Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Эффективность внутривенного бета-адреноблокатора эсмолола в лечении инфаркта миокарда с подъемами сегмента ST

На правах рукописи

г

КАНТАРИЯ РУСУДАНА ОТАРОВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВНУТРИВЕННОГО БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРА ЭСМОЛОЛА В ЛЕЧЕНИИ ИНФАРКТА МИОКАРДА С ПОДЪЕМАМИ СЕГМЕНТА БТ

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ь

Тюмень-2007 г

003065241

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Сергей Васильевич Шалаев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Сергей Николаевич Терещенко

доктор медицинских наук, профессор Сергей Михайлович Кляшев

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов

Защита состоится «_»_2007 г в_часов на заседании диссертационного совета Д 208 101 01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (625023, г Тюмень, ул. Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии

Автореферат разослан «_» августа 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета, д м н, профессор

О И Фролова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Инфаркт миокарда (ИМ) является одним из наиболее частых проявлений коронарной болезни и в тоже время одной из наиболее частых причин инвалидизации и смерти в экономически развитых странах

В настоящее время доказана эффективность применения бета-адреноблокаторов при остром ИМ Как показали результаты исследований, за счет внутривенных бета-адреноблокаторов (с дальнейшим переходом на пероральный прием) - метопролола (MIAMI) и атенолола (ISIS-1) удалось снизить госпитальную смертность (0-7 сутки заболевания) у больных острым ИМ на 13-15 % В Гетеборгском исследовании у больных, получавших мето-пролол с первых суток ИМ, смертность через 1 год после применения снизилась на 31%, через 2 года - на 23%, риск развития повторного ИМ на 20-25%

Существенным недостатком применяемых до недавнего времени препаратов этой группы является их малая управляемость из-за длительности действия В 1982 году Р W Erhardt et al синтезировали новый внутривенный бе-та-адреноблокатор ультракороткого действия эсмолол Эсмолол - кардиосе-лективный p-адреноблокатор без собственной симпатомиметической и мем-браностабилизирующей активности Действие препарата наступает с момента его введения, полный терапевтический эффект развивается через 2 минуты и прекращается через 20-30 минут после прекращения инфузии, период полувыведения составляет около 9 минут (JM Kirshenbaum et al, 1985, AN Mooss et al ,1994, G H Barbier et al, 1995) Эсмолол быстро гидролизуется эс-теразами эритроцитов с образованием кислого метаболита (его активность составляет 1/1500 активности эсмолола) и метанола Таким образом, кинетика эсмолола позволяет быстро титровать его до желаемого уровня, а в случае возникновения побочных эффектов обычно достаточно прекращения инфузии (J M Kirshenbaum et al, 1985, 1988, R С Cork et al, 1995, S H Hohnloser et al, 1991) Эсмолол может применяться y пациентов с застойной сердечной недостаточностью, обструктивными заболеваниями легких, у пожилых больных (А N Mooss et al, 1994, J M Kirshenbaum et al, 1988) Исследование S H Hohnloser et al (1991) показало, что данный бета-адреноблокатор уменьшает риск развития острого ИМ у больных нестабильной стенокардией, а в экспериментальной модели уменьшает размер ИМ и улучшает восстановление регионарной функции миокарда, нарушенной вследствие ишемии (R A Kloner et al, 1985) Эсмолол с успехом используется для купирования и контроля частоты сердечных сокращений при суправентрикулярной тахикардии, мерцании-трепетании предсердий (D M Angaran et al, 1986, R J Sung et al, 1986, R J Gray et al, 1985, E L Michelson et al, 1986) При коронарном шунтировании y пациентов, которые получали эсмолол, значительно меньше риск желудочковых аритмий (L Harrison et al, 1987) В большинстве работ, посвященных эсмололу, преобладают исследования клинической эффективности препарата и значительно меньше работ по его влиянию на гемодинамику

IМ К1Г5ЬепЬаигп et а1 (1985, 1988) применяли инфузию эсмолола у больных острым ИМ и нестабильной стенокардией в дозе от 100 до 300 мкг/кг/мин, что приводило к эффективному снижению ЧСС, систолического АД на 33%, сердечного индекса на 14% При этом не отмечалось достоверных изменений давления заклинивания легочных капилляров, изменений интервала Р-С?, частоты дыхательных движений Учитывая благоприятное действие, хорошую титрабельность и относительную безопасность эсмолола, целесообразно его применение при лечении больных ИМ

Цель исследования: изучить клиническую эффективность раннего применения внутривенной инфузии селективного бета-адреноблокатора эсмолола в лечении больных ИМ с подъемами сегмента БТ, получающих ТЛТ

Задачи исследования.

1 У больных ИМ с подъемами сегмента 8Т, госпитализированных в первые 6 часов заболевания и не имеющих противопоказаний к ТЛТ, изучить толерантность, риск развития нежелательных эффектов при раннем назначении внутривенного бета-адреноблокатора эсмолола

2 Оценить влияние внутривенной инфузии эсмолола у больных ИМ, получающих ТЛТ, на показатели центральной и периферической гемодинамики

3 Используя неинвазивные ЭКГ-критерии реперфузии, изучить значение ранней внутривенной инфузии эсмолола для непосредственных результатов тромболитических вмешательств Выделить предикторы отсутствия реперфузии при введении тромболитических средств в первые 6 часов ИМ

Научная новизна исследования. В настоящей работе впервые было изучено действие Р-адреноблокатора эсмолола при парентеральном введении в комплексной терапии острого ИМ с оценкой параметров внутрисер-дечной, центральной и периферической гемодинамики Установлено благоприятное влияние эсмолола на клиническое течение ИМ, уменьшение развития осложнений в острой фазе ИМ и в раннем постинфарктном периоде Обнаружена тенденция к уменьшению под воздействием эсмолола объемов дилатированного левого желудочка, улучшению параметров трансмитрального кровотока, показано достоверное снижение системного периферического сопротивления сосудов Определена высокая клиническая эффективность раннего внутривенного введения эсмолола больным ИМ на фоне ТЛТ, снижение энергетических потребностей ишемизированного миокарда, достижение реперфузии и, как следствие, ограничение размеров очага некроза

Практическая значимость. В результате проведенных исследований показана терапевтическая обоснованность применения бета-адреноблокатора эсмолола в комплексном лечении больных ИМ Научно обосновано использование бета-адрено-блокатора нового поколения у больных ИМ в остром периоде, что улучшает клиническое течение заболевания, снижает

частоту возникновения тяжелых осложнений, в том числе развитие хронической СН, и способствует лучшей сохранности систолической и диастоличе-ской функций левого желудочка.

Основные положения, выносимые на защиту.

1 Включение эсмолола в комплексную терапию больных ИМ с первых часов заболевания способствует лучшей сохранности систолической и диастолической функции левого желудочка с улучшением параметров внутрисердечной, центральной и периферической гемодинамики

2 Использование эсмолола у больных острым ИМ уменьшает развитие тяжелых осложнений ИМ, что сопровождается более благоприятным течением заболевания

3 Раннее применение эсмолола у больных ИМ соотносится с большей частотой «разрешения» сегмента ST к 90-й минуте ТЛТ

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы областного кардиологического диспансера ГЛПУ «Тюменская областная клиническая больница», учебный процесс кафедры кардиологии ФПК и ППС ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия»

Апробация результатов исследования. Результаты диссертационной работы докладывались на VI международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья-2000» (Тюмень, 2000 г), VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001г), VII международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья-2001» (Тюмень, 2001г), П1 ЗападноСибирском терапевтическом форуме (Тюмень, 2002г), IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002г ), VIII международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2002г ), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003г ) Апробация диссертации состоялась 19 декабря 2006 г на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Росздрава

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 2 статьи в рецензируемых журналах, глава «Противоишемические вмешательства в лечении острых коронарных синдромов» в монографии «Острые коронарные синдромы Избранные вопросы диагностики и лечения» (М Медицина, 2005)

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 107 листах машинописного текста, включает 8 таблиц, 6 рисунков Работа состоит из введения, обзора литературы, главы с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 59 отечественных и 245 иностранных источников

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Организация и протокол исследования. Исследование являлось открытым сравнительным рандомизированным проспективным наблюдением больных ИМ Критериями включения в настоящее исследование были давность развития симптомов ИМ к моменту госпитализации не >6 часов, кри-терные для начала ТЛТ изменения на ЭКГ, отсутствие противопоказаний к ТЛТ, возраст >18 лет, информированное согласие больного Критерии исключения являлись полная БЛНПГ и другие изменения ЭКГ, затрудняющие адекватную оценку динамики семента ST Противопоказаниями для начала инфузии эсмолола («бревиблок», Baxter) были брадикардия (ЧСС менее 60 в минуту), атрио-вентрикулярная блокада 2-3 степени, уровень систолического АД менее 100 мм рт ст, сердечная недостаточность II и выше классов тяжести по Killip, сопутствующая бронхиальная астма

Под рецидивом ИМ (реинфарктом) в исследовании понималось развитие повторного болевого приступа, продолжавшегося не менее 20 минут и сопровождавшегося увеличением элевации сегмента ST на 1 мм и более в двух последовательных отведениях в сравнении с предшествующей записью ЭКГ Более поздние реинфаркты диагностировали с учетом рецидивов болевых приступов, повторного повышения КК (более 50% от предыдущего значения или более двух нормальных значений при предшествующем результате, находившемся в пределах «лабораторной нормы», - не менее 190 Ед/л для мужчин и менее 165 Ед/л для женщин), появление новых (расширение существовавших) зубцов Q по ЭКГ Возвратную стенокардию определяли как возобновление приступов стенокардии покоя, либо незначительных физических упражнений спустя 48 часов от развития ИМ. Сердечно-сосудистая смерть - все случаи смерти, наступившей вследствие ИБС, либо развития фатального мозгового инсульта, а также случаи внезапной смерти Все прочие случаи смерти считали не связанными с сердечно-сосудистой смертью Внезапной смертью считали ненасильственную смерть, наступившую в течение 1 часа от времени развития симптомов, приведших к летальному исходу

Тяжесть СН при госпитализации оценивалась по классификации Killip

Включение в исследование проводили сразу при поступлении больного в палату интенсивного лечения после сбора анамнеза, врачебного осмотра и записи ЭКГ

Согласно вышеизложенным критериям, в настоящее исследование было включено 172 больных ИМ с подъемами сегмента ST На догоспитальном этапе больные получали аспирин в дозе 250 мг с последующим постоянным приемом 100 мг в сутки Для нагрузочной дозы использовали отечественный аспирин, в дальнейшем применяли кишечно-растворимые формы аспирина Всем пациентам проводилась ТЛТ Из них 45 человек были с противопоказаниями к внутривенной инфузии эсмолола, 22 человека не получали бета-блокатор по разным причинам, 105 больным эсмолол вводился совместно с тромболитиками

Случаи ОКС (ИМ) с И БТ на ЭКГ (с учётом критериев отбора больных в исследование), п=172

t

ТРОМБОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Рис 1 Протокол исследования

В качестве тромболитических агентов использовали стрептокиназу («Стрептаза», ОАО «Белмедпрепараты», Беларусь) 1500000 ЕД внутривенно в течение 30-60 минут или тканевой активатор плазминогена («Актилизе», Boehringer Ingelheim) 100 мг внутривенно Применяли ускоренный режим введения ТАП. Ингибиторы тромбина (гепарин, эноксипарин) в качестве «стандартного лечения» применяли только в случаях введения ТАП Расчет дозы гепарина проводили по уровню АЧТВ с помощью нормограмм, с учетом массы тела и возраста пациента Внутривенную инфузию гепарина проводили в течение 48 часов под контролем активированного частичного тром-бопластинового времени Низкомолекулярные гепарины (во всех случаях использовали эноксапарин - «Клексан», Sanofi-Aventis) назначали подкожно через 12 часов из расчета 1 мг/кг массы тела больного. Группы больных после рандомизации были сопоставимы по полу, возрасту, проводимой медикаментозной терапии

Внутривенную инфузию начинали сразу после болюсного введения 500 мкг/кг эсмолола в течение 1 минуты, при этом болюс эсмолола вводили до начала инфузии TJIT При отсутствии побочных эффектов начинали внутривенную инфузию со скоростью 25 мкг/кг/мин с последовательным увеличением до 50, 100, 200, 300 мкг/кг/мин каждые 10 минут, исходя из реакции ЧСС, АД, отсутствия побочных эффектов Дозу эсмолола считали оптимальной при достижении ЧСС 50-60 в минуту, систолического АД 100-110 мм рт

ст. При возникновении реакций, потенциально связанных с введением бета-ал ре ноб локатор а, скорость инфузии уменьшали, либо полностью прекращали введение препарата. За 30 минут до истечения времени мнфузни зс молол а назначали селективный бета-блокатор для приёма внутрь. Схема дозирования эсмолола представлена на рис. 2,

Критерии адекватности дозы эсмололэ:

- ЧСС 50-60 а 1 МИН.

- Систолическое АД 100 - "г 10 г^кч рт. ст.

- Отсутствие других нежелательных зффею"0в

- Достижение максимальной дозьг осмолола 300 мкг/кг/мин

Bin болюс эсмолола 500 мкг/кг за 1 мин. п=105 (100%)

О

200 ыкг/есгумин п-25 (23,8%)

100 мкг/кглаин Л=44(41.в%)

р-АБ внутрь V за 30 мин. до окончания ИНфуэии

25-50 мнг/кг/мин п=зо pe,6%)

Рис, 2. Схема дозирования эсмолола.

Запись ЭКГ проводилась через 60, 90, 180 минут и 24 часа от начала 'ГЛТ. Проспективное наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 30 дней. В качестве исходов регистрировались случаи непереносимости исследуемого препарата, большие или малые кровотечения, случай смерти от любых причин, случай смерти от сердечно-сосудистых причин, развитие нефатального реинфаркта, возвратную стенокардию.

Методы исследований. Запись ЭКГ в динамике с регистрацией 12 общепринятых отведении (скорость 25 мм/с) проводили на электрокардиографах Cardiovit АТ-4 (Sliiller, Швейцария). Для оценки реперфузин использовали неинвазивные ЭКГ-критерии, Повторные записи стандартной ЭКГ проводили через 90 минут от напала ТЛТ. Динамику сегмента ST оценивали по степени его суммарного смещения в информативных отведениях ЭКГ (Е.М, Antirian, D. Г. Anbe, P.W. Armstrong et al„ 2004). При этом суммарное снижение ST >50% расценивали как признак наибольшей вероятности полного восстановления коронарного кровотока, снижение ST в пределах <50% - как признак отсутствия эффекта ТЛТ (R. Schroder et al. 1995; U. Zeymer et al, 2001).

Двухмерная ЭХО-КГ выполнялась в ПИТ в первые сутки ИМ, и отделении на 7-Ю сутки от начала заболевания. Определяли размеры и объёмы полостей сердца, размер асинергии, OR Л Ж.

Определение активности КК проводили энзиматическим кинетическим методом на биохимическом анализаторе «Humalyzer-2000» с использованием стандартных наборов реактивов фирмы «OLVEX DIAGNOSTICUM» (Россия) Нормальные значения КК при 37°С до 190 Ед/л для мужчин, до 165 Ед/л для женщин Определение активности МВ-КК проводили оптимизированным кинетическим иммунологическим методом на биохимическом анализаторе «Humalyzer-2000» при помощи стандартных наборов реактивов фирмы «OLVEX DIAGNOSTICUM» (Россия) Нормальные значения МВ-КК при 37°С до 25 Ед/л Определение ТнТ проводили полуколичественным имму-нохимическим методом на аппарате «Cardiac reader» («Roche Diagnostics», Швейцария) с использованием стандартных тест-полосок «CARDIAC Т quantitative» с измеряемым диапазоном 0,1-2 нг/мл

Уровень риска оценивали в баллах в соответствии со шкалой TIMI, разработанной для определения 30-дневного риска смерти больных ИМ, получающих ТЛТ (D A Marrow et al, 2000) Согласно шкале TIMI, учитывали такие показатели, как возраст пациента, вес, уровень САД, ЧСС, класс СН по Killip при госпитализации, передний ИМ, наличие стенокардии в анамнезе, АГ, СД, время от начала ангинозного синдрома до проведения ТЛТ После учета всех вышеперечисленных признаков в каждом конкретном случае рассчитывали суммарное количество баллов При этом максимальное количество баллов могло равняться 14

Оценка параметров центральной и периферической гемодинамики проводилась неинвазивным способом с помощью осциллометрического анализатора показателей кровообращения «АПКО-8-РИЦ» («РуссИнЦентр», Россия) Принцип определения показателей кровообращения основан на анализе ос-циллограм конечностей, зарегистрированных в режиме линейно нарастающего давления в пережимной манжете с последующей компьютерной обработкой данных Манжету 45x15см накладывали на среднюю треть плеча, измерение проводили в горизонтальном положении Измерение параметров гемодинамики проводили до введения эсмолола, на 8-10 минуте инфузии начальной дозы эсмолола, либо при каждом изменении скорости инфузии Проводилось как минимум 3 измерения Определяли следующие параметры ЧСС, среднединамическое АД, боковое систолическое АД, конечное систолическое АД, диастолическое АД (ДАД), ударный объём (УО), ударный индекс (УИ), минутный объем (МО), сердечный индекс (СИ), общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС)

Велоэргометрическая проба проводилась на велоэргометре «Ergometer CXI» Kettler (Германия) на 7-10 сутки после развития ИМ при отсутствии противопоказаний

Коронароангиографическое исследование выполнялось по методу М Judkins на ангиографических установках фирм «Siemens» и «Phillips» в стандартных проекциях Учитывались все видимые, превышающие 5-10% диаметра сосуда изменения Значимые считали стенозы >70% диаметра сосуда Индекс Кетле рассчитывали по формуле ИМТ = масса тела (кг)/рост

(м)2

Методы статистического анализа. Анализ данных проводился с использованием статистических пакетов SPSS for Windows (версия 11 5) и STATISTICA 6 0 При создании базы данных применялся редактор электронных таблиц MS Excel 2002 (MS Office XP Professional) Практическое проведение расчетов и теоретическая интерпретация результатов осуществлялась согласно руководству А Бююль и П Цефель (2002)

Рандомизация пациентов проводилась с помощью процедуры генерации случайных чисел Данные описательной статистики протяженных переменных представлены как M±SD (среднее ± стандартное отклонение) При сравнении двух независимых групп протяженных переменных использовался U-критерий Манна- Уитни, для оценки динамических изменений внутри групп применялся тест Вилкоксона Данные и результаты при расчете по вышеуказанным непараметрическим тестам представлены как Me (25% - 75%) ~ медиана (интерквартильный интервал 25 процентиль - 75 проценгиль). При сравнении дискретных переменных использовались критерий х2 Пирсона с коррекцией на непрерывность по Йетсу, двухсторонний точный критерий Фишера Для оценки изменения дискретных переменных в динамике применялся критерий х2 Мак Немара Для всех проведённых анализов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05

Характеристика больных ОКС (ИМ) с подъемами сегмента ST. Среди больных, включенных в настоящее исследование, большинство составляли мужчины (85,5%), средний возраст 54 года (табл 1) У большинства больных (155 человек) ИМ являлся первым проявлением заболевания, 17 (9,9%) из них имели на ЭКГ патологические зубцы Q, обусловленные ранее перенесенным ИМ Средняя длительность ИБС у больных ИМ составила 1,7±4,3 лет Подъем сегмента ST имел место в 58% случаев - передней, в 42% - нижней локализации 8 пациентов поступили с кардиогенным шоком, у 12 больных отмечались 3 класс тяжести сердечной недостаточности Всем 172 пациентам проводилась тромболитическая терапия, из них 128 (74,4%) больных получали стрептокиназу, 44 (25,6%) - ТАП Инфузию эсмолола проводили 105 больным Самым распространенным фактором риска ИБС среди больных ИМ была АГ - 66,3% СД имел место у небольшого количества больных (4,1%) Менее половины курили

Осложнения на догоспитальном этапе наблюдались у 4-х больных Фибрилляция желудочков имела место у 2-х больных в одном случае - на догоспитальном этапе, в другом - до начала инфузии эсмолола У 2-х больных имели место эпизоды преходящей атрио-вентрикулярной блокады 2 степени

Таблица 1

Характеристика больных ОКС (ИМ) с подъёмами БТ при включении в исследование (п=172)

Кол-во %

Мужчины 147 85,5%

Средний возраст, лет 54±11,2

ИМ с зубцом 0 в анамнезе 17 9,9%

| 8Т на ЭКГ, критерный для начала ТЛТ 172 100%

Класс тяжести СН по КШф

1-П 152 88,4%

Ш 12 7%

IV (кардиогенный шок) 8 4,7%

30-дневный уровень риска по Т1М1, баллы 3 (2-5)

Аспирин 172 100%

Стрептокиназа 1 5 млн Ед 128 74,4%

Альтеплаза 100 мг 44 25,6%

В/в инфузия эсмолола 105

Противопоказания к началу в/в инфузии эсмолола 45

Артериальная гипертония 114 66,3%

Курение 38 22,1%

Сахарный диабет 7 4,1%

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Оценка клинической эффективности и переносимости внутривенной инфузии эсмолола в комплексной терапии больных инфарктом миокарда. Противопоказания к инфузии эсмолола имели 45 человек (26,2%) (Рис 1) У 2 из них (4,4%) имело место АУ-блокада 2-3 степени, гипотония менее 100 мм рт ст отмечалось у 3 (6,7%) больных, брадикардия у 19 (42,2%), с бронхиальной астмой — 1 пациент, с сердечной недостаточностью 2-4 классов поступили 20 человек (44,5%)

В зависимости от массы тела пациентов доза первоначально введенного болюса составила от 30 до 50 мг (в среднем 40±б,5) скорость последующей внутривенной инфузии эсмолола - от 50 до 300 мкг/кг/мин (в среднем 119±75,5 мкг/кг/мин) У 44 (41,9%) больных она была увеличена до 100 мкг/кг/мин, у 25 (23,8%)- до 200 мкг/кг/мин, у 6 (5,7%)- до 300 мкг/кг/мин Таким образом, только у 6 из 105 больных (4%) была достигнута максимальная скорость инфузии препарата Средняя продолжительность введения эсмолола составила 3,2±1,22 часа

Всего больных ОКС с подъёмами 5Т- 172; имели противопоказания - 45 (26,2%)

□ (1) Брад^кэрдия (п=19)

0(2) СН 2-4 классов КНИр (л=20)

О(З) АД <100 ММ рт.ст. (П~3)

■ (4) АУ блокада 2-3 ст. (п=2)

3(5) Бронхиальная астма (п=1)

Рис. 3 Противопоказания к начту ранней внутривенной инфузии эсмолола у больных ОКС (ИМ) с подъёмами 57] госпитализированных в первые 6 часов заболевания

Параметры гемодинамических показателей в период инфузии эсмолола отражены в табл. 2.

Таблица 2

Уровень АД и ЧСС в период инфузии эсмолола (п=105)

Показатели Исходно Скорость инфузии

50 мкг/кг/мин (п=30) 100 мкг/кг/мин (11=44) 200 мкг/кг/мин (а=25) 300 мкг/кг/мин (п=6)

Систолическое АД. мм рт. ст. 149±25,3** (1 10-220) 13 ¡±17,9** (100-180) 124±14,1** (98-170) 121±11,4** (102-140) 122±12,5* (11 ¡-[40)

Д и а стол ичсс кос АД, мм рт. ст. 84±14.3** (54-120) 76±14,4** (42-110) 71 ±11,4** (50-100) 67+10,3** (54-90) 65^10,1* (53-76)

ЧСС, и 1 мин. 89x11,8** (65-110) 75±9.4** (54-98) 70±9.2** (53-95) 73±8,8** (63-91) 68±8.9* (61-81)

Примечание: *(**) - р<0,05 (0,001) в сравнении с исходными данными.

У 4-х больных при введении тромб олитич ее кой терапии и начальной инфузии эсмолола 50 мкг/кг/мин разнилась полная атрио - не н три ку л я р нал блокада, в связи с чем введение препарата было прекращено на 10 минут. После введения атропина в обоих случаях отмечено восстановление лрово-

димости Возобновление инфузии эсмолола с прежней скоростью не сопровождалось повторными нарушениями атрио-вентрикулярной проводимости

Развитие гипотензии - наиболее частое осложнение в процессе внутривенного введения эсмолола (G H Barbier, U R Shettigar, 1995). В нашем исследовании у 3-х больных при введении эсмолола 50 мкг/кг/мин, у 5-и больных — 100 мкг/кг/мин, у 3-х - 200 мкг/кг/мин отмечалось снижение уровня систолического АД менее 100 мм рт ст (70-90 мм рт ст ), что потребовало временного прекращения инфузии Её возобновление с меньшей скоростью не сопровождалось повторными эпизодами гипотензии Таким образом, у 15-и больных (14%) возникала необходимость во временном прекращении введения препарата, как правило (в 7-и из 15-и случаев), в период начальной инфузии эсмолола У 2-х больных развилась фибрилляция желудочков, купированная дефибрилляцией без прекращения инфузии препарата Безусловно, имевшие случаи гипотензии, нарушения атрио-вентрикулярной проводимости в условиях неконтролируемого исследования, каковым являлось настоящее, лишь предположительно могли быть ассоциированы с эсмололом, их развитием могло осложниться «естественное» течение острого ИМ, а также проведение реперфузионной терапии TJ1T

Исходы ИМ в течение наблюдения представлены в табл 3

Таблица 3

Осложнения у больных ИМ на госпитальном этапе (п=105)

Осложнения Количество % от общего числа

случаев больных

Смерть 5 4,7

Ранняя постинфарктная 6 5,7

стенокардия

Нефатальные реинфаркты 8 7,6

В течение госпитального периода наблюдения (в среднем 30±7 дней) умерло 5 (4,7%) больных 4 больных в первые сутки госпитализации - 1 смерть вследствие рецидивирующей фибрилляции желудочков, 1 - геморрагического инсульта В 2-х случаях смерть наступила вследствие наружного разрыва и разрыва межжелудочковой перегородки при рецидиве ИМ соответственно на 3-й и 9 сутки госпитализации У 6-и больных развилась ранняя постинфарктная стенокардия.

Помимо указанного случая рецидива ИМ имело место еще 8 случаев нефатальных реинфарктов Из 100 больных (исключены 5 больных, умерших в первые сутки заболевания), продолжавших прием метопорола 50-100 мг/сутки, в дальнейшем бета-адреноблокатор был отменен у 11 больных - в 1-м случае вследствие прогрессирования сердечной недостаточности, в 10-и - вследствие развития гипотензии Следует отметить, что из 10 случаев сим-птомной гипотензии, послужившей причиной отказа от дальнейшего лечения бета-АБ, в 6-и эпизоды гипотензии имели место и во время внутривенной

инфузии эсмолола Таким образом, в настоящем исследовании показана относительная безопасность ранней (в первые 6 часов) инфузии селективного бета-АБ эсмолола у больных острым ИМ, получающим тромболитическую терапию Тем не менее, в процессе внутривенного введения препарата (чаще в период начала его введения) у 14% больных развились осложнения, потребовавшие временного прекращения, либо уменьшения скорости инфузии эсмолола

Характеристика изменений показателей центральной и периферической гемодинамики в процессе внутривенной инфузии эсмолола у больных острым инфарктом миокарда 22 больным, не получавшим инфу-зий нитроглицерина, проведена оценка параметров центральной и периферической гемодинамики неинвазивным способом с помощью осциллометриче-ского анализатора показателей кровообращения «АПКО-8-РИЦ» («РуссИн-Центр», Россия) Наблюдение больных проводили в течение всего периода госпитального лечения

В табл 4 представлены параметры гемодинамики до начала введения болюса эсмолола и при достижении оптимальной (либо максимальной) дозы

Таблица 4

Параметры гемодинамики во время инфузии эсмолола (N=22)

Показатель Исходно Во время инфузии В % от исходного уровня Р

ЧСС, в 1 мин 88,6±11,87 69±8,27 -22±7,0 <0,0001

АД средне-динамическое, мм рт СТ- 105±13,5 81±8,33 -22+8,4 <0,0001

АД боковое Систолическое, мм рт ст 121±13,9 96±10,9 -20+7,4 <0,0001

АД конечное Систолическое, ммрт ст 149±25,3 121±15,27 -18+9,5 <0,0001

АД д, мм рт ст 84±14,3 71±14,3 -16±10,6 <0,0001

УО, мл 66,7±12,29 74,4±15,79 12±14,8 >0,05

УИ, мл/м2 36,8±8,14 40,8±10,93 11±15,6 >0,1

МО, л/мин 5,7±0,44 5±0,45 -12±5,1 <0,0001

СИ, л/минхм2 3,18±0,36 2,7±0,39 -12±5,7 <0,001

опсс, динхсм 5хсек"' 1494±210,95 1305±13б,52 -12+10,7 <0,001

Показатели центральной гемодинамики в период инфузии эсмолола отраже-¡1Ы в рис. 4.

160 ■

□ Исходно

ЧСС уд. в СДД БСД САД ДАД мии. мм рт. ст мм рт ст. мм рт. ст. мм рт. ст.

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

А

г4_—

1 |

■ Во время инфузии

УОмл.

УМ кв.

МО {п'мин ) си (л1 мин х м.кв.)

ОПСС (дин х см-5 х сек-1) Рис. 4. Показатели центральной гемодинамики с период инфузии эсмолола 1п 22); * —р < 0,01 е сравнении с исходными данными

Фармакодинамические эффекты эсмолола м целом были характерными для бета-адрсноблокатора: ЧСС, уровень среднединамическое АД снизились в среднем на 22%, бокового систолического на 20%, диастол нч ее ко го на

16% в сравнении с исходными данными МО, СИ уменьшились на 12% В то же время существенных изменений УО и УИ (при наличии тенденции к их некоторому повышению) отмечено не было Тенденция к увеличению УО с одной стороны свидетельствовала об отсутствии у эсмолола выраженного влияния на сократительную функцию сердца, с другой, по-видимому, была обусловлена достижением у части больных реперфузии и, как следствие, улучшением сократительной способности миокарда Снижение МО и СИ было обусловлено не угнетением сократительной способности сердца, а уменьшением ЧСС В нашем исследовании ОПСС достоверно снизилось - в среднем на 12%, что, возможно было обусловлено влиянием использовавшихся наркотических анальгетиков, ТЛТ При одновременном проведении тромбо-литической терапии внутривенное введение эсмолола не сопровождалось существенным изменением УО и УИ

Влияние ранней внутривенной инфузии эсмолола на эффективность тромболнтической терапии у больных инфарктом миокарда с подъемами сегмента БТ на ЭКГ. Цель данного этапа исследования заключалась в поиске предикторов отсутствия реперфузии в ответ на введение тромболити-ческих препаратов при условии их применения в течение первых 6-и часов развития ИМ в сочетании с бета-блокаторами

Медиана времени от развития ИМ до начала ТЛТ составила около 3 часов Через 90 минут от начала введения тромболитических средств «разрешение» суммарной элевации 8Т на 50% и более (ЭКГ-критерии реперфузии) имело место в 55 (36,6%) случаях В 95 (63,4%) случаях критерии реперфузии на ЭКГ отсутствовали

Результаты последующего 30-дневного наблюдения свидетельствовали о лучшем прогнозе больных ИМ со смешением сегмента БТ на 50% и более к 90-ой минуте от начала ТЛТ Среди них было существенно меньше случаев ИМ с формированием патологического 0 на ЭКГ (71% против 94% у больных со смещением БТ менее 50%, р=0,005) Имелась отчётливая тенденция к снижению 30 дневной смертности соответственно 5,3% против 13,4%, Р=0,32)

Результаты однофакторного анализа 32 демографических, клинических и лабораторных показателей в зависимости от степени «разрешения» БТ представлены в табл 5, 6 Как видно из данных таблицы, существенные различия между 2-мя группами больных (с отсутствием и наличием неинвазивных критериев реперфузии) были получены по следующим показателям - частоте повторного ИМ, уровню риска смерти по критериям Т1М1, частоте применения внутривенных бета-блокаторов, наличию противопоказаний к внутривенному введению бета-блокаторов При этом неэффективный тромболизис по отношению к эффективному ассоциировался с большей частотой случаев повторного ИМ (13,6% против 3,6%, р=0,016), большим риском по критериям Т1М1 (3 балла против 2 баллов, р=0,022), меньшей частотой применения внутривенных бета-блокаторов (52,6 3% против 100%, р=0,002), более час-

тыми противопоказаниями к введению бета-блокаторов (45% против 21,1%, р=0,019).

Больные с неэффективным тромболизисом имели тенденции к большей частоте сопутствующего сахарного диабета (5,3% против 1,8%, р=0,09), к наличию уже сформировавшегося патологического зубца О при госпитализации (37,9% против 27,3%, р=0,1), более выраженной сердечной недостаточности по ЮШр Также отмечалась тенденция к большей длительности времени, прошедшего от развития заболевания до введения тромболитических средств (2,8 часа против 2,6 часа, р=0,48)

Таблица 5

Факторы, влияющие на процессы реперфузии миокарда

Показатели Снижение 8Т <50%, п=95 Снижение вТ > 50%, п=55 Р

Повторный ИМ 13 (13,6%) 2 (3,6%) 0,016

Артериальная гипертония 78(82,1%) 22 (40%) 013

Сахарный диабет 5 (5,3%) 1 (1,8%) 0,09

«Новый» зубец <3 на ЭКГ при госпитализации 36 (37,9%) 15 (27,3%) 0,10

Сердечная недостаточность по КлШр I класс II класс Ш класс IV класс 79 (83,1%) 9 (9,5%) 2 (2,1%) 5 (5,3%) 50 (90,9%) 2 (3,6%) 0 3 (5,5%) 0,25 0,25 1,0 1,0

Уровень риска по Т1М1, баллы* 3 (2-6) 2(1-4) 0,022

Время от развития ИМ до ТЛТ, часы* 2 8 (2-4) 2 6 (1,8-4) 0,48

Нагрузочная доза аспирина до госпитализации 78 (82,2%) 49 (89%) 0,31

Стрептокиназа 75(78,9%) 37 (67,3%) 0,48

Тканевой активатор плазминогена 21 (22,1%) 17 (30,9%) 0,35

Ингибиторы тромбина 20(21%) 16 (29%) 0,35

Применение в/в бета-блокаторов 50 (52,6%) 55 (100%) 0,002

Противопоказания к в/в бета-блокаторам 45 (47,3%) 0 0,019

Бета-блокаторы не вводили 24 (25,3%) 0

Примечание * — данные представлены как медианы (25%-75%)

Возраст, пол, предшествующая стенокардия и реваскуляризация, сопутствующие факторы риска, наличие клинических проявлений атеросклероза в других сосудистых бассейнах, локализация ИМ, вес больных, применявшийся для литической терапии препарат, а также уровни лейкоцитов, глюкозы, креатинкиназы, тропонина Т при госпитализации не оказывали существенного влияния на эффективность ТЛТ

Таблица6

Факторы, не влияющие на процессы реперфузии миокарда

Показатели Снижение БТ <50%, п=95 Снижение 8Т >50%, п=55 Р

Мужчины 86 (90,5%) 42 (76%) 0,83

Средний возраст, лет* 63 (55-69) 61 (50-64) 0,17

Стенокардия до развития ИМ 55 (57,8%) 27 (49,1%) 0,42

Курение 18 (19%) 15 (27%) 0,16

Наследственная предрасположенность к ИБС 47 (49,5%) 24 (43,6%) 0,69

Атеросклероз периферических артерий 3 (3,2%) 2 (3,6%) 1,0

Масса тела, кг * 75 (69-85) 76 (70-80) 0,60

ЧСС при госпитализации* 74 (59-85) 76 (63-84) 0,80

Передний ИМ 59 (62,1%) 28 (50,1%) 0,42

Количество лейкоцитов при госпитализации, тыс * 9,4 (7,7-12,2) 9,8 (7,7-12) 0,64

Глюкоза крови при госпитализации, ммоль/л* 7 (5,6-8,7) 6,7 (5,2-7,5) 0,33

Креатинкиназа при госпитализации, ЕД/л* 114(84-180) 122 (93-177) 0,72

МВ-фракция креагинкиназы при госпитализации, ЕД/л* 13,8 (0-26,2) 12 (0-27,5) 0,74

Тропонин Т при госпитализации, нг/мл* 0 (0-0,075) 0 (0-0) 0,45

Примечание * - данные представлены как медианы (25%-75%)

Параметры с уровнем значимости р<0,05 были включены в последующий регрессионный анализ для поиска независимых предикторов неэффективности ранней тромболитической терапии острого ИМ При этом лишь два параметра - повторный ИМ и отказ от применения внутривенных бета-блокаторов оказались независимыми предикторами неэффективного тромбо-лизиса Следует обратить внимание, что не противопоказания, а именно неприменение внутривенных бета-блокаторов (как указывалось, у части больных не было отчетливых противопоказаний к их назначению) оказалось независимым предиктором безуспешного тромболизиса см табл 7

Таблица 7

Независимые предикторы отсутствия ЭКГ-критериев реперфузии через 90 минут от начала ТЛТ (п=150)

Предиктор Р Относительный риск (95% доверительный интервал) Р

Повторный ИМ 1,75 6,6 5,8 (1,2-28,1) 0,01

Отказ от применения в/в бета-блокаторов 1,29 9,0 3,6 (1,5-8,7) 0,003

Доказанная способность к снижению смертности, выраженная противо-ишемическая активность - важнейшие из обстоятельств, определяющие позиции бета-блокаторов в лечении острых коронарных синдромов В нашем исследовании раннее применение внутривенного бета-блокатора эсмолола (наиболее короткодействующего и, следовательно, более безопасного) у больных ИМ с низким уровнем риска ассоциировалось с большей эффективностью проводимой ТЛТ и лучшим 30-дневным прогнозом Отказ от применения внутривенного бета-блокатора и повторный ИМ были независимыми предикторами безуспешности ТЛТ, проводимой в первые б часов развития ИМ

ВЫВОДЫ

1. Эсмолол является предпочтительным бета-блокатором для лечения больных ИМ в остром периоде заболевания Внутривенное введение эсмолола с индивидуальной подобранной скоростью позволяет достичь оптимальной степени р-адреноблокады больных при минимальном риске возникновения побочных эффектов

2. В процессе внутривенного введения препарата лишь у 14 % больных развились осложнения (атрио-вентркулярная блокада, снижение АД), потребовавшие временного прекращения, либо уменьшения скорости инфузии эсмолола

3 Эсмолол способствует уменьшению объемных показателей левого желудочка у больных ИМ с подъемом сегмента 8Т путем снижения пред-и постнагрузки, улучшает сократимость миокарда, благоприятствует лучшей сохранности диастолической функции левого желудочка

4 Раннее внутривенное введение эсмолола при остром ИМ у больных, получающих ТЛТ, привело к наибольшему достижению реперфузии Отказ от применения внутривенного бета-блокатора и повторный ИМ были независимыми предикторами неэффективности ТЛТ Эсмолол оказывает благоприятное влияние на клиническое течение заболевания с уменьшением развития осложнений у больных ИМ с подъемом сегмента БТ, в том числе постинфарктной стенокардии, нарушений ритма, хронической СН

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 У больных ИМ с подъемом сегмента ST необходимо раннее внутривенное введение эсмолола в титруемой дозе в комплексной терапии с TJIT Внутривенная инфузия проводится сразу после болюсного введения 500 мкг/кг эсмолола в течение 1 минуты до начала ТЛТ При отсутствии побочных реакций продолжить внутривенную инфузию со скоростью 50 мкг/кг/мин с последовательным увеличением до 100, 200, 300 мкг/кг/мин каждые 10 минут Дозу эсмолола можно считать оптимальной при достижении ЧСС 50-60 в минуту, систолического АД 100-110 ммрт ст У данной категории больных проводить тщательное мониторное и клинические наблюдение больных (контроль ЧСС, АД)

2 У больных острым ИМ с подъемом сегмента ST, получающих ТЛТ, раннее внутривенное введение эсмолола сопровождается большей вероятностью «разрешения» сегмента ST к 90-й минуте от начала реперфузи-онной терапии

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Внутривенные бета-адреноблокаторы в лечении больных острым инфарктом миокарда Влияние на сократительную функцию желудочка / Н М Воробьева, Р О Кантария, И М Воробьева, С В Шалаев // Сборник тезисов докладов XI ежегодной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию РАМН 60-летию Тюменской области Тюмень,2004 -С 62-63

2 Эффективность использования бета-блокатора эсмолола в сочетании с системным тромболизисом у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST // Р О Кантария // Сборник материалов I научно-практической конференции «Клинические наблюдения интернов, ординаторов и аспирантов» Тюмень, 2004 - С 130-131

3 Анализ встречаемости побочных эффектов у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, получающих бета-блокатор эс-молол в сочетании с системным тромболизисом / Р О Кантария, С В Шалаев // Сборник тезисов докладов IV Терапевтического Форума Тюмень, 2005 -С 31

4 Клинические аспекты применения эсмолола у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / Р.О Кантария, С В Шалаев // Сборник тезисов докладов IV Терапевтического Форума Тюмень, 2005 -С 30-31.

5 Предикторы отсутствия реперфузии при ранней тромболитической терапии острого инфаркта миокарда / Н М Воробьева, С В Шалаев, Л Н Копылова, Р.О Кантария, Л И Алманова // Фарматека - 2005 - №10 -С 75-78

6 Противошпемические вмешательства в лечений острых коронарных синдромов / С В Шалаев, В А Бухвалов, Р О Кантария // Острые коронарные синдромы Избранные вопросы диагностики и лечения / С В Шалаев -М Медицина,2005 -С 112-120.

7 Оценка эффективности селективного бета-адреноблокатора эсмолола в лечении больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST // Р О Кантария, С В Шалаев // Медицинская наука и образование Урала Тюмень, 2007 - С 43-48

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

БСД - боковое систолическое АД

ДАД - диастолическое АД

ИБС -ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

КК - креатинкиназа

МВ-КК - МВ-фракция креатинкиназы

МО - минутный объём

ОКС - острый коронарный синдром

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ПИТ -палата интенсивной терапии

сдц - среднединамическое АД

СИ - сердечный индекс

СН — сердечная недостаточность

ТАП - тканевой активатор плазминогена

ТЛТ - тромболитическая терапия

ТнТ -тропонинТ

УИ - ударный индекс

УО - ударный объем

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

эхо-кг - эхокардиография

КАНТ АРИЯ РУСУДАНА ОТАРОВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВНУТРИВЕННОГО БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРА ЭСМОЛОЛА В ЛЕЧЕНИИ ИНФАРКТА МИОКАРДА С ПОДЪЕМАМИ СЕГМЕНТА 8Т

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 27 08 2007 Формат 60x84/8 Уел печ. л 1,0 Бумага Гознак Печать ризограф Тираж 100 экз

Отпечатано в топографии ООО «Сити-пресс» 624019, г Тюмень, ул Республики, 211, тел (3452)37-94-42

Актуальность темы

В настоящее время доказана эффективность применения бета-адреноблокаторов при остром инфаркте миокарда. Как показали результаты исследований, за счёт внутривенных бета-адреноблокаторов (с дальнейшим переходом на пероральный приём) — метопролола (MIAMI) и атенолола (ISIS-1) удалось снизить госпитальную смертность (0-7 сутки заболевания) у больных острым инфарктом миокарда на 13-15 %. В Гете-боргском исследовании у больных, получавших метопролол с первых суток инфаркта миокарда, смертность через 1 год после применения снизилась на 31%, через 2 года на 23%. Отдельные исследования и мета-анализ работ продемонстрировали, что данная группа препаратов снижает риск внезапной смерти и возможность повторения инфаркта миокарда на 2025%.

Использование бета-блокаторов в лечении острого ИМ является чрезвычайно важным, так как эта группа препаратов не только обладает антиишемическим эффектом, но и является основной с позиций ограничений зоны некроза. Зона ИМ в значительной степени зависит от калибра окклюзированного сосуда, размеров тромба в коронарной артерии, проведения тромболитической терапии и ее эффективности, наличия коллатерального кровообращения. Существуют два основных путиограничения размеров ИМ и сохранения функции левого желудочка: восстановление проходимости окклюзированной артерии и уменьшение потребности миокарда в кислороде, которое достигается благодаря применению бета-адреноблокаторов. Раннее использование бета-блокаторов позволяет ограничить зону некроза, риск развития фибрилляции желудочков, ранних разрывовсердца, снизить леальность больных. Применение бета-блокаторов параллельно с тромболизисом способствует снижению частоты развития тяжелого осложнения тромболизиса — кровоизлияния в мозг.

• - . -5- •

Механизмы благоприятного влияния бета-блокаторов при остром ИМ следющие;

1. Снижение потребности миокарда в кислороде за счет уменьшения ЧСС, АД и частично - сократительной способности.

2. Блокирование прямого кардиотоксического эффекта избыточного действия катехоламинов.

3. Перераспределение миокардиального кровообращения от эпикарда к ишемизированным субэндокардиальным отделам.

4. Снижение частоты развития повторной ишемии миокарда и распространения зоны ИМ.

5. благоприятное влияние на процессы ремоделирования левого желудочка.

Все это обеспечивает антиишемический эффект, ограничение зоны ИМ, снижает риск развития аритмии, разрыва сердца и смерти.

Представляют интерес данные, что существует прямая корреляционная связь между замедлением пульса под действием бета-блокаторов и уменьшением зоны некроза. Замедление пульса на 15 ударов и более за минуту при раннем назначении бета-блокаторов способствует уменьшению величины инфаркта миокарда на 25-30%.

Однако существенным недостатком применяемых до недавнего времени препаратов этой группы, является их малая управляемость из-за длительности действия. Так период полувыведения метопролола 3-7 часов, а пропранолола 2-5 часов. В условиях быстротечности ситуаций, которые возникают при инфаркте миокарда, чрезвычайно важны короткая активность и титруемость препаратов. Кроме того, неселективные бета-адреноблокаторы способны оказывать выраженное депрессивное влияние на миокард, увеличивать общее периферическое сосудистое сопротивление и постнагрузку на левый желудочек, бронхоспазм.

В 1982 году Erhardt P.W. et al. синтезировали новый внутривенный p-адреноблокатор ультракороткого действия эсмолол. Эсмолол — кардиоселективный Р-адреноблокатор без собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности. Действие препарата наступает с момента его введения, полный терапевтический эффект развивается через 2 минуты и прекращается через 20-30 минут после прекращения инфузии, период полувыведения составляет около 9 минут [205, 227, 78]. Эсмолол быстро гидролизуется эстеразами эритроцитов с образованием кислого метаболита (его активность составляет 1/1500 активности эсмолола) и метанола. Таким образом, кинетика эсмолола позволяет быстро титровать его до желаемого уровня, а в случае возникновения побочных эффектов обычно достаточно прекращения инфузии [205, 189]. Эсмолол имеет кар-диоселективный профиль сравнимый с метопрололом [67, 170].

Эсмолол может применяться у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, обструктивными заболеваниями легких, у пожилых больных [227, 205]. Исследование S.H. Hohnloser et al. (1991) показало, что он уменьшает риск развития острого инфаркта миокарда у больных нестабильной стенокардией, а в экспериментальной модели уменьшает размер инфаркта миокарда и улучшает восстановление регионарной функции миокарда, нарушенной вследствие ишемии [205]. Эсмолол с успехом используется для купирования и контроля частоты сердечных сокращений при суправентрикулярной тахикардии, мерцании-трепетании предсердий [50, 51, 67]. При операции АКШ у пациентов, которые получали эсмолол, значительно меньше процент желудочковых аритмий.

В большинстве работ, посвященных эсмололу, преобладают исследования клинической эффективности препарата и значительно меньше работ по его влиянию на гемодинамику. J.M. Kirshenbaum et al., (1985, 1988) применяли инфузию эсмолола у больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией в дозе от 100 до 300 мкг/кг/мин, что приводило к эффективному снижению ЧСС, систолического АД на 33%, сердечного индекса на 14%. При этом, не отмечалось достоверных изменений давления заклинивания легочных капилляров (на 2-3 мм рт. ст.), изменений интервала P-Q, частоты дыхательных движений.

Эсмолол в периоперативном периоде у кардиохирургических больных вызывает достоверное снижение ЧСС, систолического АД. Минутный объем сердца и систолический индекс у большинства больных уменьшались не более 20%. Конечно-диастолический объем, конечно-систолический объем, ударный объем, фракция изгнания левого желудочка, давление заклинивания легочных капилляров, общее периферическое сопротивление сосудов, легочное сосудистое сопротивление достоверных изменений не имели [46].

Из-за плохой управляемости и побочных эффектов внутривенные бета-адреноблокаторы имеют довольно низкое применение в практике лечения больных острым инфарктом миокарда. Учитывая благоприятное дейстие бета-адреноблокаторов, хорошую титрабельность и относительную безопасность эсмолола, целесообразно его применение при лечении больных инфарктом миокарда.

Цель исследования

Изучить клиническую эффективностьраннего примененмя, изменениям параметров центральной и периферической гемодинамики при внутривенной инфузии эсмолола в сочетании с тромболитической терапией у больных острым инфарктом миокарда

Задачи исследовании

1. У больных ИМ с подъемами сегмента ST, госпитализированных в первые 6 часов заболевания и не имеющих противопоказаний к TJ1T, изучить толерантность, риск развития нежелательных эффектов при раннем назначении внутривенного бета-адреноблокатора эсмолола.

2. Оценить влияние внутривенной инфузии эсмолола у больных ИМ, получающих TJIT, на показатели центральной и периферической гемодинамики.

3. Используя неинвазивные ЭКГ-критерии реперфузии, изучить значение ранней внутривенной инфузии эсмолола для непосредственных результатов тромболитических вмешательств. Выделить предикторы отсутствия реперфузии при введении тромболитических средств в первые 6 часов ИМ.

Научная новизна исследования

В настоящей работе впервые было изучено действие нового адреноблокатора эсмолола при парентеральном введении в комплексной терапии острого инфаркта миокарда с оценкой параметров внутри-сердечной, центральной и периферической гемодинамики.

Установлено благоприятное влияние эсмолола на клиническое течение ИМ, уменьшение развития осложнений в острой фазе ИМ и в раннем постинфарктном периоде. Обнаружена тенденция к уменьшению под воздействием эсмолола объемов дилатированного левого желудочка, улучшению параметров трансмитрального кровотока, показано достоверное снижение системного периферического сопротивления сосудов. Определена высокая клиническая эффективность раннего внутривенного введения эсмолола больным ИМ на фоне тромболитической терапии, снижение энергетических потребностей ишемизированного миокарда, достижение реперфузии и, как следствие, ограничение размеров очага некроза. Выявлена тенденция к сохранению больших функциональных возможностей больных ИМ при применении в комплексном лечении эсмолола.

Практическая значимость

В результате проведенных исследований показана терапевтическая обоснованность применения нового p-адреноблокатора с вазодилати-рующими свойствами эсмолола в комплексном лечении больных ИМ. Научно обосновано использование р~ адреноблокатора нового поколения у больных ИМ в остром периоде, что улучшает клиническое течение .••■■■• -9заболевания, снижает частоту возникновения тяжелых осложнений, в том числе развитие хронической СН, и способствует лучшей сохранности систолической и диастолической функций левого желудочка.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Включение эсмолола в комплексную терапию больных ИМ с первых часов заболевания способствует лучшей сохранности систолической и диастолической функции левого желудочка с улучшением параметров внутрисердечной, центральной и периферической гемодинамики.

2. Использование эсмолола у больных острым ИМ уменьшает развитие тяжелых осложнений ИМ, что сопровождается более благоприятным течением заболевания.

3. Раннее применение эсмолола у больных ИМ соотносится с большей частотой «разрешения» сегмента ST. к 90-й минуте TJIT.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы Тюменского областного кардиологического диспансера, учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры кардиологии ФПК и ППС ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия.

Апробация результатов исследования

Результаты диссертационной работы докладывались на VI международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья-2000» (Тюмень, 2000 г.), VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001г.), VII международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья-2001» (Тюмень, 2001г.), III Западно-Сибирском терапевтическом форуме (Тюмень, 2002г.), IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002г.), VIII международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2002г.), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003г.). Апробация диссертации состоялась 19 декабря 2006 г. на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Росзд-рава.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 2 статьи в рецензируемых журналах, глава «Противоишемические вмешательства в лечении острых коронарных синдромов» в монографии «Острые коронарные синдромы. Избранные вопросы диагностики и лечения» (М.: Медицина, 2005).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 107 листах машинописного текста, включает 13 таблиц, 4 рисунка. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 59 отечественных и 245 иностранных источников.

выводы

1. Эсмолол является предпочтительным бета-блокатором для лечения больных ИМ в остром периоде заболевания. Внутривенное введение эсмолола с индивидуальной подобранной скоростью позволяет достичь оптимальной степени p-адреноблокады больных при минимальном риске возникновения побочных эффектов.

2. В процессе внутривенного введения препарата лишь у 14 % больных развились осложнения (атрио-вентркулярная блокада, снижение АД), потребовавшие временного прекращения, либо уменьшения скорости инфузии эсмолола.

3. Эсмолол способствует уменьшению объемных показателей левого желудочка у больных ИМ с подъемом сегмента ST путем снижения пред-и постнагрузки, улучшает сократимость миокарда, благоприятствует лучшей сохранности диастолической функции левого желудочка.

4. Раннее внутривенное введение эсмолола при остром ИМ у больных, получающих TJIT, привело к наибольшему достижению реперфузии. Отказ от применения внутривенного бета-блокатора и повторный ИМ были независимыми предикторами неэффективности ТЛТ. Эсмолол оказывает благоприятное влияние на клиническое течение заболевания с уменьшением развития осложнений у больных ИМ с подъемом сегмента ST, в том числе постинфарктной стенокардии, нарушений ритма, хронической СН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных ИМ с подъемом сегмента ST необходимо раннее внутривенное введение эсмолола в титруемой дозе в комплексной терапии с TJIT. Внутривенная инфузия проводится сразу после болюсного введения 500 мкг/кг эсмолола в течение 1 минуты до начала TJIT. При отсутствии побочных реакций продолжить внутривенную инфузию со скоростью 50 мкг/кг/мин с последовательным увеличением до 100, 200, 300 мкг/кг/мин каждые 10 минут. Дозу эсмолола можно считать оптимальной при достижении ЧСС 50-60 в минуту, систолического АД 100-110 мм рт. ст. У данной категории больных проводить тщательное мониторное и клинические наблюдение больных (контроль ЧСС, АД).

2. У больных острым ИМ с подъемом сегмента ST, получающих TJIT, раннее внутривенное введение эсмолола сопровождается большей вероятностью « разрешения» сегмента ST к 90-й минуте от начала реперфузионной терапии.