук. Ставрополь, 1981. -С.23.
192. Яковенко И.Н. Влияние нестероидных противовоспалительных средств на осмотическую резистентность эритроцитов /Яковенко И.Н. //Лаб. дело. 1993. - С. 173-175.
193. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee: 2000 update. Arthritis Rheum 2000; 43. P.1905-1915.
194. Adramson S.B. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs exert different effects on neutrophil function and plasma mebrane viscosity /Adramson S.B., Cherksey В., Coode D. //Inflammation. 1990. - №14. P.l 1-30.
195. Armstrong C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and life-threatening complications of peptic ulceration /Armstrong C., Blower A. //Gut, 1987. №28. P.527-537.
196. Altman DG. Practical statistics for medical research /Altman DG. //London: Chapman & Hall, 1991.
197. Bombardier C., Laine L., Reicin A., et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis /Bombardier C., Laine L., Reicin A., et al. //N Engl J Med 2000; 343. P.1520-1528.
198. Bjoekman D.J. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and gastrointestinal disease: pathophysiology, treatment and prevention /Bjoekman D.J., Kimmey M.B. //Dig. Dis. 1995. - Vol. 13. - P.l 19-129.
199. Berkowitz J.M. Ranitidine protects against gastroduodenal mucosal damage associated with chronic aspirin therapy /Berkowitz J.M., Rogenes P.R., Sharp J.T., Warner C.W. //Arch Intern Med. 1987. №147. P.2137-9219.
200. Crubtree J.E. Mucosal recognition of Helicobacter pylori 120 kDa protein, peptic ulceration and gastric pathology /Crubtree J.E., Taylor J.D., Wyatt J.I. et al. //Lancet. 1991. P.332-335.
201. Chan F.K.L. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen /Chan F.K.L., Chung S.C.S., Suen B.Y., et al. //N Engl J Med 2001; 344. P.967-973.
202. Chang D.M. Nhe effect of antirheumatic drugs on interleukin I (IL-1) activity and IL-1 and IL-1 inhibitor production by human monocytes /Chang D.M., Baptiste P., Schur P.H. //J. Rheumatol., 1990. №17. P. 1148-1157.
203. Douthwaite A.H. Gastroscopic observation of the effect of aspirin and certain other substances on the stomach /Douthwaite A.H., Lintott S.A.M. //Lancet. 1938. Vol.2. P. 1222-1225.
204. Danesh J. Helicobacter pylori infection and gastric cancer: systematic review of the epidemiological studies /Danesh J. //Aliment. Pharmacol. Ther. — 1999. №13. — P.615-621.
205. Eriksen C.A. 24-hour ambulatory dual gastroduodenal pH monitoring. The role of acid in duodenal ulcer disease /Eriksen C.A., Sadek S.A. Cusch-iery A. //Ann. Surg. 1988. №6. P.702-707.
206. Eastwood G.L. Effect of chronic aspirin ingestion on epitelial proliferation in rat fundus, antrum, and duodenum /Eastwood G.L., Quimby G.E. //Gastroenterology. 1982. P.852-856.
207. Emery P. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison /Emery P., Zeidler H., Kvien Т.К., et al. //Lancet 1999; 354. P.2106-2111.
208. Fries J. F. Nonsteroidal antiinflammatory drug associated gastropa-thy: incidence and risk models /Fries J.F., Williams C.A., Bloch D.A., Michel B.A. //AM. J. Med. - 1991. P.212-224.
209. Flescher E. Aspirin-like drugs prime human T cell: modulation of intracellular calcium concentration /Flescher E., Fossum D., Gray P.J. //J. Immunol. 1991. №146. - P.2553-2559.
210. Frenia M.L. Methotrexate and nonsteroidal antiinflammatory drugs interactions /Frenia M.L., Long K.S. //Ann. Pharmacotherapy. 1992. - №26. -P.234.
211. Fries J. The relative toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs /Fries J. //Athr. Rheum. 1991. - №34. - P.1353-1360.
212. Fisher L. Peptic ulcer hemorrhage: factors predisposing to reccurence /Fisher L., Rorbek Madsen M., Thomsen H. //Gastroen- terol. 1994.-Vol.29. №5. - P.414 -418.
213. Fall C.H. Growth in infancy, infant feeding, childhood living conditions, and Helicobacter pylori infection at age 70 /Fall C.H., Goggin P. M., Hawtin P. et al. //Arch. Dis. Child. 1997. - Vol. 77, №4. - P. 310 - 314.
214. Ferreira S.H. Blockade of inflammatory hyperalgesia and cyclooxy-genase-2 /Ferreira S.H. //In.: New targets in inflammation. Inhibitors of COX-2 or adhesion molecules. P. 310 314.
215. Garcia Rodriguez L.A. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs /Garcia Rodriguez L.A., Jick H. //Lancet 1994; 343 P.769-772. Erratum, Lancet 1994; 343 - P. 1048.
216. Gabriel S.E. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a meta-analysis /Gabriel S.E., Jaakkimainen L., Bombardier C. //Ann Intern Med 1991; 115. P. 787-796.
217. Graham D.Y. Duodenal and gastric ulcer prevention with misoprostol in arthritis patients taking NSAIDs /Graham D.Y., White R.H., Moreland L.W., et al. //Ann Intern Med 1993; 119. P. 257-262.
218. Graham D.Y. Aspirin and the stomach /Graham D.Y., Smith J.L. //Ann Intern Med. 1986, Vol. 104. P.390-398.
219. Gracham D.Y. Nonsteroidal anti-inflammatory effect of sulindac sulfoxide and sulfide on gastric mucosa /Gracham D.Y., Smith J.L., Holmes
220. G.I., Davies R.O. //Clin Pharmacol Ther 1985. Vol. 38. P.65-70.
221. Gracham D.Y. Aspirin and the stomach. /Gracham D.Y., Smith J.L. //Ann Intern Med. 1986. Vol. 104. P.390-397.
222. Garcia Rodriguez L.A. Secondary prevention of upper gastrointestinal bleeding associated with maintenance acid-suppressing treatment in patients with peptic ulcer bleed /Garcia Rodriguez L.A., Ruigomez A. //Epidemiology 1999; 10.-P. 228-232.
223. Griffin M.R. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and death from peptic ulcer in elderly persons /Griffin M.R. //Ann Intern Med 1988; Vol. 104. P.390-397.
224. Grishan M.B. Reactive Oxygen and Nitrogen in Biology and Medicine /Grishan M.B. //Austin: R.G. Landes Co., 1992. P.65-70.
225. Hirschowitz B.I. High recurrence rate of duodenal ulcer despite H. Pylori eradication in a clinical subset rapidly recurring peptic ulcer /Hirschowitz B.I., Mohen J., Shaw S. // Gastroenterology. - 1994. - Vol. 106, N.4 (2). - P.94.
226. Howden C.W. Guidelines for the management of H. Pylori infection /Howden C.W., Hunt R.H. //Amer. J. Gastroenterol. 1998. - Vol. 93, N.12. -P.2330-2338.
227. Hassan H.M. Oxy Radicals and Their Scavenger Systems /Hassan
228. H.M. //Klin. Wschr. 1984. - Vol. 62. -P.183 - 186.
229. Ignarro M. Effct of nonsteroidal antiinflammatory drugs on neutrophil chemotaxis: an in vitro and in vivo study /Ignarro M., Lomas A., Shaw J. //Br. J. Rheumatiol. 1990. Vol. 29. P.363-367.
230. Jermy J.Y. NSDID eficacy and side-effects: are they wholly pros-taglandin-mediated /Jermy J.Y., Mikhalidis D.D. //J. Drug Rev. 1990. Vol. 3. P.3-4.
231. Johnson A.D. Advers drug interaction with NSAID. Recognition, Management and avoidance /Johnson A.D., Seideman P., Day R.D. //Drug Saf.- 1993. Vol. 8.-P.99.
232. Kopp W. Inhibition of NP-kB by sodium salicylate and aspirin /Корр W. //Ghosh S Science. 1994. Vol. 265. P.956-959.
233. Kargman S. Characterisation of prostaglandin G/H synthase 1 and 2 in rat, dog, monkey and human gastrointestinal tracts /Kargman S., Charleson S., Cartwright M., et al. // Ibid. 1996. - Vol. 111. - P.445-454.
234. Kaplan E.L. Nonparametric estimation from incomplete observations. /Kaplan E.L., Meier P. //J Am Stat Assoc 1958; 53. P.457-81.
235. Kirk A.P. Peptic ulceration in patients with chronic liver disease /Kirk A.P., Dooley J.S., Hunt R.H. //Digest. Dis. Sci. 1980. Vol. 25. №10. - P. 756-760.
236. Lee A. Helicobacter pylori and Gastroduodenal Disease /Lee A. //Today's Life Science. 1990. Vol. 11. P.12-24.
237. Laine L. Approaches to nonsteroidal anti-inflammatory drug use in the high-risk patient. /Laine L. //Gastroenterology 2001; 120. P.594-606.
238. Lichtenstein D.R. Non-steroidal antiinflammatory drugs and the gastrointestinal tract: the double-edged sword /Lichtenstein D.R., Syngal S., Wolfe M.M. //Arthritis Rheum. 1995. P.5-18.
239. Lanza F.L. Endoscopic studies of gastric and duodenal injury after the use of ibuprofen, aspirin, and other nonsteroidal anti-inflammatory agents /Lanza FL. //Am J Med 1984. P.l9-24.
240. Mizuno H. Induction of cyclooxygenase 2 in gastric mucosal lesions and its inhibition by the specific antagonist delays healing in mice /Mizuno H., Sakamoto C., Matsuda K., et al. //Gastroenterology 1997; 112. P.387-397.
241. Meade E.A. Differential inhibition of prostaglandin endoperoxide syn-these (cyclooxygenase) isozymes by aspirin and other non-steroidal antiinflammatory drugs /Meade E.A., Smith W.L., De Witt D.L.J. //Biol, Chem. 1993. Vol 268. P.6610-6614.
242. McCormack K. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and.the dissociation between their anti-inflammatory and analgesic effects /McCormack K. // Drugs 1994. Vol 47. P.28-45.
243. Merskey H. Pharmacological approaches other than opioids in chronic non-cancer pain management /Merskey H. //Acta Anaesthesiol Scand. -1997. Vol 41. P. 187-190.
244. Megraud F. Epidemiology of Helicobacter pylori infection: where we are in 1995 Europ. /Megraud F. //J. Gastroenterol. & Hepatol. 1995. Vol 7. P.292-295.
245. Marshall B. Attempt to fulfil Koch s postulates for puloric Comhpilo-bacter /Marshall В., Amstrong J., McGerchie D., Glancy R. //Med. J. Australia. 1985.-Yol. 142. P.436-439.
246. Rossat J. Renal effects of selective cyclooxygenase-2 inhibition in normotensive salt-depleted subjects /Rossat J., Maillard M., Nussberger J., Brunner H.R. //Clin Pharmacol Ther 1999; 66. P.76-84.
247. Roebruck P. Comparison of tests and sample-size formulae for proving therapeutic equivalence based on the difference of binomial probabilities /Roebruck P., Kuhn A. //Stat Med 1995; 14. P.1583-1594.
248. Peto R. Design and analysis of randomised clinical trials requiring prolonged observation of each patient /Peto R., Pike M.C., Armitage P., et al. /Я. Introduction and design. Br. J. Cancer 1976; 34. P.585-612.
249. Paulus H.E. FDA Arthritis Advisory Commitee meeting: postmarketing surveillance of nonsteroidal antiinflammattory drugs /Paulus H.E. //Arthritis Rheum. 1985. Vol. 28. P. 1168-1169.
250. Peterson W.L. COX-1-sparing NSAIDs ~ is the enthusiasm justified? /Peterson W.L., Cryer B. //JAMA 1999; 282. P.1961-1963.
251. Roth S.H. Nonsteroidal antiinflammatory drug gastropathy /Roth S.H. //Arch. Intern. Med. 1986. Vol. 146, №10. P.l075-1076.
252. Ransford K.D. Clinical and Epidemiological Aspects /Ransford K.D. //MTP Press, Lancaster. 1987. P.75-76.
253. Shigeta J. Role of cyclooxygenase-2 in the healing of gastric ulcers in rats /Shigeta J., Takahashi S., Okabe S.J //Pharmacol Exp. Ther. 1998; 286. P.1383-1390.
254. Swan S.K. Effect of cyclooxygenase-2 inhibition on renal function in elderly persons receiving a low-salt diet: a randomized, controlled trial /Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C., et al. //Ann Intern Med 2000; 133. P. 1-9.
255. Silverstein F. Reporting of 6-month vs 12-month data in a clinical trial of celecoxib /Silverstein F., Simon L., Faich G. //JAMA 2001; 286. P. 23992400.
256. Statistical reviewer briefing document for the Advisory Committee. Rockville, Md.: Food and Drug Administration, 2000. (Accessed November 4, 2002, at http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677bl 04 stats.doc.)
257. Simon L.S. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial /Simon L.S., Weaver A.L., Graham D.Y., et al. //JAMA 1999; 282. P.1921-1928.
258. Singh G. Epidemiology of NSAID-induced gastrointestinal complications /Singh G., Triadafilopoulos G. //J Rheumatol 1999; 26. Suppl 26:1824.
259. Steinbach G. Fntibiotic treatment of gastric lymphoma of mucosa — associated iymphoid tissue an uncontrolled trial /Steinbach G., Ford R., Glober G. et al. //Ann. Intern. Med. - 1999. - Vol. 131.- P.88-95.
260. Shacter E. Inhibition of the myeloperoxidase-H202-Cl-system of neutrophils by indometacin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs /Shacter E., Lopez R.L., Pati S //Biochem Pharmacol. 1991. Vol 41. P.1680-1611.
261. Silverstein F. New Strategies for prevention of seriuos upper GI commplications from NSAIDs: lessons from the MUCOSA trial /Silverstein F. //New stand. Arthr. Care. 1996. - №1. - P.2 - 6.
262. Weiss S.J. Tissue destruction by neutrohyils /Weiss S.J. //New Engl. J. Med. 1989. - Vol. 320. P.365-376.
263. Wormsley K.G. Association between duodenal ulcer and other diseases /Wormsley K.G. Scand. J. //Gastroenter. 1980. Vol. 15, №63. P. 2735.
264. Wolfe M.M. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs /Wolfe M.M., Lichtenstein D.R., Singh G. //N Engl J Med 1999; 340. -P.1888-1899. Erratum, N Engl J Med 1999; 341.P.548.
265. Wallace J.L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastroen-teropathy: the second hundred years /Wallace J.L. //Gastroenterology. — 1997. Vol. 112. P. 1000-1016.
266. Whiltle B.J.R. Mechanisms underlying gastric mucosa damage induced by indometacthacin and bile acid, and the action of prostaglandins /Whiltle B.J.R. //Brit. J. Pharmacol. 1977. - Vol. 60. - P. 455-460.
267. Wu K.K. Aspirin inhibits interleukin 1-induced prostaglandin H systhese expression in cultured endothelial cells /Wu K.K., Sanduja R., Tsai A.L. //Proc. Natl. Acad. SCi. USA. 1991. Vol. 88. P.2384-23 87.
268. Yamada T. Role of neutrophil derived oxidants in the pathogenesis of intestinal inflammation /Yamada Т., Grishan M.B. //Klin. Wsehr. - 1991. -Vol. 69.-P. 988-994.
269. Vane J.R. Overvjew: the mechanism of action of anti-inflammatory drugs. Clinical significance and potential of selective COX-2 inhibitors /Vane J.R., Botting R.M. //William Harvey Press. 1998. P. 1-18.
270. Vane J.R. Overview: Mechanisms of action of antiinflammatory drugs /In: Vane J.R., Bottling J., Bottling R. (Es). Improved Non-Steroid Antiinflammatory Drugs. COX-2 Enzyme Ingibitors. Kluwer Academic Publish-ers.//William Harvey Press. 1996. P. 1-27.