Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Эффективность терапевтического и хирургического лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациентов, получающих заместительную почечную терапию программным гемодиализом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.02
Автореферат диссертации по медицине на тему Эффективность терапевтического и хирургического лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациентов, получающих заместительную почечную терапию программным гемодиализом
На правах рукописи ООбОвэи«-
Егшатян Лилит Ваниковна
Эффективность терапевтического и хирургического лечения вторичного пшерпаратиреоза у пациентов, получающих заместительную почечную терапию программным гемодиализом
14.01.02 — эндокринология
о 1
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва 2012 год
005045069
Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении Эндокринологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (директор академик РАН и РАМН И И. Дедов)
Научный руководитель: Рожинская Людмила Яковлевна
доктор медицинских наук, профессор
Научный консультант: Кузнецов Николай Сергеевич
доктор медицинских наук, профессор
Официальные оппоненты: Шамхалова Минара Шамхаловна
доктор медицинских наук
Бондаренко Владимир Олегович, доктор медицинских наук, профессор
Ведущее учреждение: ГОУ ВПО Первый Московский
государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Защита состоится «20» июня 2012г., в 14:00 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.126.01 в ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ по адресу: г. Москва, ул. Дм. Ульянова дом 11.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ.
Автореферат разослан «18» мая 2012г.
Ученый секретарь Диссертациоішого совета, доктор медицинских наук, профессор
Е.А. Трошина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Значительный прогресс современной медицины, в частности, успехи в развитии экстракорпорального очищения крови - заместительной почечной терапии (ЗПТ) и аллотрансплантации почки, находят отражение в неуклонном приросте количества пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) и в увеличении продолжительности их жизни. Ежегодный прирост числа пациентов на ЗПТ в России превышает среднемировые темпы [Бикбов Б.Т., Томилина Н А., 2011].
При ХБП уменьшение количества действующих нефронов вызывает каскад осложнений, включая дефицит витамина D, гиперфосфатемию, снижение всасывания кальция и увеличение продукции паратиреоидного гормона (ПТГ). ПТГ, выделяясь в супрафизиологических концентрациях, способствует развитию почечной остеодистрофии, «уремического сердца», внескелетной кальцификации, артериальной гипертензии, ускорению развития атеросклероза, генерализованной васкулопатии, энцефалопатии; влияет на гемопоэз; нарушает секрецию инсулина и т.д. [Wu-Wong J.,2006, Levin А, 2007].
Распространенность вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) при ХБП 5 ст. в 90-е годы XX века составляла 43-90%, по последним данным - 20-67% [Akizavva Т., 1993, Salem М„ 1997, K/DOQI, 2003, Levin А., 2007]. Клинические проявления ВГПТ характеризуются такими экстраренальными осложнениями как почечная остеодистрофия и внескелетная кальцификация [Block G., 2004]..Кардиоваскулярные заболевания и поражение костей у пациентов с ХБП взаимосвязаны, и их сосуществование представляет двойную угрозу для качества и продолжительности жизни пациентов [Gal-Moscovici А., 2005, Block G., 2007].
В последние десятилетия во многом расширились представления о механизмах и факторах риска ВГПТ, непрерывно совершенствуются методы лечения и профилактики, главными направлениями которых являются воздействия на различные звенья патогенеза. У многих пациентов ВГПТ удается контролировать диетическими ограничениями по содержанию фосфора и стандартной фармакотерапией. Однако при гиперплазии околощитовидных желез (ОЩЖ) с узловой трансформацией и моноклональным ростом эти меры не могут замедлить прогрессирование ВГПТ, что ведет к формированию когорты пациентов, резистентных к консервативной терапии.
Необходимость в паратиреоидэктомии (ПТЭ) возникает у 0,3-40% гемодиализных (ГД) пациентов в зависимости от длительности уремии [Yeong-Hau Н., 2005, Gourgiotis S., 2006]. ПТЭ является эффективным методом лечения тяжелого ВГПТ, однако имеет 3 - 4% осложнений и в 10 - 83% случаев ВГПТ рецидивирует [Nada R. 2008, Mircescu G„ 2010]. Также остается много нерешенных вопросов в отношении показаний и противопоказаний, выбора объема хирургического вмешательства и послеоперационного ведения пациентов.
До настоящего времени выбор метода «итерационной топической диагностики ОЩЖ остается вопросом дебатов. По литературным данным, чувствительность сциптиграфии и ультразвукового исследования (УЗИ) значительно варьирует 15ип У.,2009, Шрю С.ДОЮ].
После открытая кальций - чувствительного рецептора, был создан новый класс препаратов для лечения ВГПТ - кальцимиметаков [КетеЛ Е., 2004]. С внедрением цинакалцега в клиническую практику стало возможным в некоторых случаях отказаться от проведения ПТЭ [Сшшш^ат }., 2005]. Однако данных об эффективности кальцимиметаков в обычной клинической практике недостаточно, особенно у пациентов, имеющих показания к паратиреоидэктомии. Цель исследования
Выработать оптимальный алгоритм диагностики и изучить эффективность терапевтических и хирургических методов лечения вторичного гиперпаратиреоза, рефрактерного к терапии активными метаболитами витамина О, у пациентов с ХБП 5 ст., получающих лечение программным гемодиализом. Задачи исследования
1. Представить клинико -лабораторно-инструментальные характеристики гемодиализиых пациентов с ВГПТ, рефрактерных к терапии активными метаболитами витамина Б.
2. Оценить чувствительность и специфичность, обосновать рациональную последовательность применения УЗИ и ецшпиграфии в визуализации околощитовидных желез у гемодиализиых пациентов с тяжелым течением ВГПТ.
3. Определить причины, приводящие к рецидиву ВГПТ, провести анализ безрецидивной выживаемости после проведения паратиреоидэктомии; изучить гистологические особенности удаленных околощитовидных желез.
4. Оценить целесообразность определения интраоперационного уровня иПТГ. Изучить особенности пред- и послеоперационного ведения пациентов.
5. Исследовать динамику биохимических показателей фосфорно-кальциевого, липидного обмена; кальций - регулирующих гормонов; костных проявлений ВГПТ на фоне лечения цинакалцетом и после проведения паратиреоидэктомии.
6. Определил, оптимальные дозы цинакалцега, его эффективность, влияние на объем ОЩЖ и безопасность для коррекции ВГПТ у гемодиализиых пациентов.
Научная новизна
Определена чувствительность и специфичность УЗИ и сцингиграфии в визуализации околощитовидных желез перед первичным хирургическим вмешательством, у пациентов на гемодиализе с тяжелым течением ВГПТ.
Впервые проведен анализ безрецидивной выживаемости и причин, приводящих к рецидиву ВГПТ после проведения паратиреоидэктомии. Разработаны подходы ведения пациентов в послеоперационном периоде.
На основании системного подхода с использованием современных методов исследования изучена эффективность и безопасность цинакалцета~в "коррекции биохимических показателей фосфорно-кальциевого, липидного обмена; кальций-регулирующих гормонов; костных проявлений заболевания в сравнении с ПТЭ, у гемодиализных пациентов с ВГПТ, рефрактерным к терапии активными метаболитами витамина О. Оценена возможность предотвращения прогрессирования уже существующей гиперплазии около щйтойидны* желез на фоне лечения ци'накалцетом.
Практическая значимость , ;
Доказана целесообразность применения дооперационногр,УЗИ,.как базового метода в визуализации околощитовидных желез, перед первичным,хирургическим вмешательством у пациентов с ХБП 5 ст. на гемодиализе с тяжелым течением ВГПТ.
Разработан алгоритм диагностики и лечения ВГПТ, рефрактерного к терапии активными метаболитами витамина Б.
Полученные результаты позволяют выявить факторы, определяющие прогноз течения ВГПТ после паратиреоидэктомии. На основании этих данных выделены критерии формирования группы пациентов с высоким риском рецидива после хирургического лечения для своевременного назначения дополнительной медикаментозной терапии.
Продемонстрирована эффективность применения цинакачцета для коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена у гемодиализных пациентов с ВГПТ в условиях реальной клинической практики, применение которого позволит снизить количество паратиреоидэктомии.
Апробация работы и публикации
Апробация работы состоялась на межотделенческой конференции ФГБУ ЭНЦ 29.11.2011г. Основные положения диссертации представлены на международном научном форуме «Патология ОЩЖ: современные принципы диагностики и лечения» (Санкт -Петербург, 20Юг), на научном форуме нефрологов «Комплексное лечение ХПН» (Санкт -Петербург, 2010г), на заседании Московской'городской1 ассоциации эндокринологов (Москва, 2011 г), на Европейском конгрессе «НССЕ01МОБ» (Валенсия, 2011г), на научном форуме нефрологов «Паратиреоидэктомия - за и против» (Москва, 2012г). По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, из них 3 - в журнале, рецензируемом в ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследования и их обсуждения, клинических примеров, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы. Работа изложена на 233 страницах, содержит 68 таблиц, 15 рисунков. Список литературы содержит ссылки на 28 отечественных и 573 зарубежных источников.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование включено 131 пациента с ХБП 5 ст., находившихся на лечении программным гемодиализом. Все пациенты получали ЗПТ на аппаратах «искусственная почка» фирм Fresenius, Integra, Cobe, Innova в ФГБУ ЭНЦ, в специализированных нефрологических стационарах и диализных центрах Москвы и Московской области.
У 35 пациентов с ВГПТ с показаниями к паратиреоидэкгомии проведена оценка чувствительности и специфичности дооперационных методов диагностики - УЗИ и сцинтиграфии в визуализации околощитовидных желез.
Ретроспективно проанализированы данные 59 ГД пациентов, оперированных по поводу ВГПТ с 2002 до 2009г. Срок наблюдения составил от 1 до 7 лет. Проанализированы результаты хирургического лечения, проведен анализ безрецидивной выживаемости и причин, приводящих к рецидиву ВГПТ после проведения ПТЭ.
Проспективно проведено обследование и лечение 72 пациентов с ВГПТ, рефрактерных к терапии активными метаболитами витамина D. Пациенты были разделены на 2 группы: 46 пациентов получали лечение цинакалцетом (длительность наблюдения 6 месяцев), 26 -подверглись ПТЭ (длительность наблюдения 12 месяцев). Пациенты с тяжелым течением ВГПТ и показаниями к ПТЭ составили группу Цинакалцета I (п=29) и группу ПТЭ, (п=26). Пациенты с умеренно выраженным ВГПТ без абсолютных показаний к ПТЭ - группу Цинакалцета И (п=17). Обследование пациентов проводили ежемесячно.
Таблица 1. Критерии ремиссии и рецидива ВГПТ после проведения ПТЭ_
Критерии ремиссии: Основные:
• иПТГ < 300 пг/мл (КРОО! 2003)
• [Ся]*[Р] < 4.4 ммоль2/л2 ГКРОО! 2003)
• Саобщ < 2,4 ммоль/л, Р< 1,78 ммоль/л
• Отсутствие гиперплазии ОЩЖ Дополнительные:
Уменьшение жалоб, улучшение самочувствия; Снижение маркеров костного метаболизма; повышение 25(ОН)Р; положительная динамика МПК, рентген семиотики кистей
Критерии рецидива:
Основные:
• иПТГ > 300 пг/мл (КРОО! 2003) с тенденцией к повышению или
>585 пг/мл (ТСРЮО 2009)
• Саовщ <2,15 ммоль/л - «ложный»
• Саобщ > 2,15 (> 2,5) ммоль/л -«истинный» рецидив
Дополнительные:
Возобновление жалоб; Наличие гиперплазии ОЩЖ
Таблица 2. Критерии формулировки тяжести ВГПТ*
параметр легкий умеренный тяжелый
ПТГ, пг/мл (условно) 300 - 600 600- 1000 более 1000
Са общ> м.моль2/д2 гипо-или нормокальциемия нормо- или гиперкальциемия нормо- или гиперкальциемия
Р. ммоль2/л'2 : нормо-или гиперфосфатемия нормо- или гиперфосфатемия гиперфосфатемия
[Са]*[Р], ммоль2/л2 < 4,4 4,4-5,5 >5,5
Кожный зуд • отсутствие/легкий легкий мучительный
-Переломы костей/разрыв связок, сухожилий ' ■ нет ; нет наличие
Минеральная плотность костей Норма/начальная остеопения остеопения или „ начальный остеопороз остеопороз
Внескел. кальцификация отсутствие отсутствие/наличие наличие
Кальцифйлаксия отсутствие отсутствие наличие
Гиперплазия ОЩЖ (условно) : Отсутствие наличие всех четырех
Резистентность к терапии активными метаболитами витамина Б отсутствие отсутствие/наличие наличие
•Примечание: Степень тяжести определяется при наличии 3-х и более признаков.
Причины и пациенты, исключенные из исследования: из группы Цинакалцета исключены 5 (12,5%) пациентов: 3 - непереносимость препарата; 1 - проведена ПТЭ, 1 - не имел возможность динамического наблюдения в ЭНЦ. Из группы ПТЭ исключен I пациент с выраженной персистенцией. ВГПТ. <иПТГ 4212,4 пг/мл). У 2-х пациентов не прошел 12-ти месячный период наблюдения.
Лабораторные исследования Лабораторные показатели, использованные в ретроспективной части работы, взяты из баз данных диализных центров Москвы и Московской области.
В проспективной части исследования проводилось биохимическое исследование крови с определением уровня альбумина, общего кальция (Ca^J, ионизированного кальция (Са++), неорганического фосфата (Р), общего холестерина (ОХ), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) на биохимическом анализаторе Hitachi 912,'стандартными наборами фирмы Roche на базе лаборатории клинической биохимии ФГБУ ЭНЦ.
Исследование 25-гндроксивитамина D (25-(OH)D) иммунохемилюминесцентаым методом на автоматическом анализаторе Liason (Италия) и активности иПТГ электрохемилюминесцентным методом «ECLIA» на автоматическом анализаторе Elecsys (Roche) проводилось на базе лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ФГБУ ЭНЦ. Для оценки костного метаболизма исследованы:
общая щелочная фосфатаза (ЩФ) на биохимическом анализаторе Hitachi 912 (Roche) на базе лаборатории клинической биохимии ФГБУ ЭНЦ; остеокальцин (OK) и бета-изомер карбокситерминального телопептида молекулы коллагена 1 чипа (СТх) в сыворотке крови электрохемилюминесценгным методом на автоматическом анализаторе Elecsys 2010 (Roche) на базе лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ФГБУ ЭНЦ.
Инструментальные исследовании
УЗИ ОЩЖ проводилось в отделении функциональной диагностики ФГБУ ЭНЦ на аппарате Voluson Е8 Expert с возможностью цветового доплеровского картирования в стандартном положении пациента лежа одним и тем же специалистом ФГБУ ЭНЦ.
Сцинтиграфия шеи и средостения проводилась в радионуклидном диагностическом отделении Первого МГМУ им И.М. Сеченова одноиндикаторным методом после внутривенного введения 500 МБк РФП 99мТс-МИБИ.
Рентгеновская деиситометрия методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате Prodigy «GE Lunar» и рентгенологическое исследование кистей проводились в отделении рентгенодиагностики и интервенционной радиологии ФГБУ ЭНЦ. Остеопороз (ОП) (-2,5 SD и ниже) и остеопению (между -1 и -2,5 SD) диагностировали, используя рекомендации ВОЗ. Для оценки МПК у женщин в постменопаузальном периоде, мужчин старше 50 лет использовался Т-критерий; у женщин до менопаузы и мужчин до 50 лет - Z-кригерий. Динамика оценивалась по абсолютным значениям МПК.
Лечебные воздействия
Паратиреоидэктомия
Большинству пациентам при выявлении четырех гиперплазированных ОЩЖ по данным дооперационного УЗИ и ревизии во время операции мест нормального расположения и областей возможной эктопии, выполнялась тотальная ПТЭ с аутотрансплантацией (AT). Пациенты, которые не планировали трансплантацию почки, подверглись тотальной ПТЭ без AT. При обнаружении менее 4-х ОЩЖ, выполнялась ПТЭ с удалением всех обнаруживаемых желез. ПТЭ выполнена одной бригадой хирургов в ФГБУ ЭНЦ (зав. отд. д м.н., проф. Кузнецов Н.С.). Гистологическое исследование ОЩЖ проводилось в патологоанатомическом отделении ФГБУ ЭНЦ.
Консервативная терапия цинакалцетом
Начальная доза препарата составила 30 мг, максимальная - 180 мг в день, титрация осуществлялось ежемесячно под контролем скорректированного Саобщ и иГПТ.
Статистический анализ проводился с использованием пакета прикладных программ Statistica (StatSoft Inc.CIUA, версия 6.0). Качественные признаки описывались в виде долей и абсолютных значений. Для количественных признаков вычислялись медиана, крайние квартили [25, 75] и диапазон мин-макс. Сравнение количественных признаков проводилось с помощью однофакторного дисперсионного анализа, критериев Манна-Уитни, Краскела-Уоллиса, Вилкоксона, Фридмана, Шеффе, Тъюки в зависимости от вида распределения и связанности групп. Для изучения взаимосвязи количественных признаков применялся непараметрический метод Спирмена. Гомогенность дисперсий была проверен в тесте Левена. Дтя цензурированных данных использовалась регрессионная модель Кокса Для оценки ремиссии и рецидива ВГПТ после ПТЭ был применен анализ выживаемости и вычислены процентили безрецидивной выживаемости. Статистически значимыми считались значения критериев и коэффициентов, соответствующие р <0.05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Характеристика всех обследованных пациентов. п=131 Пациенты до лечения находились преимущественно в трудоспособном возрасте (45,2±13,3 лет), 61,8% женщин, 38,2% мужчин; средняя продолжительность лечения ГД составила 7,0 лет, [4,0; 9,0]. У 25,2% пациентов диагностированы косгно-суставные проявления ВГПТ, у 3,1 % - синдром Сагликера
Пациенты ретроспективной группы, п=59 Средний возраст пациентов составил 43,6 ± 12,4 лет, 61% женщин, 39% мужчин, средняя продолжительность лечения ГД составила 6,9 лет, [4,0; 9,0]. ВГПТ был диагностирован на основании уровней иПТГ 2020,6 пг/мл [333,4; 5000]; Са^щ 2,7 ммоль/л [2,07; 3,44]; [Са]*[Р] 6,0 ммоль2/л2 [2,8; 10]; ЩФ 649 МЕд/л [152; 2819].
Пациенты проспективной группы, п=72 На момент включения в исследование, 58,3% пациентов получали лечение альфакальцидолом (АК) в средней дозе 4,1 мкг [2,25; 6,0] в неделю, без существенного эффекта. Пациенты в подгруппах были сопоставимы по возрасту, отличались по половому признаку и длительности гемодиализа (таблица 3).
Таблица 3. Характеристика пациентов проспективной группы в подгруппах
Жалобы Цинакалцет II (п=17) Цинакалцет I (п=29) ПТЭ (п=26) Р
Возраст, лет 47,7 ± 14,0 48,86 ± 13,9 45,4 ± 12,3 0,7103
Пол, муж/жен 12/5 11/18 4/22 0,0013
Дїительность ГД лет 5,9(1-16) 6,5 (2-12) 8,8 (1-17) 0,0498
Клинико-лабораторные характеристики пациентов
Основными жалобами пациентов были: боли в костях и суставах (95,8%), мышечная слабость (94,4%), кожный зуд (72,2%), боли в области сердца (29,2%), пальпируемые подкожные (п/к) уплотнения (15,3%), изменение походки по типу «утиной» (13,9%). Клинические проявления в подгруппах представлены в таблице 4.
Таблица 4. Клинические проявления ВГТІТ в подгруппах
Жалобы Цинакалцет II (п~17) Цинакалцет I (п=29) ПТЭ (п=26)
Оссальгия/артральгия 88,2% (п=15) 96,6% (п=28) 100% (п=26)
мышечная слабость 76,5% (п=13) 100% (п=29) 100% (п=26)
кожный зуд 76,5% (п=13) 69% (п=20) 73% (п=19)
боли в области сердца 11,8% (п=2) 27,6% (п=8) 42% (п=11)
п/к уплотнения 17,7% (п=3) 13,8% (п=4) 15,4% (п=4)
«утиная» походка 5,9% (п=1) 10,3% (п=3) 23% (п=6)
Сравнительный анализ показал, что пациенты с тяжелым течением ВГПТ в целом
сопоставимы, отличались лишь по уровню ЩФ и длительности ГД. При сравнении подгрупп Цинакалцета между собой выявлено, что у пациентов с показаниями к паратиреоидэктомии достоверно выше уровни иПТГ, ЩФ и СТх по сравнению с пациентами без абсолютных показаний к ПТЭ (таблицы 5).
Таблица 5. Характеристики пациентов с показаниями к паратиреоидэктомии
Параметр ПТЭ (п = 26) Цинакалцет I (п = 29) Цинакалцет II (п=17) Р1* Р2'
Возраст, лет 45,4 [33,0; 55,0] 48,86 [39,0; 60,0] 47,7 [42,0; 54] 0,3623 0,6243
Длит. ГД, лет 8,8 [6,0; 11,0] 6,5 [4,0; 9,0] 5,9 [3,0; 7,0] 0,0404 0,2036
Саобщ, ммоль/л 2,7 [2,6; 2,78] 2,6 [2,5; 2,75] 2,7 [2,4; 2,64] 0,2414 0,3506
Р, ммоль/л 2,3 [1,9; 2,5] 2,2 [1,93; 2,5] 1,93 [1,63; 2,3] 0,7024 0,0685
[Са]*[Р],ммоль!/л3 5,9 [5,27; 6,75] 5,8 [5,1-6,7] 5,1 [4,2; 6,24] 0,7351 0,1484
ЩФ, МЕд/л 1367 [471,3; 1994] 390,5 [223,5; 613] 168 [151,5; 342,4] 0,00003 0,0093
иПТГ, пг/мл 2229 [1207; 2839] 1676 [1208; 1953] 727 [568; 892,8] 0,0505 0,00002
СТх, нг/мл 4,8 [4,23; 6,0] 4,7 [3,17;6,0],п=19 3,1 [2,1; 3,1], п=6 0,9041 0,0485
ОК, нг/мл 272,9 [257,9; 300] 287,9 [300; 300], п=19 287,3 [300; 300], п=6 0,1688 0,8913
25(ОН)Е>, нг/мл 14,6 [6,9; 18,6] 12,6 [4,9; 15,4], п=19 16,27 [7,9; 18,6], п=6 0,9905 0,8237
»Примечание: Р1- сравнительный анализ пациентов с показаниями к ПТЭ, Р*" сравнительный анализ пациентов подгрупп Цинакальцета.
Дислипидемия с повышением уровня ОХ, ЛПНП, ТГ была выявлена как в группе ПТЭ, так и Цинакальцета (1 + II). Сравнительный анализ показал, что уровень ТГ достоверно выше в группе Цинакалцета (р=0,0051), а уровень ЛПВП в группе ПТЭ (р=0,0089). По уровню ОХ (р=0,9243) и ЛПНП (р=0,5297) группы были сопоставимы.
Минеральная плотность костей (МПК), п=68
Снижение МПК у 45,8% пациентов соответствовало критериям ОП; у 48,6% -остеопении. Сравнительные характеристики в различных отделах скелета выявили, что наиболее низкий уровень МПК наблюдался в лучевой кости (Rad 33%) (по Т- и Z-критериям) (р=0,00001), что патогманично для воздействия избыточной секреции ПТГ (rs=-0,50, р=0,00002). Выраженные изменения значимо чаще встречались в группе ПТЭ (ОП у 69,2%) при сравнении с группой Цинакалцета (ОП у 32,6%). Рентгеногафия кистей, п=49
По данным рентгенограмм кистей были оценены наличие или отсутствие признаков фиброзной остеодистрофии - потеря костной массы в субпериостальной зоне (СПР), признаки ОП, наличие кист, кальцификации сосудов и мягких тканей.
При сравнении уровня иПТГ и МПК выявлено, что иПТГ значимо выше (р=0,0006), а МПК лучевой кости ниже (р=0,00006) в группе с СПР, чем в группе без СПР. Обнаружена выраженная значимая взаимосвязь между уровнем иПТГ и тяжестью рентгенологических изменений кистей: rs=0,56, р=0.00002.
С выраженностью патологических изменений на рентгенограммах кистей отрицательно коррелирует МПК Rad 33% по Т- и Z-критериям (rs=-0,60, р=0,00001), проксимального отдела бедра (Total Hip) по Z-критерию (rs=-0,48, р=0,0190), поясничного отдела позвоночника (L1-L4) по Т-критерию (rs=-0,48, р=0,0188).
Влияние длительности гемодиализа на проявления ВГПТ
Выявлено, что длительность ГД не различается у пациентов с и без ОП, с и без СПР, с и без внескелетной кальцификацией; также не выявлена связь между длительностью ГД и тяжестью рентгенологических проявлений (г,=-0.03, р=0.84). После ранжирования длительности ГД на несколько принципиальных уровней (<5, 5-10, >10 лет), значимые различия выявлены для МПК Rad 33% (р=0,040), [Са]*[Р] (р=0,027), и наблюдается устойчивая тенденция к повышению уровня иПТГ после 10 лет гемодиализа.
Взаимосвязи между иПТГ и возрастом, лабораторными показателями
При анализе взаимосвязей между уровнем иПТГ и возрастом, гормональными, биохимическими показателями у пациентов с ВГПТ, была выявлена значимая положительная корреляция между иПТГ и OK (rs=0,683, р=0,00204); иПТГ и ЩФ (rs=0,816, р=0,000003); иПТГ и СТх (rs=0,576, р=0,03676). Из маркеров костного обмена наиболее тесная связь с иПТГ выявлена для ЩФ, что указывает на ускорение костного ремоделирования при нарастании уровня иПТГ. Показано, что длительность ГД принципиальным образом не сказывается на данных зависимостях.
Инструментальные характеристики ОЩЖ у пациентов проспективной и ретроспективной групп. п=90
Всем пациентам проспективной группы до лечения проведено УЗИ ОЩЖ с целью выявления гиперплазированных ОЩЖ и оценки их объема - суррогатного критерия диффузной (<500мм3), узловой гиперплазии (>500 мм3). Увеличение объема ОЩЖ не выявлено у 6 (8,3%) и выявлено у 66 (91,7%) пациентов. Количество гиперплазированных ОЩЖ составило от 1 до 5 у каждого обследованного пациента.
В группе Цинакалцета из всех гиперплазированных ОЩЖ 65,8% имели объем менее 500мм3, 34,2% - более 500 мм3. Из таблицы 6 видно, что у пациентов подгруппы Цинакалцета I чаше выявлялась гиперплазия, особенно с объемом ОЩЖ более 500 мм3, чем у пациентов подгруппы Цинакалцета II.
Таблица 6. УЗИ характеристики ОЩЖ пациентов подгрупп Цинакалцета
Группа, п ОЩЖ V <500 мм' V >500 мм' Нет визуализации
Цинакалцет I (п=112) 51 (45,5%) 34 (30,3 %) 27(24,2%)
Цинакалцет II (п=68) 28(41,2%) 7 (10,3%) 33 (48,5%)
В ретроспективной группе УЗИ характеристики ОЩЖ, доступные изучению, найдены у 18 пациентов. На основании данных двух групп, сравнены объемы верхних (правая + левая) и нижних (правая + левая) желез. Выявлено, что объем нижних ОЩЖ (Ме 1044 мм3) достоверно больше объема верхних (Ме 681 мм3), р=0,0242.
На основании проведенного анализа выявлена положительная корреляция между длительностью гемодиализа и суммарным объемом всех ОЩЖ (р=0,0105); между иПТГ и суммарным объемом всех ОЩЖ (р=0,0014), иПТГ и максимальным объемом ОЩЖ (р=0,0096), иПТГ и объемом каждой отдельной ОЩЖ (р<0,05).
Оценка возможностей УЗИ и сцинтиграфии в визуализации ОЩЖ у гемодиализных пациентов с ВГПТ. имеющих показания к ПТЭ (данные пациентов из ретроспективной и проспективной групп)
Для оценки возможностей УЗИ и сцинтиграфии в визуализации ОЩЖ изучены результаты исследований ОЩЖ у 35 пациентов с показаниями к ПТЭ (Ме иПТГ 1821,9 пг/мл, Саобщ2,68 ммоль/л, [Са]*[Р] произведения 5,47 ммоль2/л2).
По данным сцинтиграфии выявлено 48, при УЗИ - 105 из теоретически предполагаемых 140 ОЩЖ. У 2-х пациентов при УЗИ и ецшггиграфии выявлены эктопически расположенные ОЩЖ в верхнем отделе переднего средостения, также у 2-х (при УЗИ) - дополнительные пятые железы у верхнего и нижнего полюса щитовидной железы слева, соответственно.
При отсутствии гиперплазии по данным УЗИ, у трех (8,6%) пациентов на ецшггиграммах выявлены по одной ОЩЖ, накапливающей РФП.
При сравнении объема верхних и нижних ОЩЖ, накапливающих и не накапливающих РФП, выявлено, что достоверно больше объем нижних, накапливающих РФП (р=0,0314).
Обнаружено, что объем ОЩЖ, накапливающих РФП при сцинтиграфии (Ме 960,5 [282,6; 1413] мм"), достоверно больше (р=0,0046), чем объем ОЩЖ, не накапливающих РФП (Ме 620 [125,6; 954,6] мм3) (рисунок 1).
РисунокЛ. Объем ОЩЖ накаштивающих и не накапливающих РФП
о 2000 1000
22 из 35 пациентов Подверглись радикальной ПТЭ с удалением всех выявляемых ОЩЖ. Во время- ПТЭ были удалены 75 гиперплазированных ОЩЖ, из которых 71 ОЩЖ выявлена по данным дооперациойного УЗИ, а 31 ОЩЖ - сцинтиграфии (таблица 7).
Сцинтиграфия, п ОЩЖ г . ■ . . ПТЭ
УЗИ, п ОЩЖ Положительная Отрицательная
Положительная 30 41 71
Отрицательная 1 3 4
> ПТЭ 31 44 75
Таким образом, чувствительность УЗИ и сцинтиграфии, вычисленная'по количеству обнаруженных визуализирующими методами и удаленных ОЩЖ, составила 94,7% и 41,3%, соответственно. При сочетании двух методов визуализации чувствительность выросла незначительно - до 96%. В нашем исследовании не было ложноположительных результатов, следовательно, специфичность каждого метода составила 100%.
Отдаленные результаты хирургического лечения ВГПТ . п=59 За период наблюдения 3 пациентам выполнена трансплантация почки, умерли - 4, подверглись повторной операции на ОЩЖ - 10, удалению АТ - 2, ч получают
консервативную терапию цинакалцетом - 2 пациента.
Гистологические характеристики ОЩЖ анализированы у 32 пациентов: диффузная гиперплазия выявлена у 4 (12,5%), диффузно-узловая - у 15 (46,9%), узловая - у.5. (15,6%) и аденома у 8 (25%) пациентов.
На основании гормонально - биохимических показателей через 2-4 недели после проведения ПТЭ, выявлены пациенты с персистенцией (иПТГ >300 пг/мл), п=26 (44,1%) и ремиссией ВГПТ (иПТГ <300 пг/мл), п=33 (55,9%).
Послеоперационная гипокальциемия выявлена у 32 (97%) пациентов из группы ремиссии и 18 (69,2%) из группы персистенции (таблица 8).
Павам етр Ремиссия, п=33 Персистенция, и=26 Р
иПТГ, пг/мл 127,5 [45; 214] 680,3 [365,4; 912] 0,0000002
Саобщ, ммоль/л 1,81 [1,66; 2,01] 1,97 [1,62; 2,3] 0,09264
Семилетний анализ показал, что «истинный» рецидив ВГПТ (повышение иПТГ при отсутствии гипокальциемии) был у 33 пациентов (55,9%), из них у 21 - после персистенции заболевания (отсутствие значимого снижения ПТГ после операции). У 18 из 33 пациентов повышение иПТГ сопровождалось гиперкалыдиемией (Ме иПТГ 1549 пг/мл, Саобщ 2,65 ммоль/л), у 5 - уровень Саобщ был более 2,5 ммоль/л (Ме иПТГ 716 пг/мл, Саобщ 2,52 ммоль/л), у 11 была нормокалышемия (Ме иПТГ 1272 пг/мл, Са^щ 2,35 ммоль/л). «Ложный» рецидив (повышение иПТГ при гипокальциемии) был у 9 (15,%) пациентов. Из 26 случаев персистенции ВГПТ в 5 наблюдалась нормализация уровня иПТГ после коррекции гипокальциемии, и все случаи были после тотальной ПТЭ с или без AT. Анализ зависимости частоты рецидива от объема проведенной ПТЭ:
• после тотальной ПТЭ у 1/6 (16,7%) пациента через 12 мес.
• после тотальной ПТЭ с AT у 9/24 (37,5%) через 35,1 [24-48] мес.
• после субтотальной ПТЭ у 3/6 (50%) через 20,0 [12-36] мес.
• после удаления 3-х ОЩЖ у 8/9 (88,9%) через 8,25 [6-12] мес.
• после удаления менее 3-х ОЩЖ у 6/8 (75%) через 10 [6-12] мес.
Высокая частота и ранний рецидив (у 73,9%; в среднем через 12 мес.) связаны с недостаточным объемом операции (удаление менее 4-х желез) в сравнении с тотальной ПТЭ (у 33,3%; в среднем через 35,1 мес.). У 6 пациентов без данных об объеме паратиреоидэктомии, персистенция перешла в рецидив в 66,7% случаев.
Послеоперационный стойкий гипопаратиреоз с уровнем иПТГ <100 пг/мл за период наблюдения был диагностирован у 10 (17%) пациентов.
Анализ безрецидивной выживаемости пациентов после проведения ПТЭ показал, что у 25% пациентов рецидив ВГПТ наступает в течение года, у 50% - в течение 3,6 лет.
Согласно полученным данным, персистенция и рецидив ВГПТ не зависігг от исходных величин иПТГ и ЩФ (р=0,99), длительности гемодиализа (р=0,48).
При изучении гистологических характеристик удаленных ОЩЖ выявлено, что безрецидивная выживаемость выше у пациентов с диффузной и диффузно-узловой
гиперплазией (Ме 3 года, рецидив у 47%), при сравнении с узловой гиперплазией и аденомой ОЩЖ (Ме 1 год, рецидив у 85%), р=0,007 (рисунок 2).
Рисунок 2. Зависимость безрецидивной выживаемости от гистологических характеристик
завершенные набл. цензурирование? на Сл.
время, годы
Несмотря на высокую частоту персистенции и рецидивов ВГПТ, в целом ПТЭ положительно влияет на показатели фосфорно-кальциевого обмена: значимо снижает уровни иПТГ, Саобщ, и [Са]*[Р] (таблица 9). Также выявлено, что при рецидиве ВГПТ после хирургического вмешательства, заболевание имеет более мягкое течение.
Таблица 9. Динамика лабораторных показателей за период наблюдения.
Срок иПТГ, пг/мл Саобщ, ммоль/л [Са*Р], ммоль^/л2
Исход 2021 [1258; 2765] 2,7 [2,51; 2,81 6,0 [2,89; 6,721
6 мес, п=59 393,0 [56; 4001 2,11 [1,8; 2,341 2,98 [1,98; 3,941
12 мес, п=57 559,8 [78; 4531 2,15 [1,98; 2,41 3,4 [2,6; 4,3]
24 мес, п=47 494,1 [40; 4321 2,23 [2,07; 2,41 3,74 [3; 4,61
36 мес, п=43 583,4 [34,6; 5981 2,35 [2,23; 2,51 4,0 [3,38; 4,51
48 мес, п=32 474,2 [53,4; 5111 2,36 [2,3; 2,41 4,0 [3,3; 4,51
60 мес, п=26 535,5 [101; 6351 2,4 [2,34; 2,51 4,6 [3,7; 5,3]
72 мес, п=15 468,1 [44,7-1007] 2,3 [2,2; 2,4] 3,9 [3,2; 4,6]
84 мес, п=14 645,9 [38-6451 2,3 [2,2; 2,491 4,5 [4,0; 5,5]
Р 0,01064 0,0007 0,000002
Таким образом, анализ отдаленных результатов ПТЭ свидетельствуют о высокой частоте персистенции и рецидивов ВГПТ при недостаточном объеме операции, несмотря на наличие гипокальциемии в послеоперационном периоде, которая в дальнейшем исчезает в среднем через 6 месяцев при истинном рецидиве ВГПТ.
Проспективное исследование Паратнреондэктомия
Объем операции зависел от количества гиперплазированных ОЩЖ. С одной стороны, учитывая повышенный риск развития рецидива ВГПТ после субтотальной ПТЭ, с другой стороны — адинамической костной болезни после тотальной, также вероятность проведения трансплантации почки, большинству пациентам при выявлении 4-х ОЩЖ выполнена тотальная ПТЭ с АТ. Пациенты, которые не планировали трансплантацию
почки, подверглись тотальной ПТЭ без АТ. В целом: тотальная ПТЭ выполнена у 5 (19,2%); тотальная с АТ у 15 (57,7%), неполная ПТЭ с удалением 2-х ОЩЖ у 2 (7,7%) и 3-х ОЩЖ у 4-х (15,4%) пациентов.
Гистологические характеристики анализированы у 25 пациентов, диффузная гиперплазия выявлена у 6, диффузно - узловая -11, узловая - 5 и аденома у 3 пациентов.
Предоперационное ведение пациентов
Для профилактики выраженной послеоперационной гипокальциемии, 13 из 26 пациентов, за 1 день до ПТЭ был рекомендован однократный прием 10 мкг АК. Уровень Са„бщ через 1 день после ПТЭ исследован на фоне заместительной терапии АК (р=0,4526) и препаратами кальция (р=0,8422), дозы которых были сопоставимы в группах. Гипокальциемия через 1 день после ПТЭ выявлена у 9 (69,2%) пациентов на фоне приема АК и у 10 (76,9%) без приема; уровень Сао6щ был сопоставим в группах (р=0,3823).
Таким образом, однократный прием больших доз активных метаболитов витамина О за 1 день до паратиреоидэктомии не компенсирует послеоперационную гипокальциемию.
Мониторинг уровня иПТГ и общего кальция через 15 минут после ПТЭ
Для оценки радикальности хирургического вмешательства, произведен мониторинг уровня иПТГ и Саобщ. Через 15 минут после ПТЭ средний уровень интраоперационнго ПТГ (иоПТГ) составил 289,2 пг/мл [106,2; 433,6], Сао6щ-2,43 ммоль/л [2,3; 2,6]. Выявлено достоверное снижение уровней иоПТГ (на 87%, р=0,000008) и Саобщ (на 10%, р=0,00004).
По исходам ПТЭ через 6 месяцев, пациенты классифицированы в группы ремиссии и рецидива ВГПТ. По исходному уровню иПТГ группы были сопоставимы (р=0,1281), однако иоПТГ у пациентов с ремиссией был ниже, чем у пациентов с рецидивом ВГПТ (р=0,0446). Несмотря на это, относительное снижение уровня иоПТГ сопоставимо в группах (р=0,14): в группе ремиссии - на 88,6%, рецидива - на 84,7% (рисунок 3).
Рисунок 3. Относительное и индивидуальное снижение уровня иоПТГ в группах
-Є5 -70
-100 -105 -
ремиссия
- медиана Г] 25%-75% Xм
ПТГ0'
-^ремиссия ■
Таким образом, определение иоПТГ при вторичном гиперпаратиреозе нецелесообразно, так как не отражает радикальность проведенной операции.
Послеоперационная гипокальциемия
Анализ зависимости динамики Са,,б,ц и его изменения относительно исходного уровня (%СаобШ) через 1 и 3 дня после ПТЭ выявил значимую положительную средней силы корреляцию Саобщ с возрастом; а также Саобщ и его относительного снижения с ОК - чем выше уровень ОК, тем выше Саобш, и тем меньше его снижение. Обнаружена отрицательная корреляция Саобщ и его относительного снижения с иПТГ и ЩФ - чем выше иПТГ и ЩФ, тем меньше Саобщ и больше его снижение.
У молодых пациентов (до 40 лет) корреляции между уровнем Саобщ, ЩФ и иПТГ аналогичны таковым в старшей возрастной группе. Возможно, это связано с малым количеством молодых пациентов (п=9), что недостаточно для оценки влияння возраста на взаимоотношения Саобщ, ЩФ и иПТГ.
После проведения ПТЭ происходит активное восстановление костной ткани, при котором наблюдается повышение уровня ЩФ относительно исходного уровня в течение первого месяца, максимальное повышение выявлено через 14 дней (на 36,7%). Через 2 месяца после операции наблюдается снижение уровня ЩФ, максимальное снижение (на 79,4%) зафиксировано к концу исследования (через 12 месяцев).
При оценке связей между уровнем ЩФ и выраженностью послеоперационной гипокальциемии, выявлена значимая отрицательная корреляция через 3 (г5=-0,813, р=0,000001) и 14 дней (г5=-0,501, р=0,0106) после ПТЭ. С послеоперационным повышением уровня ЩФ, снижением сывороточного кальция, связана потребность пациентов в больших дозах препаратов кальция и активных метаболитов витамина О (таблица 10). Положительная корреляция между уровнем ЩФ и дозами препаратов кальция и АК выявлена в течение первых 9 месяцев после проведения ПТЭ.
Таблица 10. Среднесуточные дозы препаратов кальция и витамина Р после ПТЭ
элементарный кальций (г) альфакальцидол (мкг)
Через 3 дня 3,2 (0-6,0) [1,5; 4,01 2,34 (1,0-4,0) [2,0; 3,01
Через 2 нед. 3,47 (0-8,0) [2,0; 4,51 2,26 (0-4,0) [1,5; 3,0]
Через 1 мес. 3,45 (0-7,5) [2,0; 4,51 2,2 (0-5,0) [1,5; 3,01
Через 3 мес. 3,43 (0-7,5) [2,0; 4,01 1,85 (0-4,5) [1,0; 2,51
Через 6 мес. 2,8 (0-7,5) [1,5; 4,01 1,5 (0-4,5) Г0,75; 2,01
Через 9 мес. 2,1 (0-5,0) [1,0; 3,01 1,0 (0-4,5) [0; 1,01
Через 12 мес. 1,98(0-6) [0,5; 3,0] 0,7 (0-5,0) [0; 0,75]
Таким образом, пациенты в послеоперационном периоде из-за значительно выраженной гипокальциемии нуждались в больших дозах препаратов кальция и витамина Б. Уровень ЩФ может использоваться, как хороший предиктор потребности пациентов в заместительной терапии после проведения ПТЭ.
Послеоперационный гинопаратиреоз
Послеоперационный гипопаратиреоз с уровнем иПТГ <100 пг/мл диагностирован у 14 (56%) пациентов через 6 месяцев. Стойкий гипопаратиреоз - у 11 (47,8%) пациентов через 12 месяцев. Гипопаратиреоз диагностирован у всех пациентов после проведения тотальной ПТЭ без АТ, у 5 из 14 пациентов - после тотальной ПТЭ с АТ.
Персистенция и рецидив ВГПТ после паратиреоидэктомии
За 12 месяцев наблюдения рецидив ВГПТ диагностирован у 6 (23,1%) пациентов. Проведенный анализ показал, что пациенты с персистенцией ВГПТ нуждались в более низких дозах АК (р=0,0175) и кальция карбоната (р=0,0199), чем пациенты с ремиссией.
Причинами рецидива были: добавочные ОЩЖ (п=2), ткань ОЩЖ не визуализирующаяся по УЗИ (п=1), оставленные (ненайденные) ОЩЖ во время ПТЭ (п=3).
Консервативная терапия цннакалцетом
До терапии цинакалцетом 76,1% пациентов получали АК в средней дозе 3,4 мкг [0,75; 6,0] в неделю. Через 6 месяцев терапии цинакалцетом - 70,1% пациентов получали АК в средней дозе 3,0 мкг [0,0; 6,0], что на 11,8% меньше, чем до терапии цинакалцетом, р=0,5521. Среднесуточная доза цинакалцета в подгруппах представлена в таблице 11.
Таблица 11. Среднесуточная доза цинакалцета в подгруппах
Период наблюдения Цинакалцет I (мг) Цинакалцет II (мг)
1-й месяц 30 мг 30 мг
2-й месяц 46,1 [30; 601 38,8 [30; 601
3-й месяц 57,6 [30; 90] 44,1 [30; 601
4-й месяц 70,0 [30; 90] 49,4 [30; 60]
5-й месяц 83,5 [30; 120] 54,7 [30; 901
6-й месяц 96,3 [60; 120] 61,8 [30; 901
средняя доза в течение 6 мес. 62,2 [30;90] 46,5 [30;60]
При анализе взаимосвязей между дозой препарата и снижением уровней иПТГ, Саобщ, [Са]*[Р] и ЩФ относительно их исходного уровня, выявлена отрицательная корреляция между дозой и иПТГ (п.,-0,329, р=0,0376), Сао6щ(г5 .-0,338, р=0,03061), [Са]*[Р] (г5.-0,515, р=0,0005) через 3 месяца, что подтверждает дозозависимый эффект препарата.
Приведенные результаты свидетельствуют, что у пациентов с тяжелым течением ВГПТ с показаниями к ПТЭ требуются в 1,5 раза больше дозы цинакалцета для достижения приемлемых показателей фосфорно-кальциевого обмена и иПТГ.
Динамика клнннческон симптоматики на фоне лечения
На фоне лечения выявлено существенное снижение количества клинических проявлений ВГПТ, вплоть до исчезновения некоторых, например, кожного зуда. Несмотря на тяжесть костно-суставных проявлений у пациентов группы ПТЭ, через 6 месяцев
наблюдалась динамика, сопоставимая с показателями групп Цинакалцета. Через 12 месяцев после ПТЭ у большинства пациентов уменьшились или исчезли основные жалобы. Уменьшение или отсутствие мышечной слабости более значимо наблюдалась в группе Цинакалцета, при сравнении с группой ПТЭ (у 24% сохранялась жалобы), что, скорее всего, связано с послеоперационной гипокальциемией. У всех пациентов предъявляющих жалобы на боли в области сердца, пальпируемые подкожные уплотнен™, изменение походки, отмечалось уменьшение этих симптомов.
Динамика лабораторных показателей после проведения ПТЭ Динамика гормонально-биохимических показателей фосфорно-кальциевого обмена после проведения ПТЭ представлена в таблицах 12, 13.
Таблица 12. Динамика биохимических показателей в группе ПТЭ
Срок Са„бш, ммоль/л Р, ммоль/л |Са]*|Р], ммоль^/л2 ЩФ, Мед/л
Исход 2,7 [2,6; 2,78] 2,3 [1,9; 2,5] 5,9 [5,27; 6,75] 1366,8 [471,3; 1994,3]
6 мес, 2,3 [2,1; 2,5] 1,3 [1,0; 1,6] 3,0 [2,1; 3,8] 444,4 [197,5; 630,4]
12 мес 2,3 [2,2; 2,4] 1,5 [1,1; 1,9] 3,4 [2,6; 4,3] 281,1 [160,8; 375,9]
Р =0,000001 =0,000002 =0,000001 =0,000003
Таблица 13. Динамика гормонально-метаболических показателей в группе ПТЭ
Срок иПТГ, пг/мл СТх, нг/мл ОК, нг/мл 25(ОН)Б нг/мл
Исход 2229 [1207; 2839] п=26 4,8 [4,23; 6,0] п=26 272,9 [257,9; 300] п- 26 14,6 [6,9; 48,6] п=26
6 мес 187,2 [43,0; 263,4] п=25 2,1 [0,76; 3,75] п=20 217,3 [142,2; 300] п=20 33,4 [17,8; 44,8] п=20
12 мес 192,7 [41,2; 200,0] п=23 2,0 [1,01; 3,1] п=17 184,9 [86,1; 297,1] п=17 29,0 [16,3;40,8] п=17
Р =0,000001 =0,00005 =0,00755 =0,00333
Через 6 и 12 месяцев после проведения ПТЭ снизился уровень иПТГ на 91,6% и 91,4%; Саобщ на 14,8% и 14,8%; Р на 43,5% и 34,8%; [Са]*[Р] на 49,2% и 42,4%; ЩФ на 67,5% и 79,4%; СТх на 56,3% и 58,3%; ОК на 20,4% и 32,3% относительно исходного уровня,
соответственно. При исследовании уровня 25(0Н)О выявлено достоверное повышение на 128,8% через 6 месяцев, на 98,6% через 12 месяцев, относительно исходного уровня. Анализ динамики показателей липидного обмена через 6 месяцев выявил достоверное снижение уровней ОХ (на 10,9%, р=0,0306) и ЛПНП (на 5%, р=0,0170).
Таким образом, проведение ПТЭ достоверно снижает показатели фосфорно -кальциевого и липидного обмена, в том числе и у пациентов с рецидивом ВГПТ.
Динамика лабораторных показателей на фоне лечения цинакалцегом В подгруппе Цинакалцета I (таблицы 14, 15) через 6 месяцев на фоне терапии достоверно снизился уровень иПТГ на 56,5%; Са^бщ на 13,5%; фосфор на 19,6%; [Са]*[Р] на 32,8%, СТх на 23,4% относительно их исходного уровня.
Таблица 14, Динамика биохимических показателей в подгруппе Цинакалцета I
Срок I Са„бш, ммоль/л Р, ммоль/л [Са]*[Р|, моль2/л2 ЩФ, Мед/л
Исход,п=29 | 2,6 [2,53; 2,751 2,2 [1,93; 2,51 5,8 [5,1; 6,71 390,5 [223,5; 6131
6 мес. =24 2,25 [2,1; 2,41 1,77 [1,6; 2,0 J 3,9 [3,4; 4,61 449,4 1148,5; 570,31
Р I =0,00001 =0,00291 =0,00004 - =0,71653
Таб 15. Динамика гормонально-метаболических показателей в подгруппе 11инакалпета I
Срок иПТГ, пг/мл СТх, нг/мл ОК, нг/мл 25(OH)D нг/мл
Исход 1676 [1208;1953] 4,7 [3,17; 6,0] 287,9 [300; 300] 12,6 [4,9; 15,4]
п=29 п=19 п=19 п=19
6 мес 729,5 [517,5;865,3] 3,6 [2,8; 4,3] 265,6 [259,7;300] 14,7 [7,7; 19,4]
п=24 п=17 п=17 'п=17
Р =0,00005 =0,044235 =0,209428 =0,308788 .
При анализе динамики показателей через 6 месяцев в подгруппе Цинакалцета II, выявлено достоверное снижение только уровней общего кальция на 11,9% (р=0,0387) и иПТГ на 53,5% (р=0,00002) относительно их исходного уровня. На фоне лечения цинакалцетом выявлено значительное снижение уровня ТГ на 23,7% (р=0,0048).
Таким образом, терапия цинакалцетом более значимо снизила уровни гормонально -биохимических показателей фосфорно-кальциевого обмена в подгруппе Цинакалцета I, при сравнении с подгруппой Цинакалцета II. ....
Сравнительные характеристики дннамнкн лабораторных показателей в группах Несмотря на то, что исходные данные в группах Цинакалцета I и ПТЭ были сопоставимы (кроме ЩФ) и основные гормонально-биохимические показатели значимо снизились на фоне лечения цинакалцетом, уровни иПТГ (р=0,000001), Р (р=0,0009), [Са]*[Р] (р=0,0039), СТх (р=0,0055) и ОК (р=0,0273) достоверно ниже оказались после ПТЭ, чем в группе Цинакалцета I. У пациентов после ПТЭ выявлено значительное повышение уровня 25(OH)D (р=0,0033) при сравнении с группой Цинакалцета I.
При сравнении подгрупп Цинакалцета между собой, выявлено значительное снижение уровня Са^щ (р=0,0353) в подгруппе Цинакалцета I, что указывает на выраженный гипокальцимический эффект препарата при исходно более высоком уровне иПТГ и Саобщ.
Таким образом, уровни иПТГ, Са, [Са]*[Р], ЩФ более существенно снижаются после ПТЭ, а значимых различий в снижении этих показателей между группами Цинакалцета не выявлено, за исключением большего снижения [Са]*[Р] в подгруппе Цинакалцета I.
Достижение целевых значений по рекомендациям NKF/KDOOI 2003. суррогатных критериев ремиссии ВГПТ В исследовании. ARO (7970 ГД пациентов) параболическая динамика изменений
лабораторных параметров от исходного уровня показала, что у пациентов с высокими
значениями Са и Р, уровнем иПТГ вне целевого диапазона KDOQI, риск летального
исхода значительно выше, чем у пациентов с нормальными значениями [Floege J, 2010].
Через 6 месяцев на фоне лечения цинакалцетом
У 22 (91,7%) пациентов из подгруппы Цинакалцета 1 отмечается снижение иПТГ на более чем 30%, из них у 18 (75%) снизился иПТГ на более чем 50% от исходного уровня. Однако целевые значения для иПТГ (150-300 пг/мл) и [Са]*[Р] (< 4,4 ммоль2/л2), по рекомендациям KDOQI, достигнуты у 8,3% и 75% пациентов, соответственно.
В подгруппе Цинакалцета II отмечается снижение иПТГ на более чем 30% у 14 (82,4%) пациентов, из них у 12 (85,7%) на более чем 50% от исходного уровня. Целевые значения для иПТГ и [Са]*[Р] достигнуты у 53% и 64,7% пациентов, соответственно.
Через 6 и 12 месяцев после проведения ПТЭ
Через 6 месяцев после ПТЭ уровень иПТГ только у 5 (20%) пациентов из 25 соответствовал рекомендациям KDOQI, у одного (4%) - составил 134,6 пг/мл, а у 14 (56%) пациентов был гипопаратиреоз (иПТГ <100 пг/мл), все они вместе составили группу ремиссии заболевания; у 5-ти (20%) пациентов диагностирован рецидив ВГПТ. Целевые значения для [Са]*[Р] достигнуты у 84,6% пациентов. Через 12 месяцев после ПТЭ уровень иПТГ соответствовал рекомендациям KDOQI у 7/23 (30,5%) пациентов, стойкий гипопаратиреоз был у 11 (47,8%), у 5 (21,7%) пациентов диагностирован рецидив ВГПТ. Целевые значения для [Са]*[Р] достигнуты у 87% пациентов.
Динамика минеральной плотности костей в группах через 6 месяцев
После проведения хирургического вмешательства и значительного снижения уріовня иПТГ, отмечается статистически значимое улучшение МПК по абсолютным значениям во всех отделах скелета (рисунки 4, 5, 6). При анализе динамики МПК по Z- и Т-кршериям достоверная положительная динамика выявлена по Т-критерию в Neck и Total Hip, а по Z-критерию - во всех отделах скелета (р<0,05)
Рисунок 4. МПК дистальных отделов Рисунок 5. МПК проксимального отдела
лучевой кости (р=0,0335) бедренной коста (р=0,000002)
На фоне лечения цинакалцетом (объединены подгруппы) отмечается стабилизация показателей МПК по абсолютным значениям во всех отделах скелета, без отрицательной динамики (р>0,05); при этом выявлен достоверный (р<0,05) прирост МПК в Neck (по Т- и Z-критериям) и Total Hip (по Z-критерию), в L1-L4 (по Т-критерию).
Динамика объема ОЩЖ через б месяцев на Фоне терапии цинакалцетом
При проведении контрольного УЗИ выявлено, что без динамики оставались 86,3% околощитовидных желез, стали визуализироваться 13,7% исходно не обнаруживаемые, не визуализировались 8,9% исходно обнаруживаемые железы.
В целом, ОЩЖ с исходным V <500 мм3 увеличились (р=0,0214), а ОЩЖ с исходным V >500 мм3 остались без динамики (р=0,9643). Статистически значимых изменений объема каждой отдельной ОЩЖ, также суммарного объема не выявлено (р>0,05). Однако отмечается увеличение объема максимальной ОЩЖ в подгруппе Цинакалцета I (р=0,031).
Таким образом, терапия цинакалцетом не оказывала существенного влияния на объем околощитовидных желез, что может быть связано с недостаточным сроком наблюдения.
Контрольная рентгенографня кистей в группах через б месяцев После проведения ПТЭ у большинства пациентов: 63,2% (через 6 месяцев) и 78,6% (через 12 месяцев) наблюдалась редукция рентгенологических проявлений ВГПТ, в то время как на фоне терапии цинакалцетом - только у 35% (через 6 месяцев).
Нежелательные явления за период наблюдения
Нежелательные явления при назначении цинакалцета На фоне приема цинакалцета через 1 месяц у 8 (20%) пациентов была тошнота, через 2 и 3 месяца (медиана дозы 47,5 и 55,7 мг, соответственно) тошнота сохранялась у 6 пациентов (15%). Через 3 месяца, у 3 из 6 пациентов к тошноте присоединилась рвота, у 1 появились умеренные боли в области поджелудочной железы.
Новые случаи серьезных осложнений ВГПТ
За период наблюдения были зафиксированы 3 новых случая серьезных осложнений ВГПТ - 1 случай перелома костей: перелом шейки бедра через 3 месяца на фоне лечения цинакалцетом, 2 случая сердечно-сосудистых событий: геморрагический инсульт через 2 недели (пациент с выраженной персистенцией ВГПТ) и через 5 месяцев после ПТЭ.
Заключение:
Основной задачей лечения ВГПТ у пациентов на гемодиализе является нормализация минерально-костных нарушений для профилактики внескелетных и костных осложнений ВГПТ. Наиболее эффективным методом, с точки зрения снижения уровней иПТГ, Саобщ, [Са]*[Р] и восстановления МПК, является ПТЭ. Однако при выполнении неполных операций возрастает риск персистенции и рецидива ВГПТ, особенно у пациентов, не планирующих трансплантацию почки, а при выполнении тотальной ПТЭ -гипопаратиреоза, требующего назначения больших доз препаратов кальция и витамина О, что чревато развитием внескелетной кальцификации.
В настоящее время предложен новый подход к лечению ВГПТ. Наше исследование показало эффективность и безопасность применения цинакалцета (особенно при умеренном течении ВГПТ), на фоне лечения которого достоверно снизились показатели фосфорно-кальдиевого обмена, стабилизировалась МПК. Следовательно, при выявлении пациентов с умеренным течением ВГПТ, рефрактерным к стандартной терапии активными метаболитами витамина О, необходимо своевременное назначение кальцимиметиков для профилактики прогрессирования заболевания.
Приложение 1.
Показания к папатиреоидэктомии*
• повышение уровня иПТГ более 1000 пг/мл (условно);
• резистентность к медикаментозной терапии (активным метаболитам витамина О и/или кальцимиметикам);
• гиперкальцисмия;
• непереносимость кальцимиметиков;
• повышение уровня [Са]*[Р] произведения более 5,5 ммоль2/л2;
• внескелетная кальцификация;
• прогрессирующая почечная остеодистрофия (боль в костях; остеопороз и/или переломы; субпериостальная резорбция костей; разрыв связок/сухожилий);
• кальцифилаксия; мучительный кожный зуд;
• гиперплазия околощиговидных желез
•Примечания:
• При гиперплазии 4-х ОЩЖ - наличие 2-х и более признаков
• При гиперплазии менее 4-х ОЩЖ - наличие 3-х и более признаков
Приложение 2.
Алгоритм диагностики и лечения ВГПТ у пациентов на гемодиализе
Параметр ммоль/л паратирсоидный гормон (пг/мл)
150-300 300-600 600-1000 >1000
Са <2,1 Р < 1,45 препараты кальция препараты кальция активные метаболиты витамина Б
Са <2,1 Р > 1,45 гинофосфатная диета фосфатбиндеры на основе кальция гипофосфатная диета фосфатбиндеры па основе кальция
Са 2,1-2,4 Р < 1,45 динамическое наблюдение активные метаболиты витамина О селективные аналоги витамина О коррекция дозы/отмена при гиперкальциемии(гипсрфосфагсмии)
Са 2,3-2,5 Р >1,5 гипофосфатиая диета фосфатбиндеры (предпочтительны не содержащие Са, А1; фосфатбиндеры на основе кальция отменить при гиперкальциемии) частый или длительный сеанс гемодиализа гипофосфатная диета фосфатбиндеры (на основе кальция отменить при гиперкальциемии) коррекция дозы активных метаболитов витамина Б или замена на селективные аналоги витамина О частый или длительный сеанс гемодиализа кальцимиметики при условии отсутствия гипокальциемии
Са >2,55 Р >1,5 гипофосфатная диета коррекция дозы фосфатСиндера, активных метаболитов витамина Э или замена на селективные аналоги витамина О кальцимиметики при условии иПТГ >150 гипофосфатная диета коррекция дозы фосфатбиндера и/или витамина В кальцимиметики ультразвуковое исследование ОЩЖ денситометрия лучевой кости рентгенологическое исследование кистей, тазовой области: кальцимиметики или паратирсоидоктомия
Выводы:
1. Пациенты с вторичным гиперпаратиреозом, рефрактерным к терапии альфакальцидолом, характеризуются как умеренно выраженным (23,6%), так и тяжелым течением заболевания (76,4%). При тяжелой форме вторичного гиперпаратиреоза степень субпериостальной резорбции коррелирует со снижением минеральной плотности костей и уровнем иПТГ; а уровень иПТГ - с маркерами костного метаболизма и объемом околощитовидных желез. Пациенты, получающие лечение гемодиализом более 10 лет, и лица женского пола представляют группу наибольшего риска по осложнениям вторичного гиперпаратиреоза.
2. Выявлена высокая чувствительность ультразвукового исследования (94,7%) при сравнении со сцинтиграфией (41,3%) и 100% специфичность каждого метода в визуализации околощитовидных желез у диализных пациентов с тяжелым течением вторичного гиперпаратиреоза. Обосновано использование ультразвукового исследования, как базового метода визуализации перед первичным хирургическим вмешательством.
3. Распространенность рецидива вторичного гиперпаратиреоза после паратиреоидэктомии составила 55,9%. У 25% пациентов рецидив наступает в течение года, у 50% - через 3,6 лет. Высокая частота и ранний рецидив связаны с недостаточным объемом операции (удаление менее 4-х желез) в сравнении с тотальной паратиреоидэетомией. Безрецидивная выживаемость не зависит от исходных уровней иПТГ, ЩФ и длительности гемодиализа; она выше у пациентов с диффузной и диффузно-узловой гиперплазией (медиана безрецидивной выживаемости - 3 года, рецидив у 47%), по сравнению с узловой гиперплазией и аденомой желез (медиана -1 год, рецидив у 85%).
4. Предоперационное однократное назначение больших доз активных метаболитов витамина Б не компенсирует послеоперационную гипокальциемию и не влечет за собой риск гиперкальциемии. Интраоперационное определение уровня иПТГ при вторичном гиперпаратиреозе нецелесообразно, так как не отражает радикальность проведенной операции. В послеоперационном периоде 96,2% пациентов нуждались в препаратах кальция и витамина Б, дозы которых коррелировали с уровнем ЩФ. Пациенты с персистенцией заболевания нуждались в более низких дозах кальция и витамина Р.
5. При тяжелом течении вторичного гиперпаратиреоза наиболее эффективна тотальная паратиреоидэкгомия с аутотрансплантацией, позволяющая существенно снизить уровни иПТГ, фосфора, кальция, показателей костного метаболизма и повысить минеральную плотность костей.
6. На фоне терапии цинакалцетом отмечено снижение иПТГ более, чем на 30% у 88% пациентов, фосфорно-кальциевого произведения более чем на 32% у 97,6% больных с вторичным гиперпаратиреозом, а также сохранение минеральной плотности костей на исходном уровне. В связи с этим применение цинакалцета может стать альтернативой паратиреоидэктомии при наличии противопоказаний к хирургическому лечению, рецидиве или отказе пациента от операции. При умеренно выраженном вторичном гиперпаратиреозе назначение цинакалцета может быть как самостоятельным методом лечения, так и входить в комплексную терапию совместно с активными метаболитами витамина О.
7. Выявлена положительная корреляция между дозой цинакалцета и степенью снижения фосфорно-кальциевого произведения при умеренно выраженном гиперпаратиреозе. Чем выше исходный иПТГ, тем значительнее гипокальциемический эффект препарата. Среднесуточная доза цинакалцета зависит от тяжести заболевания: при умеренной выраженности ВГПТ она составила 61,8 мг, при тяжелой форме - 96,3 мг. Достоверного влияния цинакалцета на объем околощитовидных желез не обнаружено.
Практические рекомендации:
1. У пациентов с вторичным гиперпаратиреозом, рефрактерным к терапии активными метаболитами витамина Э (или их аналогами), наряду с рутинным определением иПТГ, кальция (скорректированного на альбумин), фосфора и щелочной фосфатазы, рекомендовано измерение минеральной плотности средней трети лучевой кости, проведение ультразвукового исследования око.тощіп овидных желез, рентгенологического исследования для диагностики сосудистой, мягкотканой кальцификации и кальцификации внутренних органов.
2. У пациентов на гемодиализе с вторичным гиперпаратиреозом перед хирургическим вмешательством в качестве базового метода топической диагностики околощйтовидных желез 1 рекомендовано проведение ультразвукового исследования (при высокой квалификации специалиста), в качестве дополнительного - сцинтиграфии.
3. При выявлении пациентов с вторичным гиперпаратиреозом, рефрактерным к стандартной терапии активными метаболитами витамина О (или имеющих противопоказания к их назначению в связи с гиперкальциемией и/или гиперфосфатемией), необходимо своевременное назначение кальцимиметиков или проведение паратиреоидэктомии.
4. После проведения паратиреоидэктомии происходит активное восстановление (особенно в течение первого месяца) минерализации костей, следовательно, необходим контроль уровня сывороточного кальция через 1,3,7,14,30 дней (далее по необходимости), для коррекции гипокальциемии. В течение первого месяца после паратиреоидэктомии среднесуточная доза элементарного кальция может составлять 3-4 г; активных метаболитов витамина Б - 2-4 мкг; через 1 год - элементарного кальция 2,0 г; активных метаболитов витамина Б - 0,5-0,1 мкг.
5. Степень повышения активности щелочной фосфатазы в послеоперационном периоде может быть надежным индикатором снижения сывороточного кальция и потребности пациентов в больших дозах препаратов кальция и активных метаболитов витамина О. Динамика щелочной фосфатазы может быть предиктором потребности пациентов в препаратах кальция и активных метаболитах витамина О.
6. Лечение цинакапцетом целесообразно у пациентов с умеренно выраженном вторичным гиперпаратиреозом, при гиперплазии менее четырех околощитовидных желез, рецидиве после паратиреоидэктомии, отсутствии абсолютных показаний к паратиреоидэктомии; также при тяжелом гиперпаратиреозе и наличии противопоказаний к проведению хирургического лечения. Лечение рекомендовано проводить с ежемесячной титрацией дозы до достижения рекомендуемых значений и1ГГГ, не. допуская развития гипокальциемии.
7. У пациентов с ожидаемой длительной продолжительностью гемодиализа, тяжелой ренальной остеодисгрофией, резистентных к терапии или непереносящих увеличенные дозы цинакалцета, также не соблюдающих рекомендаций врачей, методом выбора должна стать паратиреоидэкгомия.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Отдаленные результаты хирургического лечения вторичного гиперпаратиреоз у гемодиалнзных пациентов (в соавт. Рожинская Л.Я., Кузнецов Н.С., Ким И.В.). Москва. Сборник тезисов VI Всероссийского конгресса эндокринологов 27-31 мая 2012г.
2. Оценка возможностей методов визуализации околощитовидных желез у гемодиализных пациентов с тяжелым вторичным гипергиратиреозом (в соавт. Артемова A.M., Паша С.П., Рожинская Л.Я., Кузнецов Н.С., Ким КВ.). Москва. Сборник тезисов VI Всероссийского конгресса эндокринологов, 27-31 мая 2012г.
3. Сосудистая качьцификация и возможности ее коррекции у пациентов с Терминальной стадией хронической болезни почек (в соавт. Рожинская Л.Я., Кузнецов Н.С.). Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. Спецвыпуск «Остеопороз». Октябрь 2011, с40-46.::
4. Цинакалцет при вторичном гиперпаратиреозе у пациентов, находящихся на гемодиализе (в соавт. Рожинская Л .Я., Кузнецов Н.С., Артемова А.М., Мордик А.И, Пушкина A.B., Борисов В.Н., Шило В.Ю, Ильин A.B.; Ремизов О. В., Бухман А.И, Сазонова Н.И, Чернова Т.О.). Ежемесячный научно-практический и публицистический журнал «ВРАЧ», №6.2011, с 66-71.
5. The impact of cinacalcet hydrochloride versus parathyroidectomy 6n bone turnover and bone mineral density in haemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism (в соавт. L.Ya. Rozhinskaya, N. S Kuznetsov). The collection of theses ECCEOll-IOF Congress. Valencia, Spain 2011, p272.'
6. The use of Cinacalcet hydrochloride versus parathyroidectomy for the .treatment, of secondary hyperparathyroidism in dialysis patients' refractory to alfacalcidol (в соавт. L.Ya. Rozhinskaya, N. S Kuznetsov). The collection of theses, Boston ENDO 2011 - '
7. Патология костной системы при вторичном гиперпаратиреозе у пациентов с терминальной стадией'Хронической болезни почек на заместительной почечной терапии (гемодиализ) (в соавт. Рожинская ЛЛ., Кузнецов Н.С.). Научно-практический медиц. журнал «Остеопороз и остеопатии». №1.2010, с 21-25.
8. Медикаментозные 'методы лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с хронической болезнью .почек (в соавт. Рожинская Л.Я., Кузнецов Н.С.). Журнал "Медицинский совет" №1-2 за 2010 г., с. 61-66.
9. Эффективность Мимпары в лечении вторичного гиперпаратиреоза у диализных пациентов, рефрактерных к альфакальцидолу в сравнении с результатами паратиреоидэктомии (в соавт. Рожинская Л.Я., Кузнецов Н.С., Ким И.В.). Материалы международного Научного форума Санкт - Петербург, 23-30 мая 2010г, с 20?
10. Оценка возможности ультразвуковой диагностики и сцинтиграфии в визуализации околощитовидных желез у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом на фоне хронической' болезни почек 5 стадии, получающих заместительную почечную терапию программным гемодиализом (в соавт. Рожинская Л.Я., Кузнецов,.Н.С:, Артемова A.M., ПашаС.П., Ким И.В.). Материалы международного научного форума Санкт - Петербург, 23-30 мая 2010г, с 19.
11. Эффективность агониста кальций-чувствительного рецептора (Мимпара) при вторичном гиперпаратиреозе на фоне хронической болезни почек 5 стадии на гемодиализе, рефрактерных к альфакальцидолу (в соавт. Рожинская Л.Я., Кузнецов Н.С., Сморщок В.Н., Ильин A.B.). Москва. Сборник тезисов, 23-26 ноября 2009г, с 98.
12. Новые возможности лечения гиперпаратиреоза модуляторами кальций -чувствительного рецептора (кальцимиметиками) (в соавт. Ростомян Л.Г., Рожинская Л.Я.). Научно-практический медицинский журнал «Остеопороз и остеопатии». Л° 2.2008г, с 29-37.
Список принятых сокращений
АК AT
вгпт
гд
зпт
лпвп
лпнп
мпк
ок
оп
ох
ОЩЖ ГПТ(иПТГ)
птэ
СПР
ссз тг
УЗИ
ХЕП
ЩФ
Саобщ
Са++
[Са]*[Р]
СТх
K/DIGO
L1-L4
Neck
NKF/KDOQI
Р
Rad33% Total Hip Trochanter V
25-(OH)D'
Альфакалымдол
Аутотрансплантация фрагмента гиперплазированной ОЩЖ
Вторичный ] иперпаратиреоз
Гемодиализ
Заместительная почечная терапия Липопротеины высокой плотности Липопротеины низкой плотности Минеральная плотность костей Осгеокальцин Остеопороз Общий холестерин Околощитовидные железы Парагареоидный гормон (интактный 1111) Паратиреоидэктомия Субпериостальная резорбция Сердечно-сосудистые заболевания Триглицериды
Ультразвуковое исследование Хроническая болезнь почек Щелочная фосфагаза
общий скорректированный на уровень альбумина кальций Кальций ионизированный Произведение кальция общего на фосфор
бета-изомер карбокситсрминального телопептида молекулы коллагена 1 ■шла
Kidney Diseases: Improving Global Outcomes - инициативы по улучшению результатов лечения пациентов с терминальными заболеваниями почек Поясничный отдел позвоночника Шейка бедра
National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
(Клинические практические рекомендации по Хроническому
Заболеванию Почек)
Неорганический фосфат
Средняя треть лучевой кости
Проксимальный отдел бедра
Большой вертел
Объем
25-гидроксивитамин D
Подписано в печать:
12.05.2012
Заказ № 7351 Тираж - 75 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru
Оглавление диссертации Егшатян, Лилит Ваниковна :: 2012 :: Москва
Соисок принятых сокращений.
Глава 1. Введение.
1.1. Актуальность.
1.2. Цель и задачи исследования.
1.3. Научная новизна
1.4. Практическая значимость.
1.5. Апробация работы и публикации.
1.6. Структура и объем диссертации.
Глава 2. Обзор литературы.
Глава 3. Материалы и методы.
3.1. Дизайн исследования.
3.2. Материалы исследования.
3.3. Методы исследования.
3.4 Лечебные воздействия.
3.5 Статистический анализ.
Глава 4. Результаты собственных исследований.
4.1. Первый этап исследования.
4.1.1.Общая характеристика пациентов.
4.1.2. Характеристики лабораторных показателей.
4.1.3. Минеральная плотность кости.
4.1.4. Рентгенологическое исследование кистей.
4.1.5. Взаимосвязи между минеральной плотностью костей и рентгенологической картиной кистей.
4.1.6. Взаимосвязи между длительностью гемодиализа и выраженностью изменений инструментально - лабораторных показателей.
4.1.7. Взаимосвязи между иПТГ и минеральной плотностью костей, возрастом, лабораторными показателями.
4.1.8. Инструментальные характеристики околощитовидных желез.
4.2. Второй этап исследования.
4.2.1. Ретроспективное исследование (безрецидивная выживаемость вторичного гиперпаратиреоза после паратиреоидэктомии).
4.2.2. Возможности ультразвукового исследования и сцинтиграфия в визуализации околощитовидных желез.
4.2.3. Проспективное исследование.
4.2.3.1. Паратиреоидэктомия.
4.2.3.1.1. Предоперационное ведение пациентов.
4.2.3.1.2.Мониторинг интраоперационного уровня паратиреоидного гормона и кальция.
4.2.3.1.3. Анализ уровня кальция после паратиреоидэктомии.
4.2.3.1.4. Послеоперационный гипопаратиреоз.
4.2.3.1.5. Персистенция и рецидив вторичного гиперпаратиреоза после паратиреоидэктомии.
4.2.3.1.6. Компенсация послеоперационной гипокальциемии.
4.2.3.1.7. Гистологические характеристики удаленных околощитовижных желез.
4.2.3.2. Консервативная терапия кальцимиметиками.
4.2.3.3. Достижение целевых значений Клинических практических рекомендаций по Хроническому Заболеванию Почек - K\DOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative).
4.2.3.4. Динамика клинико - лабораторно — инструментальных показателей на фоне лечения.
4.2.3.5. Причины и пациенты, исключенные из исследования.
Глава 5. Обсуждение результатов исследования.
Клинический пример.
Заключение диссертационного исследования на тему "Эффективность терапевтического и хирургического лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациентов, получающих заместительную почечную терапию программным гемодиализом"
Выводы:
1. Пациенты с вторичным гиперпаратиреозом, рефрактерным к терапии альфакальцидолом, характеризуются как умеренно выраженным (23,6%), так и тяжелым течением заболевания (76,4%). При тяжелой форме вторичного гиперпаратиреоза степень субпериостальной резорбции коррелирует со снижением минеральной плотности костей и уровнем иПТГ; а уровень иПТГ - с маркерами костного метаболизма и объемом околощитовидных желез. Пациенты, получающие лечение гемодиализом более 10 лет, и лица женского пола представляют группу наибольшего риска по осложнениям вторичного гиперпаратиреоза.
2. Выявлена высокая чувствительность ультразвукового исследования (94,7%) при сравнении со сцинтиграфией (41,3%) и 100% специфичность каждого метода в визуализации околощитовидных желез у диализных пациентов с тяжелым течением вторичного гиперпаратиреоза. Обосновано использование ультразвукового исследования, как базового метода визуализации перед первичным хирургическим вмешательством.
3. Распространенность рецидива вторичного гиперпаратиреоза после паратиреоидэктомии составила 55,9%. У 25% пациентов рецидив наступает в течение года, у 50% - через 3,6 лет. Высокая частота и ранний рецидив связаны с недостаточным объемом операции (удаление менее 4-х желез) в сравнении с тотальной паратиреоидэктомией. Безрецидивная выживаемость не зависит от исходных уровней иПТГ, ЩФ и длительности гемодиализа; она выше у пациентов с диффузной и диффузно-узловой гиперплазией (медиана безрецидивной выживаемости - 3 года, рецидив у 47%), по сравнению с узловой гиперплазией и аденомой желез (медиана - 1 год, рецидив у 85%).
4. Предоперационное однократное назначение больших доз активных метаболитов витамина В не компенсирует послеоперационную гипокальциемию и не влечет за собой риск гиперкальциемии. Интраоперационное определение уровня иПТГ при вторичном гиперпаратиреозе нецелесообразно, так как не отражает радикальность проведенной операции. В послеоперационном периоде 96,2% пациентов нуждались в препаратах кальция и витамина О, дозы которых, коррелировали с уровнем щелочной фосфатазы. Пациенты с персистенцией заболевания нуждались в более низких дозах кальция и витамина О.
5. При тяжелом течении вторичного гиперпаратиреоза наиболее эффективна тотальная паратиреоидэктомия с аутотрансплантацией, позволяющая существенно снизить уровни иПТГ, фосфора, кальция, показателей костного метаболизма и повысить минеральную плотность костей.
6. На фоне терапии цинакалцетом отмечено снижение иПТГ более чем на 30% у 88% пациентов, фосфорно-кальциевого произведения более чем на 32% у 97,6% больных с вторичным гиперпаратиреозом, а также сохранение минеральной плотности костей на исходном уровне. В связи с этим, применение цинакалцета может стать альтернативой паратиреоидэктомии при наличии противопоказаний к хирургическому лечению, рецидиве или отказе пациента от операции. При умеренно выраженном вторичном гиперпаратиреозе назначение цинакалцета может быть как самостоятельным методом лечения, так и входить в комплексную терапию совместно с активными метаболитами витамина О.
7. Выявлена положительная корреляция между дозой цинакалцета и степенью снижения фосфорно-кальциевого произведения при умеренно выраженном гиперпаратиреозе. Чем выше исходный иПТГ, тем значительнее гипокальциемический эффект препарата. Среднесуточная доза цинакалцета зависит от тяжести заболевания: при умеренной выраженности ВГПТ она составила 61,8 мг, при тяжелой форме - 96,3 мг. Достоверного влияния цинакалцета на объем околощитовидных желез не обнаружено.
Практические рекомендации:
1. У пациентов с вторичным гиперпаратиреозом, рефрактерным к терапии активными метаболитами витамина Б (или их аналогами), наряду с рутинным определением иПТГ, кальция (скорректированного!), фосфора и щелочной фосфатазы, рекомендовано измерение минеральной плотности средней трети лучевой кости, проведение ультразвукового исследования околощитовидных желез, рентгенологического исследования для диагностики сосудистой, мягкотканой кальцификации и кальцификации внутренних органов.
2. У гемодиализных пациентов с вторичным гиперпаратиреозом перед хирургическим вмешательством в качестве базового метода топической диагностики околощитовидных желез рекомендовано проведение ультразвукового исследования (при высокой квалификации специалиста), в качестве дополнительного - сцинтиграфии.
3. При выявлении пациентов с вторичным гиперпаратиреозом, рефрактерным к стандартной терапии активными метаболитами витамина Б (или имеющих противопоказания к их назначению в связи с гиперкальциемией и/или гиперфосфатемией), необходимо своевременное назначение кальцимиметиков или проведение паратиреоидэктомии.
4. После проведения паратиреоидэктомии происходит активное восстановление (особенно в течение первого месяца) минерализации костей, следовательно, необходим контроль уровня сывороточного кальция через 1,3,7,14,30 дней (далее по необходимости), для коррекции гипокальциемии. В течение первого месяца после паратиреоидэктомии среднесуточная доза элементарного кальция может составлять 3-4г; активных метаболитов витамина Б - 2-4 мкг; через 1 год - элементарного кальция 2,0г; активных метаболитов витамина Б - 0,5-0,1 мкг.
5. Степень повышения активности щелочной фосфатазы в послеоперационном периоде может быть надежным индикатором снижения сывороточного кальция и потребности пациентов в больших дозах препаратов кальция и активных метаболитов витамина Т). Динамика щелочной фосфатазы может быть предиктором потребности пациентов в препаратах кальция и активных метаболитах витамина Б.
6. Лечение цинакалцетом целесообразно у пациентов с умеренно выраженном вторичным гиперпаратиреозом, при гиперплазии менее четырех околощитовидных желез, рецидиве после паратиреоидэктомии, отсутствии абсолютных показаний к паратиреоидэктомии; также при тяжелом гиперпаратиреозе и наличии противопоказаний к проведению хирургического лечения. Лечение рекомендовано проводить с ежемесячной титрацией дозы до достижения рекомендуемых значений иПТГ, не допуская развития гипокальциемии.
7. У пациентов с ожидаемой длительной продолжительностью гемодиализа, тяжелой ренальной остеодистрофией, резистентных к терапии или непереносящих увеличенные дозы цинакалцета, также не соблюдающих рекомендаций врачей, методом выбора должна стать паратиреоидэктомия.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Егшатян, Лилит Ваниковна
1. Бикбов Б.Т., Томилина H.A. Состояние заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998-2009гг. (Отчет по данным Российского регистра заместительной почечной терапии). Нефрология и диализ/Т. 13, №3 2011.
2. Борисов А. В., Мордик А. И., Борисова Е. В., Ермакова И. П. Диагностика, профилактика и коррекция низкого костного обмена. Нефрология и диализ 2005; 7; №4
3. Волгина Г. В. Вторичный гиперпаратиреоз при хронической почечной недостаточности. Лечение активными метаболитами витамина D. РДО » Журнал "Нефрология и диализ" » Т. 6, 2004 г., №2
4. Герасимчук Р., А. Земченков, С. Кондаков, Е. Медведева. Малоинвазивные методы коррекции вторичного гиперпаратиреоза при хронической болезни почек. Врач 1Г2009, стр. 17
5. Дедов И.И., Рожинская Л.Я., Марова Е.И. «Первичный и вторичный остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения», методическое пособие для врачей, Москва 1999
6. Долгов В.В. Ермакова И.П. Лабораторная диагностика обмена костной ткани. Ж. Остеопороз и остеопатии. 2000, №4, С. 29-39
7. Ермоленко В. М. Фосфорно-кальциевый обмен и почки. Нефрология: Руководство для врачей. Под ред. И. Е. Тареевой. М.: 2000, с. 62-75.
8. Ермоленко В.М. Из книги: Нефрология: Руководство для врачей / под ред. И.Е. Тареевой. — М.: Медицина, 2000. — 2-е изд., перераб. и доп. — с. 596-657
9. П.Земченков А.Ю., Герасимчук Р.П. Активаторы рецепторов витамина D и сосудистая кальцификация (обзор литературы). Нефрол. диал. 2009; 4(11): 276-292
10. Из книги Д.Д.Иванова «Лекции по нефрологии.— Донецк: Издатель -Заславский А.Ю., 2010.
11. З.Ильина А.Н. Вторичный гиперпаратиреоз и остеопенический синдром.у пациентов с хронической болезнью почек. Дис. к.м.н. М., 2009
12. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Эпидемиология остеопороза и переломов. Руководство-по остеопорозу ( под ред. Л.И.Беневоленской), Москва, БИНОМ, 2003; 10-53
13. Мылов Н.М. Рентгенологическая диагностика остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 1998. N3. С. 7-8
14. Национальные рекомендации по костно-минеральным нарушениям при хронической болезни почек Российского диализного обществаIhttp://www.ckd-mbd.ru
15. Петрова H.H. Концепция качества жизни у больных на заместительной почечной терапии. Ж. Нефрология и диализ. 2002, Т4, № 1, с.9-14
16. Рожинская Л.Я. «Системный остеопороз: практическое руководство» , М.2000
17. Рожинская Л.Я. Вторичный гиперпаратиреоз и почечные остеопатии при> хронической почечной недостаточности. Нефрология и диализ 2000; 2; 4: 241-247.
18. Сморщок В.Н. Хирургическое лечение больных с вторичным гиперпаратиреозом при хронической почечной недостаточности. Дис. канд.мед. наук. М., 2001,99с
19. Томилина H.A. 2009, Из материала ко Всемирному дню почки 2011г. и Общественного форума «Здоровье нации — наше общее дело!»
20. Шварц Г.Я. витамин D и D-гормон. М. Анахарсис, 2005г.
21. Шестакова М.В, Лепетухин А.Е., Кварцхелия М.В., Рожинская Л.Я. и соав. под редакцией Дедова И.И. Ведение больных сахарным диабетом с терминальной хронической почечной недостаточностью на диализе. Методические указания, М., 2004, 62 с
22. Шестакова М.В., Дедов И.И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. МИА М, 2009 год, 482 стр
23. Шило В. Ю Вторичный гиперпаратиреоз: новые возможности лечения кальцимиметиками. «ПРАВО НА ЖИЗНЬ» № 1-2009, с 4-5
24. Шило В.Ю., Денисов А.Ю. Кальцитриол в патогенетической терапии вторичного гиперпаратиреоза у больных на программном гемодиализ. Клиницист 2007,1: стр. 55
25. Шутов A.M., Серов В.А., Курзина Е.В. и др. Хроническая болезнь почек и фибрилляция предсердий у больных с хронической сердечной недостаточностью. Тер. арх. 2009; 12; 23-26.Г
26. Эндокринология. Под ред. Лавина. Пер. с англ. М. Практика, 1999,413-54 1
27. Abbadi M, Giachelli CM: Mechanisms of vascular calcification. Adv Chronic KidneyDis 14: 54-66, 2007
28. Abbona G, Papotti M, Gasparri G, Recurrence in parathyroid hyperplasias owing to secondary hyperparathyroidism is predicted by morphological patterns and proliferative activity values. End Pathol 7:55-61,1996
29. Akizawa Т., Fukagava S, et al. Recent progress in management of secondary hyperparathyroidism of chronic renal failure. Curr Opin Nephrol Hypertens 1993, V2, №4, p. 558-565.
30. Albaaj F., Sivalingham M.,Haynes P. et al.//Postgrad.Med. J.-2006.-Vol. 82 (972)-P. 693—696.
31. Alberto de la Rosa & Jaime Jimeno Usefulness of preoperative Tc-mibi parathyroid scintigraphy in secondary hyperparathyroidism Langenbecks Arch Surg (2008) 393:21-24
32. Albright F, Baird PC, Cope O et al (1934) Studies on the physiology of parathyroid glands. IV. Renal complications of hyperparathyroidism. Am J Med Sci 187:49-65
33. Alikhani M, Alikhani Z, Boyd C et al. Advanced glycation end- products stimulate osteoblast apoptosis via the MAP kinase and cytosolic apoptotic pathways. Bone 2007; 40: 345-353
34. Almaden Y, Canalejo A, Hernandez A, et al. Direct effect of phosphorus on PTH secretion from whole rat parathyroid glands in vitro. J Bone Miner Res. 1996;ll(7):970-76.
35. Almadén* Y, Hernandez A, Torregrosa V et al. High phosphate level directly stimulates parathyroid, hormone secretion and synthesis by human parathyroid tissue in vitro. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 1845-1852
36. Almaden, Y, Canalejo A, Ballesteros E, Anon G, and Rodriguez M. Effect of high extracellular phosphate concentration on arachidonic acid production by parathyroid tissue in vitro. J Am Soc Nephrol 11: 1712-1718, 2000
37. Almaden, Y, Canalejo A, Ballesteros E, Anon G, Cañadillas S, and Rodriguez M. Regulation of arachidonic acid production by intracellular calcium in parathyroid cells: effect of extracellular phosphate. J Am Soc Nephrol 13: 693698, 2002.
38. Amann K, Gross ML, London GM et al. Hyperphosphataemia—a silent killer of patients with renal failure? Nephrol Dial Transplant1999; 14: 2085-2087
39. Ambrosoni P, Heuguerot C, Olaizola I et al. Can we use 99mTc-MIBI in functional studies of the parathyroid gland? Nephrol Dial Transplant 1998; 13 Suppl 3.: 33-36
40. Andreades D., Belazi M., Antoniades D: Diagnosis of a maxillary brown tumor associated with hyperparathyroidism secondary to chronic renal failure — a case report // Oral. Health. Prev. Dent. 2004. Vol. 2. P. 143-147
41. Andress DL, Howard G, Birnbaum RS. Identification of a low molecular weight inhibitor of osteoblast mitogenesis in uremic plasma. Kidney Int 1991; 39: 942-945
42. Andress DL, Maloney NA, Endres DB et al. Aluminum-associated bone disease in chronic renal failure: high prevalence in a long-term dialysis population. J Bone Miner Res 1986; 1: 391-398
43. Angel LM De Francisco, Gema FernSndez Fresnedo, Emilio Rodrigo, Celestino Picera, JA Amado and M Arias. Parathyroidectomy in dialysis patients. Kidney International (2002) 61, S161-S166;
44. Aoki Y, Ichimura S, Kikuchi T et al. Overexpression of the human interleukin la gene causes osteopenia in mice. J Rheumatol 2005; 32: 320-324
45. Argiles A, Mourad G. How do we have to use the calcium in the dialysate to optimize the management of secondary hyperparathyroidism? Nephrol Dial Transplantl998; 13 Suppl 3.: S62-S64
46. Arnold A, Brown MF, Urena P, Gaz RD, Sarfati E, Drueke TB. Monoclonality of parathyroid tumors in chronic renal failure and in primary parathyroid hyperplasia. J Clin Invest 1995; 95: 2047-2053
47. Asirvatham S, Sebastian C, Sivaram CA, et al. Aortic valve involvement in calciphylaxis: uremic small artery disease with medial calcification and intimal hyperplasia. Am. J. Kidney Dis. 1998;32:499-502
48. Avram MM, Sreedhara R, Fein P et al. Survival on hemodialysis and peritoneal dialysis over 12 years with emphasis on nutritional parameters. Am J Kidney Dis 2001; 37(1 Suppl 2): S77-S80
49. Baker, S. L. General softening of bone due to metabolic causes. I. Histopathology of porotic and malacic conditions of bone. Brit. 7. Radial., 1954, 27, 604
50. Balon B.P., Kavalar R. Brown tumor in association with secondary hyperparathyroidism // Amer. J. Nephrol. 1998. Vol. 18. P. 460-463
51. Barrat FJ, Cua DJ, Boonstra A et al. In vitro generation of interleukin-10 producing regulatory CD4+ T cells is induced by immunosuppressive drugs and inhibited by T helper type 1 (TH1)- and TH2-inducing cytokines. J Exp Med 2002; 195:603-616.
52. Barreto F. C., Barreto D.V., Moyses R.M. et al.Kidney Intern. 2006. Vol. 69 (10). P. 1852—1857
53. Baszko-Blaszyk D., Grzegorzewska A.E., Horst-Sikorska W., Sowinski J. // Adv. Perit. Dial. 2001. - Vol. 17. - P. 109—113
54. Behets GJ, Dams G, Vercauteren SR et al. Does the phosphate binder lanthanum carbonate affect bone in rats with chronic renal failure? J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2219-2228
55. Bell NH, Yergey AL, Vieira NE, et al. Demonstration of a difference in urinary calcium, not calcium absorption, in black and white adolescents. J Bone Miner Res. 1993;8:1111-15
56. Belozeroff V, Klassen P, Wentworth C, Ofsthun N, Arab L, Rothman KJ. Effects of uncontrolled biochemical parameters on cardiovascular mortality in dialysis patients Abstract SP253. Nephrol Dial Transplant (2005) 20(Suppl 5):vl03-vl04
57. Belozeroff V, Goodman WG, Ren L et al. Cinacalcet lowers serum alkaline phosphatase in maintenance hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 673-679.
58. Bhan I, Shah A, Holmes J, Isakova T, Gutierrez O, Burnett SA, Juppner H, Wolf M: Post-transplant hypophosphatemia: Tertiary 'hyper-phosphatoninism'? Kidney Int 70 : 1486 -1494, 2006
59. Björn Wikström, skin—a clinical problem for haemodialysis patients. (Nephrology Dialysis Transplantation, Volume22, Supplement 5
60. Blanco I, Carril JM, Banzo I, Quirce R, Gutierrez C, Uriarte I, et al. Doublephase Tc-99m sestamibi scintigraphy in the preoperative location of lesionscausing hyperparathyroidism. Clin Nucl Med. 1998;23:291-7
61. Block GA, Hulbert-Shearon ТЕ, Levin NW, Port FK: Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis31 : 607-617,1998
62. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow GM. Mineral metabolism, mortality and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol (2004) 15:2208-2218.
63. Block GA, Martin KJ, de Francisco AL, et al. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. N Engl J Med. 2004; 350:1516-25
64. Block GA, Port FK. Re-evaluation of risks associated with hyperphosphatemia and hyperparathyroidism in dialysis patients: recommendations for a change in management. Am J Kidney Dis (2000) 35:1226-1237.
65. Block GA, Port FK: Calcium phosphate metabolism and cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease. Sem Dialysislô : 140-147,2003
66. Block GA, Raggi P, Bellasi A, Kooienga L, Spiegel DM: Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kidney Int 71: 438-441, 2007
67. Bloembergen WE. Cardiac disease in chronic uremia: epidemiology. Adv Ren Replace Ther. 1997;4(3): 185-93
68. Bourdeau, A, Souberbielle JC, Bonnet P, Herviaux P, Sachs C, and Lieberherr M. Phospholipase-A2 action and arachidonic acid in calcium-mediated parathyroid hormone secretion. Endocrinology 130: 1339-1344, 1992
69. Braun J, Oldendorf M, Moshagt W, et al: Electron beam computed tomographyin the evaluation of cardiac calcification in chronic dialysis patients. Am J Kidney Dis 27:394-401, 1996
70. Brown A.J., Ritter C., Fineh J., Slatopolsky E. Decreased calciumsensing receptor expression in hyperplastic parathyroid glands of uremic rats: role of dietary phosphate. Kidney Int 1999; 55: 1284- 1292
71. Brown AJ, Finch J, Slatopolsky E, et al. Differential effects of 19-nor-l,25 dihydroxyvitamin D2 and 1,25-dihydroxyvitamin D3 on intestinal calcium and: phosphate transport. J Lab Clin Med. 2002; 139(5):279-84).
72. Brown AJ: Vitamin D. Am J Physiol 277:157-175, 1999
73. Brown E.M. Mechanism underlying the regulation of the parathyroid hormone secretion in vivo and in vilro. Nephrol: Hypertension. 1993; 2: 541-551
74. Brown EM (1999). Physiology and pathophysiology of the extracellular calcium-sensing receptor. American Journal of Medicine, 106: 238-253.
75. Brown EM, Gamba G, Riccardi D et al. Cloning and characterization of an extracellular Ca2+-sensing. receptor from.bovine parathyroid; Nature1993; 366: 575-580
76. Brown EM, Hebert SC. Calcium-receptor-regulated parathyroid and renal function. Bone 1997;20(4):303-9
77. Brown EM. Calcium receptor and regulation of parathyroid hormone secretion. Rev Endocr Metab Disord (2000) 1:307-315
78. Brown T.W., Genant H.K., Hattner R.S. et al. Multiple brown tumors in a patient with chronic renal failure and secondary hyperparathyroidism // Amer. J. Roentgenol. 1977. Vol. 128! P. 131-134
79. Brown, AJ, Zhong M, Ritter. C, Brown EMj and Slatopolsky E. Loss of calcium responsiveness in cultured bovine parathyroid cells is associated with decreased calcium: receptor expression. Biochem Biophys Res Commun 212: 861-867, 1995
80. Brown, AJ; Zhong, M; Finch, 3, et al. Rat calcium-sensing receptor is regulated by vitamin D but not by calcium: Am J Physiol. 1996;270:F454-F460.
81. Budisavljevic MN, Cheek D, Ploth DW. Calciphylaxis in chronic renal failure.
82. J. Am. Soc. Nephrol. 1996;7:978-982
83. Bushinsky DA, Frick KK. The effects of acid on bone. Curr Opin Nephrol Hypertens 2000; 9: 369-379.
84. Canaff, L; Hendy, GN. Human calcium-sensing receptor gene. Vitamin D response elements in promoters PI and P2 confer transcriptional responsiveness to 1,25-OHD. J Biol Chem. 2002;277:30337-30350
85. Canalejo A, Almaden Y, Torregrosa V, Gomez-Villamandos JC, Ramos B, Campistol JM, Felsenfeld AJ- The in vitro effect of calcitriol on parathyroid cell proliferation and apoptosis. J Am Soc Nephrol 11 :1865 -1872, 2000
86. Cannata JB. Hypokinetic azotemic osteodystrophy. Kidney Intl998; 54: 10001016
87. Cannata-Andia J. B., Rodriguez-Garcia M. Hyperphosphatae mia as a-cardiovascular risk factor — how to manage the prob lem. Nephrol. Dial. Transplant. 2002; 17 (suppl. II): 16—19
88. Cannella G, Bonucci E, Rolla D et al. Evidence of healing of secondary hyperparathyroidism in chronically hemodialyzed uremic patients treated with long-term intravenous calcitriol. Clin Cancer Res 1998; Kidney Int 1994; 46: 1124-1132
89. Cardus A., Panizo S., Parisi E. et al. Differential effects of vitamin D analogs on vascular calcification // J Bone Miner Res. 2007. V. 22. P. 860-866.
90. Cardus A., Parisi E., Gallego C. et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 stimulates vascular smooth muscle cell proliferation through a VEGF-mediated pathway // Kidney Int. 2006. V. 69. P. 1377-1384
91. Caruso LB, Clough-Gorr KM, Sillman RA. Improving quality of care for urban older peoples with diabetes mellitus and cardiovascular disease. J Am Geriatr Soc 2007; 55: 1656-1662
92. Chadban S J. et al., JASN, 2003,14:S131-138 (AusDiab Kidney study).
93. Chan YL, Mahony JF, Turner JJ, et al. The vascular lesions associated with' skin necrosis in renal disease. Br. J. Dermatol 1983; 109:85-95
94. Chang CW, Tsue TT, Hermreck AS (2000) Efficacy of preoperative dual phase sestamibi scanning in hyperparathyroidism. Am J Otolaryngol 21:355-359
95. Chertow GM, Dillon- M, Burke SK, et al.: Long-term effects of sevelamer hydrochloride on the calcium x phosphate product and lipid profile of haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 14:2907-2914, 1999
96. Chew F.S., Huang-Hellinger F. Brown tumor // Amer. J. Roentgenol. 1993. Vol. 160. P. 752-753
97. Chin J, Miller SC, Wada M, et al. Activation of the calcium receptor by a calcimimetic compound halts the progression of secondary -hyperparathyroidism in uremic rats. J Am Soc Nephrol 2000; 11:903-911
98. Chou FF, Chen JB, Lee CH, Chen SH, Sheen-Chen SM: Parathyroidectomy can improve bone mineral density in patients with symptomatic secondary hyperparathyroidism. Arch Surg 136 : 1064 -1068, 2001
99. Christiansen P., Steiniche T., Brixen K. Et al. Primary hyperparathyroidism: biochemical markers and bone mineral density at multiple skeletal sites inj
100. Danish patients. J. Bone, 1997, № 21, P. 93-97
101. Chudek J, Ritz E, Kovacs G. Genetic abnormalities in parathyroid nodules of uremic patients. Clin Cancer Res 1998; 4: 211-214
102. Clary BM, Garner SC, Leight GS. Intraoperative parathyroid hormonemonitoring during parathyroidectomy for secondary hyperparathyroidism.
103. Surgery 1997;122:1034-1039
104. Coates T, Kirkland GS, Dymock RB, et al. Cutaneous necrosis from calcific uremic arteriolopathy. Am. J. Kidney Dis. 1998;32:384-391,
105. Coco M & Rush H. Increased. Am J Kidney Dis 2000; 36: 1115-1121
106. Coen G, Ballanti P, Bonucci E et al. Bone markers in the diagnosis of low turnover osteodystrophy in hemodialysis patients. Nephrol Dial Transpl 1998; 13: 2294-2302
107. Coen G, Bonucci E, Ballanti P et al. PTH 1-84 and PTH 7-84 in the noninvasive diagnosis of renal bone disease. Am J Kidney Dis 2002; 40: 348-354
108. Coen G: Adynamic bone disease: an update and overview. J Nephrol 18: 117-122,2005
109. Cole DEC, Peltekova VD, Rubin LA, Hawker GA, Vieth R, Liew CC. A 986S polymorphism of the calcium sensing receptor and circulating calcium concentration. Lancet 1999; 353:112-15;
110. Collins AJ, Kasiske B, Herzog C, et al. Excerpts from the United States Renal Data System 2003 annual data report: atlas of end-stage renal disease in the United States. Am J Kidney Dis. 2003;42(6 suppl 5):A5-A7
111. Collins AJ, St. Peter WL, Dalleska FW, Ebben JP, Ma JZ. Hospitalization risks between Renagel phosphate binder treated and non-Renagel treated patients. Clin Nephrol2000; 54: 334-341
112. Colloton M, Shatzen E, Miller G, et al. Cinacalcet HC1 attenuates parathyroid hyperplasia in a rat model of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int (2005) 67:467-476
113. Conigrave AD, Poronnik P, Delbridge L, Young JA, and Cook DI. An inwardly rectifying K+ channel in human adenomatous par athyroid cells. Cell Calcium 14: 517-523, 1993,
114. Conklin, BR, and Bourne HR. Homeostatic signals. Marriage of the flytrap and the serpent. Nature 367: 22-22, 1994
115. Coresh J., Astor B.C., Greene T., Eknoyan G., Levey A.S. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2003;41:1-12
116. Cotellese R, Mariano F, Costantini R, Francomano F, Napolitano L.1.dications and efficacy of parathyroidectomy in the treatment of secondary hyperparathyroidism in patients with chronic renal failure: our experience. 2004 Jan-Feb;56(l):47-53.
117. Couttenye MM, D'Haese PC, Van Hoof VO et al. Low serum levels of alkaline phosphatase of bone origin: a good marker of adynamic bone disease in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 1065-1072
118. Coyne D, Acharaya M, Qin P, et al. Paricalcitol capsule for the treatment of secondary hyperparathyroidism in stages3 and 4 CKD. Am J Kidney. 2006;47(2):263-76
119. Cozzolino M,Brancaccio D,Gallieni M, Pathogenesis of vascular calcification in chronic kidney disease Kidney International, V68 (2005),429-36
120. Cozzolino M, Dusso A, Liapis H, et al: The effects of sevelamer hydrochloride and calcium carbonate on kidney calcification in uremic rats. J AmSoc Nephrol 13:2299-2308, 2002
121. Cozzolino M, Dussoo A, Slatopolsky E: Role of calciumphosphate product and bone-associated proteins on vascular calcification in renal failure. J AmSoc Nephrol 12:2511-2516,2001
122. Cunningham J, Urena P, Reichel H, et al. Long term efficacy of cinacalcet in secondary hyperparathyroidism of end stage renal disease/ Nephrol Dial Transplant (2005) 20(s5):V89
123. Cunningham J. What is the optimal regimen for vitamin D? Kidney Int 1999;56(suppl 73):S-59-S-64
124. Cunningham J., Danese M., et al. Effects of the calcimimetic cinacalcet HC1 on cardiovascular disease, fracture, and health-related quality of life in secondary hyperparathyroidism/ Kidney Int. 2005. V.68. P. 1793-1800
125. Da M, Lipman J, Cukor B, Bur M, Kwan P, Delellis RA: Nodular foci inparathyroid adenomas and hyperplasias: An immunohistochemical analysis of proliferative activity. Hum Pathol25 : 1050-1056,1994
126. Dackiw AP, Sussman JJ, Fritsche HA Jr, Delpassand ES, Stanford P, et al.
127. Relative contributions of technetium scintigraphy, intraoperative Gamma probefdetection, and the rapid parathyroid hormone assay to the surgical management of hyperparathyroidism. Arch Surg 2000; 135: 550-557.
128. De Boer IH, Gorodetskaya I, Young B, et al. The severity of secondary hyperparathyroidism in chronic renal insufficiency is GFR-dependent, racedependent, and associated with cardiovascular disease. J Am Soc Nephrol. 2002;13:2762-69
129. De Francisco AM, Ellis HA, Owen JP, Cassidy MJD, Farndon JR, Ward MK, Kerr DNS: Parathyroidectomy in chronic renal failure. Q J Med 55: 289315,1985
130. De Francisco ALM, Amado JA, Casanova D. Recurrence of HPT after total parathyroidectomy with autotrasplantation: A new technique to localize the source of hormone excess. Nephron 1991; 58: 306-309
131. Delattre JF, Flament JB, Palot JP, Plout M. Variations in the parathyroid glands. Numbers situation and arterial vascularization, anatomical study, and surgical application. J Chir 1982;119:633-641
132. Dember LM, Jaber BL. Dialysis related amyloidosis: late finding or hidden epidemic? Semin Dial 2006; 19: 105-109
133. DendaM, Finch J, Slatopolsky E: Phosphorus accelerates the development of parathyroid hyperplasia and secondary hyperparathyroidism in rats with renal failure. Am J Kidney Dis 28: 596-602, 1996
134. DeVita M.V., Rasenas L.L., Bansal M. et al.Medicine (Baltimore). 1992. Vol. 71 (5).P. 284—290
135. Dhore CR, Cleutjens JPM, Lütgens E, et al. Differential expression of bone matrix regulatory proteins in human atherosclerotic plaques. Arterioscler Thromb Vase Biol 2001;21:1998-2003
136. Doherty TM, Fitzpatrick LA, Inoue F, et al. Molecular, endocrine, and genetic mechanisms of arterial calcification. Endoc Rev 2004; 25:629-72
137. Doroszewicz J, Waldegger P, Jeck N, Seyberth H, Waldegger S. pH dependence of extracellular calcium sensing receptor activity determined by a novel technique. Kidney Int 2005;67(1): 187-92
138. Dotzenrath C, Cupisti K, Goretzki E, Mondry A, Vossough A, Grabensee B, et al. Operative treatment of renal autonomous hyperparathyroidism: cause of persistent or recurrent disease in 304 patients. Langenbecks Arch Surg 2003; 387(9-10): 348-354
139. Dresner-Pollak R, Gelb N, Rachmilewitz D et al. Interleukin-10 deficient mice develop osteopenia, decreased bone formation and mechanical fragility of long bones. Gastroenterology 2004; 127: 792-801
140. Drüeke TB, Zingraff J. The dilemma of parathyroidectomy in chronic renal failure. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1994;3(4):386-395
141. Drüeke TB. Cell biology of parathyroid gland hyperplasia in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2000; 11:1141-1152
142. Drueke TB. The pathogenesis of parathyroid gland hyperplasia in chronic renal failure. Kidney Int 1995; 48: 259-272
143. Dusso AS, Brown AJ, Slatopolsky E. Vitamin D. Am J Physiol Renal Physiol (2005) 289:F8-F28
144. Dziak R. Role of lipids in osteogenesis: cell signaling and matrix calcification. In: Bonucci E, ed. Calcification in biological systems. Boca Raton, CRC Press, 1992:59-71
145. Edwards RM. Disorders of phosphate metabolism in chronic renal disease. Curr Opin Pharmacol 2002; 2: 171-176
146. Eknoyan G. Chronic kidney disease definition and classification: no need for a rush to judgment//Kidney Int. 2009. Vol. 75. № 10. P. 1015.
147. Ellis SH. Fate of long term parathyroid autografts in patients with chronic renal failure treated by parathyroidectomy: a histopathological study of autografts, parathyroid glands and bone. Histopathology 1988;13:289-309.
148. E1-Abbadi M, Giachelli CM: Mechanisms of vascular calcification. Adv Chronic KidneyDis 14: 54-66, 2007
149. Evenepoel P, Naesens M, Claes K, Kuypers D, Vanrenterghem Y: Tertiary 'hyperphosphatoninism' accentuates hypophosphatemia and suppresses calcitriol levels in renal transplant recipients. Am J Transplant March 19, 2007
150. Fahy BN, Bold RJ, Beckett L, Schneider PD. Modern parathyroid surgery: a cost-benefit analysis of localizing strategies. Arch Surg. 2002;137:917-22
151. Farrington K, Varghese Z, Chan MK et al. How complete is a total parathyroidectomy in uraemia? Br Med J (Clin Res Ed) 1987; 294: 743
152. Fassbinder W, Brunner FP, Brynger H, et al: Combined report on regular dialysis and transplantation in Europe. XX, 1989; Nephrol Dial Transplant 1991; 6 (Suppl 1): 4-65
153. Ferreria M.A. Diagnosis of renal osteodystrophy, when and how to use biochemical markers and non-invasive methods, when bone biopsy is needed. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(suppl 5):8-14
154. Finco DR, Brown SA, Crowell WA et al. Effects of para thyroidectomy on induced renal failure in dogs. Am J Vet Res 1997; 58: 188-195 785
155. Fineman I., Johnson J.P., Di-Patre P.L., Sandhu H. Chronic renal failure causing brown tumors and myelopathy: Case report and review of pathophysiology and treatment/ J. Neurosurg. 1999. V. 90. S. 4.P. 242-246.
156. Fletcher S, Kanagasundarum NS, Rayner HC et al. Assessmentof ultrasound guided percutaneous ethanol injection and parathyroidectomy in patients with tertiary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant 1998; 13:3111-3117
157. Foley, RN, Li, S, Liu, J, et al. The fall and rise of parathyroidectomy in U.S. hemodialysis patients, 1992 to 2002. J Am Soc Nephrol 2005; 16:210
158. Fordham C.C., Williams T.S. Brown tumor and secondary hyperparathyroidism //New Engl. J. Med. 1963. Vol. 269. P. 129-131
159. Fouque D, Laville M, Boissel JP. Low protein diets for chronic kidney disease in non-diabetic adults. Cochrane Database Syst Rev (2006) 2:1892
160. Fournier A, DriiekeT & MorinierePH. et al The new treatments of hyperparathyroidism secondary to renal insufficiency Adv Nephrol Necker -Hosp 1992;21:237-306
161. Freid U, Klempa I, Schneider M, et al. Tumour like growth of parathyroid autografts in uraemic patients. Eur Dialy Transplant Assoc 1981;18:548-55.
162. Friedman EA: Consequences and management of hyperphosphatemia inpatients with renal insufficiency. Kidney Int65 (Suppl.): Sl-S7,2005
163. Fujisaki T, Hida M, Hiraga S, Osamura RY: Cellular proliferation andsecretion in secondary hyperparathyroidism during renal failure. Nephron 77:68 -75, 1997
164. Fukagawa M, Kazama JJ, Kurokawa K. Renal osteodystrophy and secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant. 2002;17(suppl 10):2-5
165. Fukagawa M, Kazama JJ: With or without the kidney: The role of FGF23 in CKD. Nephrol Dial Transplant 20: 1295- 1298, 2005
166. Fukagawa M, Kitaoka M, Inazawa T, Kurokawa K. Imaging of the parathyroid in chronic renal failure: diagnostic and therapeutic aspects. Curr Opin Nephrol Hypertens 1997; 6: 349-345
167. Fukagawa M, Okazaki R, Takano K et aL Regression of parathyroid > hyperplasia by calcitriol pulse therapy in patients on long- term dialysis. New Engl J Med 1990; 323: 421-422
168. Fukagawa M., Kazama J.J'., Shigematsu T. Skeletal resistance to PTH as a basic diseases // Amer. J. Kidney Dis. 2001. Vol. 38i Suppb 1. P. 152-155abnormality underlying uremic bone
169. Fukuda N, Tanaka H, Fukagawa M, Kurokawa K, Seino Y. Decreased 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor density is associated with a more severe form of parathyroid hyperplasia in chronic uremic patients. J Clin Invest 1993;92:1436-1443
170. G. Gasparri, M. Camandona, G. Abbona, M. Papotti, A. Jeantet, E. Radice,. B. Mullineris, M. Dei Poli. Secondary and Tertiary Hyperparathyroidism: Causes of Recurrent Disease After 446 Parathyroidectomies. Ann Surg. 2001 January; 233 (1): 65-69 ;
171. G. Mircescu, B. Stanescu: Surgical or medical therapy fori . severe hyperparathyroidism of chronic kidney disease? An ppraisal of curreritpractice; guidelines. Acta Endocrinologica (Buc), vol: VI, no. 4, p. 541-576,2010
172. Gagne ER, Urena P, Drueke TB et al. Short- and long-term efficacy of total-; parathyroidectomy with immediate, a ■ autograftying with subtotal parathyroidectomy in hemodialysis patients. J Am Soc Neph 1992;3:1008-17
173. Galceran T, Martin KJ, Morrissey JJ, Slatopolsky E: Role of 1,25-. dihydroxyvitamin D on the skeletal resistance;to parathyroid;hormone. Kidney. Int 32: 801 -807,1987
174. Gal-Moscovici A, Popovtzer MM. New worldwide trends in presentation of renal osteodystrophy and its relationship to parathyroid hormone level. Clin Nephrol. 2005;63(4):284-89
175. Ganesh S, Stack A, Levin N, et al: Association of elevated serum PO(4), Gar x PO(4) product, and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 12:2131-2138, 2001
176. Gansevoort RT, van der Heij B, Stegeman GA et al. Trends in the incidence of treated end-stage renal failure in the Netherlands: hope for the future?; Kidney Int 2004; Suppl 92.: 7-10
177. Garrett JE, Capuano IV, Hammerland LG, Hung BC, Brown EM, Hebert SC, et al. Molecular cloning and functional expression of human parathyroid;calcium receptor cDNAs. J Biol Chem 1995;270(21):12919-25
178. Ghazali A, Ben Hamida F, Bouzernidj M, el Esper N, Westeel PF, Fournier A. Management of hyperphosphatemia in patients with renal failure. Curr Opin Nephrol Hypertensl993; 2: 566-579
179. Giachelli C.M., Speer M.Y., Li X., Rajachar R.M., Yang H. Regulation of vascular calcification: Roles of phosphate and osteopontin // Circ Res. 2005. V. 96. P. 717-722
180. Giachelli CM. Vascular calcification: in vitro evidence for the role of inorganic phosphate. J Am Soc Nephrol. 2003;14:S300-4
181. Giangrande A, Cantu P, Solbiati L, Ravetto C. Ultrasonically guided fine-needle alcohol injection as an adjunct to medical treatment in secondary hyperparathyroidism. Proc Eur Dial Transplant Assoc 1985; 21: 895-901
182. Giangrande A, Castiglioni A, Solbiati L, Allaria P. Ultrasoundguided percutaneous fine-needle ethanol injection into parathyroid glands in secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant, 1992; 7: 412-421
183. Gogusev J, Duchambon P, Hory B, Giovannini M, Sarfati E, Driieke T: Depressed expression of calcium receptor in parathyroid gland tissue of patients with primary or secondary uremic hyperparathyroidism. Kidney Int51328.336, 1997
184. Goldsmith DJ, Covic AA, Venning MC, et al. Blood pressure reduction after parathyroidectomy for secondary hyperparathyroidism: Further evidenceimplicating calcium homeostasis in blood pressure regulation. Am J Kidney Dis. 1996;27:819-825
185. González EA, Sachdeva A, Oliver DA, Martin KJ. Vitamin D insufficiency and deficiency in chronic kidney disease. A single center observational study. Am J Nephrol. 2004;24(5):503-10
186. Goodnein W. G., Golding J., Kuizon B. et al. Coronary artery calcification in young adults with end-stage renal disease who undergoing dialysis. N. Engl. J. Med. 2000; (18): 1478-1483
187. Goto N, Tominaga Y, Matsuoka S, et al. Cardiovascular complications caused by advanced secondary hyperparathyroidism in chronic dialysis patients; special focus on dilated cardiomyopathy. Clin Exp Nephrol. 2005;9(2): 13 8-41
188. Gourgiotis S, Moustafellos P, Stratopoulos C et al Total parathyroidectomy with autotransplantation in patients with renal hyperparathyroidism: indications \ and surgical approach. Hormones (Athens) 5:270-275(2006)
189. Gray RW, Omdahl JL, Ghazarian JG, DeLuca HF 25-Hydroxycholecalciferol-1 a-hydroxylase. J Biol Chem 247: 7528-7532, 1972
190. Gray RW, Weber HP, Dominguez JH, Lemann J Jr. The metabolism of vitamin D3 and 25-hydroxyvitamin D3 in normal and anephric humans. J Clin Endocrinol Metab 39: 1045-1056, 1974
191. Griffiths H, Zimmerman R, Lazarus M. The long-term follow-up of 195 patients with renal failure: a preliminary report /Radiology 1977. VI22. P.643
192. Guerin, AP, London, GM, Marchais, SJ, Metivier, F: Arterial stiffening and vascular calcification in end stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 2000 15: 1014-1021
193. Guillem P, Vlaeminck-Guillem V, Dracon M, Noel C, Cussac JF, Huglo D, Proye C (2006) Are preoperative examinations useful in the management of patients with renal hyperparathyroidism? Ann Chir 131:27-33
194. Guo X, Huang SP, Chen XQ. The regional dissection and clinical application of parathyroid gland. AnatRes (Chin) 2002; 24: 296-297
195. Gupta R.K.,. Voss D.M., McHutchison A.G., Hatfield PJ. Osteitis fibrosa cystica (brown tumor) in a patient with renal transplantation: Report of a case with aspiration cytodiagnosis // Acta Cytol. 1992. Vol. 36. P. 555-558
196. Gutierrez O.M. Fibroblast Growth Factor 23 and- Left Ventricular ■ Hypertrophy in Chronic Kidney Disease. Circulation. 2009; 119: 2545-2552
197. Habener J.F., Potts J.T.: Biosynthesis of parathyroid hormone (Part 2). New England* Medicine 1978 Vol. 299, pp. 635-644
198. Habener, JF. Regulation of parathyroid hormone secretion and biosynthesis. Annu Rev Physiol 43: 211-223, 1981.
199. Hak A, Pols H, Vanhemertan et al: Progression of aortic calcification^ is associated with metacarpal bone loss during menopause:A population-based longitudinal,study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 20:1926-1931, 2000
200. Hallan et al. JASN, 2006; 17:2275 22856 ERA EDTA Registry2007
201. Hanley DA, Takatsuki K, Sultan JM, Schneider AB; Sherwood LM. Direct release of parathyroid hormone fragments from functioning bovine parathyroid glands in vitro. J Clin Invest (1978) 62:1247-1254
202. Hauache OM. Extracellular calcium-sensing receptor: Structural andfunctional features and« association with diseases. Braz J Med' Biol Res 2001;34(5):577-84
203. Haussier MR, Whitfield' GK, Haussier CA, Hsieh JC, Thompson. PD, Selznick SH, Dominguez CE, Jurutka PW: The nuclear vitamin; D receptor: biological- and molecular* regulatory properties revealed. J Bone Min Res 13 : 325-349,1998
204. Haustein S, Mack E, Starling J, et al. The role of intraoperative parathyroid* hormone testing in patients with tertiary hyperparathyroidism* after renal-transplantation. Surgery. 2005; 138:1066
205. HeafH. Causes and consequences of adynamic bone disease. Nephron 2001; 88: 97-106
206. Health D.: Familial hypocalcemia not hypoparathyroidism. New England J. Medicine 1996, Vol. 335, pp. 1144-1145
207. Healy KD, Vanhooke JL, Prahl JM et al. Parathyroid hormone decreases renal vitamin D receptor expression in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 4724-4728
208. Hebert SC, Brown EM, Harris HW. Role of the Ca(2+)-sensing receptor in divalent mineral ion homeostasis. J Exp Bioll997;200(Pt 2):295-302
209. Hebert SC. Extracellular calcium-sensing receptor: Implications for calcium and magnesium handling in the kidney. Kidney Int 1996;50(6):2129-39
210. Henley C, Colloton M, Cattley RC, et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3 but'not cinacalcet HC1 (Sensipar®/Mimpara®) treatment mediates aortic calcification in a rat model of secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant (2005)20:1370-1377.
211. Hercz G, Pei Y, Greenwood C et al. Aplastic osteodystrophy without aluminum: the role of suppressed parathyroid function. Kid Int 1993;44:860-66
212. HERGESELL O, RITZ E: Stabilized polynuclear iron hydroxide is an' efficient oral phosphate binder in uraemic patients. Nephrol Dial Transplant 14:863-867, 1999
213. Hernandez JD, Wesseling K, Salusky IB: Role of parathyroid hormone and therapy with active vitamin D sterols in renal osteodystrophy. Sem Dialysis 18:290-295, 2005
214. Hewison M, Zehnder D, Bland R, et al. la-hydroxylase and the action of vitamin D. J Mol Endocrinol. 2000;25:141-48.
215. Higgings RM, Richardson AJ, RatcliffePJ. et al Total parathyroidectomy alone or with autograft for renal hyperparathyroidism? Quart J Med 1991; 79: 323-332
216. Hock J.M.: Anabolic actions of PTH in the skeleton of animals. J. Musculoskelal Neuron Interaction 2001' Vol. 2, pp. 33A17.
217. Hodsman A.B. // Perit. Dial. Intern. 2001. Vol. 21, suppl. 3. - S. 247—255.
218. Hofer AM, Brown EM. Extracelullar calcium sensing and signalling. Nat Rev Cell Biol(2003)4:530-538
219. Holick MF: Vitamin D for health and in chronic kidney disease. Sem Dialysis 18:266-275,2005
220. Horl WH: The clinical consequences of secondary hyperparathyroidism: focus on clinical outcomes. Nephl Dial Transplants (Suppl. 5):V2 -V8, 2004
221. Hruska, K, Teitelbaum SL. Renal osteodystrophy. N Engl J Med. 1995; 333(3): 166-74
222. HSU CH: Are we mismanaging calcium and phosphate metabolism-in renal failure? Am J Kidney Dis 29:641-649, 1997
223. Huang CX, Plantinga LC, Fink NE, Melamed ML, Coresh J, Powe NR. Phosphate levels and blood pressure in incident hemodialysis patients: a longitudinal study. (Adv Chronic Kidney Dis. 2008 Jul; 15
224. Hung GU, Wang SJ, Lin WY. Tc-99m MIBI parathyroid scintigraphy and intact parathyroid hormone levels in hyperparathyroidism. Clin Nucl Med 2003; 28:180-185
225. Hutchison A, Pratt RD. Sustained safety, tolerability and efficacy of lanthanum carbonate: results from up to 6 years of treatment. Program and abstracts of the XLIII ERA-EDTA Congress; July 15-18, 2006; Glasgow, United Kingdom. Abstract TOO 10
226. Hutchison^ AJ, Maes B; Vanwalleghem J, et al. Long-term efficacy and tolerability of lanthanum carbonate: results from a 3-year study. Nephron1 Clin Pract (2006) 102:c61-c71.
227. Hutchison AJ: Calcitriol, lanthanum carbonate and other phosphate binders in the management of renal osteodystrophy. Peritoneal Dial Int 19:408-412, 1999
228. Ibels LS, Alfrey AC, Huffer WE, Craswell PW, Anderson JT, Weil, R, 3rd: Arterial calcification and pathology in uremic patients undergoing dialysis. Am J Med 66: 790-796, 1979
229. Inoue Y, Segawa H, Kaneko I, Yamanaka S, Kusano K, Kawakami E, Furutani J, Ito M, Kuwahata M, Saito H, Fukushima N, Kato S, Kanayama HO, Miyamoto K: Role of the vitamin D receptor in FGF23 action on phosphate metabolism. Biochem J 390 : 325 -331, 2005
230. Ito M, Sakai Y, Furumoto M, Segawa H, Haito S, Yamanaka S, Nakamura R, Kuwahata M: Vitamin D and phosphate regulate fibroblast growth factor-23 in K-562 cells. Am J Physiol Endocrinol Metab 288 : El 101=E1109, 2005
231. JAKOBY MGT, SEMENKOVICH CF: The role of osteoprogenitors in < vascular calcification. Curr Opin Nephrol Hypertens 9:11-15, 2000
232. Jamal S.A., Hayden J.A., Beyene J. Low bone mineral density and fractures in long-term hemodialysis patients: a meta-analysis // Amer. J. Kidney. Dis. 2007. Vol. 49. P. 674-681
233. Jara A, Gonzalez S, Felsenfeld A, Chacon C, Valdivieso A, Jalil R: Failure of high doses of calcitriol and hypercalcaemia to induce apoptosis in hyperplastic parathyroid glands of azotaemic rats. N Dial Transpl6-506 -512,2001
234. Jean G. High levels of serum FGF-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients. N.D.T. 2009 24(9); 2792-2796
235. Jeanguillaume C, Urena P, Hindie E,et al. Secondary hyperparathyroidism: detection with I-123-Tc-99m-sestamibi subtraction scintigraphy versus US. Radiology 1998; 207: 207-213
236. Jehle PM, Ostertag A, Schulten K et al. Insulin-like growth factor system components in hyperparathyroidism and renal osteodystrophy. Kidney Int2000; 57:423-436
237. Jensen В, Farach-Carson MC, Kenaley E, Akanbi KA: High extracellular calcium attenuates adipogenesis in 3T3-L1 preadipocytes. Exp Cell Res 301 : 280 -292, 2004
238. Jin L., Briggs S.L, Chandrasekhar S, Chirgadze N.Y., Clawson D.K., Schevitz R.W., Smiley D.L., Tashjian A.H., Zhang F.: Crystal structure of human parathyroid hormone 1-34 at 0.9-A Resolution. J. Biological Chemistry 2000 Vol. 275, pp. 27238-27244
239. Jofre R, Lopez Gomez JM, Menarguez J, et al. Parathroidectomy: Whom and When ? Kidney Int Suppl 2003; (85): S97-S100
240. Johansen KL. Testosterone metabolism and replacement therapy in patients with end-stage renal disease. Semin Dial2004; 17: 202—208
241. Johnson WJ, McCarthy JT, van Heerden JA, Sterioff S, Grant CS, Kao PC. Results of subtotal parathyroidectomy in hemodialysis patients. Am J Med 1988; 84: 23-32
242. Jon Stratton, Meredith Simcock, Hilary Thompson, Ken Farrington. Predictors of Recurrent Hyperparathyroidism after Total Parathyroidectomy in Chronic Renal Failure. Nephron Clin Pract 2003;95:cl5-c22
243. Jono S, McKee MD, Murry CE, et al. Phosphate regulation of vascular smooth muscle cell calcification. Circ Res (2000) 87-.E10-E17
244. Jono S, Nishizawa Y, Shioi A, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 increases in vitro vascular calcification by modulating secretion of endogenous parathyroid hormone-related peptide. Circulation (1998) 98:1302-1306
245. Jorge C, Gil C, Possante M et al. Bone alkaline phosphatase besides intact parathyroid hormone in hemodialysis patients- any advantage? Nephron Clin Pract 2005; 101: СІ22-СІ27
246. Juhlin C, Rastad J, Klareskog L, Grimelius L, kerstrom G: Parathyroid histology and cytology with monoclonal antibodies recognizing a calcium-sensorof.parathyroid cells. Am J Pathol 135 : 321-328,1989
247. Kaczirek K, Prager G, Riss P, et al. Novel parathyroid hormone (1-84) assay as basis for parathyroid;; hormone monitoring in renal hyperparathyroidism. Arch- Surg. 2006; 141:129
248. Kaczirek K, Riss P, Wunderer G, Prager G, Asari R, Scheuba G, Bieglmayer C, Niederle B. Quick PTII assay cannot predict incomplete parathyroidectomy in patients with renal hyperparathyroidism. Surgery 2005;137:431- 435 :
249. Kakuta T, Fukagawa M & Euj isaki T. et al Prognosis of parathyroid-: function , after successful percutaneous/ ethanol in jection therapy guided by color; Doppler flow mapping in chronic dialysis patients. Am J Kidney Dis 1999; 33: 1091-1099 . .-:.;
250. Kalantar-Zadeh K, Kuwae N, Regidor DL et ah Survival predictability of; time-varying indicators of bone disease in maintenance hemodialysis patients. Kidney Int'2006; 70: 771-780
251. Kanazirska MP, Vassilev PM, Ye CP, Francis JE, and Brown EM.
252. Intracellular Ca2+-activated K+ channels modulated by variations in: extracellular Ca2+ in dispersed bovine parathyroid cells. Endocrinology 136: 2238-2243, 1995
253. Katz A.L., Hampers C.L., Merrill J.P. Secondary hyperparathyroidisms and : renal osteodystrophy in chronic renal failure// Medicine. 1969. Vol. 48. P: 333-374.
254. Kawagishi T., Nishizawa Y., Konishi T. et al. High-resolution B-mode ultrasonography in evaluation of atherosclerosis in uremia. Kidney Int. 1995; 48: 820-826:
255. Kaye M, D'Amour P, Henderson J. Elective total parathyroidectomy without autotransplant in end-stage renal disease. Kidney Int 1989; 35: 1390-1399
256. Kaye M, Roscnthall L, Hill RO, al. Long term outcome following total parathyroidectomy in patients with end stage renal disease. Clin Nephol 1993;39:192-7 ; 1
257. Kaye M. Parathyroid surgery in renal failure. Semin Dial 1990; 3: 86-92 ,
258. Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol (2005) 16:520-528.
259. Kestenbaum B, Seliger SL, Gillen DL, Wasse H, Young B, Sherrard DJ, Weiss NS, Stehman-Breen CO. Parathyroidectomy rates among United States dialysis patients: 1990-1999. Kidney International 2004 Jan;65(l):282-288
260. Kestenbaum, B., Andress, D., Schwartz, S., et al. Survival following parathyroidectomy among United' States dialys is patients // Kidney Int. -2004. -Vol. 66, № 5.-P. 2010-2016
261. Khan A, Hanley D, Bilezikian J et al. J.Clin. Densitom-2006 V 9 (1) P.47-57
262. Kifor, O; Moore, FD, Jr; Wang, P, et al. Reduced immunostaining for the extracellular Ca2+-sensing receptor in primary and uremic secondary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:1589-1606.
263. Kilav R, Silver J, Naveh-Many T. Parathyroid hormone gene expression in hypophosphatemic rats. J Clin Invest. 1995;96(l):327-33.
264. Kitagawa W, Shimizu K, Akasu H. Endocrine surgery: the tenth report. Diagnosis, surgical indications and operative strategy of renal hyperparathyroidismJ Nippon Med Sch. 2003 Jun;70(3):278-82
265. Kitaoka M, Fukagawa M, Ogata E, Kurokawa K. Reduction of functioning parathyroid cell mass by ethanol injection in chronic dialysis patients. Kidney Int 1994;46:1110-1117
266. Koosman M, Hughes K, Dickerman R, et al. Parathyroidectomy in chronic renal failure. Am J Surg 1994;168:631-5
267. Korcor A.B. Reduced binding of 3H. l,25(OH)2 D3 in the parathyroid glands of patient with renal failure. N England J Med 1987; 316: 1573-1577
268. Kubrusly M, Gagne ER, Drueke TB et al. Effect of 22-oxacalcitriol on calcium metabolism in rats with severe hyperparathyroidism. Kidney Int 1993; 44: 551-556
269. Kurz P, Monier-Faugere MC, Bognar B et al. Evidence for abnormal calcium homeostasis in patients with adynamic bone disease. Kid Int 1994;46: 855-861
270. Lacativa P.G., de Mendonca L.M., de Mattos Patricio Filho P.J. et al. // J. Clin. Densitom. 2005. - Vol. 8 (3). - P. 352—61
271. Lachf, Velasquez Forero F. Secondary hyperparathyroidism in chronic renal failure: Pathogenic and clinical aspects. Am J Kid Dis 2001; 38(S5): S20-S33.
272. Lacour B, Lucas A, Auchere D et al Chronic renal failure is associated withincreased tissue deposition of lanthanum after 28 day oral administration. Kidney Int 2005; 67: 1062-1069
273. Lawrence Kim, MD. Hyperparathyroidism. Feb 12, 2008
274. Leder BZ, LeBlance KM, Schoenfeld DA et al. Differential effects of androgens and estrogens on bone turnover in normal men. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 204—210
275. Levin A, Bakris GL, Molitch M, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kid Int. 2007;71:31-38.
276. Li AC, Glass CK. The macrophage foam cell as, a target for therapeutic intervention. Nat Med 2002; 8: 1235-1242
277. LI Y, Kong J, Wei M et al: 1,25-DihydroxyvitaminD(3) is a negative \ endocrine regulator of the renin-angiotensin system. J Clin Invest 110:229238,2002
278. Libutti SK, Alexander R, Bartlett .DL, et al. Kinetic analysis of the rapid intraoperative parathyroid hormone assay in patients during operation for hyperparathyroidism. Surgery 1999; 168:1145-1151
279. L. Viaene, P. Evenepoel, B.t Bammens, K. Claes, D. Kuypers, Y. Vanrenterghe. Calcium Requirements after Parathyroidectomy in Patients-with Refractory Secondary Hyperparathyroidism. Neph Clin Pract 2008
280. Lindberg JS. Calcimimetics: a new tool for management ofhyperparathyroidism and renal osteodystrophy in patients with chronic kidney disease. Kidney int (2005) 67:760-771
281. Liu S, Tang W, Zhou J, Stubbs JR, Luo Q, Pi M, Quarles LD: Fibroblast growth factor 23 is a counter-regulatory phosphaturic hohnone for vitamin D. J Am Soc Nephrol 17 : 1305 -1315, 2006
282. Liu XG, Zhao XZ, Li D. Three photographic techniques in diagnosis of secondary hyperparathyroidism in uremia1 patients. Acad J Sec Mil Med Univ (Chin) 2005; 26:202-204. ; ;
283. Ljutic D, Cameron JS, Ogg CS, et al; Long term follow-up after total parathyroidectomy without parathyroid reimplantation in chronic renal failure., Q J Med 1994;87:685-92.
284. Llach F (1990)i Parathyroidectomy in chronic renal failure: indications,., surgical approach and use of calcitrioK Kidney Int Suppl 29:62-68
285. Llach F (1995) Secondary hyperparathyroidism in renal failure: the trade-off,; hypothesis revisited: Am J Kidney Dis25:663J-679f
286. Llach F, Yudd M. Paricalcitol in; dialysis patients with calcitriol--resistant: secondary hyperparathyroidism: Am J Kidney Dis 2001; 38: S45-S50.
287. Llach E, Yudd M: Pathogenic, clinical andi therapeutic aspects of secondary . hyperparathyroidism in chronic renal failure. Am J Kid Dis. 1998;32 :S3-12,
288. Llach F. Calcific uremic arteriolopathy (calciphylaxis): an evolving entity? Am. J: Kidney Dis. 1998;32:384-391
289. Llach, F, Velasquez .Forero; F: Secondary hyperparathyroidism in chronic renal failure: Pathogenic and clinic al aspects. Am J Kid Dis 2001 38:S20-S33
290. Locatelli F, D'Amico M. Lanthanum carbonate. Curr Opinion Cardiov Pulm Renal Invest Drugs2000; 2: 372-377 :
291. Lomashvili KA, Garg P, Narisawa S et al. Upregulation of alkalinephosphatase and pyrophosphate hydrolysis: potential mechanism for uremic vascular calcification. Kidney Int 2008; 73: 1024-1030.
292. Lomonte C, Cazzato F, Casucci F, Chimienti D, Bruno A, Cocola S, Verrelli EA, Basile C. Female hemodialysis p atients have an increased risk of nodular hyperplasia of parathyroid glands. J of Nephrology 2005 Jan-Feb;18(l):92=5
293. London G, Marchais S et al Arterial calcifications and bone histomorphometry in end-stage renal disease. Am SocNeph 15:1943-51, 2004
294. Looser, E. Uber pathologische von Infraktionen und Callusbildungen bei Rachits und Osteomalcie und Knochenerkrankungen\ E. Looser \\ Zbl. Chir. — 1920. -Bd.47. -S. 1470-1474
295. Lopez-Barneo J, and Armstrong CM. Depolarizing response of rat parathyroid cells to divalent cations. J Gen Physiol82: 269-294, 1983
296. Lorenz C. Hjfbauer, Carolin C. Brueck, Shiv K. Singh, Harald Dobnig. Osteoporosis in patients with diabetes mellitus/ J. Bone and Mineral research. 2007, № 22 (9), P. 1317-1328
297. Lorenz K, Dralle H. Editorial. Will intraoperative measurement of parathyroid hormone alter the surgical concept of renal hyperparathyroidism? Langenbecks Arch Surg 2005; 390(4):277-279
298. Lorenz K, Ukkat J, Sekulla C, et al. Total parathyroidectomy without autotransplantation for renal hyperparathyroidism: experience with a qPTH-controlled protocol. World J Surg. 2006;30:743
299. Makoto K. Klotho in chronic kidney disease What's new? Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24(6): 1705-1708
300. Malberti F, Marcelli D, Conte F. et al Parathyroidectomy in patients on renal replacement therapy: an epidemiologic study. Am Soc Neph 2001;12: 1242-48
301. Malhotra A, Silver CE, Deshpande V, Freeman LM. Preoperative parathyroid localization with sestamibi. Am J Surg1996; 172: 637-640
302. Malluche H, Faugere MC. Renal bone disease 1990: an unmet challenge for the nephrologist. Kidney Int. 1990;38(2): 193-211.
303. Malluche H, Monier-Faugere MC. Risk of adynamic bone disease in dialyzedpatients. Kidney Int Suppl 1992; 38: S62-S67
304. Malluche H.H., Langub M.C., Monier-Faugere M.C. The role of biopsy in clinical practice and research // Kid ney Int. 1999. Vol. 56. S 73. P. 282-292
305. Malluche H.H. Faugere M.C. Renal bone disease 1990/ An unmet challenge for the nephrologists. J Kidney int. 1990, № 38, p 193-211.
306. Malluche HH, Faugere M-C. Atlas of Mineralized Bone Histology. Basel, Switzerland: Karger; 1986
307. Malluche HH, Mawad H, Koszewski NJ: Update on vitamin D and its newer analogues: actions and rationale for treatment in chronic renal failure. Kidney Int 62:367-374, 2002
308. Malluche HH. Aluminium and bone disease in chronic renal failure. Nephrol,. Dial Transplant (2002) 17:21-24
309. Man N.-K, Zingraff J., P. Jungers. Long-term hemodialysis. Kluwer Academic Publishers 1995. p. 128
310. Manson JE, Allison MA, Rossouw JE et al. Estrogen therapy and coronary-artery calcification. N Engl J Med 2007; 356: 2591-2602
311. Martin K. J., Gonzalez E. A. Vitamin D analogs: actions and role in the treatment of secondary hyperparathyroidism/Semin Neph. 2004; 24 (5):456-59
312. Martin KJ, Gonzalez EA, Gellens M, et al. 19-nor-l-a-25-dihydroxyvitamin D2 (paricalcitol) safely and effectively reduces the levels of intact parathyroid hormone in patients on hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 1998;9:1427-32
313. Martin KJ, Gonzalez EA. Strategies to minimize bone disease in renal failure. Am J Kidney Dis. 2001;38(6): 1430-36
314. Martinez I, Saracho R, Montenegro J, Llach F. The importance of dietary calcium and phosphorous in the secondary hyperparathyroidism of patientswith early renal failure. Am J Kidney Dis (1997) 29:496-502
315. Massry SG, Coburn JW, Lee DB, Jowsey J, Kleeman CR: Skeletal resistance to parathyroid hormone in renal failure. Studies in 105 human subjects. Ann Intern Med 78: 357-364,1973
316. Massry SG, Stein R, Garty J et al. Skeletal resistance to the calcemic action of parathyroid hormone in uremia: role ofl,25(OH)2D3. Kidney Int 1976; 9: 467-474.
317. Mathew S, Strebeck F, Hruska KA. The protective actions of vitamin D analogs in the vascular calcification of chronic kidney disease. J Am Soc Neph.
318. Mathew S., Lund R.J., Chaudhary L.R. et al. Vitamin D Receptor Activators Can Protect against Vascular Calcification/ Am Soc Neph 2008 VI9,PI509-19
319. Matuszkiewicz-Rowinska J., Skorzewska K., Radowicki S. et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 1999. Vol. 14 (5). - P. 1238—1243.
320. Maxwell PH, Winearls CG. Recurrence of autonomous hyperparathyroidism in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 2195-2200
321. Mazzeo S, Caramella D, Lencioni R, Molea N, De Liperi A, Marcocci C, et al. Comparison among sonography, double-tracer subtraction scintigraphy, and double-phase scintigraphy in the dection of parathyroid lesions. Am J Roentgenol1996; 166: 1465-1470
322. McHenry CR, Wilhelm SM, Ricanati E. Refractory renal hyperparathyroidism: Clinicial features and outcome of surgical therapy/discussion. Am Surg 2001; 67: 310-317.
323. Mehrotra R, Nolph KD. Treatment of advanced renal failure: low-protein diets or timely initiation of dialysis? Kidney Int2000; 58: 1381-1388
324. Melani R. Custôdio, Fâbio Montenegro, André F. P. Costa, Luciene M. dos
325. Melloul M, Paz A, Koren R, Gytron S, Feinmesser R, Gal R. 99mTc-MIBI scintigraphy of parathyroid adenomas and its relation to tumour size and oxyphil cell abundance. Eur J Nucl Med 2001;28: 209-213
326. Mendes V, Jorgetti V, Nemeth J, Dubost C, Lavergne A, Cournot G, Lecharpentier Y, Driieke T: Secondary hyperparathyroidism in chronic haemodialysis patients: A clinico-pathologic study. Proc Eur Dial Transplant Assoc20 : 731-738,1983.
327. Meola M, Petrucci I, Barsotti G. Long-term treatment with cinacalcet and conventional therapy reduces parathyroid hyperplasia in severe secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant 2009;24:982-989/
328. Meric F, Yap P, Bia MJ. Etiology of hypercalcemia in hemodialysis patients on calcium carbonate therapy. Am J Kidney Dis (1990) 16:459-464
329. Messa P, Gropuzzo M, Cleva M et ah Behaviour of phosphate removal with . different dialysis schedules. Nephrol Dial Transplant1998; 13 S 6.: S43-S48
330. Messa P, Macario F, Yaqoob M, Bouman K, et al: The OPTIMA study: assessing a new cinacalcet (Sensipar/Mimpara) treatment algorithm for. secondary hyperparathyroidism. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:36-45
331. Michael Schomig and Eberhard Ritz. Management of disturbed calcium metabolism in uraemic patients: 2. Indications for parathyroidectomy. Nephrol Dial Transplant (2000) 15 Suppl 5. 25-29
332. Michael Weller, Jack Edeiken and Philip J. Hodes RENAL OSTEODYSTROPHY. AJR CME. 104 (2): 354. (1968)
333. Mihai R, Farndon JR. Parathyroids: primary and secondary disease. In: Farndon JR,ed. Breast and endocrine surgery. London: Saunders Co. Ltd;, 1997: 1-35.
334. Milas M, Mensah A, Alghoul M, et al. The impact of office neckultrasonography on reducing unnecessary thyroid surgery in patients undergoing parathyroidectomy. Thyroid 2005;15:1055-1059
335. Milkman, L.A. Multiple apontaneous idiopathic symmetrical fractures/ Milkman, L.A.// AvJ. Roentgenol 1934.- Vol. 32, N 6. - p. 622-634
336. Miller P.D. // Curr. Osteoporos. Rep. — 2005. — Vol. 3 (1). P. 5—12.
337. Mizobuchi M, Ogata H, Hatamura I, et al. Activation of calcium-sensing receptor accelerates apoptosis in hyperplastic parathyroid cells. Biochem Biophys Res Commun 2007;362:11-16
338. Moe S, Drueke T, Cunningham J. et al. Kidney Intern. 2006 V69. P1945—53
339. Moe SM, Chen NX: Pathophysiology of vascular calcification in chronic kidney disease. Circ Res 95: 560-567,2004
340. Moe SM, Cunningham J, Bommer J; et al. Long-term treatment of secondary hyperparathyroidism with the calcimimetic cinacalcet HC1. Nephrol- Dial1 Transplant (2005) 20:2186-2193
341. Moe SM, Duan D, Doehle BP, O'Neill KD, Chen NX. Uremia* induces the osteoblast differentiation factor Cbfal in human1 blood vessels. Kidney Int. 2003;63:1003-1011
342. Moe SM: Vascular calcification and renal osteodystrophy relationship in chronic kidney disease. Eur J Clin Invest36Suppl 2.: 51-62, 2006
343. Moe, Chertow GM, J.W. Goburn, L.D Quarles, V.G. Goodman, G.A. Block, T.B. Drueke et al. Achieving NKF-K\ DOQI TM bone metabolism and disease treatment goals with cinacalcet HCL. Kidney int 67:760-771 (2005)
344. Morii H, Inoue T, Nishijima T, et al. Management of calcium and bone abnormalities in hemodialysis patients. Semin Nephrol. 2004;24(5):446-48
345. Mucsi I, Hercz G, Uldall R, Ouwendyk M, Francoeur R, Pierratos A. Control of serum phosphate without any phosphate binders in patients treated withnocturnal hemodialysis. Kidney Intl998; 53: 1399-1404
346. Mucsil & Hercz G. Adynamic bone disease: Pathogenesis, diagnosis and clinical relevance. Curr Opin Nephrol Hy pertens 1997; 6: 356-361
347. Muff R, Nemeth EF, Haller-Brem S, and Fischer JA. Regulation of hormone secretion and cytosolic Ca2+ by extracellular Ca2+ in parathyroid cells and C-cells: role of voltage-sensitive Ca2+ channels. Arch Biochem Biophys 265: 128-135, 1988
348. Murayama A, Takeyama K, Kitanaka S, et al. Positive and negative regulations of the renal 25-hydroxyvitamin D31alpha-hydroxylase gene by parathyroid hormone, calcitonin, and 1 alpha,25(OH)2D3 in intact animals. Endocrinology. 1999;140(5):2224-31
349. Nakanishi S, Kazama JJ, Nii-Kono T et al. Serum fibroblast growth factor-23 levels predict the future refractory hyperparathyroidism in dialysis patients. Kidney Int 2005; 67: 1171-1178
350. Nangaku M, Eckardt KU. Pathogenesis of renal anemia. 2006 26(4):261-8
351. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease / Am. J. Kidney Dis. 2003. Vol. 42. P. 1-201
352. National Kidney Foundation: K/DOQI clinical practice guidelines for kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Kidney Disease Outcome Quality Initiative. Am J Kidney Dis 39.S1-S246, 2002
353. Naveh-Many T, Rahamimov R, Livni N, Silver J. Parathyroid cell proliferation in normal and chronic renal failure rats. The effects of calcium, phosphate, and vitamin D. J Clin Invest (1995) 96:1786-1793
354. Naveh-Many T, Silver J. Regulation of parathyroid hormone gene expression by hypocalcemia, hypercalcemia, and vitamin D in the rat. J Clin Invest (1990)86:1313-1319
355. Nemeth EF, Heaton WH, Miller M, et al. Pharmacodynamics of the type II calcimimetic compound cinacalcet HC1. J Pharmacol Exp Ther. 2004;308(2): 627-35
356. Neonakis E, Wheeler MH, Krishnan H, Coles GA, Davies F, Woodhead JS. Results of surgical treatment of renal hyperparathyroidism. Arch Surg 1995; 130: 643-648
357. Neves KR, Graciolli FG, dos Reis LM, Pasqualucci CA, Moyses RM, Jorgetti V. Adverse effects of hyperphosphatemia on myocardial hypertrophy, renal function and bone in rats with renal failure. Kidney Int (2004) Dec;66:2237-2244
358. Nicholson ML, Veitch PS, Feehally J. Parathyroidectomy in chronic renal failure. A comparison of 3 operative strategies. J R Coll Edinb 1996;41:382-7
359. Nickolas T.L., McMahon D.J., Shane E. Relationship between Moderate to Severe Kidney Disease and Hip Fracture in the United States // J. Amer. Soc. Nephrol. 2006. Vol. 17. P. 3223-3232.
360. Niederle B, Horandner H, Roka R, Woloszczuk W. Morphologic and functional studies to prevent graft dependent recurrence in renal osteodistrophy. Surgery 1989; 106: 1043-1048.
361. Niederle B, Horandner H, Roka R, Woloszczuk W. Parathyroidectomy and autotransplantation in renal hyperparathyroidism. Morphologic and functional studies in transplant-dependent recurrence. Chirurg 1989; 60:671-77
362. Niederle B, Horandner H, Roka R, Woloszek W, Waldhor TH: Parathyreoidektomie und Autotransplantation beim renalen Hyperparathyreoidismus. Langenbecks Arch373 : 337-355,1988
363. Nishi H, Nii-Kono T, Nakanishi S, et al. Intravenous calcitriol therapy increases serum concentrations of fibroblast growth factor23 in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Neph Clin Pract (2005) 101:94 ,
364. Nissenson A.R, Strobos J. Iron deficiency in patients with renal failure. Kidney Int 1999; 69; Suppl.: 18-21
365. Nolan CR, Califano JR, Butzin CA. Influence of calcium acetate or calcium citrate on intestinal aluminum absorption. Kidney Intl990; 38: 937-941
366. Nordenstrom E, Westerdahl J, Bergenfelz A: Recovery of bone mineral density in 126 patients after surgery for primary hyperparathyroidism. World-J • Surg 28 : 502-507,2004
367. Odenwald TRE, Roesch F, Schaefer F, Schmitt CP: The calcimimetic R568 lowers blood pressure, but not total body sodium content, in rats Abstract. J Am Soc Nephrol 15 : 279a, 2004
368. Ogg CS. Total parathyroidectomy in treatment of secondary (renal) hyperparathyroidism. Br Med J. 1967;4(5575):331-334
369. Ohe, Monique Nakayama, Santos, Rodrigo Oliveira, Kunii, Ilda Shizue et al. "Usefulness of intra-operative PTH> measurement in primary and secondary hyperparathyroidism: experience with 109 patients" Arq Bras Endocrinol Metab. 2006; 50 (5): 869-75
370. Oliver Dorsch. Use of cinacalcet in a patient oniong-term dialysis with endstage renal failure and refractory secondary hyperparathyroidism. NDT, vol 22, num 2, Feb>2007
371. Owda A, Elhwairis H, Narra S, Towery H, Osama S: Secondary hyperparathyroidism in chronic hemodialysis patients: prevalence and race. Ren Fail 2003;25:595-602'
372. Padhi D, Harris RZ, Salfi M, Noveck RJ, Sullivan JT: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cinacalcet in hepatic impairment: phase I, open-label, parallel-group, single-dose, single-centre study. Clin Drug Investig 2008;28:635-643
373. Pande S., Ritter C.S., Rothstein. M. et al. FGF-23 and sFRP-4 inchronickidney disease and post-renal transplantation. Nephron Physiol. 2006; 104: 23-32.
374. Parfitt AM. The hyperparathyroidism of chronic renal failure: a disorder of growth. Kidney Int 1997; 52: 3-9
375. Parfitt, AM. Parathyroid growth, normal and abnormal. In: Parathyroids: Basic and Clinical Concepts, edited by Bilezikian JP, Levine MA, and Marcus R. New York: Raven, 1994, p. 373-405
376. Park C. W., Oh Y. S., Shin Y. S. Intravenous calcitriol regresses myocardial hypertrophy in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. // Am. J. Kidney Dis. 1999. - Vol. 33, N 1. - P. 73-81
377. Park JC, Kovesdy CP, Duong U et al. Association of serum alkaline phosphatase and bone mineral density in maintenance hemodialysis patients. Hemodial Int 2010; 14: 182-192
378. Pasch A. Bone mass gain after parathyroidectomy/Kidney Int. 2008. V.74. P.697-699
379. Patow CA, Norton JG, Brennan MF. Vocal cord paralysis and reoperative parathyroidectomy. Ann Surg 1986;203:282-6.
380. Paulson SK, DeLuca HF. Subcellular location and properties of rat renal 25-hydroxyvitamin D3-l «-hydroxylase. J Biol Chem 260: 11488-11492, 1985.
381. Palmer SC, McGregor DO, Macaskill P et al. Meta-analysis: vitamin D compounds in chronic kidney disease. Ann Intern Med 2007; 147: 840-853
382. Perwad F, Azam N, Zhang MY, Yamashita T, Tenenhouse HS, Portale AA: Dietary and serum phosphorus regulate fibroblast growth factor 23 expression and 1,25-dihydroxyvitamin D metabolism in mice. Endocr 146:5358 -64, 2005
383. Pham TH, Sterioff S, Mullan BP, Wiseman GA, Sebo TJ. Sensitivity and utility of parathyroid scintigraphy in patients with primary versus secondary and tertiary hyperparathyroidism. World J Surg 2006;30: 327-332
384. Phelps K.R., Bansal M., Twersky J. Jaw enlargement complicating secondary hyperparathyroidism in three hemodialysis patients // Clin. Nephrol. 1994. Vol. 41. P. 173-179
385. Picton ML, Moore PR, Mawer EB et al. Down-regulation of human osteoblast PTH/PTHrP receptor mRNA in end-stage renal failure. Kidney Int 2000; 58: 1440-1449
386. Piga M, Bolasco P, Satta L, Altieri P, Loi G, Nicolosi A, Tarquini A (1996) Double phase parathyroid Tc-99m-MIBI scintigraphy to identify functional autonomy in secondary hyperparathyroidism. J Nucl Med 37:565-69
387. Pinero A, Rodriguez JM, Martinez-Barba E, Canteras M, Sitges-Serra A, Parrilla P (2003) Tc99m-sestamibi scintigraphy and cell proliferation in primary hyperparathyroidism: a causal or casual relationship? Surg 134:41-44.
388. Pisoni RL, Gillespie BW, Dickinson DM, Chen K, Kutner MH, Wolfe RA. The Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS): design, data elements, and methodology. American Journal of Kidney Diseases. 2004 Nov;44(5 Suppl 3):7-15.
389. Picero A, Rodriguez JM, Martinez-Barba E, Canteras M, Sitges-Serra A, Parrilla P (2003) Tc99m-sestamibi scintigraphy and cell proliferation in primary hyperparathyroidism: a causal or casual relationship? Surg 134:41-44.
390. Piatt H: Mitotic activity in the parathyroid glands of the rat following bilateral nephrectomy. J Pathol Bacteriol62\ 383-387,1950
391. Pollak, MR, Seidman CE, and Brown EM. Three inherited disorders of calcium sensing. Medicine (Baltimore) 75: 115-123, 1996
392. Potts JT Jr, Murray T.M., Peacock M. Niall H.D., Tregear G.W., Keutmann H.T, Powell D., Deftos L.J.: Parathyroid hormone: sequence, synthesis, immunoassay studies. American J. Medicine 1971 Vol. 50, pp. 639-649.
393. Potts JT Jr. Non-traditional actions of parathyroid hormone: an overview. J. Mineral Electrolyte Metabolism 1995 Vol. 21 (1-3), pp. 9-12.
394. Proye C, Bizard JP, Carnaille B, Quievreux JL. La cinquième glande en chirurgie parathyroidienne. Lyon Chir 1992; 88: 112-116
395. Quarles LD, Yohay DA, Carroll BA et al. Prospective trial of pulse oral versus intravenous calcitriol treatment of hyperparathyroidism in ESRD. KidneyInt1994; 45: 1710-1721
396. Quinn SJ, Kifor O, Trivedi S, Diaz R, Vassilev P, Brown E. Sodium and ionic strength sensing by the calcium receptor. J Biol Chem 1998;273(31):19579-86.
397. Qunibi W. Y., Goldin J., Kuizon B. D. Coronary calcification in patients with end-stage renal disease: A century-old phenomenon /Kid Int. 2002, (82): 73-80
398. Qunibi WY, Hootkins RE, McDowell LL, et al. Treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients: the Calcium Acetate Renagel Evaluation (CARE Study). Kidney Int (2004) 65:1914-1926
399. Qunibi WY: Consequences of hyperphosphatemia in patients with end-stage renal disease (ESRD). Kidney Int 64 (Suppl.): S8-S 12,2004
400. R N Saunders, R Karoo, M S Metcalfe, M L Nicholson. Four gland parathyroidectomy without reimplantation in patients with chronic renal failure. Postgrad Med J 2005;81:255-258
401. Raggi, P: Detection and quantification of cardiovascular calcifications with electron beam tomography to estimate risk in hemodialysis patients. Clin Nephrol 2000 54: 325-333
402. Rao P., Solomon M., Avramides A. et al. Brown tumors associated with secondary hyperparathyroidism of chronic renal failure // J. Oral. Surg. 1978. Vol. 36. P. 154-159.
403. Razzaque M.S. Does FGF23 toxicity influence the outcome of chronic kidney disease? Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24(1): 4-7
404. Razzaque M.S. FGF23-mediated regulation of systemic phosphate homeostasis Klotho an essential player? Am. J. Physiol Renal Physiol. 2008;-19(11): 1-27
405. Recommendations for management of renal osteodystrophy and Clinical» Algorithms on renal osteodystrophy /Neph Dial Transp. 2000. V.15 (S5)P2-57
406. Regidor DL, Kovesdy CP, Mehrotra R et al. Serum alkaline phosphatase predicts mortality among maintenance hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 2193-2203
407. Reichel H, Deibert B, Schmidt-Gayk H, Ritz E. Calcium metabolism in early chronic renal failure: Implications for the pathogenesis of hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant 1991; 6: 162-169
408. Reichel H, Szabo A, Uhl J et al. Intermittent versus continuous dministration of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in experimental renal hyperparathyroidism. Kidney Intl 993; 44: 1259-1265
409. Richards ML; WormuthJ; BingenerJ; SirinekK Parathyroidectomy in secondary hyperparathyroidism: Is there an optimal operative management? Surgery. 2006; 139(2): 174-80
410. Ritter CS, Finch JL, Slatopolsky EA, Brown AJ: Parathyroid hyperplasia in uremic rats precedes down-regulation of the calcium receptor. Kidney Int 60: 1737-1744, 2001
411. Ritz E, Malluche H, Krempien B et al. Pathogenesis of renal osteodystrophy: roles of phosphate and skeletal resistance to PTH. Adv Exp Med Biol 1978; 103: 423-436.
412. Ritz E, Matthias S, Seidel A, Reichel H, Szabo A, Horl WH. Disturbed calcium metabolism in renal failure—pathogenesis and therapeutic strategies. Kidney Int1992; 38: S37-S42
413. Ritz E, Seidel A, Ramisch H, Szabo A, Bouillon R: Attenuated rise of 1,25 (OH)2 vitamin D3 in response to parathyroid hormone in patients with incipient renal failure. Nephron 57: 314-318,1991
414. Rix M., Andreassen H, Eskildsen P et al. Bone mineral debsity and biochemical markers of bone turnover in patients with predialysis chronic renal failure. J. J Kidney Int 1999, №56,p 1084-1093
415. Rob PM, Niederstadt C, Reusche E. Dementia in patients undergoing long-term dialysis: aetiology, differential diagnoses, epidemiology and management. CNS Drugs (2001) 15:691-699
416. Robey PG. Vertebrate mineralized matrix proteins: Structure and function. Connect Tissue Res 1996; 3 5:131-6
417. Rodriguez M, Caravaca F, Fernandez E, Borrego MJ, Lorenzo V, et al. Parathyroid function as a determinant of the response to calcitriol treatment in the hemodialysis patient. Kidney Int 56: 306-317, 1999
418. Rodriguez M, Nemeth E, Martin D. The calcium-sensing receptor: a key factor in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Am J Physiol (2005) 288:F253-F264
419. Rodriguez, M; Caravaca, F; Fernandez, E, et al. Parathyroid function as adeterminant of the response to calcitriol treatment in the hemodialysis patient. Kidney Int. 1999;56:306-317
420. Rodriguez-Garcia M, Naves M, Cannata-AndHa J. Bone metabolism, vascular calcifications and mortality: associations beyond mere coincidence. J Nephrol (2005) 18:458-463
421. Ross CN, Cassidy MJD, Thompson M, et al. Proximal cutaneous necrosis associated with small vessel calcification in renal failure. Q. J. Med. New Ser. 1991;79:443JI:50
422. Rothmund M, Wagner PK. Reoperations for persistent and recurrent secondary hyperparathyroidism. Ann Surg 1988; 207: 310-314
423. Roussanne MC, Duchambon P, Gogusev J, Sarfati E, Bourdeau A, Driieke TB. Parathyroid hyperplasia in chronic renal failure: role of calcium, phosphate, and calcitriol. Nephrol Dial Transplantl999; 14 Suppl 1.: S68-S69
424. Roussanne MC, Lieberherr M, Souberbielle JC, Sarfati E, Drüeke T, Bourdeau A. Human parathyroid cell proliferation in response to calcium, NPS R-467, calcitriol and phosphate. Eur J Clin Invest2001; 31:610-616
425. Rubin MR, Silverberg SJ. Vascular calcification and osteoporosis-The nature of the nexus. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:4243-5
426. Rudser KD, de Boer IH, Dooley A, Young B, Kestenbaum B. Fracture Risk after Parathyroidectomy among Chronic Hemodialysis Patients. J Am Soc Nephrol (2007) 18: 2401-2407
427. Saito H, Maeda A, Ohtomo S, Hirata M, Kusano K, Kato S, Ogata E, Segawa
428. H, Miyamoto K, FukushimaN: Circulating FGF-23 is regulated by lalpha,25-dihydroxyvitamin D3 and phosphorus in vivo. J jB/о/ Chem 280 : 2543 -2549, 2005 .
429. Salusky IB, Goodman WG. Adynamic renal osteodystrophy: is there a problem? J Am Soc Nephrol. 2001;12(9):1978-85
430. Sanchez-Gonzalez MC, Lopez-Barea F, Bajo MA et ah. Serum albumin levels,, an additional factor implicated in hyperparathyroidism outcome in peritoneal dialysis: a prospective study with paired bone biopsies. Adv Perit Dial 2006; 22:198-202
431. Sancho JJ, Sitges-Serra A (2005) Surgical approach to secondary hyperparathyroidism. In: de Clark OH, Sipperstein A, Duh QY (eds) Textbook of endocrine surgery, 2nd ефі. Saunders, Philadelphia, PA, pp 510-517
432. Sargent M.A., Fleming: S.J., Chattopadhyay C. et al. Bone cysts and haemodialysis-related amyloidosis // Clin. Radiol. 1989. Vol; 40. P. 277-281
433. Sato M., Miyauchi A., Takahara J.: Clinical aspects of hyperparathyroidism in Japanese multiple endocrine neoplasia type 1 J. Biomedecine and Pharmacotherapy 2000 Vol. 54 (suppl. 1), pp. 86s-89s.
434. Sato M;, Zeng G.Q., Turner G.Hi: Biosynthetic human parathyroid hormone (1-34) effects on bone quality in aged ovariectomized rats. J. Endocrinology 1997 Vol. 138, pp. 4330At337
435. Sato T, Tominaga Y, Ueki T et al. Total parathyroidectomy reduces elevated circulating fibroblast growth factor 23 in advanced, secondary hyperparathyroidism. Am J Kidney Dis 2004; 44: 481-487.
436. Schaefer RM, Bover J, Dellanna F, Sanz D, et al.: Efficacy of cinacalcet administered with the first meal after dialysis: the SENSOR Study. Clin1. Nephrol 2008;70:126-134
437. Schinke T, McKee MD, Karsenty G. Extracellular matrix calcification: where is the action? Nat Genet 1999; 21: 150-1
438. Schleitoff SS, Zittermann A, Tenderich G et al. Vitamin D supplementation improves cytokine profiles in patients with congestive heart failure: a doubleblind, randomized, placebo-controlled trial. Am J ClinNutr 2006; 83:754-759.
439. Schoppet M, Shanahan CM. Role for alkaline phosphatase as an inducer of vascular calcification in renal failure? Kidney Int 2008; 73: 989-991
440. Schwarz U, Buzello M, Ritz E, Stein G, Raabe G, Wiest G, Mall G, Amann-K. Morphology of coronary atherosclerotic lesions in patients with end-stage -renal failure. Nephrol Dial Transplant. 2000;15:218-223
441. Seehofer D, Rayes N, Klupp J; et al. Predictive value of intact parathyroid measurement during surgery for renal hyperparathyroidism. Langenbecks Arch -Surg. 2005;390(3):222-229
442. Seibert E., Levin N., Kuhlmann M. Immunomodulating effects of vitamin D analogs in hemodialysis patients/ Hemodial Int 2005 V9, SI. P25-29.
443. Sela Brown A, Silver J, Brewer G, Naveh Many T. Identification of AUF1 as a parathyroid hormone mRNA 3'-untranslated .region-binding protein that determines parathyroid hormone mRNA stability. J Biol Chem2000; 275: 7424-7429
444. Selye H. Calciphylaxis. Chicago: University of Chicago Press, 1962, pp 1-16 634 World J. Surg. Vol. 29, No. 5, May2005
445. Shahapuni I, Mansour J, Harbouche L, et al. How do calcimimetics fit into the management of parathyroid hormone, calcium and phosphate disturbances in dialysis patients? Semin Dial (2005) 18:226-238
446. Shantouf R, Kovesdy CP, Kim Y et al. Association of serum alkalinephosphatase with coronary artery calcification in maintenance hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 1106-1114
447. SHEARER MJ: Role of vitamin K and Gla proteins in the pathophysiology of osteoporosis and vascular calcification. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 3:433-438, 2000
448. Shvil, Y, Naveh-Many. T, Barach P, and Silver J. Regulation of parathyroid cell gene expression in experimental uremia. J Am Soc;Neph> 1: 99-104, 1990 ;
449. Silver : J, Kilav R, Naveh-Many T. Mechanisms, of secondary hyperparathyroidism: Am J Physiol RenahPhysioK(2002)r283:F367^F376>
450. Silver J, Moallem E, Kilav R, Epstein E, Sela A, and Naveh-Many T. New insights into the.regulation of parathyroid hormone synthesis and secretion in; chronicTenal'failure.NephroUDial:Transplant l:l : 2-5; 1996
451. Silver J, Naveh-Many T, Mayer. H-, Schmelzer: HJ; Popovtzer MM: Regulation by vitamin D metabolites of parathyroid hormone gene transcription in vivo in the rat. J Clin Invest (1986) 78:1296-1301
452. Silver J, Sela SB, Naveh-Many T: Regulation of parathyroid cell proliferation. Curr Opin Nephrol Hypertens6: 321-326jl997
453. Silver J. Molecular mechanisms of secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant2000; 15 Suppl 5.: S2-S7
454. Sitara D. Genetic ablation of vitamin D activation pathway reverses biochemical and skeletal anomalies in Fgf-23-null animals. Am. J. Pathol. 2006; 169:2161-2170.
455. Skinner K, Zuckerbraun L. Recurrent secondary hyperparathyroidism. An argument for total parathyroidectomy. Arch Surg. 1996; 131:724
456. Slatopolsky E, Brown A, Dusso A. Role of phosphorus in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Am J Kidney Dis 2001; 37: S54-S57
457. Slatopolsky E, Cozzolino M, Differential effects of 19-nor-l,25-(OH)2D2 and 1 a-hydroxyvitamin D2 on calcium and phosphorus in normal and.uremic rats. Kidney Int (2002) 62:1277-1284
458. Slatopolsky E, Finch J, Clay P, Martin D, Sicard G, Singer G, Gao P A novel mechanism for skeletal resistance in uremia. Kid Int 58:753-61, 2000
459. Slatopolsky E, Finch J, Denda M et al. Phosphate restriction prevents parathyroid cell growth in uremic rats. High phosphate directly stimulates PTH secretion in vitro. J Clin Invest 1996; 97: 2534-2540*
460. Slatopolsky EA, Burke SK, Dillon^ MA, and the RenaGel Study Group. RenaGel, a nonabsorbed calcium- and aluminium-free- phosphate binder, lowers serum phosphorus and parathyroid hormone. Kid Int 1999; 55: 299-307
461. Slatopolsky, E., Delmez, J. Pathogenesis of secondary hyperparathyroidism // Neprol Dial Transplant. 1996. - Vol. 11, Suppl'3. - P. 130-136
462. Somerville PJ, Kaye M: Evidence that resistance to the calcemic action of parathyroid hormone in rats with acute uremia is caused by phosphate retention. Kidney Int 16: 552-560, 1979*
463. Spasovski GB, Bervoets AR, Behets GJ, et al. Spectrum of renal bone disease in end-stage renal failure patients not yet on dialysis. Neph Dial Trans2003; 18(6): 1159-66
464. Sprague S.M., Llach F., Amdahl M. et al. Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism // K idney Int. 2003. V. 63. P. 1483-1490
465. St Peter WL, Li Q, Liu J, Persky M, et al.: Cinacalcet use patterns and effect on laboratory values and other medications in a large dialysis organization, 2004 through 2006. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:354-360
466. Stanbury SW, Lumb GA, Nicholson WF. Elective subtotal parathyroidectomy for renal hyperparathyroidism. Lancet1960; 1: 793-799
467. Steehman-Breen CO, Gillen D, Gipson D. Prescription of hormone replacement therapy in postmenopausal women with renal failure. Kidney Int 1999; 56: 2243-2247
468. Stehman-Breen C, Muirhead N, Thorning D, Sherrard D. Secondary hyperparathyroidism complicated by parathyromatosis. Am J Kid Dis 1996; 28: 502-507.
469. Stehman-Breen C, Sherrard D, Alem A et al. Risk factors for hip fracture among patients with end-stage renal disease. Kidney Int 2000; 58: 2200-2205
470. Stenvinkel P, Heimburger O, Jogestrand T. Elevated IL-6 predicts progressive carotid atherosclerosis in dialysis patients: association to Chlamydia pneumoniae seropositivity. Am J Kidney Dis 2002; 39: 274—282
471. Stenvinkel P, Heimburger O, Paultre F et al. Strong association between malnutrition, inflammation and atherosclerosis in chronic renal failure. Kidney Int1999;55:1899-1911
472. Sterrett JR, Strom J, Stummvoll HK, Bahner U, et al.: Cinacalcet HCl (Sensipar/Mimpara) is an effective chronic the rapy for hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Clin Nephrol 2007;68:10-17
473. Stracke S, Jehle PM, Sturm D et al. Clinical course after total parathyroidectomy without autotransplantation in patients with end-stage renalfailure. Am J Kidney Dis 1999; 33: 304-311
474. Sukan A, Reyhan M, Aydin M, et al. Preoperative evaluation of hyperparathyroidism: the role of dual-phase parathyroid scintigraphy and ultrasound imaging. AnnNucl Med 2008;22:123-131
475. Sun SS, Shiau YC, Lin CC, Kao A, Lee CC. Correlation between P-glycoprotein (P-gp) expression in parathyroid and Tc-99m MIBI parathyroid image findings. Nucl Med Biol 2001; 28: 929-933
476. Syed Z., Khan A. Skeletal effects of primary hyperparathyroidism // Endocrin. Pract. 2000. Vol. 6.P. 385-388
477. Szabo A, Merke J, Beier E, Mall G, Ritz E. l,25(OH)2 vitamin D3 inhibits parathyroid cell proliferation in experimental uremia. 1989; 35:1049-56
478. Takagi H, Tominaga Y, Uchida K et al (1986) Evaluation of image diagnosing methods of enlarged parathyroid glands in chronic renal failure. World J Surg 10:605-611
479. Taniguchi, M; Tokumoto, M; Matsuo, D, et al. Parathyroid growth and regression in experimental uremia. Kidney Int. 2006;69:464-470.
480. TENG M, WOLF M, LOWRIE E, et al: Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy. N Engl J Med 349:446456, 2003
481. Tenover J. Effects of testosterone supplementation in the aging male. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 1092-1098
482. Tentori F, Hunt WC, Stidley CA, et al. Mortality risk among hemodialysis patients receiving different vitamin D analogs. Kid Int. 2006;70(10):1858-65
483. Tintut Y, Demer LL. Recent advances in multifactorial regulation of vascularcalcification. Curr Opin Lipidol 2001; 12:555-60
484. Tominaga Y, Johansson H, Johansson H, Takagi H. Secondary hyperparathyroidism: pathophysiology, histopathology, and medical and surgical management. Surg Today 1997; 27: 787—792
485. Tominaga Y, Kohara S, Namii Y,et al. Clonal analysis of nodular parathyroid hyperplasia in renal hyperparathyroidism. World J Surg 1996; 20: 744-752
486. Tominaga Y, Numano M, Tanaka Y, Uchida K, Takagi H. Surgical treatment of renal hyperparathyroidism. Semin Surg60. Oncol 1997; 13: 87-96
487. Tominaga Y, Tanaka Y, Sato K, Nagasaka T, Takagi H: Histopathology, pathophysiology, and indications for surgical treatment of renal hyperparathyroidism. Semin Surg Oncoll3: 78-86,1997
488. Tominaga Y, Uchida,K, Haba T, Katayama A, Sato T, Hibi Y, et al. More than 1000 cases of total parathyroidectomy with forearm for renal hyperparathyroidism. Am J Kidney Dis 2001; 38:168-171
489. Tominaga Y. Mechanism of parathyroid tumorigenesis in uraemia.Nephrol Dial Transplant. 1999; 14 Suppl 1.: 63-65
490. Tominaga, Y; Takagi, H. Molecular genetics of hyperparathyroid, disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1996;5:336-341
491. Torregrosa JY, Fuster D, Ybarra J, Ortin J, Moreno A, Valveny N. Predicting the effect of intravenous calcitriol on parathyroid gland activity using doublephase technetium Tc 99m-sestamibi scintigraphy. Am Kid Dis 2004; 44:476-80
492. Torres PU. Bone alkaline phosphatase isoforms in chronic renal failure. Kidney Int 2002; 61: 1178-1179.
493. Triponez F, Dosseh D, Hazzan M, et al. Accuracy of intra-operative PTH measurement during subtotal parathyroidectomy for tertiary hyperparathyroidism after renal transplantation. Langenbecks Arch Surg. 2006;391:561
494. Ulrich Neyer and Helmut Hôrandner. Paratyroidectomy in renalhyperparathyroidism/ Depart of Neph and Dialysis, LKH Feldkirch, Austria
495. Valderrabano F, Golper T, Muirhead N, Ritz E, Levin A. Chronic kidney disease: why is current management uncoordinated and suboptimal? Nephrol Dial Transplant. 2001;16(suppl 7):S61-S64
496. Van Driel M, Koedam M, Buurman CJ et al. Evidence that both 1 alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 and 24-hydroxylated D3 enhance human osteoblast differentiation and mineralization. J Cell Biochem 2006; 99: 922-935 .
497. Vardhan B.G., Saraswathy K., Koteeswaran D. Primary hyperparathyroidism presenting as multiple giant cell lesions// Quintess. Int. 2007. V 38. P. 342-347
498. Vedi S, Perdie DW, Ballard P et al. Bone remodeling and structure in postmenopausal women treated with long-term high dose estrogen therapy. Osteoporosis Int 1999; 10: 52-58.
499. Vestergaard P., Hermann A.P. et al. Evalution of methods for prediction of bone mineral density by clinical and biochemical variables in perimenopausal women. Maturitas. 2001, № 40(3), p.211-220
500. Wada M, Furuya Y, Sakiyama J, et al. The calcimimetic compound NPS R-568 suppresses parathyroid cell proliferation in rats with renal insufficiency. Control of parathyroid cell growth via a calcium receptor. J Clin Invest 1997;100:2977-2983
501. Wallfelt CH, Larsson R, Gylfe E, Ljunghall S, Rastad J, kerstrijm G: Secretory disturbance in hyperplastic parathyroid nodules of uremic hyperparathyroidism: Implications for parathyroid autotransplantation. World J Surg 12:431 -438, 1988
502. Wallin R, Wajih N, Greenwood GT, Sane DC. Arteriarcalcification: a review of mechanisms, animal models, and the prospects for therapy. Med Res Rev 2001;21:274-301
503. Wang CA. The anatomic basis of parathyroid surgery. Ann Surg 1976; 183:271-276.4546.
504. Wang, W, Johansson H, Kvasnicka T, Farnebo LH, and Grimelius L. Detection of apoptotic, cells and expression of KI 67 antigen, BCL 2, p53 oncoproteins in human parathyroid adenoma. APMIS 104: 789-796,1996
505. Weber K, Misra S, Lee J, et al. Intraoperative PTH monitoring in parathyroid hyperplasia requires stricter criteria for success. Surgery. 2004; 136:1154
506. Webster I, Gill M. Lanthanum carbonate, a new phosphate binder, is well tolerated over a 3 year period in dialysis patients. EDTA, Lisbon, Portugal, 2004; Abstract SP268
507. Wernerson, A, Widholm SM, Svensson O, and Reinholt FP. Parathyroid cell number and size in hypocalcemic young rats. APMIS 99: 1096-1102, 1991
508. White KE, Cam G, Lorenz-Depiereux B, Benet-Pages A, Strom TM, Econs MJ: Autosomal-dominant hypophosphatemic rickets (ADHR) mutationsstabilize FGF-23. Kidney Int 60 : 2079 -2086,2001
509. Winearls C.G., Glassock R.J. Dissecting and refining the staging of chronic kidney disease // Kidney Int. 2009. Vol. 75. № 10. P. 1009-1014
510. Wolisi GO, Moe SM. The role of vitamin D in vascular calcification in chronic kidney disease. Semin Dial (2005) 18:307-314
511. Wolf M, Shah A, Gutierrez O et al. Vitamin D levels and early mortality among incident hemodialysis patients. Kidney Int 2007; 72: 1004-1013.
512. World Health Organization. Preventing Chronic Diseases: A Vital Investment: WHO Global Report 2008
513. Wronski T.J., Yen C.F., Qi H., Dann L.M.: Parathyroid hormone is more effective than estrogen or bisphosphonates for restoration of lost bone mass in ovariectomized rats. J. Endocrinology 1993 Vol. 132(2), pp. 823-831
514. Wu-Wong J. R., Tian J., Nakane M. et al. Cardiovascular disease in chronic kidney failure: the role of VDR activators. // Curr. Opin. Investig. Drugs — 2006 Vol. 7, N 3 - P. 206-213
515. Wu-Wong J.R., Nakane M., Ma J., Ruan X. Effects of vitamin D analogs on gene expression profiling in human cor onary artery smooth muscle cells //> Atherosclerosis. 2006. V. 186. P. 20-28
516. Yajima A, Ogawa Y, Takahashi HE, Tominaga Y, Inou T, Otsubo O. Changes of Bone Remodeling Immediately After Parathyroidectomy for Secondary Hyperparathyroidism. Am J Kidney Dis (2003) 42:729-738
517. Yajima A., Inaba M., Tominaga Y., Bone formation by minimodeling is more active than remodeling after parathyroidectomy/Kid Int. 2008. V.74. P.775-81
518. Yamaguchi S, Yachiku S, Hashimoto H et al. Relation between technetium99m-methoxyisobutylisonitrile accumulation and multidrug resistance protein in the parathyroid glands. World J Surg 2002; 26: 29-34
519. Yamaguchi S, Yachiku S, Morikawa M: Analysis of proliferative activity of the parathyroid glands using proliferating cell nuclear antigen in patients with hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 82:2681 -2688, 1997
520. Yamamoto M, Igarishi T, Muramatsu M, Fukagawa M, Motokura T, and Ogata E. Hypocalcemia increases and hypercalcemia decreases the steady state level of parathyroid hormone messenger RNA in the rat. J Clin Invest 83: 1053-1056, 1989
521. Yamamoto S, Gejyo F. Historical background and clinical treatment of dialysis-related amyloidosis. Biochim Biophys Acta 2005; 1753: 4—10
522. Yamashita H, Cantor T, Uchino S, et al. Sequential changes in plasma intact and whole parathyroid'hormone levels during parathyroidectomy for secondary hyperparathyroidism. World J Surg 2005;29:169-173
523. Yang H, Curinga G, Giachelli. Elevated extracellular calcium levels induce1 smooth muscle cell matrix minerali zation in vitro. Kid Int (2004) 66:2293—99:
524. Yatsuka H., Tominaga Y. Regulatory Subunit in Nodular Hyperplasia of Parathyroid in Patients with Chronic Renal Failure.// Materials from conference of endocrinologist. Honkong.- 2006.- p39
525. Yeong-Hau H. Lien, Arnold L. Silva and David Whittman. Effects of cinacalcet on bone mineral density in patients with secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant (2005)
526. Yi H, Fukagawa M, Yamato H, Kumagai M, Watanabe T, Kurokawa K:
527. Prevention of enhanced parathyroid hormone secretion, synthesis and hyperplasia by mild dietary phosphorus restriction in early chronic renal failure in rats: Possible direct role of phosphorus. Nephron 70: 242-248, 1995
528. Young EW, Albert JM, Satayathum S, et al. Predictors and consequences of altered mineral metabolism: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Kidney Int (2005) 67:1179-1187.
529. Yu X, Sabbagh Y, Davis SI, Demay MB, White KE: Genetic dissection of phosphate- and vitamin D-mediated régulât on of circulating Fgf23 concentrations. Bone 36 : 971 -977, 2005
530. Yz Sakurai, N Onoda., S Kurihara., et al. Evaluation of blood supply to the parathyroid glands in secondary hyperparathyroidism compared with histopathology//Nephrol. Dial. Transplant. 2003. Vol. 18. Suppl. 3. P. 34-37
531. Zacharias JM, Fontaine B, Fine A. Calcium use increases, risk of calciphylaxis: a case-control study. Perit Dial Int (1999) 19:248-252
532. Zhang Y, Lai WP, Wu CF et al. Ovariectomy worsens secondary hyperparathyroidism in mature rats during low-Ca diet. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 292: E723-E731
533. Zhang, P, Duchambon P, Gogusev J, Nabarra B, Sarfati E, Bourdeau A, and Drueke TB. Apoptosis in parathyroid hyperplasia of patients with primary or secondary uremic hyperparathyroidism. Kidney Int 57: 437-445, 2000
534. Zimmermann G, Neyer U, Haid A, et al. Erfahrungen mit der totalen Parathyreoidektomie und Autotransplantation intraoperativ ausgewa. hlten Parathyreoidea-Gewebes beim reaktiven renalen Hyperparathyreoidismus. Wien Klin Wochenschrl 992; 104:434-43 8
535. Zn Geis, MM Popovtzer, JL Corman, CG Halgrimson, CG Groth, TE Starzi: The diagnosis and treatment of hyperparathyroidism after renal homotransplantation. Surg Gynecol Obstet 973; 137:997-1010
536. Zou Q, Wang H, Zhou J, et al. Total parathyroidectomy combined with partial autotransplantation for the treatment of secondary hyperparathyroidism. Chin Med J (Engl) 2007; 120:1777
537. Zomaba H, Takeda Y, Abe T, et al. Spontaneous remission of severe hyperparathyroidism with normalization of the reversed whole PTH/intact PTH ratio in a haemodialysis patient. Nephrol Dial Transplant 2008;23:1760-1762