Автореферат и диссертация по медицине (14.00.07) на тему:Эколого-гигиенические основы прогнозирования потенциальной опасности новых групп ксенобиотиков, продуктов их деструкции и биотрансформации в связи с проблемой санитарной охраны водоемов

На правах рукописи

ПИВЕНЬ Валерий Игнатьевич

ЭКОЛОГО-ГИГИЕНИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ ОПАСНОСТИ НОВЫХ ГРУПП КСЕНОБИОТИКОВ, ПРОДУКТОВ ИХ ДЕСТРУКЦИИ И БИОТРАНСФОРМАЦИИ В СВЯЗИ С ПРОБЛЕМОЙ САНИТАРНОЙ ОХРАНЫ ВОДОЕМОВ

14.00.07-ГИГИЕНА

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

РОСТОВ-НА-ДОНУ- 2004

Работа выполнена в Харьковском государственном медицинском университете

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Жуков Виктор Иванович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Дронов Иван Савельевич доктор медицинских наук, профессор Латышевская Наталья Ивановна доктор медицинских наук Федорчук Светлана Яковлевна

Ведущая организация: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Ростовмюм государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, профессор

Корганов Н.Я.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема охраны окружающей среды в период развития научно-технического прогресса, возрастающей урбанизации, расширения масштабов производства, промышленности, энергетики, транспорта, химии органического синтеза приобретает всё большее значение (А.Я. Цыганенке, Н.Г. Щербань и соавт., 2001; Г.Г. Онищенко, 2002; ЮА. Рахманин, 2003). Особое беспокойство на современном этапе вызывает загрязнение водных экосистем сточными водами производств тормозных и охлаждающих жидкостей, флото-реагентов, полиоксипропиленполиолов. детергентов, которые по объёму и ассортименту выпускаемой продукции занимают лидирующее место, как в нашей стране, так и за рубежом.

Несмотря на то, что имеется большое количество работ, посвященных изучению различных аспектов действия химических препаратов органического синтеза на качество воды, процессы самоочищения водоёмов, организм человека и животных, проблема охраны водных объектов от загрязнения сточными водами промышленных предприятий остаётся чрезвычайно актуальной (Ю.А. Рахманин и соавт., 1992; В.И. Жуков, Р.И. Кратенко и соавт., 2000; А.Я. Цыга-ненко, Л.Г.Шаповал и соавт., 2001). Это связано с тем, что ежегодно синтезируются и внедряются в производство новые группы веществ, целые классы соединений, которые находят широкое применение во многих отраслях народного хозяйства. К ним относятся синтезированные сложные органические смеси на основе полиоксипропиленполиолов, нонилбензолов, изонил-фенолов. модифицированных этоксилатов алкилфенолов, алкилфосфатов и алкилполифосфа-тов. Эти группы ксенобиотиков являются новыми и неизученными в гигиеническом отношении, отсутствуют сведения биологической активности, влиянии на условия водопользования и здоровье населения, не определен прогноз и потенциальная опасность с учетом их деструкции и оиотрансформации. Всё это не позволяет прогнозировать возможное неблагоприятное воздействие ксенобиотиков на здоровье населения, рабочих соответствующих производств в процессе контакта с ними и в случаях поступления в источники водопользования.

Вышесказанное обосновывает актуальность изучения и разработки эколого-гигиенических основ охраны водных объектов от загрязнения ксенобиотиками и определение потенциальной опасности их для человека и окружающей среды с учетом деструкции и биотрансформации.

Актуальность темы подчёркивается также тем, что работа проводилась в рамках комплексной государственной программы 020 «Новые химические материалы» и приоритетной медико-экологической программы «Научное обоснование биохимической модели структурно-метаболических сдвигов в организме вследствие влияния экологических факторов как прогностической основы диагностики донозологических состояний"' (№ государственной регистрации 0199Ш01763).

РОС НАЦИОНАЛЬНА)!. БИБЛИОТЕКА ] СПмсИ^ 9» Ш

тек* I

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось обоснование прогноза потенциальной опасности новых групп ксенобиотиков для водных объектов, здоровья человека и разработка комплексных эколого-гигиенических мероприятий по санитарной охране водоёмов и укреплению неспецифической резистентности организма. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Обосновать прогноз безвредных уровней содержания новых групп сложных органических смесей в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового назначения и получить комплексную эколого-гигиеническую характеристику продуктов их гидролитической деструкции и трансформации.

2. Изучить биотрансформацию, метаболические и токсико-кинетические свойства сложных органических смесей; обосновать механизм их биологического действия с использованием данных, полученных на молекулярном, субклеточном, клеточном, органном, системном и орга-низменном уровнях в эксперименте и натурных исследованиях; выделить наиболее повреждаемые системы, органы и функции организма

3. Разработать с помощью многофакторного статистического анализа интегральную математическую модель прогноза острой и хронической биологической активности ксенобиотиков на основании физико-химических констант и результатов токсикологических экспериментов

4. Обосновать применение современных интегральных биофизических методов исследования - биохемилюминесценщш, фосфоресценции и изучения электрокинетических свойств ядер буккального эпителия в токсиколого-гигиенических исследованиях с целью совершенствования мониторинга «Окружающая среда - здоровье населения» и выделить тестовые диагностические показатели донозологической оценки гомеостатической функции организма

5. Дать гигиеническую оценку сточных вод производства полиоксипропиленоксиэтилен-полиолов. методов их очистки и обосновать в экспериментальных условиях оптимальные условия функционирования сооружений биологической очистки.

6. Разработать и обосновать критериально-значимые показатели ранней диагностики до-нозологических сдвигов гомеостатической функции организма в условиях предпатологии и комплексную программу профилактических мероприятий, направленных на охрану водных объектов и укрепление здоровья населения.

7. Оценить экономическую эффективность проведенных эколого-гигиенических мероприятий по санитарной охране водных экосистем от загрязнения сложными органическими ксенобиотиками

Научная новизна исследований. Результаты исследований позволили впервые провести полисистемный сравнительный анализ состояния органов, систем и функций организма под воздействием новых ксенобиотиков на молекулярном, клеточном, органном, тканевом, орга-

низменном и популяционном уровнях и составить прогноз потенциальной опасности их для водных объектов и здоровья населения с учетом их деструкции и биотрансформации. В работе обоснован механизм биологического действия сложных ксенобиотиков, показаны сходства и различия патогенетических звеньев структурно-метаболических нарушений, получены новые сведения о взаимосвязи между ускорителями свободнорадикальных процессов, перекисным окислением липидов и состоянием биоэнергетики, окислительного фосфорилирования, тканевого дыхания.

Получены новые экспериментальные данные, объясняющие механизмы гидролитической деструкции, термодеструкции и биотрансформации ксенобиотиков в монооксигеназной системе, доказана роль метаболитов в развитии радиомиметического действия на организм, в основе которого лежит хронический токсический окислительный стресс и мембранная патология. Установлено, что свободнорадикальное окисление является универсальным путём биотрансформации сложных органических ксенобиотиков в организме и под влиянием физических и химических факторов.

Впервые дана комплексная оценка и обоснован механизм биологического действия новых ксенобиотиков на генетический аппарат, генеративную функцию и состояние иммунной системы. На большом фактическом материале установлена более высокая чувствительность иммунной системы, сопровождающаяся ингибированием показателей клеточного и гуморального иммунитета на фоне развития дисбактериоза как одного из значимых симптомов в донозологиче-ской оценке преморбидных состояний. Это открывает новое научное направление в гигиене -иммунотоксикология ксенобиотиков.

Впервые принимая во внимание принцип пороговости, установлено, что наиболее чувствительными критериально-значимыми диагностическими тестами, характеризующими изменение иммунологической резистентности организма, являются показатели содержания циркулирующих иммунных комплексов и состояния микробиоценоза желудочно-кишечного тракта Эти тесты имели высокую корреляционную связь с данными, полученными с помощью современных высокочувствительных биофизических методов, отражающими структурно-метаболические процессы, протекающие в биологических мембранах: биохемилюминесценци-ей, фосфоресценцией, определением электроотрицательности ядер клеток буккального эпителия. Установлено, что полиоксипропиленоксиэтиленполиолы, изононилфенолы, нонилбензолы, этоксилаты алкилфенолов, триэтаноламиновые соли алкилфосфатов, а также продукты их биотрансформации и биологического окисления в монооксигеназной системе, способны модулировать развитие в организме свободнорадикальных эффектов, выступать в роли радиотоксинов, которые приводят к ингибированию клеточного и гуморального иммунитета в основе которого лежат механизмы подавления биоэнергетики.

б

Результаты проведенных комплексных исследований на основе полисистемного анализа позволили сформулировать глубокое и всестороннее представление о влиянии сложных ксенобиотиков на метаболические процессы, оценить их потенциальную опасность для человека и обосновать критериально-значимые диагностические показатели, характеризующие наличие в организме свободнорадикальной патологии, которая является ведущей в формировании структурно-метаболических нарушений, лежащих в основе развития вторичных - манифестных признаков болезни Установлена прямая корреляционная связь между наличием у основных профессиональных групп рабочих производства полиоксипропиленоксиэтиленполиолов свободно-радикальной патологии и состоянием клеточного и гуморального иммунитета, функцией центральной и вегетативной нервной, сердечно-сосудистой, дыхательной, мышечной систем, зрительного анализатора и общей заболеваемостью.

Изучение условий производства и состояния здоровья обнаружили, что в анамнезе у рабочих преобладали хронические воспалительные болезни органов дыхания, костно-суставного аппарата, пищеварения, кожных покровов и выделительной системы, которые сопровождаются в большинстве случаев нарушением микробиоценоза.

В работе, с помощью многофакторного статистического анализа использована оригинальная математическая модель прогноза острой и хронической биологической активности ксенобиотиков, базирующаяся на физико-химических свойствах соединений, отражающая их мем-бранотропное действие и биотрансформацию в монооксигеназной системе.

Комплексная оценка состояния здоровья рабочих производства полиоксипропиленокси-этиленполиолов позволила обосновать необходимость широкого использования иммунологических тестов и высокочувствительных интегральных методов при разработке системы мониторинга «Окружающая среда - здоровье населения».

Используемые биофизические методы позволили выявить ранее не установленные клиническими наблюдениями хронические воспалительные заболевания и нарушения в системе обменных процессов Они адекватно отражают состояние гомеостаза. скорость свободноради-кальных процессов, интенсивность перекисного окисления липидов и скорость старения организма, что позволяет широко использовать их для интегральной оценки состояния здоровья населения на уровне донозологических проявлений и преапатологии в условиях воздействия вредных антропогенных факторов Сочетание таких показателей как усиление процессов СРО, перекисного окисления липидов и белков на фоне снижения электроотрицательности ядер и антиокислительной способности тканей свидетельствует о стойко развившихся патологических нарушениях в организме

Впервые дана комплексная гигиеническая характеристика сточных вод производства по-лиоксипропиленоксиэтиленполиолов, методов их очистки и обоснованы на основании оценоч-

ных показателей с помощью дисперсионно-факторного анализа оптимальные условия функционирования сооружений по биологической очистке сточных вод. Предложена модель оценки экономической эффективности проведенных эколого-гигиенических мероприятий по санитарной охране водных экосистем.

Практическая значимость работы. На государственном уровне: обоснованы предельно допустимые концентрации новых ксенобиотиков в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования (СанПиН №4630-88 и ГН 2.1.5 689-98 МЗ России, Москва, 1998).

На ведомственном уровне: разработан раздел «Охрана окружающей среды в районах размещения предприятий по производству ПАВ и CMC», который включен в «Методические рекомендации по оборудованию, устройству и содержанию производств ПАВ и CMC», утверждённые Министерством нефтехимической промышленности СССР 12 ноября 1990 г.; результаты работы по изучению биологической активности полиоксиэтиленполиолов были использованы при разработке «Методических рекомендаций по гигиеническому контролю за изделиями парфюмерно-косметической промышленности» (утверждены МЗ Украины, 1998); гигиенические нормативы полиоксипропиленоксиэтиленполиолов и их комплексная токсиколого-гигиеническая характеристика были положены в основу обоснования технико-экономических расчётов по перепрофилированию производства белковых препаратов на Киришском биохимзаводе (Ленинградская область) на производство тетрагидрофуранов, являющихся сырьём для получения полиолов; сведения, касающиеся структурно-метаболических механизмов биологического действия полиопов были использованы для обоснования индукторов микробиологического синтеза на НПО «Биотехнология» (г. Москва).

На региональном уровне: обоснованные санитарные нормативы используются при проведении текущего и предупредительного надзора на Нижнекамском, Волгодонском. Шебекин-ском химических заводах, НПО «Синтез ПАВ» (г. Шебекино, Россия), ПО «Капролактам» (г. Дзержинск, Россия). НПО «Полимерсинтез» (г. Владимир, Россия); мониторинговые показатели по оценке здоровья, в частности, скорость свободнорадикальных процессов, интенсивность перекисного окисления липидов, скорость старения организма, состояние аитиоксидантной системы и биоэнергетического гомеостаза были использованы при составлении комплексных программ профилактических и лечебно-оздоровительных мероприятий на Шебекинском химзаводе (г. Шебекино, Россия) и ПО «Капролактам» (г. Дзержинск, Россия); разработанные оптимальные условия функционирования сооружений биологической очистки сточных вод используются на Шебекинском химзаводе (г. Шебекино. Россия) и положены в основу обоснования условий выпуска сточных вод Шсбекинским химзаводом; математическая модель прогноза острой и хронической биологической активности сложных органических смесей используется

НПО «Полимерсинтез» для получения полиолов с низкой биологической активностью и требуемыми техническими параметрами.

Теоретические положения и практические рекомендации внедрены в практику обучения студентов на кафедрах экологии и гигиены, биологической химии, микробиологии, вирусологии и иммунологии ХГМУ.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на региональной научно-практической конференции «Медицинская экология, гигиена окружающей и производственной среды» (Харьков, 1994, 1996); итоговой региональной научно-практической конференции «Эпидемиология, экология и гигиена» (Харьков, 1999), научно-практической конференции «Гигиена на рубеже XXI века» (Воронеж, 2000); «Гигиенические проблемы охраны здоровья населения» (Самара. 2000); «Актуальные проблемы обеспечения санэпидблагополучия в регионах центральной России» (Липецк, 2001; 2002); научно-технической конференции «Экология и здоровье человека. Охрана водного и воздушного бассейнов. Утилизация отходов» (Харьков, 2001); международной научно-практической конференции «Современные технологии в деятельности государственной санитарно-эпидемиологической службы Российской Федерации» (Санкт-Петербург, 2001); научно-практической конференции «Вопросы обеспечения сан-эпидблагополучия населения в центральных регионах России» (Воронеж, 2002): «Основные направления обеспечения гигиенической безопасности населения регионов России» (Самара, 2002), «Гигиеническая наука и практика в решении вопросов обеспечения санэпидблагополучия населения в центральных регионах России» (Липецк, 2003).

Все материалы опубликованы в журналах, сборниках и монографиях.

Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания объектов, материалов и методов исследования, семи глав собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов, списка литературы, приложения. Список литературы включает 465 источников, из них 77 источников иностранных авторов Диссертация иллюстрирована 68 таблицами и 20 рисунками.

Публикации. По материалам диссертации опубликована 61 работа в журналах, сборниках, материалах съездов, конференций, симпозиумов Результаты диссертационной работы нашли отражение в 22 монографиях и 35 работах, опубликованных в центральной печати

Основные положения, выносимые на защит)1:

1. Обоснование безвредных уровней содержания полиоксипропиленоксиэтилеиполиолов, нонилбензолов. изонилфенолов и алкилфенолов в воде водных объектов и составление прогноза неблагоприятного их воздействия на процессы естественного самоочищения водоёмов, условия водопользования и здоровье населения

2. Раскрытие механизмов гидролитической деструкции, термодеструкции и биотрансформации ксенобиотиков в монооксигеназной системе и составление комплексной токсиколого-гигиенической характеристики их метаболитов.

3. Разработка прогноза острой и хронической биологической активности ксенобиотиков на основе их физико-химических свойств в условиях математического моделирования.

4. Раскрытие механизма биологического действия, токсикокинетики, токсикодинамики ксенобиотиков и обоснование патогенеза структурно-метаболических нарушений.

5. Концептуальная модель механизма биологического действия заключается в активации свободнорадикальных процессов, перекисного окисления липидов, ингибировании антиокси-дантной системы, нарушении окислительного фосфорилирования и тканевого дыхания, которые приводят к гипоксии, а впоследствии - дистрофическим и деструктивным изменениям со стороны клетки и внутриклеточных структурно-функциональных единиц.

6. Использование высокочувствительных критериально-значимых диагностических показателей (БХЛ, ФС, ЭОЯ) для установления свободнорадикальной патологии, степени тяжести болезни, скорости старения организма, а также методического обеспечения исследований по регламентации ксенобиотиков, в целях совершенствования мониторинга «Окружающая среда -здоровье населения».

7. Математическая модель оптимальных условий функционирования сооружений биологической очистки разработана на основе комплексной характеристики санитарно-химических, гидробиологических и биохимических показателей оценки эффективности их работы.

ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Выбор групп ксенобиотиков как объектов настоящего исследования в значительной мере обусловлен необходимостью получения комплексной эколого-гигиенической характеристики и разработки системы профилактических мероприятий, направленных на охрану водных объектов и здоровья населения. Исследованию подверглось 19 соединений с регламентированными физико-химическими свойствами. Из них группа азотсодержащих на основе нонилбензолов (ФОМ-9; ФОМ-9-4: ФОМ 9-12; ФОМ 9-20), модифицированные этоксилаты алкилфенолов и алкилфенолэтоксисульфаты (неонол АФМ 9-10(0,5): неонол АФМ 9-10(0,9); неонол АФМ 9-10(0.3), неонол АФ 9-12 СН). фосфорсодержащие смеси триэтаноламиновых солей алкилфос-фатов и алкилполиофосфатов - (Полифос-124 ТМ; ФТЭА; ТЭА). эпоксидсодержащие полиолы марки «Лапроксиды» (Лапроксид-303; 503; 703; 512) и группа на основе полиоксиэтиленокси-пропиленполиолов марки «Лапролы» (Лапрол-564; 805«О»; 1102-4-80; 3003-2-60).

Первоочередной задачей исследования являлось определение острой токсичности ксенобиотиков. Опыты на белых крысах популяции Вистар и мышах проведены по Беренсу-Шлоссеру. Расчеты ДЛ50 производились по Керберу, Беренсу-Шлоссеру. На морских свинках

опыт выполнен по методу Дейхмана и Ле Бланка. При постановке опыта учитывались методические указания О.Н. Елизаровой (1971); Г.Н. Красовского (1965). Кумуляция изучалась на белых крысах по Lim et al. (1961)

Предварительная оценка степени токсичности изучаемых соединений проводилась на перевиваемых клеточных культурах линии Нер-2, Vero, I929 И Xgj (Дж. Уосли, 1976), а также с использованием нативных клеток - буккального эпителия по изменению биоэлектрического потенциала клеточного ядра (В.Г. Шахбазов, 1982).

Следующим этапом исследований было проведение подострого эксперимента. Длительность проводимых опытов составляла от 45 до 60 дней. В опытных и контрольных группах насчитывалось по 15-20 животных (белые крысы). Вещества вводились зондом внутрижелудочно

в дозах 1/10, 1/ЮО, 1/1000 и 1/10000 ДЛ50.

Для выявления качественных сторон токсического действия оценивались интегральные показатели на уровне целостного организма, а также тесты, характеризующие состояние отдельных органов, систем и функций. Использовались показатели, позволяющие судить о состоянии биоэнергетики, окислительного фосфорилирования, АОС и ОВП в организме. Динамику массы тела и общее состояние животных изучали с учетом методических рекомендаций О.Н.Елизаровпй (1971); состояние белой и красной крови (количество лейкоцитов, эритроцитов, гемоглобина, метгемоглобина, лейкоцитарная формула) по общепринятым методам.

О качественной стороне ОВП судили по динамике активности ряда ферментов. Активность ЦП определялась по H.A.Rawin (1961) в модификации Г.А. Бабенко (1968); ЦХО по Г.А.Гудиловой, И.Н. Сорокиной (1967); ЛДГ, МДГ. АлТ и АсТ, ЩФ, КФК, ФФК, каталазы, пе-роксидазы, ХЭ. АХЭ общепринятыми методами (B.C. Асатиани, 1965, 1969; М.Д. Подильчак, 1967; М.И. Прохорова, 1982); Са2+ и Mg2* зависимой АТФ-азы, Г-6-ФДГ, СДГ (Н.П.Мешкова, СЕ. Северин, 1972; М.И. Прохорова, 1982). Содержание глутатиона определялось по W.W. Кау et al. (М.И. Прохорова, 1982); витамина С по T.W. Birch (1983); SH-групп по Ю.А. Бахшиеву (1971). Содержание в организме экспериментальных животных диеновых конъюгатов и малонового диальдегида определялось по общепринятым методикам (Ю А. Владимиров, Ю А. Ар-чаков, 1972). ПОЛ оценивалось по интенсивности БХЛ с помощью хемилюминометра БХЛМЦ1-01. Содержание микроэлементов в органах и тканях опре-

делялось атомно-абсорбционным методом (М.Э. Брицке, 1982)

Для более полного раскрытия механизма биологического действия ксенобиотиков дополнительно изучалось состояние мембран клеток, гормональный и рецепторный статус, содержание нейромедиаторов, аминокислот, активность оксидантной и антиоксидантной систем, мик-росомального окисления, а также процессы биотрансформации, токсикодинамики и токсикоки-нетики. Содержание фракций фосфолипидов изучалось методом двумерной хроматографии

(V.E.Vashovsky, T.A.Terekkiove, 1979). Определение производилось по неорганическому фосфору (R.M. Brockhuse, 1974) с идентификацией по стандартным растворам фосфолипидов и качественным обнаружителям (Ю. Кирхнер. 1981).

Активность аденилат- и гуанилатциклазной систем исследовалась в препаратах мембран печени и мозга крыс, об активности судили по уровню цАМФ к цГМФ, поглощению ионов 45Са2* мембранными фракциями, активности АЦ, ГЦ (Г.М.Кравцов и соавт., 1982). Содержание цАМФ и цГМФ в плазме крови и органах белых крыс проведено радиоиммунологическим методом с помощью наборов реактивов фирмы Amersham International plc (Великобритания).

Состояние NO-зависимой системы оценивачось по содержанию меттемоглобина в крови, L-аргинина и L-цитруллина в плазме, NO2 в сыворотке крови (О.В. Зайцева и соавт., 2002).

Параметры рецепторного связывания <2|-, 02-, р] - адрено-, Дг-дофамино-, Сь Сг-серотонинорецепторов и глюкокортикоидных рецепторов II типа изучались радиолигандными методами по общепринятым методикам.

Для определения простагландинов использовался радиоиммунологический диагностический набор реактивов фирмы Advanced magnetics ins. (США), лейкотриенов В4 и С4 - фирмы Amersham International pic. (Великобритания) по методу В. Samuelsson et al. (1987).

Состояние микросомального окисления оценивалось по дыхательной и ферментативной активности, содержанию цитохромов bs, Pijo. Мембраны ЭПР выделяли по методу S.A. Komoth. К.А. Narayan (1972).Содержание белка в суспензии микросом определяли модифицированным методом Лоури (Р.П. Марцышаускас и соавт., 1975). Потребление кислорода суспензией регистрировали с помощью платинового кислородного электрода Кларка (L.C. Clark, 1964) на поля-рографе ПА-3 (ВНР). НАДФН-цитохром с-редуктазную активность определяли с помощью двулучевого регистрирующего спектрофотометра "Specord UV Vis» по методу L. Ernster et al. (1962). Определение содержания цитохромов bs и Р455 проводили в суспензии микросом по методу Т. Omura, R. Sato (1964).

Спектрофлуориметрическое определение уровней биогенных моноаминов и их предшественников осуществлялось на спектрофотометре фирмы "Хитачи" MPF-4 после колоночной хроматографии. Окисление катехоламинов и ДОФА проводили по методу G.Slaoo et al. (1983).

Содержание аминокислот в плазме крови определяли методом ионообменной хроматографии на ионитах с последующим анализом на автоматическом анализаторе аминокислот ААА-339 (Чехословакия). Активность ферментов КФК, ЛДГ, ЩФ, у-ГТ, а-ГБДГ определяли унифицированными клиническими методами на полуавтоматическом анализаторе PF-901 фирмы «Labsystem» (Финляндия). Оценку гормонального статуса белых крыс проводили радиоиммунологическими методами (В.Д. Романенко, 1975).

Влияние ксенобиотиков на генеративную функцию выполнено в соответствии с «Методическими указаниями по изучению эмбриотоксического действия химических веществ при гигиеническом обосновании их ПДК в воде водных объектов» (М., 1984, № 2926-83) и «Методическими указаниями по изучению гонадотоксичекого действия химических веществ при гигиеническом нормировании в воде водоемов» (М., 1981). Мутагенное действие изучалось согласно «Методических указаний по изучению мутагенной активности химических веществ при обосновании их ПДК в воде» (М., 1986, № 4110-86).

Генотоксичность химических веществ оценивалась на бактериях Escherichia coli, штамм trp A 223 (Е.С. Сох, С. Yanofsky, 1969) и перевиваемой культуре клеток мышиной миеломы X-63 (Дж. Шея, 1985). Учитывалась частота мутаций генов, ответственных за синтез ферментов -гипоксантинфосфорибозилтрансферазы и триптофансинтетазы.

Оценка иммунологического статуса осуществлялась по показателям плазмоцитарной реакции селезенки и лимфатических узлов белых крыс (Г.А. Гурвич, 1969). Состояние гуморального и клеточного иммунитета изучалось на мышах. Определялась реакция селезенки на введение Т-зависимого антигена. Подсчитывались - общее количество ядросодержащих клеток, селезеночный индекс, число розеткообразующих клеток, показатель повреждения нейтрофилов, ге-молизинпродуцируюшая функция ядросодержащих клеток по общепринятым методам (Е.Ф.Чернушенко, Л.С. Когосова, 1981; Г. Фримель. 1981; Н. Dijk, N. Bloksma, 1911).

Гомотрансплацентарная активность клеток лимфатических узлов оценивалась по уровню ингибиции аллогенного эндоколониеобразования у мышей линии BALB/C (Л .А. Данилова и соавт., 1918). Функциональная активность Т- и В-лимфоцитов определялась по индексу стимуляции клеток лимфатических узлов и спленоцитов митогенами ФГА ("Difco") и ЛПС ("Sigma') в реакции бласттрансформации (D. Eidinger et al., 1911). Экспрессию на лимфоцитах селезенки Е-, Fc-, Сз-рецелторов изучали в реакциях Е-, ЕА-, ЕАС-розеткообразования (М. Jondal et al., 1918; М. Miyama et al., 1918; Т. Lymdsten et al., 1981).

Антигенсвязываюшую способность лимфоцитов исследовали в реакции иммунного розет-кообразования (X. Зауэр, 1981). Способность Т- и В-лимфоцитов к кооперативному взаимодействию при реализации реакций гуморального иммунитета оценивали по H.N. Claman et al., (1966). Синтез ДНК и белка в лимфомиелоцитных клетках изучали по уровню уридина и 14С-Гидр0лизата белка (Д. Кеннел, 1910). По окончании подострого и хронического опытов определялись коэффициенты массы внутренних органов (О.Н. Елизарова, 1911).

Гистологическому и гистохимическому исследованию подверглись печень, почки, селезенка, головной мозг, желудок, легкие, сердце с использованием классических методов (О.В. Волков, Ю.К. Елецкий, 1982; А. Хэм, Д. Кормак, 1982). Для определения содержания липидов проводилась окраска Суданом IV. В криостатных срезах внутренних органов определялась ак-

тивность ЛДГ, СДГ, МАО, а-ГФДГ, Г-6ФДГ, НАДФ. В гистохимических реакциях выявления дегидрогеназ акцепторами электронов от окисляемого субстрата служили соли тетразолия, которые при восстановлении приобретают другую окраску (М. Диксон, Э. Уэбб, 1966). Оценка ферментативного статуса клеток основывалась на подсчете количества гранул продукта реакции по методу A. Verga (1957) и цитофотометрически в единицах оптической плотности (В.В. Соколовский и соавт., 1975).

При изучении биотрансформации, токсикодинамики и токсикокинетики в моче экспериментальных животных определялись продукты метаболизма исследуемых веществ методом распределительной хроматографии (Р.Н. Мокеева и соавт., 1979).

Изучение воздействия ксенобиотиков на органолептические свойства воды проведено в соответствии с методическими указаниями (№ 1296-75). В основу определения влияния веществ на процессы самоочищения водоемов положены общепринятые методики (Ю.Ю. Лурье. А.И. Рыбникова. 1974). Оценка стабильности и трансформации веществ в водной среде проводилась в соответствии с рекомендациями Б.М. Штабского, В.И. Федоренко (1982).

Для построения математической модели прогноза острой и хронической биологической активности ксенобиотиков использованы системный, регрессионный и многофакторный анализ (Г.Г. Харман, 1972; Дж. Дрейпер, Г. Смит, 1986; М.Б. Славин, 1989), а также метод вероятностной оценки токсического эффекта и структурной обработки эмпирических данных (Э.М. Бра-верман, И.Б. Мичник, 1983; В.Н. Семенов, 1988).

Оценка состояния здоровья рабочих изучалась с помощью интегральных методов: биохе-милюминесценции, фосфоресценции и исследования электрокинетических свойств ядер бук-кального эпителия (Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. 1972; В.Г. Шахбазов, 1982).

Результаты исследований были статистически обработаны с помощью критерия Стьюден-та-Фишера с использованием ЭВМ. В экспериментальной части работы было использовано 4080 белых крыс. 1060 белых мышей, 90 морских свиной, 40 кроликов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Обоснование безвредныхуровней содержания новыхгрупп сложных смесей детергентов и полиоксипропиленполиолов в воде водныхобъектов

Химические вещества, поступающие в водоемы со сточными водами, способны в той или иной мере изменять органолептические свойства воды и нарушать самоочищение водоемов Сложные смеси детергентов и полиоксипропиленполиолов являются высокостабильными препаратами, их концентрации на 15-е сутки составляли 50-96% от первоначальной концентрации 20 мг/л. Наиболее стабильными были Лапрокснды, наименее - нонилбензолы; группа смесей на основе модифицированных этоксилатов алкилфенолов и триэтаноламиновых солей алкилфос-фатов и алкилполифосфатов занимали промежуточное положение. Скорость распада веществ

зависела как от начальной их концентрации, так и от вида деструктирующего фактора. Высокая стабильность препаратов подтверждалась косвенными методами: проведение биологического теста, определение привкуса, пенообразования, запаха. Все препараты при концентрации 10 мг/л на протяжении 30-ти суток сообщали водным растворам ценообразование и придавали горько-вяжущий привкус, а Лапроксиды - специфический эфирный запах. Ксенобиотики в концентрациях до 100 мг/л не влияли на мутность и прозрачность водных растворов. Пороговые концентрации по пенообразованию находились в интервале 0,1-10,0 мг/л. Лимитирующий ор-ганолептический признак вредности - ценообразование.

Изучение влияния ксенобиотиков на санитарный режим водоемов показало, что они повышают БПК, снижают растворенный в воде кислород, тормозят минерализацию органических веществ. Так в сравнении с контролем, на 5-е и на 20-е сутки опыта наблюдалось повышение БПК на 20-60%. Пороговые концентрации для модифицированных этоксилатов алкилфеьолов определены на уровне 8-12 мг/л; нонилбензолов - 20-40 мг/л; Лапроксидов - 25-50 мг/л; триэта-ноламиновых солей алкилфосфатов - 20-30 мг/л; Лапролов - 25-50 мг/л. Наиболее существенное влияние на процессы минерализации оказывали триэтаноламиновые соли алкилфосфатов и нонилбензолов. Ксенобиотики в концентрациях до 20 мг/л не влияли на содержание растворенного кислорода, а в концентрациях до 100 мг/л не изменяли активную реакцию воды. Вещества оказывали существенное влияние на водные организмы - Daphnia raagna и одноклеточные водоросли (Pedinomonas tenuis и Dunaliella salina). Пороговые концентрации для этих тест-объектов находились в интервале 5,0-20,0 мг/л

Исследования показали, что ксенобиотики в большинстве случаев при концентрациях от 5,0 мг/л до 50,0 мг/л стимулируют рост и размножение сапрофитной микрофлоры, а в более высоких, оказывают ингибирующее влияние на эти процессы. Пороговые концентрации, не нарушающие санитарный режим водоемов, находились в интервале 5.0-15.0 мг/л.

В результате острого воздействия ксенобиотиков на организм установлено, что все соединения относятся к умеренно- и малотоксичным (3-4 класс опасности). Более высокая токсичность обнаружена у сложных смесей на основе нонилбензолов и модифицированных этоксила-тов алкилфенолов. Препараты не обладали видовой и половой чувствительностью. Среднесмер-тельные дозы (ДЛ50) находились в интервале 0,52-26,7 г/кг массы животного, менее токсичными были Л—512 и Л-564. Л-805-Ю». В клинической картине острого отравления преобладали симптомы нарушения ЦНС, сердечно-сосудистой системы и дыхания.

Модифицированные этоксилаты алкилфенолов и нонилбензолоз, как наиболее токсичные препараты, были изучены на перевиваемых тканевых культурах линии Ксенобио-

тики в концентрациях 0,01% растворов и более оказывают цитотоксическое действие, концентрация 0,0001% во всех случаях была недействующей.

Сложные препараты на основе нонилбензола и модифицированных этоксилатов алкилфе-нолов ингибируют инкорпорацию культурами тканей,

что свидетельствует о подавлении синтеза ДНК, РНК и белка.

Биологическая активность ксенобиотиков с использованием нативных клеток буккального эпителия характеризовалась снижением электроотрицательности ядер. Недействующей концентрацией во всех случаях по этому показателю была доза 1,0 мг/л.

Согласно расчета Кк модифицированные этоксилаты алкилфенолов обладают сильно выраженными кумулятивными свойствами, нонилбензолы - умеренно- выраженными, а триэтано-ламиновые соли алкилфосфатов, Лапроксиды и Лапролы - слабокумулятивными свойствами. Кк находились в пределах 1,66-12.2.

Ксенобиотики на основе нонилбензолов обладают выраженными и резко выраженными кожно-раздражающими свойствами. Лапроксидам, триэтаноламиновым солям алкилфосфатов и модифицированным этоксилатам алкилфенолов присуще умеренно- и слабовыраженное кожно-раздражающее действие. Лапролы не обладали кожно-раздражающими свойствами. Кожно-резорбтивные присущи в слабой мере всем ксенобиотикам.

В подостром опыте на белых крысах установлено, что исследуемые вещества в дозах 1/10 и 1/100 ДЛ50 снижали процент прироста массы тела, содержание эригроцитов. лейкоцитов и гемоглобина, сопровождающихся гипохромной анемией и метгемоглобинемией. Доза 1/1000 ДЛ50 была недействующей.

В динамике отмечалось изменение активности ферментов каталазы, пероксидазы, ЛДГ,

содержания в органах и тканях

SH-групп, глутатиона. ДОФА, дофамина, адреналина, норадреналина, серотонина. триптофана (табл. 1), активности Са2* и - АТФаз. КФК. Г-б-ФДГ, ФФК, ЦХО, содержания витамина С, МДА, ДК (табл. 2). Во всех случаях дозы 1/10 и 1/100 ДЛ50 приводили к повышению уровней МДА и ДК в органах и тканях, сопровождающихся усилением интенсивности БХЛ (табл. 3).

Гистохимически, в большинстве случаев, наблюдалось снижение активности СДГ, МДГ. а-ГФДГ. Г-6-ФДГ. МАО и повышение ЛДГ. Микроскопические исследования препаратов внутренних органов и тканей показали, что все вещества вызывают дистрофические и деструктивные изменения в печени, сердце, почках, селезенке, головном мозге. Недействующей дозой в подостром опыте была 1/1000 Результаты позволили сделать вывод о нарушении окис-

лительно-восстановительных процессов и биоэнергетики в организме под воздействием изучаемых ксенобиотиков.

Таблица 1

Динамика биохимических показателей в подостром опыте под воздействием фосфорсо-

держащих сложных органических смесей (30-е сутки, М±т)

Показатели Доза ДЛ50 Вещества

ФТЭА ТЭА-синтафон-7 Полифос-124ТМ Контроль

ХЭ (ДрН). кровь 1/10 0.87+0,07* 0,9310,014* 0,77+0.05* 0.4910,04

1/100 1.0010.13* 1,2810.09* 0,6810,07*

АХЭ (ДрН), головной мозг 1/10 0.1010,01* 0,1010,01 * 0,0110.01* 0,0510,02

1/100 0.12+0,01* 0.1110.01* 0.0710.01

Пероксидаза (с), кровь 1/10 93,3319,62* 36,1713,00* 32.0013.74* 52,5312,14

1/100 95,8418,30 38.1415,26* 35,6013,55*

Каталаза (кат.число), кровь 1/10 0,5310,02* 0,4110,01* 0,2210.01* 0,7210,01

1/100 0,54+0,01* 0,42+0,01* 0.1910,01*

Б Н-группы (мг%), кровь 1/10 68,27+3,47* 63.22+5,17* 59,7712,84* 82,8013.63

1/100 88,95+2,45* 87,4213,14 82,6014,40

Глутатион (мг%), кровь 1/10 7.84+1,50* 8.7311,50* 7,1411.93* 12,7311,85

1/100 16,7511,70* 15.65+2,18 15,4212,67

ДОФА (мкг/г), печень 1/100 7,92±0,53* 6.8510,81* 16,2012.38 12,1712,40

Дофамин (мкг/г). печень 1/100 1,70+0,22* 2,61+0,34* 5,7410.35 6,3510.62

Норадреналин (мкг/г), печень 1/100 0,7910,04* 2,4210,19* 1,8810,14* 0,30г0,07

Адреналин (мкг/г), печень 1/100 0,38±0,04 0,5010.04 0,36+0.06 0.3910,07

Триптофан (мкг/г) печень 1/100 17.6411,23* 15,7211.18* 18,9211,14* 9.8710.93

Серотонин (мкг/г) печень 1/100 8,5510.62* 10,1410,87* 9.6010.48* 5.6710.64

КФК (мкат/л) сыворотка 1/100 23,10з:4.13* 9,27+1,23* 25.6111.68* 62,011.33

ЛДГ (мкат/л) сыворотка 1/100 44,7111,16* 49,97+1,41 55,3010.40* 18.3110,83

АсТ (мкат/л) сыворотка 1/100 2,14+0,23* 3,4510,02* 2,60+0.31* 0.4410,05

АлТ (мкат/л) сыворотка 1/100 0,62+0,06* 0.6210,08* 1,2110,12* 0,5010.08

ЩФ (мкат/л) сыворотка 1/100 8,3010,40* 9,5210,43 9,0110,43* 5.1310.20

аГБДГ(мкат/л),сыворотка 1/100 5,60+0.15* 12.810.22 8.2010.35* 12.9210.61

у-ГТ (мкат/л).сыворотка 1/100 0 4510.02* 0,69210.01* 0.8410.04* 0,23+0.01

Примечание. Различия статистически достоверны. * - р<0.05.

Таблица 2

Динамика биохимических показателей в подостром опыте под воздействием модифици-

рованных этоксилатов алкилфенолов (60-е сутки наблюдения. М+т)

Показатели Доза. ДЛ>о Вещества

АФМ 9-10 (0,5) АФМ 9-10 (0.9) АФ 9-12 СН Контроль

1 2 3 4 5 6

Мщ^АТФаза (мкмолымг белка/ч) печень 1/100 73,5+2.2* 68,913,4* 56,814.8* 110,413,8

Са^АТФаза (мкмоль/мг белка/ч) печень 1/100 63.7+1,8* 65,412,3* 57,413,1* 84.512,6

1 2 3 4 5 6

Г-6-ФДГ (мкмоль/мг белка/ч), печень 1/100 0,98+0,04* 0,93±0.02* 0.87±0,01* 1,65+0 03

Общие липиды (г/л), сыворотка 1/10 7.12±0,67* 8.45±0,54* 8.62±0,46* 3.42±0.46

КФК (мкмоль/мг белка/ч),печень 1/100 3.6±0,2* 4,1±0,2» 3,9±0,3* 6,2+0,5

ФФК(мкмоль/мг белка/ч), печень 1/100 4,2+0.2* 4.7±0.2* 5,0±0,3* 6.8+0,4

ЦХО (усл.ед), головной мозг 1/10 9.410.8* 8,4±0,5* 10,710,9* 16,7+1,2

Церулоплазмин (ед экст), сыворотка. 1/10 62.3±2.5 65,7+1.8 59,4±2,3 88,5+3,6

1/100 127,2±4,8 131,8+5,2 122,3+3,7

МДА (нмоль/мл), сыворотка 1/100 3.12x0.16* 4,23+0,26* 3,85+0,28* 1.82+0,01

ДК (нмоль/мл). сыворотка 1/100 7.5810,32* 8,20+0,44* 9,70+0,35* 4,15+0,27

Витамин С (мг%), надпочечники 1/10 16,2±1,7* 18,4+2,15* 13.6±1,2* 35,6+1,3

1/100 44,3+2,7* 4б,5±1,8* 48.2±3.6*

Примечание Различия статистически достоверны: * - р<0,05.

Таблица 3

Влияние ксенобиотиков на показатели перекисного окисления липидов (1/100 ДЛ5о, 30-е сутки)

Вещества Показатели

БХЛ (имп/с ) МДА (нмоль/мл) Диены (нмоль/мл)

сыворотка печень сыворотка печень сыворотка печень

Контроль 865,7+ 25,3 984.2+ 31.6 1.82+ 0.01 2,371 0,02 4,15+ 0,27 5.63+ 0,35

ФОМ 9-20 1328,6± 31.4* 1501,01 24.2* 2,91 + 0.017* 4,851 0.21* 6.54+ 0.27* 7.141 0.20*

ФТЭА 1437,8+ 42.3* 1605.61 38.4* 3,15± 0.16* 4.93+ 0,28* 6,72± 0.31 9,10+ 0,44*

ТЭА-синтофон-7 1396.7+ 28,2* 1542,31 18,9 3.20+ 0.14* 5,301 0,24* 7.10+ 0,24 8,93+ 0,25*

Полифос-124 ТМ 1405.3± 36,8* 1604.2+ 40.3* 3.301 0.18* 4,931 0,23* 7,301 0.32 8.62+ 0.38*

Л-303 1415, Sx 47,9* 1625,71 51,8* 3.421 0.15* 4,601 0.14 6,251 0.23 8,501 0.42*

Л-1102-4-80 1305,4± 38.6* 1497,31 39,5* 3,101 0.14* 4,881 0,23* 7.15+ 0.36 7,88+ 0,25*

Л-3003-2-60 1425.21 43.1* 1588,61 37.4* 2,851 0.09* 5,36+ 0,19* 6,95+ 0.35 8,45+ 0.43*

АФМ 9-10(0,3) 1536,71 28.S* 1723.4т 40,6* 3.5+ 0.04* 5,421 0.15* 7,481 ОЛО 8.941 0.36*

Примечание Различия статистически достоверны * - р<0.05.

Модифицированные этоксилаты алкилфенолов оказывали более значимые повреждения гистоструктуры печени, почек: Лапроксиды - органов и тканей иммунной системы, а триэтано-ламиновые смеси алкилфосфатов и алкилполифосфатов - печени, почек, головного мозга В меньшей мере отмечались дистрофические и деструктивные изменения под воздействием Ла-пролов Во всех случаях доза 1/1000 ДЛ50 не влияла на морфофункциональные показатели

Изучение влияния химических веществ на отдаленные последствия организма теплокровных животных показало, что гонадотоксическое действие проявляется в нарушении функциональной активности сперматозоидов, снижении их концентрации в суспензии придатка, осмотической резистентности и кислотной устойчивости при введении 1/10 и 1/100 ДЛ50. Морфологическая оценка состояния сперматогенного эпителия обнаружила снижение индекса сперматогенеза, числа канальцев с 12-й стадией мейоза. нормальных форм сперматогоний и увеличение канальцев со слущенным эпителием. Доза 1/1000 ДЛ50 была недействующей (табл. 4).

Таблица 4

Влияние азотсодержащих смесей на основе нонилбензолов

в подостром опыте на сперматогенез (М+m)

Вещества Доза ДЛ50 Показатели

Индекс сперматогенеза Число спермато- Число канальцев с 12-й стадией Мейоза Количество кани-альцев со слушен-ным эпителием

Контроль 3,86+0,08 74$Ш1б2 3.68+0,15 3,10+0,24

ФОМ 9 1/100 3.12+0.02* 50,16+2,55* 2,20+0,30* 6,30+0,43*

1/1000 3.75+0,20 69.80+6.30 3.58+0.47 3,20+0,38

ФОМ 9-4 1/100 3.14±0.07* 54.30+2,60* 2.10+0.14* 5.80+0,19*

1/1000 3,80+0,26 68.70-4.20 3-67+0,42 3.40+0.32

Примечание. Различия статистически достоверны: * - р<0,05,

Изучение эмбрионального материала выявило снижение массы плодов, увеличение массы плацент и общей эмбриональной гибели в 1/10 и 1/100 ДЛ50 (табл. 5).

Таблица 5

Эмбриотоксическое действие триэтаноламиновых солей алкилфосфатов и

алкилполифоефатов в подостром опыте (М+т)

Показатели Полифос 124 ТМ ФТЭА ТЭФ синта-фон-7 Контроль

1 2 3 4

1/30 ДЛ^О

Количество Плодов 9.9+0.7 9,3±0.7 10,3+1.0 10.1+0.6

желтых тел беременности 13.0±1.4 10,2±0.7 12.0+0.9 11.8±0.6

Масса (г) Плодов 3.8±0.2 3,7±0.2 3,8±0.2 3,9±0.2

Плаценты 0.6+0,04* 0,7±0.03* 0.7+0.01* 0.52±0,02

Размер плодов (мм) 35,9±0,7 35.7+0.5 33.1±0,3* 35,9+0.6

Эмбриональ- до имплантации 20,5±5,0* 13,7+1.1 14.3+1.5* 9.4±2,3

ная гибель после имплантации 4.8±3.0 6.8+1.4 6.3 ±2.2 5,7+1.6

(%) Общая 24.5+4.9* 20.5+1.6* 20.8±2,3* 14,5±2.9

1/100ДЛм

Количество Плодов 9.1+0.6 П.2+0.5 11,8+0.9 10.110.6

желтых тел беременности 12,1 ±0,6 П.4±0,5 12.8+1.0 Н,8±0.6

Масса (г) Плодов 4,0±0,2 3.7+0.1 3.9±0.2 3.9±0.2

Плаценты 0.5+0.03 0,61+0.03* 0,59±0.03* 0,52±0 02

1 2 3 4 5

Размер плодов (мм) 35,611,0 36 4+0,5 3,48+0,3* 35,9±0.6

Эмбриональ- до имплантации 12 6±3,1 12,5±1,8 9,7±1,8 9,4+2.3

ная гибель после имплантации 6.9±3.4 5.6+2,2 4,6±1.3 5 7±1,6

(%) общая 20,0+5,5 17,8+2,5 15.3±2.0 14.512.9

1/1000 ДЛ^О

Количество Плодов 9,7x0,4 9.5+0,7 10,7±0,5 10.1+0.6

желтых тел беременности 12,6+0.7 10,8+0,7 11,8±0,5 11,8106

Масса (г) плодов 3.8+0.2 3,8±0,2 3,8+0.2 3.910.2

плаценты 0.5±0,04 0,5+0,02 0.54±0.02 0.5210.02

Размер плодов (мм) 36.2+0,5 37.0+0,8 35.6±0.4 35,910.6

Эмбриональ- до имплантации 11.4±2.7 11.5+2,2 10,6±2.4 9 4+2,3

ная гибель после имплантации 4,311,7 4,8±2.1 6.1+1.8 5,7-1.6

(%) общая 15.6±2.3 16,3±1,9 16.5±2,2 14,512,9

Примечание Различия статистически достоверны: * - р<0,05.

Мутагенный эффект изучен на клетках красного костного мозга белых крыс Вещества в 1/10 и 1/100 ДЛ50 повышают процент клеток с хромосомными аберрациями и снижают их мито-тическую активность (табл. 6). Доза 1/ЮОО ДЛ50 была недействующей.

Таблица 6

Влияние ксенобиотиков на хромосомный аппарат и митотическую активность клеток

красного костного мозга в подостром опыге (М±m)

Количество клеток с перестройками, % Митотический индекс

Вещество 1/10 1/100 1/1000 1/10 1 1/100 | 1/1000

ДЛ50 ДЛ,0 ДЛ,0 ДЛ50 дл«о ! ДЛ5о

Контроль 0.810,4 6.2+0.6

Л-ЗОЗ 5.6+0.3* 4.810.2* 1.310,3 2.2x0.2* 4,3±0.2 6,8+0.5

Л-503 4,2±0,3* 3,9+0.4* 0.9+0.3 3,210.3* 3,710,2* 6,2+0.4

Л-512 3,1+0,4* 2.710,2* 1.210.3 2.810.4* 4.110.3* 5.810.6

ФОМ 9 4.9+0,3* 4,0Ю.2* 1.0+0,3 2.410,4* 4.2x0,4* 6,3x0 4

ФОМ 9-4 4,5+0.5* 3.210,3* 1,310.3 3.4+0.3* 5,1±0.2* 6,410.3

АФМ-9-10(0,5) 5.510.4* 3,0+0,2* 1.210.2 2,310.2* 4,2+0.4* 6 4+0.3

АФМ-9-10(0.9) 5.2+0.4* 3.5+0,3* 1,3±0 4 2.4+0.4 5 110,2* 6,3+0 3

АФ 9-12 СН 4.810.4* 2 910,3* 1,110,3 2,2+0.3* 5,3+0,4* 6.5+0.5

Полифос124ТМ 5.4+0.6* 2.810.2* 1,1 ±0,2 3.5+0.4* 5 5±0.2* 6,310 4

ТЭАсинтафон7 4.710,5* 3.1+0,3* 0.910.4 2.610 2" 4.9x0.4* 6.510.5

Л-1102-4-80 2.410.3* 1,810.2* 1,0+0.2 4.5+0.4* 5,8+0,4 5.810.3

Примечание. Различия статистически достоверны * - р<0,05

Нонилбензолы. тризтаноламиновые соли алкилфосфатов и алкилгголифосфатов не вызывали аллергических сдвигов в организме. Иммунологические реакции РСЛЛ. РСПБ и РСАЛ были отрицательны Лапроксиды Л-ЗОЗ. 503, 703 обладали слабыми алпергенными свойствами и дали положительные иммунологические реакции РСЛЛ, РСПБ. РСАЛ Пороговая доза установлена на уровне 1/1000 ДЛ50- недействующая - 1/10000 ДЛ50.

Иммунологическая перестройка организма под влиянием эпоксидсодержаших полиолов характеризовалась увеличением количества зрелых и незрелых клеток плазмоцитарного ряда. Пороговая доза установлена на уровне 1/1000 ДЛ50; недействующая - 1/10000 ДЛ50 (табл 7).

Таблица 7

Плазмоцитарная реакция у белых крыс под воздействием Лапроксидов (М+m)

Доза ДЛ5о Плазматические клетки

Селезенка Лимфатические узлы

незрелые Зрелые сумма Незрелые Зрелые Сумма

Контроль 1612,1 20,3±1,7 36,3±2,5 12,411.5 23.4±2,8 35.8±3.1

Л-303

1/10 23,0+2,4* 44,0±1.2* 67,1±3,5* 18,3+1,8* 50,4±2,3* 68,7±2,5*

1/100 20,5±1,7 38,6±2,1* 59,1+3,2* 16.7+1,2* 30.5+2,1* 47.2+2.8*

1/1000 16,2±1,9 22.2+2,4 38,4±2,8 12.5±2,4 18,5+1,6 31,0+3,6

Л-503

1/10 18.8+1,3 I 28,4+2,3* 47,2+2,5* 21,311,4* 32,5+1.9* 53.8±2.7*

1/100 12,5+1,8 | 22.3+1,4 34,8+2,1 14,2г1.1 18.6+1,7 32.8±2,6

Л-703

1/10 25,3+1.6 37,5+3.4* 62,8±3.6* 12.5+5,8* [ 35,1±2.3* 47.5±3,3*

1/100 17.2+2,8 25,3±2,7* 42,5±2,9* 14.3+2,2* | 33.1+2.6* 47.4±2,7*

Л-512

1/10 18.3±2.3 28,4з:1.9* 1 46,7±2.б* 19,1+3.8* I 28,413,5* 47.1+5,4*

1/100 12,6+1,7 17,3+1,8 | 29.9+2,3 16,2+2,1 | 27,0+2,5 43.2±3,8

Примечание. Различия статистически достоверны: * - р<0,05.

Сходное влияние на плазмоцитарную реакцию селезенки и лимфатических узлов оказывали и триэтаноламиновые соли алкилфосфатов и алкилполифосфатов, однако их пороговые и недействующие дозы были на более низком уровне, действующей была 1/100 ДЛ50 (табл 8) Все группы ксенобиотиков вызывали подавление как гуморальных, так и клеточных иммунных реакций организма, ингибировали функциональную активность нарушали

их кооперативное взаимодействие в дозах

Таблица 8

Состояние плазмоцитарной реакции у белых крыс в подостром опыте

под воздействием алкилфосфатов и алкилполифосфатов

Вещество Доза ДЛ50 Плазматические клетки

селезенка лимфатические) злы

незрелые зрелые сумма незрелые зрелые сумма

1 2 3 4 5 6 7 8

Контроль ! 5,212,0 21.4+1.8 36,4=2,2 12.512.7 22.512.6 36,812,3

Полифос-124 ТМ 1/10 18.6±1,4 27.8±2,1* 44,2±2.4* 18.3+2,4 36.512.4* 54.1x2.6*

1/100 14.3+1,8 20,5+1,7 36.012.1 14,2+1,5 22,3+1.9 37.512.7

ФТЭА 1/10 18.3+1,6 29,5+1.4* 47,6+1,8* 16.312.7 36 411,8* 53,213,4*

1/100 12.711.9 22,3+1,6 35.312,4 13,8+2.1 18,511,7 33,412,6

1 2 3 4 5 6 | 7 1 8

ТЭАсинт афон-7 1/10 17,5±2,3 29,5±2,1* 46.2+3,3* 15,2±1,9 I 35,6±2,5* I 51,3±2.4*

1/100 13.6+2,7 19,2+1,7 32,9+2.4 15,8±2,3 | 21,4±1,6 | 37,6+1,8

Примечание. Различия статистически достоверны: * - р<0,05.

Изучение влияния ксенобиотиков в 1/1000 и 1/10000 ДЛ50 на состояние микрофлоры желудочно-кишечного тракта мышей установило нарушение соотношения грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, их культуральные, вирулентные и морфологические свойства. Доза 1/10000 ДЛ50 оказалась действующей для Лапроксидов и недействующей - для модифицированных этоксилатов алкилфенолов.

Анализ изучения влияния веществ на органолептические свойства воды, санитарный режим водоемов и организм теплокровных животных позволил обосновать безвредные уровни их содержания в воде водных объектов на следующих уровнях: модифицированные этоксилаты

алкилфенолов - неонолы: АФМ 9-10 (0,3); АФМ 9-10 (0,5); АФМ 9-10 (0,9); АФ 9-12 СН - 0,1 мг/л; триэтаноламиновые соли алкилфосфатов - Полифос-124 ТМ - 0,5 мг/л; ФТЭА - 10,0 мг/л; ТЭА-сиитафон-7 - 0,1 мг/л; нонилбензолы - ФОМ 9 - 0,5 мг/л; ФОМ 9-4, ФОМ 9-12; ФОМ 9-20 - 0,1 мг/л; Лапроксиды - Л-303, Л-503, Л-703, Л-512 - 0,3 мг/л; Лапролы - Л-564, Л-805 (0) - 0,3

Лимитирующий признак вредности - органоле:. '"ический (пенообразование).

Прогнозирование острой ихронической токсичности сложныхсмесей детергентов и полиоксипропиленполиолов с помощью многофакторного статистического анализа

Имеющиеся и вновь синтезируемые химические вещества, вводимые в производство и быт, требуют оперативного определения потенциальной опасности их для человека и окружающей среды. Установление связи между физико-химическими свойствами вещества и его биологическим эффектом позволяет предвидеть характер и интенсивность повреждающего действия, прогнозировать течение патологического процесса и своевременно исключать из производства высокотоксичные и опасные химические вещества на стадии их внедрения (О.В.Зайцева и соавт., 1998). В прогнозировании острой и хронической токсичности ксенобиотиков использовался комплексный подход, включающий анализ многих разнообразных показателей, которые обладают различной степенью влияния на суммарную биологическую активность вещества. Среди них были такие константы как скорость окисления, температура вспышки, эквивалентная масса, функциональность, кислотное и гидроксильное число, степень ионизации, массовая доля стартового вещества, окиси этилена и пропилена и др.

Использование многофакторного анализа позволило определить степень зависимости между показателями острой токсичности, в частности ксенобиотиков и дескрипторами их физико-химических свойств, выделить наиболее существенные факторы, влияющие на биоло-

гическую активность веществ и построить математическую модель прогноза острой и хронической активности.

Ln(S-ÄJIjo)-Ko - К|(Моп-Моэ) + К2Тв + К// + К4А + К5ф, где

S - растворимость, Моп - массовая доля окиси пропилена, Моэ - массовая доля окиси этилена, Тв — температура вспышки, у - вязкость, А - кислотное число. ф - функциональность, К, — коэффициенты пропорциональности. Коэффициенты К, в уравнении имеют следующие зна-

Аналогичная модель применялась для прогноза хронического действия. В качестве отклика использовалась экспериментально установленная в подостром опыте максимально недействующая доза (МИД). Результаты исследования показали, что для нонилбензолов, Лапролов, триэтаноламиновых солей алкилфосфатов и алкилполифосфатов, оксиэтилированных алкилфе-нолов на основе тримеров пропилена, натриевых солей карбоксиметилированного зтоксилата соответствующих изононилфенолов, азотсодержащих детергентов на основе имидазолинов, ал-килсульфатов и фосфорсодержащих смесей детергентов для модифицирован-

ных этоксилатов алкилфенолов и Лапроксидов - и. может описываться той же

формулой, с изменением значения коэффициента Для всех исследуемых сложных

смесей детергентов а для модифицированных этоксилатов алкилфенолов и Ла-

проксидов Kociii—7.32-10"4.

Анализ полученной модели показал, что можно рассматривать как некоторую "эф-

фективную дозу", которая воспринимается организмом, а исследованные ксенобиотики не ку-мулируются и не задерживаются в организме, а воздействуют на него только той частью, которая успела метаболизироваться в водной среде за время прохождения через структурно-функциональные единицы организма. Подтверждением этого являются результаты экспериментов по биотрансформации исследуемых препаратов. Результаты свидетельствуют, что неон олы и полиолы частично выводятся из организма в неизмененном виде. Это делает их менее токсичными по сравнению с фосфор- и азотсодержащими ксенобиотиками, которые не выделяются из организма, а полностью метаболизируются, оказывая более выраженное токсичное влияние на организм в условиях острого и подострого воздействия.

Следует отметить, что Ki(Mon-Mo3) определяет гидрофильность и гидрофобность молекулы, а Кзу, содержащее вязкость, зависит от сил межмолекулярного взаимодействия и разветв-ленности молекулы. Поэтому можно предположить, что выражение ответ-

ственно за выведение ксенобиотиков. Известно, что величина энергии углеводородных связей определяет температуру вспышки, поэтому слагаемое в уравнении можно связать с эф-

фективностью окисления сложных многокомпонентных смесей в организме. Члены уравнения играют роль уточняющих поправок. Результаты исследований позволили сделать вывод, что степень биологической активности изучаемых ксенобиотиков зависит от различных комбинаций физико-химических параметров. Математическая модель объясняет основной механизм биологического действия, общий для всех групп веществ. Она позволяет прогнозировать степень острой и хронической токсичности на этапах получения химических препаратов, обладающих свойствами детергентов, и может использоваться при гигиенической регламентации ксенобиотиков в водных объектах хозяйственно-питьевого и культурно-бытового назначения.

Деструкция и трансформация сложныхсмесей детергентов и полиоксипропиленполиоловпод воздействием физическихихимическихфакторов В процессе самоочищения водных объектов, водоподготовки и очистки воды в результате деструкции и трансформации образуются соединения, которые могут отличаться по биологической активности от исходных веществ. Изучение данного вопроса имеет значение для обоснования и выбора методов очистки сточных вод, разработки технических и санитарно-гигиенических мероприятий по оптимизации этих процессов. Качественная и количественная гидролитическая деструкция препаратов изучалась в модельных водоемах. В водных растворах были обнаружены углеводороды; уксусный, пропионовый, масляный альдегиды, димер формальдегида; метиловый, изопропиловый спирты, диатол; сернистый эфир, окись пропилена, ме-тилаль, метилэтилкетон, диоксан и др.

Для количественного определения примесей в водных растворах отбирали равновесную паровую фазу и хроматографически определяли в ней по предварительно выполненной абсолютной калибровке концентрацию анализируемых компонентов (С8). Зная абсолютный коэффициент распределения анализируемого вещества и его концентрацию в равновесной паровой фазе, рассчитывали содержание продуктов деструкции в исследуемом образце по формуле: С°с = С8 (Каб£+ О^Л^)), где С°( — исходная концентрация вещества в жидкой фазе; С8 - концентрация вещества в равновесной паровой фазе; Ус — объемы равновесных фаз.

Исследования показали, что анализируемые ксенобиотики являются высокостабильными веществами. При 10-ти месячной экспозиции (исходная концентрация 2-4 г/л) в водных растворах обнаруживался широкий спектр низкомолекулярных соединений в виде углеводородов, альдегидов, кетонов, спиртов (табл. 9). Анализ гидролитической деструкции показал, что распад веществ идет по свободно-радикальному пути окисления с образованием промежуточных продуктов - альдегидов, кетонов, спиртов. Результаты качественной деструкции ксенобиотиков обнаружили, что спектр продуктов распада является более широким. Среди них могут быть серный, фосфорный эфиры; третичный бутанол, изопропиловый, изобутиловый изоаллиловый

спирты; диацетоновый спирт, тетраэтиленгликоль и др. Основными продуктами термодеструкции также являлись углеводороды, альдегиды, кетоны, спирты, а конечными продуктами - двуокись углерода. Пути превращения веществ как в водной среде, где действует комплекс факторов (гидролиз, ультрафиолетовые лучи, микроорганизмы), так и под воздействием высокой температуры, имеет сходный характер. Скорость деструкции, состав промежуточных продуктов во многом определяется температурой, свойствами вещества и временем воздействия.

Таблица 9

Коэффициенты распределения при температуре 80°С и количественные данные о содержании летучих продуктов гидролитической деструкции ксенобиотиков

(исходная концентрация 2 г/л, время экспозиции 10 месяцев)

Продукты деструкции (мг/л) К при 80°С Вещества

ФОМ 9 Неонол ФОМ 9-4 Неонол ФОМ 9-12 Неонол ФОМ 9-20 ФТЭА ТЭА-синта фон-7 Поли фос-124 ТМ

Углеводороды 4,2 0,05 0,5 0.25 0,15 0,005 0.80 0.85

Уксусный альдегид 15.4 0,70 2.8 1,00 0,60 - 0,3 -

Пропионовый альдегид 14,8 0,05 0,04 0,03 0,02 - 0.01 -

Ацетон 48,9 0.40 0,90 0,80 0,30 - - 1,0

Метанол 372.0 167.0 27,80 18.40 12,20 - - 3,2

Этанол 151,0 0,18 0,15 0,12 0.09 - - 4.3

Изобутанол 87,0 16,50 2.30 2,00 1.50 - - 2,2

Метияэтилкетон 20,0 2.98 0,10 0,10 0,10 - 0.01 -

Этилацетат 30,0 0.01 0,01 0,01 0.01 - 0.22 1.6

Диоксан 55,0 23,30 1 0.30 0,28 0,20 - 0.22 -

Изопропиловый спирт 44.0 0,23 0,20 0,10 0,01 - - -

Неидентифишрован-ный компонент - - - -

Процентное содержание вещества - 60,2% 78,4% 83,5% 96,3% 43% 54% 48%

По мнению ряда авторов (A.M. Кузин. В.А. Копылов, 1983; А.Я. Цыганенко и соазт.,

2001), альдегиды, кетоны и спирты обладают радиомиметическим действием на организм. Наличие в продуктах деструкции углеводородов позволяет считать исследуемые вещества потенциально опасными в плане индукции мутагенного и канцерогенного действия. Анализ и гигиеническая оценка продуктов деструкции и трансформации позволяет сделать вывод о политроп-ном спектре их биологического действия Они способны поражать все органы, системы и функции организма и являются опасными в плане возникновения отдаленных последствий

Экспериментальное изучение механизма биологического действиямодифицированных этоксилатовалкилфенолов и эпоксидсодержащихЛапроксидов Учитывая, что исследуемые группы веществ содержат гидрофильные группы и гидрофобные радикалы, изучение механизма биологического действия было начато с оценки структурно-

функционального состояния клеточных мембран. Исследования показали, что модифицированные этоксилаты алкилфенолов и Лапроксиды существенно нарушают в мембранах динамику процентного содержания фракций фосфолипидов. Вещества снижали содержание ФЭА, СМ, ФИ и повышали в мембранах ФХ, ЛФХ, ЛФЭА, КЛ, что свидетельствует о количественных и качественных изменениях каталитической активности метаболических процессов в структурно-функциональных единицах клетки и дезинтеграции мембранных компонентов (табл. 10)

Таблица 10

Влияние этоксилатов алкилфенолов и Лапроксидов в подостром опыте

на процентное содержание фосфолипидов (1/100 ДЛ50)

Показатели Мембраны клеток

Эритроциты лейкоциты гепатоциты спленоциты

Лапроксид-303

ФЭА 14.510,9* 15.3+0.9* 16,4+1,3* 17.0+1,9*

ФХ 58.611,7* 61.4+2.7* 60.212,3* 60,3+2.6*

СМ 10,ЗЮ.8* 12,6+0,7* 12,111.2* 13.410 9*

ФС 7,210,6* 8,910,65 9,210,7 8.210,65

ЛФЭА 3,1+0,4* 4,310,3* 4,010.3* 3,810,6*

ЛФХ _ 4,4+0,7* 4,510,2* 4.8+0.6* 3,510.4*

ФИ 3,9±0.8* 4,110.4* 3.710.3* 5.110,4*

КЛ 0,7510,04* 0,8510.09* 0.8010.07* 0.9010.08

АФМ 9-10 (0.3)

ФЭА 14,2+1.5* 14,8+1,2* 15,411,6* 17.911.7*

ФХ 58,312,6* 62,312,7* 61,712.4* 59.412.8*

СМ 10,211,3* 11,511,3* 11.3±1,7* 13.3x0.7*

ФС . 7.4+0,5* 8,910,7 8,810.7 9,510,9

ЛФЭА 3,6±0.8* 4.510 4* 4,110,4* 5.010,6*

ЛФХ 4,210,5* 4,ЗЮ,4* 4.910.7* 3,310,3*

ФИ 3,910.7 4,110.3* 3,710,3* 2,8+0.4*

КЛ 0.80+0,05* 0,80+0,06* 0,75+0,09* 0.7010.08*

Контроль

ФЭА 20.411,8 24.511,8 23,3+2,1 21,311,6

ФХ 41,311.5 38,911,5 39,911,5 40,3+2,4

СМ 14.711,3 17,3±0.6 16.010,9 15,2+0.8

ФС 11.5+0,7 9,111,3 9.0+1.0 9,211.0

ЛФЭА 1,2+0,4 1.4+0.3 1,3+0.6 1.410.4

ЛФХ 1.310,3 1,2+0.2 1.1Ю.2 0.810,1

ФИ 6,210,7 7.3+0,8 7,710.9 6,810,6

КЛ 0.5010.06 0.55+0.07 0.5010,10 0.4510.08

Примечание. Различия статистически достоверны: * - р<0,05.

Исследуемые ксенобиотики к окончанию подострого опыта приводили к снижению текучести плазматических мембран клеток крови, по сравнению с контрольной группой В зависимости от дозы воздействия текучесть мембран снижалась до 50%. В эритроцитах ингибиро-вание текучести характеризовалось существенными нарушениями в липидном бислое и в зоне

белок-липидных компонентов. В лейкоцитах падение текучести затрагивало преимущественно липидный бислой и было наиболее выраженным в Соединения повышали также по-

груженность белков в липидный бислой мембран эритроцитов и лимфоцитов (табл. 11)

Таблица 11

Влияние ксенобиотиков на текучесть мембран

(1/100 ДЛ5<1. коэффициент эксимеризации л-испукс. - 470 нм/ Х-нспукс.393 нм; М+т)

Показатели

Вещества Лимфоциты Эритроциты

белок-липидные липидный белок-липидные липидный

контакты бислой контакты бислой

Контроль 3,75+0.092 3.60+0.067 2,95+0.043 2,93+0.064

Л-303 1,73+0,045* 1,85+0.04* 1,50+0.035* 1,65+0.038*

АФМ 9-10 (0,3) 1,79+0,032* 1,92+0,056* 1,58+0.045* 1,72±0.043*

АФМ 9-10(0,5) 1,68+0,025* 1.86+0,038* 1,54+0,053* 1,76+0,034*

АФМ 9-10 (0,9) 1.65+0.040* 1.78+0.034* 1,45+0,034* 1,57+0,052*

Примечание. Различия статистически достоверны: * - р<0,05.

Вещества вызывали более сильные изменения текучести мембран и погруженности белков в липидный матрикс в эритроцитах, чем в лимфоцитах, что можно объяснить низким потенциалом репарации их поврежденных мембран. Интенсивность флуоресценции 1,8-АНС. отражающая изменения поверхностного заряда плазматических мембран, снижалась в опытных группах животных на 32-94%. Следует полагать, что снижение флуоресценции может быть связано и с увеличением полярности мембран за счет дегидратации белковых молекул и накопления воды в мембранных структурах (Ю.А, Владимиров, Г.Е. Добрецов. 1980).

Ксенобиотики в стимулировали окислительную модификацию белков,

которая подтверждалась повышением в сыворотке крови содержания альдогидразонов и кего-гидразонов (табл. 12). Эти данные свидетельствуют, что исследуемые препараты активируют не только ПОЛ. но и перекисное окисление белковых структур.

Таблица 12

Влияние ксенобиотиков на окислительную модификацию белков (1/100 ДЛ50- M+m)

Вещества Показатели

2,4 - динитрофенилальдогидразоны (ед.опт.плотн/г.белка. Х-370 нм) 2,4 - динитрофенилкетогидразоны (ед.опт.плотн/г.белка, л-380 нм)

Контроль 21,74+1.83 24,56+2.17

л-зоз <11,52+1.73* 45.23+1.68*

АФМ 9-10 (0,3) 42,40+1.55* 42.35+2,14*

АФМ 9-10 (0,5) 3.9.85^2,30* 43.82+1.55*

АФ 9-12 СН 36,27+1.83* 39,60+2.12*

Примечание. Различия статистически достоверны: * - р<0,05.

Подострое поступление ксенобиотиков вызывало глубокие изменения физико-химических свойств мембран и сопровождалось нарушением ионной проницаемости. Вещества в дозах 1/10

и 1/100 ДЛ50 повышали самопроизвольный и индуцированный валиномицином выход ионов К из эритроцитов (табл. 13).

Таблица 13

Влияние ксенобиотиков на самопроизвольный и индуцированный валиномицином выход ионов

Вещество Показатели

Скорость самопроизвольного выхода ионов К-г из эритроцитов Скорость индуцированного выхода ионов К+ из эритроцитов Суммарное количество ионов К+ на 1 млн эритроцитов

Контроль 0,53+0,026 6,5±0.27 18,90^1,62

Л-303 3,64+0,24* 11,75+0,16* 89.53+3,74*

АФМ 9-10(0.3) 6,93+0,52* 15.80+1,43* 96,40^3,57*

АФМ 9-10 (0,5) 5.43x0,36* 12,75+1,28* 86,35+2,86*

АФМ 9-10 (0.9) 4.86+0.45* 13.46+1,65* 84,78+3,96*

АФ 9-12 СН 5.74-Ю.бЗ* 14.52+1,73* 85.66+3.74*

Примечание. Различия статистически достоверны. * - р<0,05.

В условиях воздействия на организм окружающей и производственной среды наиболее адекватны методы изучения модифицирующего действия химических загрязнителей на уровне микросомальной оксидазной системы (Г.И. Сидоренко. 1989). Исследования показали, что изучаемые вещества активировали о-деметилазную активность, цитохром Р450, НАДФН и НАДН цитохром с-редуктазную активность, эндогенное дыхание микросом, ПОЛ и не влияли на содержание цитохрома (табл.14)

Таблица 14

Влияние ксенобиотиков на микросомальное окисление

Показатели Вещества

Контроль АФМ 9-10 (0.3) АФ 9-12 СН Л-303

1 2 3 4 5

О-деметилаза (нмоль р-нитрофено-ла/мин/мг белка) 6,66+0,53 9.75+0,83* 8.96±0 44* 9.63+0.35*

НАДФН-циюхром с-редуктаза. (нмоль цитохром с/мин/мг белка) 202,3+24,3 274.8+17,6* 283,5+31,8* 279.8+21.5*

НАДН-цитохром с-редуктаза. (нмоль цитохром с/мин'мг белка) 955,4+18.7 1402.6+27,4* 1506,2+37.4* 1415.8±33,9*

Скорость эндогенного дыхания (нмоль Ог) 1,4240.17 3,41+0.42* 3,65+0.34* 3,15+0,28*

Скорость окисления НАДФН (нмоль Ог) 3,95^0.26 6.23x0,36* 5.80+0.23" 6,10+0,43*

Скорость эндогенного дыхания НАДФН в присутствии ЭДТА (нмоль О:) 2.85+0.34 5,44+0.38* 6,1710,45* 5.86+0.32*

Скорость перекисного окисления липидов (нмоль Ог) 0,46+0,08 2,14+0,18* 1,86+0,29* 2.35+0,37*

1 2 3 4 5

Содержание цитохрома Р-450 (нмоль/мг белка) 0,654+0,06 1,82+0,12* 1,64+0,17* 1,56+0,14*

Содержание цитохрома Ь5 (нмоль/мг белка) 0.627+0,07 0,598+0,09 0,620+0.06 0.622+0,07

Примечание. Различия статистически достоверны: * - р<0,05.

Вещества в 1/10, 1/100 и 1/1000 ДЛ50 усиливали интенсивность БХЛ органов и тканей, а в 1/10 И 1/100 ДЛ50 повышали в организме содержание ДК и МДА. В этих дозах они снижали содержание 8Н-гр\пп, глутатиона, гаптоглобина и активность ГПО, повышали активность МДГ, СДГ, ЛДГ, изо-ЦДГ (табл. 15). Результаты обнаружили снижение активности АОС на фоне усиления процессов СРО, ПОЛ и окислительной модификации белков.

Таблица 15

Влияние ксенобиотиков на антиоксидантную систему и окислительно-восстановительные процессы

Показатели Вещества

Контроль АФМ9-10 (0.3) АФ 9-12 СН л-зоз

Гаптоглобин (г/л сыворотка крови) 1,8641.17 1.15+0,14* 1.27+0,18* 1.30+0.20*

Глутатионпероксидаза (мМ ГЭН в 1 мин на 1л эм) 58,3+2,24 41.2+1,18* 38,6+2,14* 43,7+2.30*

МДГ (мкмоль НАДНг мин/л) 46.7+3,15 59,3+2,60* 62,5+3,50* 57.4+1,85*

СДГ (МЕ мл/мин) 0,15т0,019 0,24+0,02* 0,27+0.01* 0.27+0.02*

Изо-ЦДГ (ЕД/л) 4,35+0.22 7,38+0.30* 8.26+0,33* 7.65+0,26*

ЛДГ (моль.ч/л) 5,20+0,16 8.30+0,26* 9.25±0,34* 8.73+0.40*

Альдолаза (моль/л) 0.79+0.03 0.98+0,04* 0.95+0,03* 0.97+0,05*

Аденилатциклаза (.моль/л) 3.50+0.19 5,86+0,25* 6,10+0.32* 4,98+0,20*

Лейцинаминопептидаза (моль/л) 60,5+2,73 78.6+1.85* 82.3+2,16* 81.4+3.45*

Примечание. Различия статистически достоверны: * - р<0,05.

Состояние структурной организации клеточных мембран, СРО, ПОЛ, антиоксидантной и ферментной систем тесно связано с обменом макро- и микроэлементов. Соединения в основном снижали содержание микроэлементов во внутренних органах и увеличивали их в крови. Такая динамика может быть объяснена структурно-метаболическими нарушениями со стороны биологических мембран и выходом микроэлементов в тканевую жидкость и кровь. Продукты ПОЛ способны изменять полимеризацию белковых молекул. В таких условиях ионы металлов не способны встраиваться в активные центры и выводятся из организма (А.Я. Цыганенко, Н Г Щербань и соавт., 2001).

Ксенобиотики в приводили к перестройке азотистого метаболизма, про-

являющегося количественными и качественными сдвигами пула свободных плазменных аминокислот. Лапроксиды Б основном приводили к накоплению аминокислот в плазме крови, в большей степени - серусодержащих, тогда как модифицированные этоксилаты алкилфенолов -снижали их количество.

В системе клеточного метаболизма важная роль принадлежит рецепторной регуляции и состоянию внутриклеточных медиаторов Действие веществ на функцию йг, 0.2-, (}- адрено-;

в различных отделах головного мозга и печени характеризовалось снижением их сродства и количества мест связывания с лигандами Повышение количества глюкокортикоидных рецепторов II типа, по-видимому, связано с мощным эффектом ядерной транслокации в комплексе со стероидами и отражает напряжение защитно-приспособительных механизмов организма экспериментальных животных в условиях токсического стресса. Изучение рецепторного аппарата плазматических мембран установило нарушение передачи внеклеточных сигналов на аденилат- гуанилатциклазную системы и внутриклеточные ультраструктурные единицы, что свидетельствует о глубоких изменениях внутриклеточного метаболизма под влиянием ксенобиотиков. Вещества оказывали влияние на метаболизм катехоламин- серотонин-. глутамат-. ГАМК-ергических систем, которые вовлекаются в процесс адаптации и играют существенную роль в генезе активации симпатоадреналовой, гило-таламо-гипофизарной и кортикоадреналовой систем (табл. 16).

Таблица 16

Влияние ксенобиотиков на состояние внутриклеточного медиаторного циклазного каскада и системы регуляции метаболизма

Показатели Вещества

Коюроль Л-303 АФМ 9-10(0.3)

Аденилатциклаза. головной мозг, пмоль цАМФ/мг белка 10.8+0.013 0.58+0 011* 0.42+0.003*

-изопротеринол 1,117±0.01б 0.50+0.002* 0 40+0.001*

+К'аР 1.79±0.08 0,82+0.031* 0.71+0.04*

Аденилатциклаза. печень. пмоль цАМФ/ мг белка 1.96-0.008 2,57+0.015* 0.25+0.001*

+изопротеринол 2.85+0.01 2,43+0.05* 1 0.31+0.002*

+ЫаГ 3,07+0.06 4 08+0,067* I 0.48+0,015*

Поглощение 4:Са'!т мембранами (имп/мин/мг б) Базальное 11361.3+211,46 8037.5±165,3* 4060.7+139,8*

К+стимулир. 24021.7+324.5 16479.6+296.8* 1 5900.6+254 9*

Поглощение ,1Са*г препаратами мембран печени. имп'мин/мг белка Базальное 6721.8+118,2 3975.3+148.4* 2146.4+105.8*

К"стимулир. 8139,2+165,4 7465,7+180,6* 4515,7+252.8*

АЦ. кора, моль цАМФ/мг белка'мин 101.2+8.4 65.4+5,7* 67.8±7.3*

цАМФ. кора мозга, фмоль/мг ткани 471.4+18.7 265.5+13.5* 272.6+14.8*

ГЦ. кора мозга, моль цГМФ/мг белка/мин 0,75±0.06 1,84+0.16* 1,93+0,18*

цГМФ. кора мозга, фмоль/мг ткани. 48,9+2,3 86.5-14.96* 92.7^-6.12*

ФДЭ. кора мозга, фмоль/мг белка'Чшн 4.95+0.12 8.34^0.42* | 9.16-0.56*

Гч\'тамат. печень ммоль/г ткани 0,86+0,1! 1.03-> 0.09* | 2.05-0.08*

ГАМК, печень, ммоль/г ткани 30.06+2.05 82.6+5.8* 1 97 4+5.16*

Глутамат, головной мозг, ммоль/г ткаьи 5.41+0.10 1.47-0.0"" ! 3.25-0.18*

ГАМК, головной мозг, ммоль/г ткани 24.9+2 4 75.7^6.3- < 174 6+7.25*

цАМФ. плазма крови, пмоль/мл 115.13*8.65 168.75+13.24* 184.3zl2.17*

цГМФ, плазма крови, пмоль/мл 9.25+0,83 5.10±0,26* 6,15-0.34*

Примечание. Различия статистически достоверны: * - р<0,05.

Анализ гормонального статуса экспериментальных животных выявил нарушение метаболизма АКТГ, Тз, Т4, ТТГ, калыштонина, глюкагона, инсулина, что позволяет судить о неспецифической реакции организма на воздействие вредного токсического фактора и отражает состояние защитно-приспособительных механизмов.

Изучаемые вещества нарушали динамику содержания ПГЕ|, ПГЕ2, ÏTTFia, ГПТгв и лей-котриенов С4, В4, что подтверждает их мембранотропное действие. Оценка влияния соединений на организм выявила значительные нарушения состояния NO-зависимых процессов. Так. уровень содержания в крови метгемоглобина и в плазме повышался во всех случаях к окончанию подострого опыта в 1/10 ДЛ50- Ксенобиотики увеличивали уровень L-цитруллина и снижали L-аргинина в плазме, что может быть связано с активацией процесса окисления субстрата L-аргинина в L-цитруллин ферментом NOS и подтверждает усиление продукции NО и активности фермента NOS (табл. 17).

Таблица 17

Влияние ксенобиотиков на состояние NO-синтазной окислительной системы и продукцию

оксида азота

Показатели Вещества

Контроль Л-303 АФМ 9-10(0.3) АФ 9-12 СН

Метгемоглобин (%) 1.7+0.23 24.5+1.6* 18,7+0,83* 22.6+1.3*

L-цитруллин (нмоль/мл) 15,8+0,73 25.7+1,04* 27,3+0.98* 25.3+1.15*

L- аргинин (нмоль/мл) 26,3+0.84 17,25+0,86* 19,1+0.65* 21,3+1,26*

NO2 (нмоль/мл) 8.4±0,53 26,32+1,54* 32,5+1.76* 34,8+2.84*

Примечание. Различия статистически достоверны * - р<050 5.

Электронномикроскопические исследования обнаружили изменения структуры плазматической мембраны, митохондрий, ЭПР, аппарата Гольджи и др.

Следует полагать, что продукты ПОЛ и биотрансформации ксенобиотиков истощают АОС, инактивируют маркерные мембраноспецифические ферменты, нарушают структуру мембран, рецепторного аппарата клетки и блокируют нейрогуморальную регуляцию процессов внутриклеточного метаболизма. Эти изменения привели к нарушению биоэнергетики, биосинтетических процессов, окислительного фосфорилирования, тканевого дыхания, структурной дезорганизации клеточных мембран и вторичным изменениям функции различных органов и систем.

Обладая радиомиметическими и мембранотропными свойствами, ксенобиотики таким образом стимулируют свободнорадикальную патологию в организме, которая представляет собой концептуальную модель механизма их биологического действия.

Гигиеническое обоснование оптимальных уровней функционирования сооружений

по биологической очистки сточных вод Практика эксплуатации производства полиоксипропиленполиолов показывает, что для обезвреживания промышленных стоков может использоваться сжигание кубовых остатков и обезвреживание сточных вод на сооружениях биологической очистки Процесс биологической очистки характеризуется высокой интенсивностью превращения вещества и энергии, который осуществляется биоценозом активного ила, представляющим собой сложную многоуровневую, иерархическую биосистему, все элементы которой соединены между собой многочисленными причинно-следственными связями. Состояние биосистемы активного ила определяется, в основном, характером поступающей на аэротенк нагрузки, т е. качественным и количественным составом сточных вод При стационарной нагрузке на очистные сооружения формируется стационарное состояние, определяемое как норма, характеризующееся максимальным уровнем обмена веществ и энергии Изменение нагрузки, выходящее за пределы функциональной нормы реакции, приводит к нарушению структурно-функциональной организации биоценоза активного ила и к качественному изменению состояния биосистемы

Для оценки токсического влияния полиоксипропиленполиолов на процесс биологической очистки нами использовалась математическая модель оптимальных условий функционирования сооружений на основе выделения оценочных показателей параметра У) качества биосистемы, определяющего эффективность очистки и надежности (Я) функционирования биоценоза активного ила аэротенка (О В. Зайцева, В.И. Мацкивский и соавт., 2001) При этом параметры (У) качества биосистемы определяется выражением:

Д = Псо,(ф(х,)), где

Ф,(х,) - фактор, отражающий функциональное состояние биосистемы; р, - коэффициент,

устанавливаемый в результате экспертных оценок, при этом для обеспечения нормировки штрафная функция соответствующего фактора состояния. Надежность Я функционирования активного ила аэротенка на основании данных количественного учета гидробионтов предлагается оценивать в виде вероятности безотказной работы биосистемы.

М

Я = 1 - ехр

1л

А' 5, .Ко 5о .

, где

время от начала контакта активного ила со сточной водой до момента проведения гидробиологического анализа (час), Т- характерное время функционирования ила, то есть вре-

мя оборота активного ила в технологии очистки (час), К/Ко — коэффициент видового разнообразия (отн. ед); 5, — энтропийный показатель видового разнообразия (по Шеннону-Винеру) анализируемого биоценоза (отн. ед); - энтропийный показатель биоценоза, функционирующего в оптимальных условиях (отн. ед).

Функция вероятности безотказной работы активного ила R изменяется в пределах от 0 до 1. При этом R стремиться к единице при нормальном ходе процесса очистки, а при полной деградации биоценоза R стремится к нулю.

Изучая влияние Лапрола - Л-4003 и Лапроксида - Л-703 на состояние активного ила сооружений биологической очистки сточных вод позволило определить их предельные концентрации, которые составили соответственно 81 и 243 мг/л. Эффективность биологической очистки для этих веществ равнялась 40 и 50% соответственно для Л-4003 И Л-703, что позволяет считать ее неэффективной (рис. 1,2).

ХПК». <-г О./*) ХПКпв. («г 0,/л>

О 1 Э 9 27 81 243 729 2107 6561

Коицешрчры' (кг/л)

Рис. 1. Действие Л - 703 на ХПК сточных вод.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о необходимости совершенствования методов очистки сточных вод Исходя из механизмов деструкции полиоксипропиленпо-лиолов следует, что их распад осуществляется по свободнорадикальному пути окисления

Рис 2 Действие Л - 4003 на ХПК сточных вод

Инициатором процессов биотрансформации Лапролов и Лапроксидов являются активные формы кислорода, которые ускоряют механизм свободнорадикального окисления полиокси-пропиленполиолов Это дает основание учитывать данный механизм при биологической очистке сточных вод содержащих полиоксипропиленполиолы используя при этом активаторы процессов биотрансформации органических субстратов. Среди активаторов могут быть использованы озон, хлор, перекись водорода, которые необходимо применять в технологической схеме перед биологической очисткой, что позволит повысить эффективность обезвреживания сточных вод содержащих полиоксипропиленполиолы.

Использование современных интегральных методов для оценки состояния здоровья населения Разработка вопросов количественной оценки влияния различных факторов окружающей среды на состояние здоровья населения позволит, в конечном счете, прогнозировать возможные патологические сдвиги в зависимости от экологической ситуации на перспективу. Для оценки состояния здоровья нами использовались высокочувствительные методы - БХЛ, ФС и исследование ЭОЯ буккального эпителия Данные методы позволяют обнаружить первичные нарушения гомеостаза организма еще на молекулярном уровне, что является важным в определении донозологического состояния и предболезни в условиях осуществления профилактических и лечебно-оздоровительных мероприятий

Результаты изучения состояния здоровья рабочих производств полиолов ПО "Капролак-там" (г. Дзержинск) позволили выявить у основных профессиональных групп рабочих (аппа-

ратчики перегонки, синтеза, окисления, гидратации, выгрузки, мастера смены, мастера электрики, слесари КИП, лаборанты) усиление свободнорадикальных процессов и ПОЛ (табл. 18)

Таблица 18

Интенсивность индуцированной БХЛ мочи рабочих производства полиолов (имп/с, М+m)

Профессиональные группы Возрастные группы (лет)

20-30 31-40 41-50 51-60

Контрольная группа (рабочие, не связанные с производством) 903±20,5 965+48 870138 650+35

Аппаратчики перегонки 1205135* 1302+26* 1020120* 370+33*

Аппаратчики синтеза 1260+25* 1380±36* 1120139* 260132*

Аппаратчики окисления 1160+36 1230±18* 1120120* 320120*

Аппаратчики гидратации 1236+25* 1280129* 1220135* 450135*

Аппаратчики выгрузки 1110+35 1270136* 1050126* 310120*

Мастера смены 930+20 1020+27 840143 580124

Мастера электрики 872±23 980134 810126 520136

Слесари КИП 865134 970+35 730132* 410128*

Лаборанты 816+25 930+28 740127* 540134

Слесари по ремонту оборудования 946±25 1100+22 680+23* 430126*

Примечание. Различия с контролем статистически достоверны * - р<0.05

Исследования показали, что в начале трудовой деятельности условия производственной среды стимулируют процессы СРО и ПОЛ в организме. С увеличением стажа работы на данном производстве, наблюдается снижение у рабочих интенсивности процессов ПОЛ и рост болезней обмена Интенсивность ФС увеличивалась с возрастными группами и стажем работы. Выраженность изменений в большей мере касалась рабочих-аппаратчиков (табл 19).

Увеличение интенсивности БХЛ и ФС мочи может свидетельствовать о нарушениях структуры биологических мембран у рабочих, имеющих непосредственный контакт с химическими веществами. Данные результаты исследований хорошо подтверждались электрокинетическими свойствами ядер буккального эпителия Известно, что длительная активация СРО и ПОЛ приводит к накоплению перекисей и гидроперекисей, свободных радикалов которые способствуют появлению пор в гидрофобном слое мембран. Это ведет к изменению заряда на поверхности клетки, что нарушает электрокинетические свойства ядра и трансмембранный ядерный потенциал. Исследование нативных клеток буккального эпителия обнаружило снижение процента электроотрицательности ядер у рабочих основных профессий. Отмечалось снижение электроотрицательности ядер клеток буккального эпителия и у лиц контрольной группы, которые не имели прямого контакта с производством. Обнаруженное ингибирование данного показателя находилось в тесной корреляционной связи и со стажем работы на данном производстве Электроотрицательность ядер буккального эпителия контрольной группы ниже эталонных данных, это указывает на то, что существующее производство оказывает неблагоприятное ьоздей-

ствие на окружающую среду и человека, не имеющего прямого контакта с производством полиолов (табл. 20).

Таблица 19

Интенсивность спонтанной фосфоресценции мочи рабочих производств полиолов

(имп/с, М+m)

Профессиональные группы Возрастные группы (лет)

20-30 31-40 41-50 51-60

Контрольная группа (рабочие, не связанные с производством) 2725,4±31,б 2936,2180,5 3015,7183,6 3569,21101,4

Аппаратчики перегонки 3672,8176,5* 5962,3180,7* 6833,4+202.3* 57849.8186.7*

Аппаратчики синтеза 3596,3152.4* 5863.2179,4* 6201,81153.2* 5442.6173,6*

Аппаратчики окисления 3620.8170,3* 5725.4169.8* 5931,91101,6* 5226.71106.8*

Аппаратчики гидратации 3458,9+60,3* 5637.3149,2* 5706,5172,3* 5004,7156,1*

Аппаратчики выгрузки 3621,4±73.8* 4980.61109.4* 5205,3166,7* 4709.41115.8*

Мастера смены 3220,9±60.8* 3105.6170.3 3450,6190.5* 3200,7+150,6

Слесаои КИП 2980,31130,2 3204.31106,8 3116,21110,4 2980,71380.4

Мастера электрики 2615,81102,3 3005.21128.3 3158.41180,9 3290.6+250.7

Слесари по ремонту оборудования 3100.81216,4 3300.41280,6 3425,21123,7* 3104,8+111,6*

Примечание. Различия с контролем статистически достоверны * - р<0,05.

Таблица 20

Исследование показателя (%) электроотрицательности клеточных

ядер буккального эпителия у рабочих производств полиолов

Профессиональные группы Возрастные группы (лет)

20-30 31-40 41-50 51-60

Контрольная группа (эталон) 72+1,2 60+1,4 48+2.1 39+2.5

Контрольная группа ПО "'Капролактам" 74+1,5 56+1,7 42+2,3 36+1.7

Аппаратчики перегонки 65+1,3 50+1,8 36+2,5 30+2.3

Аппаратчики синтеза 63+1,4 52+1,9 35+2,2 28+1,9

Аппаратчики окисления 62+1.7 53+1,8 34+2,6 32+2,1

Аппаратчики гидратации 64+1.6 50+2,1 35+2.1 29+2.2

Аппаратчики выгрузки 61+1,5 52+1,9 34+2.7 30+2.5

Мастера смены 73+1.8 66+2,1 41+1.8 35+2.4

Слесари КИП 74+1,9 52+1,3 43+2,1 29+2.0

Мастера электрики 71 + 1.9 59+2,5 40+1.9 34+2.3

Лаборанты 73+1.4 52+1.7 43+1.7 31+1.9

Слесари по ремонту оборудования 75+1,5 59+1,6 41+2,3 | 33+2,2

Анализ электрокинетических свойств ядер выявил увеличение биологического возраста рабочих, занятых на вредных участках производства в среднем на 3-5 лег по сравнению с паспортными сведениями и эталонными стандартами. Результаты исследований показали, что используемые методы позволяют судить о степени нарушения гомеостаза организма и делать

прогностические заключения в плане развития отдаленных эффектов. Использование данных методов при интегральной оценке функционального состояния основных сдвигов в организме дает возможность получить характеристику здоровья населения на уровне донозологических сдвигов. Это, в свою очередь, создает предпосылки для обоснования мер первичной профилактики по отношению к антропогенным факторам окружающей среды на самых ранних стадиях неблагоприятного влияния. Наблюдения обнаружили высокую корреляционную связь между показателями БХЛ. фосфоресценции, электрокинетическими свойствами ядер букального эпителия и рядом простудных, воспалительных и обменных заболеваний.

Важной особенностью физиологических процессов, происходящих в организме человека во время труда, являются закономерные изменения его функционального состояния и. прежде всего, центральной нервной системы. Изменения, происходящие в центральной нервной системе, можно рассматривать в качестве наиболее ранних признаков негативного влияния факторов производственной среды.

Исследованиями функционального состояния центральной и вегетативной нервной систем рабочих цеха № 203 ПО «Капролахтам» установлены сдвиги в корковой динамике, особенно четко проявившиеся в таких показателях, как величина латентных периодов двигательных реакций и дифференцировочное торможение Обнаруженные сдвиги в функциональном состоянии центральной и вегетативной нервной систем можно расценивать как начальные, легкие, обратимые, возникающие в результате негативного влияния комплекса факторов производственной среды (О.В. Зайцева, В.И. Жуков, 2001).

Анализ данных, характеризующих состояние неспецифической резистентности и специфической иммунологической реактивности организма у всех обследуемых профессиональных групп рабочих химкомбината, показал существенное увеличение в крови циркулирующих иммунных комплексов, снижение содержания общего количества Т- и В-лимфоцитов Что свидетельствует о глубоких нарушениях со стороны иммунной системы, которые проявляются в су-прессорном варианте вторичного иммунодефицита (табл. 21, рис. 3).

Исследования содержания свободного холестерина и жирно-кислотный состав мембранных фосфолипидов лимфоцитов обнаружил снижение в лимфоцитах содержания пальмитиновой, олеиновой кислот, повышение стеариновой кислоты, свободного холестерина, что подтверждает нарушение структурно-функциональной организации мембран, в том числе и имм\-нокомпетентных клеток (рис. 4).

Результаты исследований убедительно свидетельствуют о том, что в основе подавления клеточного и гуморального иммунитета у рабочих производств полиоксипропиленполиолов лежит мембранная патология, патогенетическим звеном которой является активация свободно-

радикальных процессов, нарушение биоэнергетического гомеостаза и ядерно-цитоплазмати-ческих взаимодействий под влиянием химических факторов

Таблица 21

Состояние клеточного иммунитета у рабочих и ИТР производства полиоксипропиленполиолов

Показатели Обследуемый контингент

Рабочие ИТР

Е-розеткообразующие клетки (Е-РОК, %) 40,3±1,6 Р<0,05 61,4±2,3

ЕАС-розеткообразуюшие клетки (ЕАС-РОК, %) 20,4±0,9 Р<0,05 31,3±1,5

Теофиллин-резистентные клетки (Т-хелперы, %) 36,9±1,8 Р<0 05 53,6±2,7

Теофиллин-чувствительные клетки (Т-супрессоры, %) 18,б±1,6 Р<0 05 25,3±1,2

Индекс теофкллин резист /тсофилпин чувствит 1,30 2,1

ГШ г ш В

ЕАС рок

Т хелперы

Т схпрессорь

IО Рабочие и ИТР

Рис 3 Состояние клеточного иммунитета у рабочих и ИТР производства полиоксипропи-ленполиолов

60

1||..|||

£ 5

(ПРабо4ис и ИТР

Рис 4 Жирнокислотный спектр лимфоцитов и содержание холестерина у рабочих и ИТР производства полиоксипропиленполиолов

Критериально-значимые показатели оценки функционального состояния биологических мембран - биохемилюминесценция, фосфоресценция и исследование электрокинетических свойств ядер клеток буккального эпителия могут быть использованы в комплексной оценке иммунного гомеостаза как наиболее чувствительные тесты диагностики свободнорадикальной патологии.

ВЫВОДЫ

1. Сложные смеси детергентов на основе нонилбензолов, модифицированных этоксилатов алкилфенолов, триэтаноламиновых солей алкилфосфатов и алкилполифосфатов, полиоксипро-пиленполиолов марок Лапроксиды и Лапролы являются высокостабильными вешествами. В концентрациях выше 0,1 мг/л они могут изменять органолептические свойства воды, придавая ей горько-вяжущий привкус, а отдельные представители - специфический запах эфира и нефтепродуктов, сообщая растворам пенообразование. На прозрачность, цвет и мутность воды ксенобиотики в концентрациях до 100 мг/л не влияли. Лимитирующий органолептический признак вредности - пенообразование.

Сложные смеси детергентов и полиоксипропиленполиолов в концентрациях более 5,0 мг/л нарушают процессы естественного самоочищения водоёмов. В зависимости от концентрации они способны стимулировать или подавлять рост и размножение сапрофитной микрофлоры, водорослей, дафний и вирусов.

2. Продукты гидролитической деструкции, термоокисления и биотрансформации обладают радиомиметическими свойствами, они способны индуцировать свободнорадикальнуго патологию. В основе их образования лежит общий механизм свободнорадикального окисления. Промежуточные продукты окисления - углеводороды, альдегиды, кетоны. спирты - являются более токсичными, чем исходные вещества (в основном это 2 класс опасности). Большинство из них способно повреждать все органы, системы и функции организма, обладают политропным действием, являются потенциально опасными в плане возникновения отдаленных эффектов.

3. Модифицированные этоксилаты алкилфенолов, нонилбензолы, триэтаноламиновые соли алкилфосфатов и алкилполифосфатов, полиоксипропиленполиолы относятся к умеренно и малотоксичным соединениям, способным проникать через неповрежденную кожу и оказывать раздражающее действие на слизистые оболочки и кожные покровы. Лапролы таким действием не обладают. В наибольшей степени кожно-раздражающие свойства присущи Лапроксидам. Выраженными кумулятивными свойствами обладают модифицированные этоксилаты алкилфе-нолов. умеренновыраженными - нонилбензолы. Остальные группы веществ являются слабокумулятивными препаратами Ксенобиотики в 1/10 и 1/100 ДЛ50 оказывают влияние на белую и красную кровь, антиоксидантную систему, качественные и количественные показатели окислительно-восстановительных процессов, биоэнергетик)', тканевое дыхание и окислительное фос-

формирование. Отдалённые эффекты (эмбриотоксический, гонадотоксический, мутагенный, тератогенный) проявляются на уровне общетоксических доз, что исключает наличие у исследуемых групп веществ специфического действия.

4. Соединения в подостром опыте способны проявлять иммунодепрессивные свойства, изменять микробиоценоз желудочно-кишечного тракта, формируя дисбактериоз. В основе ин-гибирования клеточного и гуморального иммунитета лежат нарушения биоэнергетики, тканевого дыхания, окислительного фосфорилирования, синтеза белка, РНК и ДНК. Эпоксидсодер-жащие гликоли способны модулировать в организме развитие гиперчувствительной реакции немедленного типа, а все остальные ксенобиотики - гиперчувствительной реакции замедленного типа. В дозах вещества угнетают макрофагально-плазмоцитарную трансформацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток, снижают выработку иммуноглобулинов, гемолизинпродуцирующую способность ядросодержащих клеток, антителопродук-цию, эндоколониеобразование, антнгенсвязывание, кооперативное взаимодействие Т- и В-лимфоцитов, ингибируют биосинтез белка, РНК и ДНК. Анализ субпопуляционного состава Т-лимфоцитов характеризовался снижением относительного и абсолютного числа Т-супрессоров и еще в большей степени Т-хелперов, формируя при этом относительный супрессорный вариант вторичного иммунодефицита. Более активными на показатели клеточного и гуморального иммунитета оказались Лапроксиды. Доза была пороговой, доза - недействующей, что позволило отнести эту группу соединений к веществам, обладающим имму-нотропными свойствами.

5. Основные патогенетические звенья механизма биологического действия ксенобиотиков заключались в стимулировании свободнорадикальных процессов, перекисного окисления ли-пидов, ингибировании антиоксидантной системы, нарушении структурно-функциональных и физико-химических свойств мембран, нейрогуморальной и медиаторной регуляции внутриклеточного метаболизма, что привело к снижению процессов биоэнергетики, тканевого дыхания, биосинтетических процессов и сопряженного с ним окислительного фосфорилирования. Обладая радиомиметическим действием, полиоксипропиленполиолы, сложные смеси детергентов и метаболиты их биотрансформации, продукты свободнорадикального окисления и перекисного окисления липидов стимулировали в организме свободнорадикальную патологию, которая представляет собой концептуальную модель механизма биологического действия.

6. Полиоксипропиленполиолы и сложные смеси детергентов обладают мембранотропным действием и выступают в роли ускорителей свободнорадикальных процессов, сопровождающихся накоплением активных форм кислорода, нитрозильных радикалов, оксида азота, альдо- и кетогидразонов. а также активаторов ПОЛ и повышением содержания перекисей и свободных радикалов, которые нарушают структуру мембран и ядерно-цитоплазматические взаимодейст-

вия. Это свидетельствует об их политропном характере действия и влияние на все органы, системы и функции организма.

7. Интегральные высокочувствительные методы - биохемилюминесценция, фосфоресценция и исследование электрокинетических свойств ядер буккального эпителия позволяют дать комплексную оценку состоянию здоровья населения в условиях неблагоприятного воздействия окружающей среды, выделить группы и факторы риска, составить прогностическое заключение в плане развития отдалённых последствий. Оценка иммунологической резистентности организма рабочих основных профессиональных групп рабочих химических комбинатов обнаружила увеличение в крови аппаратчиков окисления, синтеза, гидратации, катализа циркулирующих иммунных комплексов, снижение общего количества Т- и В-лимфоцитов. Расчет коэффициентов Т-хелперов и Т-супрессоров свидетельствовал, что у обследуемого контингента рабочих происходят глубокие нарушения иммунной недостаточности, которые проявляются в супрес-сорном варианте вторичного иммунодефицита. Динамика обнаруженных изменений иммунного гомеостаза у рабочих имела сходный характер с таковой при воздействии детергентов и поли-оксипропиленполиолов в подостором опыте на теплокровных животных и указывает на нарушение кооперативного взаимодействия клеточного и гуморального иммунитета. Анализ жир-нокислотного спектра лимфоцитов и динамика содержания в них холестерина свидетельствовали о развитии мембранной патологии у рабочих производства полиоксипропиленполиолов. Использование современных методов молекулярной биологии - биохемилюминесценции, фосфоресценции, определения электрокинетических свойств ядер клеток буккального эпителия позволило выявить у основных профессиональных групп рабочих наличие свободнорадикальной патологии и усиление процессов старения организма, ведущая роль в которых принадлежит иммунной системе. Эти результаты дают возможность использования данных методов в комплексной оценке мембранной патологии, скорости старения, состояния здоровья и неспецифической иммунологической резистентности организма в условиях антропогенного загрязнения среды обитания человека при осуществлении мониторинга «Окружающая среда - здоровье населения».

8. Критериально-значимые показатели гомеостатической функции организма - усиление свободнорадикального окисления, перекисного окисления липидов, фосфоресценции, снижение электрокинетических свойств ядер клеток буккального эпителия и активация вагоинсулярного синдрома - позволяют судить о стойко развивающихся патологических нарушениях и могут быть использованы как мониторинговые при оценке влияния факторов окружающей среды на организм.

9. Использование широкого спектра интегральных дескрипторов физико-химических констант веществ позволило разработать модель прогноза острой и хронической токсичности для

изученных полиоксипропиленполиолов и сложных смесей детергентов, которая объясняет основной механизм их мембранотропного действия, что позволяет использовать ее для ускоренной оценки степени острой и хронической токсичности новых групп ксенобиотиков, содержащих гидрофильные группы и гидрофобные радикалы.

10. Проведенные исследования позволили обосновать безвредные уровни содержания 5 групп ксенобиотиков в воде водоемов и получить их комплексную токсиколого-гигиеническую и медико-биологическую характеристику. Лимитирующий признак вредности для всех соединений - органолептический (пенообразование).

Сравнивая потенциальную опасность исследованных групп сложных смесей на организм, можно сделать заключение, что этоксилаты алкилфенолов с выраженными кумулятивными свойствами и Лапроксиды, обладающие сенсибилизирующим и иммунотропным действием, являются наиболее опасными ксенобиотиками.

11. Анализ и гигиеническая оценка методов и схем очистки сточных вод. содержащих по-лиоксипропиленполиолы, позволили разработать экспериментальную модель оптимальных условий функционирования сооружений по биологической очистки, как наиболее рациональную для обезвреживания полиоксипропиленполиолов, и предложить санитарно-гигиенические и технологические мероприятия по увеличению эффективности этих сооружений.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. Жуков В.И.. Мясоедов В.В., Козин Ю.И., Пивень В.И. и др. Детергенты - модуляторы радиомиметических эффектов. - Белгород. 2000. - 375 с.

2. Жуков В.И., Стеценко С.А., Пивень В.И. и др. Биологическая активность детергентов -производных нонилбензолов в связи с проблемой охраны водных объектов. - Белгород, 2000. -237 с.

3. Жуков В.И., Попова Л.Д., Зайцева О.В., Кратенко Р.И., Резуненко Ю.К., Пивень В.И. и др. Простые и макроциклические эфиры. - Харьков: Торнадо. 2000. - 438 с.

4. Жуков В.И.. Мясоедов В.В., Стеценко С.А., Козин Ю.И., Пивень В.И. и др. Эколого-гигиеническая характеристика азотсодержащих поверхностно-активных веществ как загрязнителей водоемов. - Харьков: Торнадо, 2000. - 180 с.

5. Мясоедов В.В.. Жуков В.И., Гопкалов В.Г., Кратенко Р.И., Пивень В.И. и др. Моноами-нергические механизмы потенциальной судорожной готовности головного мозга. - Харьков: ХГМУ, 2000. - 222 с.

6. Цыганенко А.Я., Жуков В.И., Щербань Н.Г., Евдокимов В.И., Пивень В.И. и др. Научные основы обоснования прогноза потенциальной опасности детергентов в связи с регламентацией в воде водоемов. - Белгород, 2001. - 442 с.

7. Цыганенко А.Я., Щербань Н.Г., Пивень В.И. и др. Эпоксидсодержащие гликоли. Медико-экологические проблемы охраны здоровья населения и водных экосистем. - Белгород. 200 ]. - 145 с.

8. Цыганенко А.Я., Шаповал Л.Г., Зовский В.Н., Щербань Н.Г., Пивень В.И. и др. Эколо-го-гигиеническая характеристика детергентов на основе алкилфенолов. изононилфенолов и вторичных спиртовых фракций С10-20 как загрязнителей водоемов. - Белгород, 2001. - 175 с.

9. Цыганенко А.Я., Жуков В.И., Шаповал Л.Г., Щербань Н.Г., Пивень В.И. и др. Токсико-лого-гигиеническая характеристика блоксополимеров на основе окиси этилена и пропилена в связи с проблемой санитарной охраны водных систем. - Белгород, 2001. - 175 с.

10. Цыганенко А.Я., Шаповал Л.Г., Щербань Н.Г., Романенко Н.А., Мудрый И.В., Жуков В.И., Пивень В.И. и др. Токсиколого-гигиеническая характеристика органических смесей на основе гликолей в связи с проблемой санитарной охраны водоемов. - Белгород, 2001. - 149 с.

11. Цыганенко А.Я., Щербань Н.Г., Пивень В.И. и др. Актуальные проблемы экологии и гигиены в производстве тормозных жидкостей. - Белгород, 2001. - 235 с.

12. Цыганенко А.Я., Шаповал Л.Г., Щербань Н.Г., Пивень В.И. и др. Токсиколого-гигиеническая характеристика фосфорсодержащих детергентов применительно к проблеме санитарной охраны водоемов. - Белгород, 2001. -139 с.

13. Цыганенко А.Я., Шаповал Л.Г., Щербань Н.Г., Пивень В.И. и др. Прогнозирование безвредных уровней содержания детергентов на основе оксиэтилированных алкилфенолов, ал-килфосфатов и натриевой соли карбоксиметилированного этоксилата в воде водных объектов. -Белгород. 2001.-174 с.

14. Цыганенко А.Я., Щербань Н.Г.. Бондаренко Л.А., Пивень В.И. и др. Методические основы регламентации сложных смесей: триэтаноламиновых солей алкилфосфатов и алкилполи-фосфатов в воде водоемов. - Белгород. 2001. - 178 с.

15. Цыганенко А.Я., Жуков В.И., Щербань Н.Г., Мясоедов В.В., Пивень В.И. и др. Структурно-метаболические механизмы формирования нарушений клеточного и гуморального иммунитета под воздействием детергентов в связи с проблемой охраны водных экосистем. - Белгород, 2001.-414 с.

16. Цыганенко А.Я., Шаповал Л.Г., Щербань Н.Г., Пивень В.И. и др. Гигиеническое и токсикологическое обоснование предельно-допустимых концентраций группы окислителей в воде водоемов. - Белгород, 2001 .-110с.

17. Горбач Т.В., Жуков В.И., Пивень В.И. Обмен липидов в условиях нарушения функции почек. - Белгород, 2001. - 133 с.

18. Пивень В.И. Влияние группы неонолов на иммунологическую реактивность организма в эксперименте // В сб. научных трудов ФНЦ гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана: Гигиена на рубеже XXI века. - Воронеж. - 2000. - Ч. 1. - С. 239-241.

19. Пивень В.И., Телегин В.А. Влияние неонолов и эфасола на антиоксидантную систему и окислительно-восстановительные процессы экспериментальных животных // В сб. научных трудов ФНЦ гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана: Гигиена на рубеже XXI века. - Воронеж. - 2000 - Ч. 1.-С. 241-245.

20. Евдокимов В.И., Сучалкин Б.Н., Пивень В.И. Санитарная охрана водоемов от загрязнения сточными водами железорудных предприятий // В сб. научных трудов ФНЦ гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана: Региональные проблемы охраны здоровья населения Центрального Черноземья. - Белгород. - 2000. - С. 154-158.

21. Стеценко С.А., Жуков В.И., Пивень В.И. Биологическая активность продуктов гидролитической деструкции группы азотсодержащих поверхностно-активных веществ // В сб. научных трудов ФНЦ гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана: Гигиенические проблемы охраны здоровья населения. - Самара. - 2000. - Ч. 1.-С. 173-174.

22. Пивень В.И., Стеценко С.А., Телегин В.А. Аминокислотный состав плазмы при воздействии поверхностно-активных веществ // В сб. научных трудов ФНЦ гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана: Актуальные проблемы обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия в регионах Центральной России. - Липецк. - 2001. - Ч. 1., Вып. 2. - С. 194-196.

23. Пивень В.И., Евдокимов В.И.. Жуков В.И. Влияние фосфорсодержащих детергентов на фосфолипидный состав мембран эритроцитов // Матер, междунар. научно-практ. конф.: Современные технологии в деятельности госсанэпидслужбы РФ. - Санкт-Петербург. - 2001. - С. 196.

24. Пивень В.И.. Мещерякова О.П., Зайцева О.В., Попова Л.Д. Оценка кожно-резорбтивного действия гликолем методом биохемилюминесценции // В сб. научных трудов ФНЦ гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана: Охрана окружающей среды и здоровье населения центральной России на основе интеграции гигиенической науки и практики. - Липецк. - 2002. - Вып. 3. -С. 99-101.

25. Пивень В.И.. Жуков В.И., Евдокимов В.И., Попова Л.Д., Ващук Н.А. Влияние эпок-сидсодержащих гликолей на иммунобиологическую реактивность организма // В сб. научных трудов ФНЦ гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана: Основные направления обеспечения гигиенической безопасности населения регионов России. - Самара. - 2002. - Ч. 1. - С. 358-364.

26. Пивень В.И., Безуглая И.П., Попов И.В. Отдаленные последствия влияния группы кра-ун-эфиров на организм в связи с нормированием в воде водоемов // В сб. научных трудов науч-

но-техн. конф.: Экология и здоровье человека. Охрана водного и воздушного бассейнов. Утилизация отходов - Щелкино АР Крым. - 2002. - Т. 1. - С. 66-68.

27. Пивень В И., Щербань Н.Г., Телегин В.А., Брянцев О.Н. Гигиеническая характеристика сточных вод производств полиоксипропиленполиолов и методы их очистки // В сб. научных трудов научно-техн. конф.: Экология и здоровье человека. Охрана водного и воздушного бассейнов. Утилизация отходов. - Щелкино АР Крым. - 2002. -1.2. - С. 401-402.

28. Пивень В.И., Жуков В.И., Ващук НА. Прогнозирование безвредных уровней ксенобиотиков в воде водоемов // В сб. научных трудов ФНЦ гигиены им. Ф Ф. Эрисмана: Гигиеническая наука и практика в решении вопросов обеспечения санэпидблагополучия населения в Центральных регионах России. - Липецк. - 2003. - Вып. 8. - С. 163-168.

29. Пивень В.И. Влияние лапроксидов на процессы естественного самоочищения водоемов // В сб. научных трудов научно-техн. конф.: Экология и здоровье человека. Охрана водного и воздушного бассейнов. Утилизация отходов. - Бердянск. - 2003. - Т. 1. - С. 117-122.

30. Пивень В.И., Телегин В.А., Брянцев О.Н., Кучеренко В.П. Влияние полиоксипропи-ленполиолов на процессы естественного самоочищения водоемов // В сб. научных трудов науч-но-техн. конф.: Экология и здоровье человека. Охрана водного и воздушного бассейнов. Утилизация отходов. - Бердянск. - 2003. - Т. 4. - С. 995-999.

31. Пивень В.И., Дмуховская Т.Н., Кучеренко В.П., Телегин В.А. Влияние гликолевых многокомпонентных смесей на органолептические ;войства воды и санитарный режим водоемов // В сб. научных трудов научно-техн. конф.: Экология и здоровье человека. Охрана водного и воздушного бассейнов. Утилизация отходов. - Бердянск. - 2003. - Т. 4. - С. 1000-1004.

Список используемых сокращений:

АКТГ - адренокортикотропный гормон МОС - монооксигеназная система

АлТ - аланинаминотрансфераза ОВП - окислительно-восстановительные

процессы

ACT - аспартатаминотрансфераза ПГ - простагландины

АОС - антиоксидантная система ПДК -предельно допустимая концентрация

АЦ - аденилатциклаза ПОЛ - перекисное окисление липидов

АХЭ - ацетилхолинэстераза РНК - рибонуклеиновая кислота

БПК - биохимическое потребление кислорода СДГ - сукцинатдегидрогеназа

БХЛ - биохемилюминесценция СМ -сфингомиелин

а-ГФДГ - а-глицерофосфатдегидрогеназа СРО - свобеднорадикальное окисление

Г-6-ФДГ - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа ТТГ - тиреотропный гормон

7-ГТ - глютаматтрансфераза ФФК - фосфофруктохиназа

ГЦ -гуанилатциклаза ФИ - фосфатидилинозитол

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ФС - фосфатидилсерин

ФС - фосфоресценция

ДОФА - диоксифенилаланин ФХ - фосфатидилхолин

КК - коэффициент кумуляции ФЭА - фосфатидилэтаноламин

КЛ -кардиолипин цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

КФК - креатинфосфокиназа цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

КФ - креатин фосфат ХЭ - холинэстераза

ЛДГ - лактатдепдрогеназа ЦНС - центральная нервная система

ЛФХ - лизофосфатидилхолин ЦП - церулоплазмии

ЛФЭА - лизофосфатидилэтаноламин ЦХО - цитохромоксидаза

МАО - моноаминоксидаза ЩФ - щелочная фосфатаза

МДА - малоновый диальдегид ЗОЯ -электроотрицательность ядер

МДГ - малатдегидрогеназа ЭПР - эндоплазматический ретикулум

Тираж 100'экз. ЗаказЛ-о* Формат 60x84/16. Отпечатано в Белгородском государственном технологическом университете им. В.Г Шухова 308012, г. Белгород, ул. Костюкова, 46

»22 5 3 9

Индустриальный экологический период характеризуется глобальным скачком научно-технического прогресса, который неизбежно усилил антропогенное воздействие на окружающую среду. В последние десятилетия возросла доля отрицательного влияния на биосферу химической, нефтеперерабатывающей, металлургической, строительной, горнодобывающей промышленности, автотранспорта и др. Сейчас трудно найти уголок планеты, на котором не отразилась бы деятельность человека. Р1зменения происходят как в количественном, так и в качественном отношении со стороны живой и неживой материи. За последнее время синтезировано десятки миллионов новых химических веществ, зачастую высокотоксичных, химически стойких, обладающих выраженной биотропностью, к которой живой и растительный мир эволюционно не адаптирован. Увеличились количественно и изменились качественно различные виды электромагнитных излучений, параметры шума, вибрации. Все вредные факторы, как физической, так и химической природы, наложили свой отпечаток на биосферу. В связи с этим, естественная среда обитания человека сейчас стала носить относительный характер, так как даже промежуток времени в 10 лет приводит к формированию новой экологической ситуации и связан, прежде всего, с интенсивным ростом и развитием отраслей промышленности. С другой стороны, с развитием научно-технического прогресса человек создал и создает такие условия труда и быта, которые ограничивают или сужают амплитуду влияния на его организм факторов природной окружающей среды, прежде всего, естественного происхождения - ультрафиолетового излучения, водных объектов, лесных массивов и др. (И.Р. Бариляк, 1998; Б.М.Штабский, М.Р. Гжегоцкий, 1999; Н.Г. Проданчук, И.В. Мудрый, 2002).

Всё вышеперечисленное отражается на резистентности и реактивности организма человека к воздействию физических, химических, биологических и социальных факторов. Количественно и качественно адекватный ответ организма на воздействие вредных источников - это основа физиологически полной и своевременной адаптации к изменениям, происходящим в среде обитания человека, что является залогом здоровья. Вместе с тем, длительное и отрицательное влияние на организм факторов антропогенной деятельности может привести к нарушению иммунного гомеостаза и срыву защитно-приспособительных механизмов адаптации и развитию болезни. Это в полной мере относится и к химической промышленности, которая создаёт ведущую антропогенную нагрузку на биосферу. Опыт свидетельствует, что каких бы успехов не достигла клиническая медицина, альтернативы методам первичной и вторичной профилактики не существует. Данные ВОЗ указывают, что здоровье индивидуума на 45-50% зависит от образа жизни человека и только на 10-15% от степени и полноты оказания лечебной помощи. Эти 50% и являются невостребованным резервом в борьбе с заболеваниями и повышением уровня специфической и неспецифической резистентности организма, здоровья человека вообще, ведущая роль в которых принадлежит профилактической медицине — гигиене.

Актуальность темы. Проблема охраны окружающей среды, в первую очередь водных объектов, в период развития научно-технического прогресса, возрастающей урбанизации, расширения масштабов производства, промышленности, энергетики, транспорта, химии органического синтеза, приобретает всё большее значение (А.Я. Цыганенко, Н.Г. Щербань и соавт., 2001). К настоящему времени водные объекты промышленно развитых районов во многих случаях вышли из естественного состояния и превратились в своеобразные транспортные, энергетические, водопроводные и одновременно канализационные системы. Это не может не вызывать беспокойства и в отношении загрязнения экосистем сточными водами производства тормозных и охлаждающих жидкостей, флотореагентов, полиокси-пропиленоксиэтиленполиолов, детергентов, которые по объёму и ассортименту выпускаемой продукции занимают лидирующее место как в нашей стране, так и за рубежом. По данным многих авторов (В.И. Жуков и соавт., 2000; Г.Г. Онищен-ко, 2002; Ю.А. Рахманин и соавт., 2003) для получения одной тонны сложных органических смесей (тормозные и охлаждающие жидкости, флотореагенты, флоку-лянты, полиоксипропиленоксиэтиленполиолы, детергенты) расходуется от 20 до 60 м3 воды, которая неизбежно со сточными водами промышленных предприятий поступает в водные объекты, нарушая при этом их санитарное состояние и условия водопользования населения (Ю.А. Рахманин и соавт., 1992).

Несмотря на то, что имеется большое количество работ, посвященных изучению различных аспектов действия химических препаратов органического синтеза на качество воды, процессы самоочищения водоёмов, организм человека и животных, проблема охраны водных объектов от загрязнения сточными водами промышленных предприятий остаётся чрезвычайно актуальной. Она связана с тем, что ежегодно синтезируются и внедряются в производство новые вещества, группы и даже целые классы соединений, которые находят широкое применение во многих отраслях народного хозяйства, как промежуточные, так и конечные продукты использования, и требуют гигиенической регламентации. К ним относятся вновь синтезированные сложные органические смеси на основе полиокси-пропиленоксиэтиленполиолов, нонилбензолов, изононилфенолов, алкилфенолов, алкилфосфатов, алкилполифосфатов и др.

Эти группы органических комбинированных смесей являются новыми и неизученными в гигиеническом отношении, отсутствуют сведения об их биологической активности, влиянии на условия водопользования и здоровье населения, не определен прогноз и потенциальная их опасность для человека и окружающей среды. Отсутствуют данные о гигиенической регламентации в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового назначения. Всё это не позволяет прогнозировать возможное неблагоприятное воздействие новых групп сложных органических смесей на здоровье населения, рабочих соответствующих производств в процессе контакта с ними и в случаях поступления в источники водопользования. Вышесказанное обосновывает актуальность изучения и разработки эколого-гигиенических основ охраны водных объектов от загрязнения сточными водами, содержащими сложные органические смеси, а также определения их потенциальной опасности для человека и окружающей среды.

Актуальность темы подчёркивается также тем, что работа проводилась в рамках комплексной государственной программы ГКНТ 020 «Новые химические материалы», утвержденной ГКНТ 30.10.85 г. № 555, приоритетной медикоэкологической программы МОЗ Украины «Научное обоснование биохимической модели структурно-метаболических сдвигов в организме вследствие влияния экологических факторов как прогностической основы диагностики донозологических состояний" (№ государственной регистрации 0199U001763), в рамках проблемы Харьковского государственного медицинского университета «Биохимия и пато-химия обмена веществ, механизмы регуляции и медицинская энзимология» Государственной программы 0.10.04 (№ государственной регистрации 01860021125).

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось обоснование прогноза потенциальной опасности новых групп ксенобиотиков органического синтеза для водных объектов, здоровья человека и разработка комплексных гигиенических мероприятий по санитарной охране водоёмов и укреплению неспецифической резистентности организма. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Обосновать прогноз безвредных уровней, содержания новых групп сложных органических смесей в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового назначения и получить комплексную эколого-гигиеническую характеристику продуктов их гидролитической деструкции и трансформации.

2. Изучить биотрансформацию, метаболические, токсикокинетические свойства сложных органических смесей; обосновать механизм их биологического действия с использованием данных, полученных на молекулярном, субклеточном, клеточном, органном, системном и организменном уровнях в эксперименте и натурных исследованиях; выделить наиболее повреждаемые системы, органы и функции организма.

3. Разработать с помощью многофакторного статистического анализа интегральную математическую модель прогноза острой и хронической биологической активности органических смесей на основании физико-химических констант и результатов токсикологических экспериментов.

4. Обосновать применение современных интегральных биофизических методов исследования - биохемилюминесценции, фосфоресценции и определения электрокинетических свойств ядер буккального эпителия в токсикологогигиенических экспериментах с целью совершенствования мониторинга «Окружающая среда - здоровье населения».

5. Дать гигиеническую оценку сточных вод производства полиоксипропилен-оксиэтиленполиолов, методам их очистки и обосновать в экспериментальных условиях оптимальные условия функционирования сооружений биологической очистки.

6. Разработать и обосновать критериально-значимые показатели ранней диагностики донозологических сдвигов гомеостатической функции организма в условиях предпатологии и комплексную программу профилактических мероприятий, направленных на охрану водных объектов и укрепление здоровья населения.

7. Оценить экономическую эффективность проведенных эколого-гигиени-ческих мероприятий по санитарной охране водных экосистем от загрязнения сложными органическими ксенобиотиками.

Научная новизна исследований. Результаты исследований позволили впервые провести полисистемный сравнительный анализ состояния органов, систем и функций организма под воздействием новых органических смесей на молекулярном, клеточном, органном, тканевом, организменном, популяционном уровнях и составить прогноз потенциальной опасности их для водных объектов и здоровья населения. В работе обоснован механизм биологического действия сложных ксенобиотиков, показаны сходство и различия патогенетических звеньев структурно-метаболических нарушений, получены новые сведения о взаимосвязи между ускорителями свободнорадикальных процессов, показателями перекисного окисления липидов и состоянием биоэнергетики, окислительного фосфорилирования, тканевого дыхания.

Получены новые экспериментальные данные, объясняющие механизмы гидролитической деструкции, термодеструкции и биотрансформации ксенобиотиков в монооксигеназной системе гепатоцитов, показана роль метаболитов в развитии радиомиметического действия на организм, в основе которого лежит хронический токсический окислительный стресс. Установлено, что свободнорадикальное окисление является универсальным путём биотрансформации сложных органических ксенобиотиков в организме и под влиянием физических и химических факторов.

Впервые дана комплексная оценка влияния сложных органических смесей на генетический аппарат, генеративную функцию и состояние иммунной системы. На большом фактическом материале установлена более высокая чувствительность иммунной системы, которая сопровождалась ингибированием показателей клеточного и гуморального иммунитета на фоне развития дисбактериоза, как одного из значимых симптомов в донозологической оценке преморбидных состояний.

Впервые, принимая во внимание принцип пороговости, установлено, что наиболее чувствительными критериально-значимыми диагностическими тестами, характеризующими изменение иммунологической резистентности организма, являются показатели содержания циркулирующих иммунных комплексов и состояния аутофлоры кишечника. Эти тесты имели высокую корреляционную связь с данными, полученными современными высокочувствительными биофизическими методами, отражающими структурно-метаболические процессы, протекающие в биологических мембранах: биохемилюминесценцией, фосфоресценцией, определением электроотрицательности ядер клеток буккального эпителия. Установлено, что сложные органические смеси на основе полиоксипропиленоксиэтиленполио-лов, изононилфенолов, нонилбензолов, этоксилатов алкилфенолов, триэтанола-миновых солей алкилфосфатов, а также продукты их биотрансформации и биологического окисления в монооксигеназной системе гепатоцитов способны модулировать развитие в организме свободнорадикальных эффектов, выступать в роли радиотоксинов, которые приводят к ингибированию клеточного и гуморального иммунитета. Эти положения имеют важное научное значение при составлении прогноза потенциальной опасности данных групп сложных органических смесей для человека и окружающей среды.

Результаты проведенных комплексных исследований на основе полисистемного анализа позволили сформулировать глубокое и всестороннее представление о влиянии сложных ксенобиотиков на метаболические процессы, оценить их потенциальную опасность для человека и обосновать критериально-значимые диагностические показатели, характеризующие наличие в организме свободноради-кальной патологии, которая является ведущей в формировании структурно-метаболических нарушений, лежащих в основе развития вторичных - манифестных признаков болезни. Установлена прямая корреляционная связь между наличием у основных профессиональных групп рабочих производства полиоксипро-пиленоксиэтиленполиолов свободнорадикальной патологии и состоянием клеточного и гуморального иммунитета, функцией центральной и вегетативной нервной системы, сердечно-сосудистой, дыхательной, мышечной систем, зрительного анализатора и общей заболеваемостью.

Изучение условий производства и состояния здоровья обнаружили, что в анамнезе рабочих преобладали хронические воспалительные болезни органов дыхания, костно-суставного аппарата, кровообращения, пищеварения и кожных покровов.

В работе, с помощью многофакторного статистического анализа, использована оригинальная математическая модель прогноза острой и хронической биологической активности ксенобиотиков, которая базируется на физико-химических свойствах соединений, отражает их мембранотропное действие и биотрансформацию последних в монооксигеназной системе гепатоцитов печени. Разработанная математическая модель прогноза острой и хронической токсичности важна в условиях экспресс-оценки степени токсчиности и обоснования класса опасности синтезируемых ксенобиотиков на этапах лабораторного получения и опытного производства новых сложных органических смесей и имеет существенное профилактическое значение.

Комплексная оценка состояния здоровья рабочих производства полиокси-пропиленоксиэтиленполиолов позволила обосновать необходимость широкого использования высокочувствительных интегральных методов - биохемилюми-несценции, фосфоресценции и определения электроотрицательности ядер бук-кального эпителия при разработке системы мониторинга «Окружающая среда -здоровье населения».

Используемые методы позволили выявить ранее неустановленные клиническими наблюдениями хронические воспалительные заболевания и нарушения в системе обменных процессов. Они адекватно отражают состояние гомеостаза, скорость свободнорадикальных процессов, интенсивность перекисного окисления липидов и скорость старения организма, что позволяет широко использовать их для интегральной оценки состояния здоровья населения на уровне донозологиче-ских проявлений и предпатологии в условиях воздействия вредных антропогенных факторов.

Сочетание таких показателей, как усиление свободнорадикальных процессов и перекисного окисления липидов на фоне снижения электроотрицательности ядер клеток буккального эпителия и антиокислительной способности тканей, свидетельствует о стойко развивающихся патологических нарушениях в организме рабочих и теплокровных животных под воздействием сложных смесей на основе полиоксипропиленоксиэтиленполиолов.

Впервые дана комплексная гигиеническая характеристика сточных вод производства полиоксипропиленоксиэтиленполиолов, методов их очистки и обоснованы на основании оценочных показателей с помощью дисперсионно-факторного анализа оптимальные условия функционирования сооружений по биологической очистке сточных вод. Разработана и предложена модель оценки экономической эффективности проведенных эколого-гигиенических мероприятий по санитарной охране водных экосистем от загрязнения органическими сложными смесями.

Практическая значимость работы.

На государственном уровне:

1. Обоснованы предельно допустимые концентрации новых органических комбинированных смесей в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования, которые включены в санитарные правила и нормы охраны поверхностных вод от загрязнения (№4630-88) и гигиенические нормативы (ГН 2.1.5.689-98 МЗ России, Москва, 1998).

На ведомственном уровне:

2. Разработан раздел «Охрана окружающей среды в районах размещения предприятий по производству ПАВ и CMC», который включен в «Методические рекомендации по оборудованию, устройству и содержанию производств ПАВ и CMC», утверждённые Министерством нефтехимической промышленности СССР 12 ноября 1990 г.

3. Результаты работы по изучению биологической активности полиоксипро-пиленполиолов были использованы при разработке «Методических рекомендаций по гигиеническому контролю за изделиями парфюмерно-косметической промышленности» (утверждены МЗ Украины, 1998 г.)

4. Гигиенические нормативы полиоксипропиленоксиэтиленполиолов и их комплексная токсиколого-гигиеническая характеристика были положены в основу обоснования технико-экономических расчётов по перепрофилированию производства белковых препаратов на Киришском биохимическом заводе (Ленинградская область) на производство тетрагидрофуранов, являющихся сырьём для получения полиолов.

5. Сведения, касающиеся структурно-метаболических механизмов биологического действия полиоксипропиленоксиэтиленполиолов, были использованы для обоснования индукторов микробиологического синтеза на НПО «Биотехнология» (г. Москва).

На региональном уровне:

6. Обоснованные санитарные нормативы новых сложных органических смесей используются при проведении текущего и .предупредительного надзора на Нижнекамском, Волгодонском, Шебекинском химических комбинатах, НПО «Синтез ПАВ» (г. Шебекино, Россия), ПО «Капролактам» (г. Дзержинск, Россия), НПО «Полимерсинтез» (г. Владимир, Россия). Акты и справки о внедрении прилагаются.

7. Мониторинговые показатели по оценке здоровья, в частности, скорость свободнорадикальных процессов, интенсивность перекисного окисления липидов, скорость старения организма, состояние антиоксидантной системы и биоэнергетического гомеостаза были использованы при составлении комплексных программ профилактических и лечебно-оздоровительных мероприятий на Шебекин-ском химзаводе (г. Шебекино, Россия) и ПО «Капролактам» (г. Дзержинск, Россия). Акты о внедрении прилагаются.

8. Разработанные оптимальные условия функционирования сооружений биологической очистки сточных вод используются на Шебекинском химзаводе (г. Шебекино, Россия) и положены в основу обоснования условий выпуска сточных вод Шебекинским химзаводом в бассейн реки Северский Доиец (акты прилагаются).

9. Математическая модель прогноза острой и хронической биологической активности сложных органических смесей используется НПО «Полимерсинтез» для получения полиоксипропиленоксиэтиленполиолов с низкой биологической активностью и требуемыми техническими параметрами (акт прилагается), что имеет важное профилактическое значение, исключающее синтез высокотоксичных и опасных продуктов.

10. Теоретические положения и практические рекомендации по результатам исследований внедрены в практику обучения студентов на кафедрах экологии и гигиены, биологической химии, микробиологии, вирусологии и иммунологии Харьковского государственного медицинского университета.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на региональной научно-практической конференции «Медицинская экология, гигиена окружающей и производственной среды» (г. Харьков, 1994, 1996); итоговой региональной научно-практической конференции «Эпидемиология, экология и гигиена» (г. Харьков, 1999); научно-практической конференции «Гигиена на рубеже XXI века» (г. Воронеж, 2000); научно-практической конференции «Гигиенические проблемы охраны здоровья населения» (г. Самара, 2000); научно-практической конференции «Актуальные проблемы обеспечения санэпидблагополучия в регионах центральной России» (г. Липецк, 2001; 2002); научно-технической конференции «Экология и здоровье человека. Охрана водного и воздушного бассейнов. Утилизация отходов» (г. Щелкино АР Крым, 2001; 2002; г. Бердянск, 2003); международной научно-практической конференции «Современные технологии в деятельности государственной санитарно-эпидемиологической службы Российской Федерации» (г. Санкт-Петербург, 2001); научно-практической конференции «Вопросы обеспечения санэпидблагополучия населения в центральных регионах России» (г. Воронеж, 2002); научно-практической конференции «Основные направления обеспечения гигиенической безопасности населения регионов России» (г. Самара, 2002); научно-практической конференции «Гигиеническая наука и практика в решении вопросов обеспечения санэпидблагополучия населения в центральных регионах России» (г. Липецк, 2003).

Все материалы опубликованы в журналах, сборниках и монографиях.

Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания объектов, материалов и методов исследования, семи глав собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов, списка литературы, приложения. Список литературы включает 465 источников, из них 77 источников иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 68 таблицами и 20 рисунками.

выводы

1. Сложные смеси детергентов на основе нонилбензолов, модифицированных этоксилатов алкилфенолов, триэтаноламиновых солей алкилфосфатов и алкилпо-лифосфатов, полиоксипропиленполиолов марок Лапроксиды и Лапролы являются высокостабильными веществами. В концентрациях выше 0,1 мг/л они могут изменять органолептические свойства воды, придавая ей горько-вяжущий привкус, а отдельные представители - специфический запах эфира и нефтепродуктов, сообщая растворам пенообразование. На прозрачность, цвет и мутность воды ксенобиотики в концентрациях до 100 мг/л не влияли. Лимитирующий органолептический признак вредности - пенообразование.

Изученные сложные смеси детергентов и полиоксипропиленполиолов в концентрациях более 5,0 мг/л способны нарушать процессы естественного самоочищения водоёмов. В зависимости от концентрации они способны стимулировать или подавлять рост, размножение сапрофитной микрофлоры, водорослей, дафний и вирусов. Отрицательное влияние исследуемых ксенобиотиков на водоем неизбежно приводит к нарушению условий водопользования и ухудшению здоровья населения.

2. Продукты гидролитической деструкции, трансформации, термодеструкции и биотрансформации обладают радиомиметическими свойствами, они способны индуцировать свободнорадикальную патологию. В основе их образования лежит общий механизм свободнорадикального окисления сложных смесей детергентов и полиоксипропиленполиолов. Промежуточными продуктами окисления в большинстве случаев являются углеводороды, альдегиды, кетоны, спир ты, которые являются значительно более токсичными, чем исходные продукты (в основном это 2 класс опасности). Большинство из этих продуктов способно повреждать все органы, системы и функции организма. Обладают политропным - действием, являются потенциально опасными в плане возникновения отдаленных эффектов.

3. Изученные модифицированные этоксилаты алкилфенолов, нонилбензолы, триэтаноламиновые соли алкилфосфатов и алкилполифосфатов, полиоксипропиленполиолы относятся к умеренно и малотоксичным соединениям, способным проникать через неповрежденную кожу и оказывать раздражающее действие на слизистые оболочки и кожные покровы. Лапролы таким действием не обладают. В наибольшей степени кожно-раздражающие свойства присущи Лапроксидам. Выраженными куммулятивными свойствами обладают модифицированные этоксилаты алкилфенолов, умеренновыраженными - нонилбензолы. Остальные группы веществ являются слабокумулятивными препаратами. Все группы ксенобиотиков в 1/10 и 1/100 ДЛ50 оказывают влияние на белую и красную кровь, антиок-сидантную систему, качественные и количественные показатели окислительно-восстановительных процессов, биоэнергетику, тканевое дыхание и окислительное фосфорилирование. Отдалённые эффекты (эмбриотоксический, гонадотоксиче-ский, мутагенный, тератогенный) проявляются на уровне общетоксических доз, что исключает наличие у исследуемых групп веществ специфического действия.

4. При условии длительного поступления в организм соединения способны проявлять иммунодепрессивные свойства, изменять качественный и количественный" состав желудочно-кишечного, тракта,-дисбактериоз.-В основе ингибирования клеточного и гуморального иммунитета лежат нарушения биоэнергетики, тканевого дыхания,. окислительного фосфорилирования, синтеза белка, РНК и ДНК. Эпоксидсодержащие полиоксипропиленполиолы Л-303, Л-503, Л-703 дают положительную реакцию специфического лизиса лейкоцитов, реакцию специфического повреждения базофилов, реакцию специфической агломерации лейкоцитов. Местная: реакция на коже сопровождалась сливными геморрагиями, изъязвлениями, появлением участков некроза "с пузырями, отеком и утолщением тканей. Внутривенное тестирование сенсйбилизированных морских свинок лапроксйдами приводило к развитию анафилактического шока и гибели 70-80% животных.Па-томорфологические исследования-обнаружили "у морских свинок явления брон-хоспазма, эмфиземы и. отека легких. Эпоксидсодержащие гликоли способны модулировать в организме-развитйе'гиперчувствительной реакции немедленного типа, а все остальные смеси детергентов - гиперчувствительной реакции замедленного типа. Наибольший процент поврежденных иммунокомпетентных клеток обнаруживался среди популяции базофилов и сопровождался повышением уровня гистамина в сыворотке крови, однако способность медиатора аллергических реакций связываться с белками существенно снижалась.

Сложные смеси детергентов и полиоксипропиленполиолов угнетали в дозах 1/10 и 1/100 ДЛ50 макрофагально-плазмоцитарную трансформацию и дифферен-цировку иммунокомпетентных клеток, снижали выработку иммуноглобулинов, гемолизинпродуцирующую способность ядросодержащих клеток, антителопро-дукцию, эндоколониеобразование, антигенсвязывание, кооперативное взаимодействие Т- и В-лимфоцитов, ингибировали биосинтез белка, РНК и ДНК. Анализ субпопуляционного состава Т-лимфоцитов характеризовался снижением относительного и абсолютного числа Т-супрессоров и еще большей степени Т-хелперов, формируя при этом относительный супрессорный вариант вторичного иммунодефицита. Более активными на показатели клеточного и гуморального иммунитета оказались Лапроксиды. Доза 1/1000 ДЛ50 была пороговой, доза 1/10000 ДЛ50 - недействующей, что позволило отнести эту группу соединений к веществам, облагающим иммунотропным действием.

5. Основные патогенетические звенья механизма биологического действия изучаемых групп ксенобиотиков заключались в стимулировании свободноради-кальных процессов перекисного окисления липидов, ингибировании антиокси-дантной системы, нарушении структурно-функциональных и физико-химических свойств мембран, нейрогуморальной и медиаторной регуляции внутриклеточного - . метаболизма, что привело к снижению процессов биоэнергетики, тканевого дыхания и сопряженного с ним окислительного фосфорилирования, биосинтётических процессов. Обладая радиомиметическим действием, полиоксипропиленполиолы, сложные смеси детергентов и метаболиты их биотрансформации, продукты свободнорадикального окисления и перекисного окисления липидов стимулировали в организме свободнорадикальную патологию, которая представляет собой концептуальную модель механизма биологического действия.

6. Полиоксипропиленполиолы и сложные смеси детергентов обладают мембранотропным действием и выступают в роли ускорителей свободнорадикальных процессов, сопровождающихся накоплением'активных форм кислорода, нитрозильных радикалов, оксида азота, альдо- и кетогидразонов, а также активаторов ПОЛ и повышением содержания перекисей и свободных радикалов, которые нарушают структуру мембран и ядерно-цитоплазматические взаимодействия. Это свидетельствует об их политропном характере действия и влияния на все органы, системы и функции организма.

7. Интегральные высокочувствительные методы - биохемилюминесценция, фосфоресценция и исследование электрокинетических свойств ядер буккального эпителия позволяют дать комплексную оценку состоянию здоровья населения в условиях неблагоприятного воздействия окружающей среды, выделить группы и факторы риска, составить прогностическое заключение в плане развития отдалённых последствий. Оценка иммунологической резистентности организма рабочих основных профессиональных групп рабочих химических комбинатов обнаружила увеличение в крови аппаратчиков окисления, синтеза, гидратации, катализа циркулирующих иммунных комплексов, снижение общего количества Т- и В-~лимфоцитов. Расчет коэффициентов Т-хелперов и Т-супрессоров свидетельствовал, что у обследуемого контингента рабочих происходят глубокие нарушения иммунной недостаточности, которые проявляются в супрессорном варианте вторичного иммунодефицита. Динамика обнаруженных изменений иммунного гомеостаза у рабочих имела сходный характер с таковой при воздействии детергентов и полиоксипропиленполиолов в подостором опыте на теплокровных живот- ных и указывает на нарушение кооперативного взаимодействия клеточного и гуморального иммунитета. Анализ жирнокислотного спектра лимфоцитов и динамика содержания в них холестерина свидетельствовали о развитии мембранной патологии- у рабочих производства полиоксипропиленполиолов. Использование современных-методов молекулярной биологии - биохемилюминесценцйи,-фосфоресценции, определения электрокинетических свойств ядер клеток буккального эпителия позволило выявить у основных профессиональных групп рабочих наличие свободнорадикальной патологии и усиление процессов старения организма, ведущая роль в которых принадлежит иммунной системе. Эти результаты дают возможность использования данных методов в комплексной оценке мембранной патологии, скорости старения, состояния здоровья и неспецифической иммунологической резистентности организма в условиях антропогенного загрязнения среды обитания человека при осуществлении мониторинга «Окружающая среда — здоровье населения».

8. Критериально-значимые показатели гомеостатической функции организма — усиление свободнорадикального окисления, перекисного окисления липидов, фосфоресценции, снижение электрокинетических свойств ядер клеток буккального эпителия и активация вагоинсулярного синдрома - позволяют судить о стойко развивающихся патологических нарушениях и могут быть использованы как мониторинговые при оценке влияния факторов окружающей среды на организм.

9. Использование широкого спектра интегральных дескрипторов физико-химических констант веществ позволило разработать модель прогноза острой и хронической токсичности для изученных полиоксипропиленполиолов и сложных смесей детергентов, которая объясняет основной механизм их мембранотропного биологического, действия, чта позволяет использовать ее для ускоренной оценки степени острой и хронической токсичности новых групп ксенобиотиков, содержащих гидрофильные группы и гидрофобные радикалы.

10. Проведенные исследования позволили обосновать безвредные уровни содержания 5 групп ксенобиотиков в воде водоемов и получить их комплексную токсиколого-гигиеническую и медико-биологическую оценку. Лимитирующий признак вредности для всех соединений - органолептический (пенообразование).

Сравнивая потенциальную опасность исследованных групп сложных смесей на организм, можно сделать заключение, что этоксилаты алкилфенолов с выраженными кумулятивными свойствами и Лапроксиды, обладающие сенсибилизи-- рующим и иммунотропным действием, являются наиболее опасными ксенобиотиками.

11. Анализ и гигиеническая оценка методов и схем очистки сточных вод, содержащих полиоксипропиленполиолы, позволили разработать экспериментальную модель оптимальных условий функционирования сооружений по биологической очистки, как наиболее рациональную для обезвреживания полиоксипропиленполиолов, и предложить санитарно-гигиенические и технологические мероприятия по увеличению эффективности этих сооружений.