Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Эффективность различных вариантов заместительной гормональной терапии в пременопаузальном и постменопаузальном периодах

На правахрукописи УДК 618.173; 615.357

ПАЛЮТИНА Елена Юрьевна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ В ПРЕМЕНОПАУЗАЛЬНОМ И ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОМ ПЕРИОДАХ

14.00.01 - «Акушерство и гинекология»

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в ГОУ ПВО «Ярославская государственная медицинская академия Минздрава России»

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Михаил Борисович Охапкин

доктор медицинских наук, профессор Марианна Арамовна Геворкян

доктор медицинских наук, профессор Асият Зульчифовна Хашукоева

Ведущее учреждение: Московский областной научно-

исследовательский институт акушерства и гинекологии МЗ РФ

Защита диссертации состоится 08 ЖЗгЯ 2005 ГОДА в часов на

заседании диссертационного совета К208.041.01 при ГОУ ПВО «Московский государственный медико-стоматологический университет» РОСЗДРАВА по адресу: 127066 г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ПВО «Московский государственный медико-стоматологический университет» РОСЗДРАВА по адресу: 127206 г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а.

Автореферат разослан

Учёный секретарь диссертационного совета, профессор

М.М. Умаханова

Актуальность научного исследования

По прогнозу Всемирного банка к 2030 году число женщин старше 50 лет превысит 1,2 млрд. человек. Это приведёт к тому, что женский организм в течение более 20 лет будет жить в условиях эстрогенного дефицита, который, является одним их факторов риска развития тяжелых, угрожающих здоровью заболеваний (артериальная гипертония, ишемическая болезнь, остеопороз, болезнь Альцгеймера и др.). Внимание общества обращено на проблемы климактерия в связи со значительными материальными затратами на лечение осложнений, связанных со сниженной функцией яичников. Внедрение заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в начале 50-х годов XX века позволило уменьшить клинические проявления данного состояния и существенно улучшить качество жизни женщин (Манухин И.Б., Геворкян М.А., 2003). Результаты исследования «Инициатива во имя здоровья женщины» определили важность индивидуального подхода к назначению гормонотерапии определенным контингентам женщин.

Вопрос о влиянии ЗГТ на сердечно-сосудистую систему остается весьма дискутабельным и спорным. Нет единого мнения о возможности её использования для первичной или вторичной профилактики инфаркта миокарда и инсульта. В отечественной литературе практически отсутствуют данные о влиянии различных вариантов ЗГТ на показателях кровотока в сосудах головного мозга (Хашукоева А.З., 2003). внутренних половых органов (Жаров Е.В.. 2000) и молочных желез. Недостаточно освящена в литературе и проблема психосоматических нарушений у женщин с климактерическим синдромом и возможности их медикаментозной коррекции препаратами для ЗГТ. Недостаточно широко освещен вопрос о преимуществах и рисках использования низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов у женщин в пременопаузальном периоде и об их влиянии на органы-мишени (Тихомиров АЛ., 2003).

Таким образом, актуальность изучения проблем, возникающих в пременопаузальном и постменопаузальном периодах, способов их лечения, не вызывает сомнений.

Цель исследования: Провести комплексную оценку влияния вариантов заместительной гормональной терапии на функцию различных органов и систем у женщин в пременопаузальном и постменопаузальном периодах.

Задачи исследования:

1. Определить особенности основных показателей центральной гемодинамики, клинических и биохимических показателей крови и их динамику на фоне ЗГТ.

2. Дать характеристику состояния внутренних половых органов и особенностей их кровоснабжения в зависимости от уровня эстрогенного дефицита и изучить возможные структурные изменения в них под влиянием ЗГТ.

3. Оценить состояние молочных желез, показателей кровотока в них и возможные изменения в структуре и кровоснабжении под влиянием ЗГТ.

4. Оценить особенности кровотока в артериях мозга в пременопаузальном и постменопаузальном периодах и динамику его показателей под влиянием ЗГТ.

5. Выяснить особенности психосоматического состояния женщин с климактерическим синдромом и оценить его динамику под влиянием различных вариантов ЗГТ.

Научная новизна исследования.

1. Впервые в одном исследовании была проведена комплексная оценка влияния различных вариантов ЗГТ на состояние здоровья женщин в пременопаузальном и постменопаузальном периодах с исследованием в динамике функции сердечно-сосудистой системы, липидного спектра крови, кровоснабжения мозга, половых органов, молочных желез, психосоматического состояния женщин;

2. Впервые для оценки исходного состояния женщин, включающей характеристику, как психосоматического состояния, так и личностных особенностей пациенток был применен Опросник Невротических Расстройств (ОНР), адаптированная русская версия опросника БУЪК-300.

Практическое значение исследования.

Получены новые данные, необходимые для оптимизации ведения, пациенток при осложненном течении климактерия и индивидуального подбора вариантов ЗГТ с учетом особенностей организма женщины и ее личностных характеристик: определение вида, дозы и режима применения препарата, длительности приема. Апробирован Опросник Невротических Расстройств для оценки исходного психосоматического состояния женщин в пременопаузальном и постменопаузальном периодах и эффективности проводимой гормонотерапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

Угасание менструальной функции сопровождается высоким уровнем экстрагенитальной заболеваемости, риск которой можно существенно снизить назначением ЗГТ, которая должна назначаться своевременно, до развития необратимых изменений в органах и тканях: в пременопаузе или ранней менопаузе, при хирургической менопаузе - немедленно после операции.

Внедрение результатов исследования в практику

Положения диссертации, методические и тактические подходы, созданные на ее основе внедрены в педагогическую и клиническую практику. Результаты исследования внедрены в работу женской консультации и гинекологических отделений ГКБ № 1 г. Ярославля, а так же используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии Ярославской государственной медицинской академии.

Апробация результатов работы

Результаты работы были доложены на городских и областных научно-практических конференциях, на заседании Ярославской региональной Ассоциации акушеров - гинекологов, на конференции молодых учёных ЯГМА (Ярославль - 2001), на Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы психотерапии психосоматических расстройств» (Минск -2001), на Всероссийской конференции с международным участием «Перинатальная психология и медицина. Психосоматические расстройства в акушерстве, гинекологии и терапии» (Иваново - 2001), на Международном Конгрессе «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний» (Москва - 2003), на Всероссийской конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующие заболевания» (Ярославль -2004).

Структура и объём работы

Диссертация изложена на 197 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, главу «Материалы и методы», три главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации. Библиографический список включает 73 отечественных и 153 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 54 таблицами и 16 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Материал и методы исследования

В основу диссертации положены результаты обследования 100 женщин с климактерическим синдромом пременопаузального и постменопаузального периодов. Основную группу составили 80 пациенток, согласившихся на прием препаратов ЗГТ (средний возраст 50,5±4,5 лет). В контрольную группу вошли женщины, отказавшиеся от приема гормонотерапии (средний возраст 52,3±3,6 лет). Достоверной разницы между группами в возрасте, в уровне образования и социальном статусе не было. Следует отметить, что в основной группе больший процент женщин имели высшее образование и постоянную работу. Основными причинами отказа от ЗГТ были: стоимость препарата, необходимость длительного приёма, возможное повышение массы тела, нежелание иметь менструалоподобную реакцию, возможная зависимость от гормонов и страх возникновения онкологических заболеваний и низкая информированность.

Критерии включения в исследование: наличие жалоб, типичных для климактерического синдрома, продолжительность хирургической менопаузы до 1,5 лет, продолжительность естественной менопаузы до 3,5 лет. Критерии исключения: наличие в анамнезе тромбоэмболических нарушений, психических отклонений, злокачественных заболеваний любой локализации, ожирение ПЫУ степени, пороки сердца, неконтролируемая артериальная гипертензия, подтвержденная ишемическая болезнь сердца. Из исследования, учитывая результаты тестирования, были исключены пациентки, симулировавшие или диссимулировавшие свое состояние.

Пациентки основной группы в зависимости от причины менопаузы и течения пременопаузального периода были разделены на 4 подгруппы, которым для коррекции проявлений климактерического синдрома были назначены различные варианты заместительной гормональной терапии.

1. Первая подгруппа (ПМХ) - 20 женщин с хирургической менопаузой (средний возраст 50,1+4,19 лет) продолжительностью 12,0±6,0 месяцев. В этой подгруппе 15 пациенток перенесли надвлагалищную ампутацию тела матки, 5 -простую экстирпацию матки с придатками по поводу сочетанной патологии: фибромиома матки в сочетании с патологией эндометрия, шейки и функциональных кист яичников. С целью коррекции они принимали «Фемостон 2/10» (SOLVAY PHARMA, Нидерланды), комбинированный препарат для непрерывного приема. В состав препарата входят 17-ß эстрадиол (2 мг) и дидрогестерон (10 мг).

2. Вторая подгруппа (ПМЕ) - 20 женщин с естественной менопаузой (средний возраст 52,4±3,5 лет) продолжительность постменопаузального периода в среднем 2.7±0,6 года. Для компенсации дефицита эстрогенов был назначен прием препарата «Фемостон 2/10» в том же режиме, что и для женщин с ПМХ.

3. Третья подгруппа (ПрФ) - 20 женщин (средний возраст 48.5±3,1 лет), находившихся в пременопаузальном периоде, физиологическое течение, т.е. нарушение менструального цикла по типу олигоменореи. Этой категории обследованных был рекомендован приём комбинированного препарата «Дивнна» (ORION, Финляндия) в циклическом режиме в течение 21 дня с 7-ми дневным перерывом. В состав препарата входят эстрадиола валерат (2 мг) и медроксипрогестерона ацетата (10 мг).

4. Четвертая подгруппа (ПрП) - 20 женщин, средний возраст которых составил 47,6±2,4 лет. Все они находились в пременопаузальном периоде, патологическое течение, т.е. нарушение менструального цикла по типу олигоменореи с дисфункциональными маточными кровотечениями. Все женщины прошли стационарное обследование: у 14 выявлена патология эндометрия в виде железисто-кистозной гиперплазии, у 6 - переходный эндометрий, подвергшийся длительному воздействию низких доз эстрогенов. Все женщины регулярно жили половой жизнью и были заинтересованы в надёжной контрацепции. Этой категории женщин был рекомендован приём «Ригевидон» (GEDEON RICHTER, Венгрия), низкодозированного комбинированного монофазного контрацептива для циклического приёма в течение 21 дня с 7-ми дневным перерывом. В состав препарата входят этинилэстрадиол (30 мкг) и левоноргестрел (150 мкг). Прием препарата был начат с 5 дня от момента биопсии эндометрия, после получения результата гистологического исследования.

Всем пациенткам основной и контрольной групп было проведено однотипное клиническое, инструментальное и лабораторное обследование. Все данные заносились в индивидуальную регистрационную карту. В дальнейшем в основной группе через 6 и 12 месяцев наблюдения обследование повторялось в полном объеме, в контрольной группе через год.

Объём обследования: сбор анамнеза, клинический осмотр, включающий общие и специальные методы исследования, измерение АД, ЧСС, массы тела и роста с последующим вычислением индекса массы тела Кетле (ИМТ), ОПТ и вегетативного индекса Кердо (ВИК).

Электрокардиографическое исследование проводилось на аппарате CARDIOVIT CS-100 (SCHILLER, Швейцария) с компьютерной обработкой снимаемых показателей. Клинический анализ крови определялся с помощью гематологического анализатора Sysmex F-500 (Япония), подсчёт количества тромбоцитов производился в окрашенном мазке под микроскопом. Протромбиновое отношение (ПТО) определялось с помощью коагулометра ЭМК0-02 из цельной капиллярной крови с последующим вычислением ПТИ по общепринятой формуле. Уровень глюкозы определялся из цельной крови на аппарате «ERSAN - g» (Литва) для экспресс-анализа. После центрифугирования на полуавтоматическом биохимическом анализаторе «HUMALYSER-2000» (Германия) определяли: общий белок, общий билирубин. Общий холестерин определяли СНОД-РАР методом. ХС-ЛВП определяли с помощью осаждающего реагента и стандарта для использования совместно с набором для определения OX (HUMAN CHOLESTEROL LIQUICOLOR TEST RIT). ХС-ЛНП вычисляли по формуле Friedewald. Для определения концентрации триглицеридов использовался ферментативный колориметрический тест. Индекс атерогенности (ИА) вычислялся по формуле Климова.

Исследование центральной гемодинамики проводилось с помощью допплер-эхокардиографии аппарат COMBISON-530 (Австрия) в режимах «М, В и Д», датчиком 2,5 МГц в импульсном режиме.

УЗИ внутренних половых органов в сочетании с ЦДК выполнены на аппарате ULTRAMARK 9 HDI «ATL» (США) конвексным датчиком 7 МГц TV-доступом. При эхографии оценивали ОТМ и ОЯ, их эхоструктуру, толщину и однородность эндометрия. Допплеровский анализ включал определение ПИ, ИР. систолической и диастолической скоростей кровотока в МА, АА и ЯА.

Всем пациентам проводилось УЗИ молочных желёз на аппарате COMBISON-530 (Австрия) в положении лёжа с использованием линейного 7,5 МГц датчика в «Д»- режиме с ЦДК тока крови. Оценивалась структура молочных желез и кровоток в НГА и ВГА с обеих сторон. На этом же аппарате проводилось исследование сосудов головного мозга с использованием для ВСА секторального датчика 7,5 МГц, для СМА секторального датчика 2,5 МГц в «Д» режиме с ЦДК с определением ПИ, ИР. систолической и диастолической скоростей кровотока.

Психосоматическое состояние женщин было оценено с помощью русской версии многошкального опросника BVNK - 300, разработанного для выявление субъективных проявлений невротических и неврозоподобных нарушений в соматической и психической сферах.

Общее количество исследований в работе составило 6430. Полученные результаты обработаны на персональном компьютере в программе «Statistica v 5.0» с использованием параметрических и непараметрических статистических методов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При проведении исходного клинического и инструментального обследования достоверной разницы между группами сравнения выявлено не было. Пациентки основной и контрольной групп не отличались по возрасту, уровню образования и социальному статусу. В многошкальный опросник (ОНР) были включены клинические шкалы, характеризующие психосоматическое состояние респонденток (рисунок 1). Если между группами достоверной разницы не было выявлено, то по результатам, полученным в подгруппах, можно было сделать вывод, что наибольшие изменения в психосоматическом состоянии были у женщин с хирургической менопаузой, а самой благополучной оказалась подгруппа с хронической ановуляцией.

Рисунок 1 Исходное психосоматическое состояние в подгруппах сравнения.

С помощью личностных шкал, мы получили характерологические особенности женщин с климактерическим синдромом, обращающихся за медицинской помощью для коррекции этого состояния. Для женщин обеих групп была характерна экстравертированность, хорошие коммуникативные способности.

В основной группе, согласившейся на прием гормонотерапии большее количество женщин имели такие особенности личности как самостоятельность, выраженная спонтанность эмоциональных реакций, преобладание пластичных, конструктивных способов преодоления стресса, выраженный активный поиск информации и впечатлений. Женщин контрольной группы, отказавшихся от

гормонотерапии, отличало менее выраженная познавательная и социальная активность, более выраженная ипохондричность, употребление лекарственных средств, алкоголя и курение.

Соматически группы были однородны. В контрольной группе отмечалось большее количество больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь желудка и 12-типерстной кишки, атрофический гастрит). Именно эти заболевания стали одной из причин отказа от приёма препаратов заместительной гормонотерапии.

Таблица 1 Исходные показатели в группах сравнения

Показатель Контрольная группа Основная группа

Возраст (лет) 52,3±3.б 50,5±4,5 N0

Индекс массы тела (кг/м2) 26,9±3,9 27.6±3,4 N0

Артериальная гипертония (%) 14(70%) 42 (53%) N0

Среднее АД (мм.рт.ст.) 105.3*16.9 107.2±12,9 N0

Вегетативный индекс Кердо -21.6 -23.1 N0

Общий холестерин (ммоль/л) 4,62±1,4 4,46±0.69 N0

Суммарный коронарный риск 1%(11у.е.) 1%(10,9у.е.) N0

Все женщины, участвовавшие в исследовании, были симпатотониками, большинство из которых имели повышенное артериальное давление и повышенную массу тела. При оценке показателей центральной гемодинамики более чем у половины обследованных были выявлены признаки нарушения сократительной функции миокарда, характерные для климактерической миокардиодистрофии. Заместительная гормональная терапия не является гипотензивной терапией. Ожидание нормализации АД на фоне ЗГТ без назначения антигипертензивных препаратов с доказанным эффектом является неоправданным и противоречит основным положениям международных и отечественных рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Учитывая тот факт, что 70% женщин контрольной группы и 53% пациенток основной группы имели исходно артериальную гипертензию, было принято решение, согласованное с терапевтом, рекомендовать приём гипотензивных препаратов из группы ингибиторов АПФ женщинам как основной, так и контрольной групп с впервые выявленной артериальной гипертензией (АД 140/90 мм.рт.ст. и выше). Пациенткам, ранее имевшим артериальную гипертонию и принимавшим антигипертензивную терапию, препараты отменены не были.

Показатели липидного спектра крови находились на «оптимальном» уровне, кроме триглицеридов, уровень которых был интерпретирован как «пограничный».

В подгруппах для каждой женщины был рассчитан индивидуальный суммарный коронарный риск в условных единицах (по данным Фремингемского исследования). Расчет производился из следующих факторов риска: уровень общего холестерина, ХС-ЛВП, АД и курение относительно

разных возрастных групп. Причём учитывался факт: приёма пациенткой гипотензивной терапии. Суммарный коронарный риск в обеих группах составил 1%.

При ультразвуковом обследовании молочных желез (таблица 2) патологии выявлено не было, несмотря на то, что 20% женщин состояли на учете у маммолога по поводу железисто-кистозной мастопатии. Структура молочных желез соответствовала пременопаузальному и постменопаузальному типу. Характерным для обеих групп было уменьшение железистой ткани и замещение её на жировую ткань. У части женщин замещение ткани железы шло по пути образования фиброзных «тяжей». Следует отметить высокое сопротивление в артериях молочных желез, более выраженное в бассейне наружной грудной артерии.

При допплерометрии внутренних сонных (ВСА) и средних мозговых артерий (СМА) с обеих сторон у обследованных женщин было выявлено высокое сопротивление. Обращает на себя внимание асимметричность показателей, которые справа были несколько выше, чем слева.

При обследовании внутренних половых органов больше чем 2/3 женщин имели фибромиому тела матки: максимальные размеры тела матки не превышали 8-9 недель, количество фиброматозных узлов было от одного до трёх, размером от 5 до 24 мм, преимущественно субсерозного и интерстициального типа с экстрапитальным ростом. При оценке кровотока внутренних половых органов имелось высокое сопротивление в маточных, аркуатных и яичниковых артериях.

Таблица 2 Исходные показатели состояния внутренних половых органов и пульсационных индексов маточных, аркуатных и яичниковых артерий

Показатель Контрольная группа Основная группа SD

Фибромиома матки 13 (65%) 53 (66,2%) ND

Объём тела матки 54,8±29,4 65,3±45,3 ND

A. uterina dextra 2,04±0,9 l,67±0,5 ND

A. uterina sinistra l,98±0,8 l,77±0,5 ND

Толщина эндометрия 5,3±2,5 7,1±5,8 ND

A. arcuata dextra l,34±0,6 l,28±0,29 ND

A. arcuata sinistra l,33±0,4 l,27±0,3 ND

Объём яичника правого 3,9±1,9 4,6±2,26 ND

Объём яичника левого 3,7±1,8 4,3±2,4 ND

A. ovarica dextra (PI) 2,17±0,8 l,8±0,7 ND

A. ovarica sinistra (PI) 2,14±0,8 l,9±0,7 ND

При анализе данных основной группы были выявлены различия между подгруппами, зависящие от причины менопаузы и от течения пременопаузального периода.

В подгруппе женщин с хирургической менопаузой интенсивность и количество жалоб было более выражено. Все эти женщины имели осложненный гинекологический анамнез, самый высокий тонус симпатической

нервной системы, достоверно большее количество изменений на ЭКГ, связанное с ремоделированием миокарда Именно в этой подгруппе была самая высокая вероятность развития ИБС в ближайшие 10 лет Учитывая наличие самого высокого среднего АД, индекса атерогенности и высоких ПИ в артериях головного мозга, женщины с ПМХ имели исходно более высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений в том числе инсульта. Это подтверждает гипотезу о резком ухудшении состояния сердечно-сосудистой системы при остром выключении функции яичников, что отражается на кровоснабжении органов и систем и требует коррекции с помощью препаратов ЗГТ

Таблица 3 Климактерические симптомы, ИМТ, ВИК, ИА и Эхо-КГ

Примечания степень выраженности изменений показателей в подгруппах сравнения для таблиц 3,4,5

Женщины с естественной менопаузой имели самый высокий ИМТ, но самые низкие показатели вегетативного индекса Кердо и среднего АД, наименьшее количество пациенток предъявляли жалобы со стороны ЖКТ, но 1/3 пациенток имела хотя бы один эпизод обращения по поводу холецистита.

Среди женщин пременопаузального периода наименьшее количество жалоб, уровень среднего артериального давления, ОПСС, масса ЛЖ и суммарный коронарный риск были у пациенток с хронической ановуляцией Только 15% пациенток с физиологическим течением пременопаузального периода имели ожирение, у 70% обследованных с ПрФ были выявлены отклонения при анализе ЭКГ, в основном ввиде диффузных изменений миокарда при наименьшем индексе атерогенности

Женщины различных подгрупп отличались по сопротивлению в сосудах головного мозга и молочных желез наибольшие показатели в подгруппе с

ПрФ, наименьшие показатели в подгруппе с ПрП. Подгруппа с естественной менопаузой единственная, где практически не было разницы в показателях сопротивления в ВСА и СМА и в сосудах молочных желез.

Таблица 4 Пульсационные индексы артерий молочных желез и головного мозга в подгруппах сравнения

Если по соматическому анамнезу различий между подгруппами не было выявлено, то все женщины с ПрП имели осложненный гинекологический анамнез, сходный по своей структуре с анамнезом прооперированных женщин фибромиома матки, патология эндометрия, функциональные кисты яичников. Именно у этих пациенток были выявлены наибольшие размеры тела матки, яичников и толщины эндометрия с наименьшими показателями ПИ в маточных, аркуатных и яичниковых артериях.

Таблица 5 Показатели состояния внутренних половых органов и пульсационных индексов маточных, аркуатных и яичниковых артерий в подгруппах сравнения

В подгруппе женщин с ПМЕ были наименьшие объем тела матки и объем яичников, толщина эндометрия и самые высокие показатели ПИ в маточных, аркуатных и яичниковых артериях.

Таким образом, различные периоды и варианты течения пре- и постменопаузы отличаются различным характером функции сердечнососудистой системы, липидного спектра крови, кровоснабжения органов-мишеней, что определяет риск развития экстрагенитальной патологии (максимальный при хирургической менопаузе, средний при естественной менопаузе и минимальный в пременопаузе).

Эффективность ЗГТ у женщин основной группы в сравнение с контрольной группой

В контрольной группе, отказавшейся от приема ЗГТ, отмечалась тенденция к уменьшению вегето-сосудистых симптомов, таких как приливы и потливость, вероятно за счёт процесса адаптации. Но качество жизни ухудшилось за счет усиления таких симптомов как нарушение сна, боли в суставах, снижение настроения, понижение работоспособности из-за возрастающего дефицита эстрогенов. В основе ухудшения качества жизни была тенденция к увеличению веса и индекса массы тела. Следует отметить увеличение количества пациенток с нормальным повышенным АД и артериальной гипертонией II степени.

Таблица 6 Динамика показателей в группах сравнения

Показатель Контрольная группа Основная группа

Индекс массы тела (кг/м2) 27,6 ±4,2 26,6 ± 3,6 #

Артериальная гипертония (%) 12(60%) 20 (25%)

Среднее АД (мм.рт.ст.) 103.8 ±12,5 100,3 ± 12,2 #

Толщина ЗСЛЖ (см) 0,95 ±0,11 0,88 ±0,12 #**

Толщина МЖП (см) 0,73 ±0,121 0,67±0,12*

ОПСС (динхсхсм"5) 1672,77 ±457,9 1554,93±394,01

Масса левого желудочка (гр.) 89,2 ±20,2 84,4±20,91

Вегетативный индекс Кердо -25,0 -14,9

Суммарный коронарный риск 2% (13 у.е.) <1% (8,54 у.е.)

Примечания *р < 0,05; ** - р < 0,01; *** р < 0,001 по сравнению с контролем; | - р < 0,05; I - р < 0,01; # - р < 0,001 по сравнению с исходными показателями внутри группы;

Применение антигипертензивной терапии привело к снижению лишь диастолического АД и как следствие к незначительному уменьшению среднего АД. При этом отмечается такой тип ремоделирования миокарда, при котором повышение объёмных показателей было достигнуто путем увеличения массы миокарда, что можно рассматривать как признак климактерической миокардиодистрофии и риск развития ИБС. При этом количество «патологических» ЭКГ не возросло, но произошел сдвиг в сторону увеличения женщин с признаками нарушения питания миокарда.

Следует отметить, что все показатели липидного спектра крови группы контроля в течение всего периода исследования находились в пределах нормы, но отмечалась тенденция к росту ОХ за счет повышения уровня ТГ и ХС-ЛНП, что привело к росту суммарного коронарного риска и повышению вероятности развития ИБС в ближайшие 10 лет.

В основной группе на фоне приёма ЗГТ произошло достоверное улучшение качества жизни, что сопровождалось уменьшением количества ранее предъявляемых жалоб, достоверным снижением веса и ИМТ, особенно у

женщин страдавших ожирением, достоверным снижением как САД, так ДАД на фоне сочетанной гормональной и антигипертензивной терапии Наиболее чувствительными оказались женщины, имевшие исходно АГ I и III степени. Нормализация веса и АД привела к улучшению сократительной способности миокарда на фоне уменьшения массы ЛЖ и ОПСС. Достоверно увеличилось количество пациенток с «нормальными» ЭКГ в основном за счёт улучшения питания миокарда и снижения нагрузки на левое предсердие. Показатели липидного спектра крови в течение всего периода исследования находились в пределах нормы. Но следует отметить тенденцию к снижению ОХ, за счёт уменьшения атерогенной фракции крови и, как следствие, было достигнуто снижение суммарного коронарного риска в ближайшие 10 лет.

При контрольном обследовании молочных желез в группах сравнения патологических образований обнаружено не было.

Примечание р<0,05 по сравнению с исходными данными,

Рисунок 2 Динамика показателей пульсационных индексов в молочных железах

В группе контроля отмечается рост сопротивления в артериях молочных желез, наиболее выраженное в НГА, что привело к значительному снижению кровообращения, а возможно и к уплотнению ткани молочной железы в верхненаружном квадрате молочной железы.

Через год проведения ЗГТ отмечена тенденция снижения сопротивления в НГА и достоверным снижением сопротивления в бассейне ВГА. Этот факт свидетельствует об усилении кровенаполнения молочных желез, возможно, с этим связано нагрубание молочных желез впервые 2-3 месяца приема ЗГТ.

оскошая группа

I начало ■ год

Примечание р<0 05 по сравнению с исходными данными

Рисунок 3 Динамика показателей сопротивления в артериях головного мозга

В контрольной группе отмечался рост сопротивления в артериях головного мозга, особенно в СМА, на фоне гормонотерапии кровоснабжение головного мозга улучшилось

У женщин контрольной группы в течение года прогрессировали атрофические процессы в половых органов, которые проявлялись достоверным уменьшением объема тела матки и толщины эндометрия Объем яичников уменьшился, но в меньшей степени, чем в основной группе Характерен рост сопротивления во всех артериях достоверный в маточных артериях, тенденция к повышению ПИ в аркуатных и яичниковых артериях

Таблица 7 Динамика показателей внутренних половых органов и пульсационных индексов маточных, аркуатных и яичниковых артерий

Показатель Контрольная группа Основная группа

Объем тела матки 47,4 ±24,9 80,1± 59,4 ***

A uterina dextra (PI) 2,55 ± 0,5 f l,61±0,4f***

A uterina sinistra (PI) 2,27 ± 0,6 f 1,65 ± 0,7 f**

Толщина эндометрия 2,8 ± 2,3 t 5,9 ±2.8 Г**

A arcuata sinistra (PI) 1,52 ±0,5 1,19 ±0,3 Г**

A arcuata dextra (PI) 1,47 ±0,4 1,17± 0,3 f*

Объем яичника правого 3,34 ±1,26 3.9 ±1,13

Объем яичника левого 3,1± 1,7 3,85 ±1,1

A ovartca sinistra (PI) 2,74 ±0,9 2,18 ±0,9 Г

A ovarica dextra (PI) 2,7± 0,9 2,27 ± 0,71*

Примечания *р < 0,05, **р < 0,01,***р < 0,001, по сравнению с контролем, I - р < 0 05 I - р <0,01, по сравнению с исходными показателями внутри группы

При оценке регионарного кровотока на фоне гормонотерапии отмечалось достоверное снижение сопротивления в маточных артериях без достоверного увеличения объёма матки, снижение сопротивления в аркуатных артериях с достоверным уменьшением толщины эндометрия. В противоположность этому была выявлена тенденция к уменьшению объема яичников с достоверным ростом сопротивления в яичниковых артериях.

Таким образом, прием препаратов заместительной гормональной терапии, улучшая качество жизни, нормализует показатели центральной гемодинамики, липидного спектра крови, улучшает кровоснабжение головного мозга, не оказывая негативного влияния на внутренние половые органы и молочные железы.

. При проведении ЗГТ отмечены побочные явления транзиторного характера: напряжение молочных желез, увеличение массы тела у 13,75% от 2 до 7 кг за год, ИМТ составил 23,5 кг/м2 (нормальный вес). Эти реакции не требовали дополнительной коррегирующей терапии.

Следует особо обратить внимание, что на фоне гормонотерапии произошло достоверное увеличение количества тромбоцитов и ПТИ, без изменения уровня эритроцитов и гемоглобина, что следует рассматривать как активизацию тромбогенного потенциала. Этот факт может указывать на возможный риск тромбоэмболических осложнений в первый год приёма ЗГТ.

Достоверное увеличение уровня общего билирубина и два случая острого калькулёзного холецистита следует рассматривать как повышение риска развития желчекаменной болезни (ЖКБ).

В контрольной группе, где количество менструаций за год значительно сократилось, уровень ПТИ оставался стабильным, хотя и отмечался рост количества тромбоцитов. На этом фоне была тенденция к уменьшению количества эритроцитов, а у 60% пациенток к снижению уровня гемоглобина, что следует рассматривать как защитную реакцию. Этот факт указывает на то, что женщины контрольной группы имели меньший риск по тромбоэмболическим осложнениям. На фоне возрастающего дефицита эстрогенов отмечается увеличение уровня общего билирубина, но в контрольной группе без реализации желчекаменной болезни.

Влияние различных вариантов ЗГТ на клинические и функциональные показатели в зависимости от причины менопаузы и течения пременопаузального периода.

Полученные результаты в подгруппах сравнения были прямо пропорциональны выраженности эстрогенного дефицита и обратно пропорциональны его продолжительности.

Наибольший положительный эффект заместительной гормональной терапии в отношении снижения суммарного коронарного риска имел место у женщин с физиологическим течением пременопаузы и у женщин с хирургической менопаузой, что может служить основой для рекомендации ее назначения этой категории пациенток. Именно в этих подгруппах удалось нормализовать психосоматическое состояние пациенток, достоверно снизить

уровень среднего артериального давления, ВИК и веса, достоверно увеличить объёмные показатели сердца без увеличения массы миокарда.

Таблица 8 Динамика климактерических симптомов, ИМТ, ВИК, ИЛ и Эхо-КГ показателей в подгруппах сравнения на ЗГТ

Показатель Постменопаузальный период Премено! пе ■аузальный рнод

ПМХ [ ПМЕ ПРФ ПРП

«Фемостоп» «Днвиня» «Рнгевидон»

1 2 3 4

Нейровегстативные и психоэмоциональные расстройства I* 1* I

Индекс массы тела Кетле (кг/м2) 1* 1* I

Вегетативный индекс Кердо *** = *** =

Среднее АД (мм.рт.ст.) *** 1 *** т

Масса левого желудочка (гр.) I 1* =

ОПСС (динхсхсм'5) 1* т

Суммарный коронарный риск 1 1

Индекс атерогенности 1

Примечание: * р<0,05 ** р<0,01 р<0,001

Проведение заместительной гормональной терапии на фоне приёма антигипертензивных препаратов пациентками с артериальной гипертонией 2-3 степени привело к достоверному снижению артериального давления, что является доказательством рациональности подобного ведения этой категории женщин.

Назначение заместительной гормональной терапии женщинам с естественной менопаузой даёт менее выраженный положительный эффект, вероятно, ввиду необратимых изменений на фоне выраженного, продолжительного эстрогенного дефицита. Это предполагает дополнительное медикаментозное лечение этих женщин. Но именно в этой подгруппе было получено наибольшее снижение индекса массы тела при исходно самых высоких показателях, которые мы рассматривали как проявление метаболического синдрома на фоне яичниковой андрогении.

Таким образом, целесообразным и своевременным следует считать назначение заместительной гормональной терапии женщинам с хирургической менопаузой ввиду высокого риска развития сердечно-сосудистой патологии и женщинам с физиологическим течением пременопаузального периода при наличии факторов риска.

Незначительное повышение артериального давления в 4 подгруппе на фоне приема контрацептивов без существенных изменений основных гемодинамических показателей, следует рассматривать как «транзиторную» артериальную гипертензию обратимого характера.

На всех вариантах заместительной гормональной терапии отмечалось увеличение количества тромбоцитов.

В подгруппе с хирургической менопаузой достоверное повышение тромбоцитов без увеличения протромбинового индекса следует рассматривать как снижение адгезивных свойств тромбоцитов, что можно считать фактором, снижающим риск тромбоэмболических осложнений.

Таблица 9 Динамика клинических и биохимических показателей крови в подгруппах сравнения на различных вариантах заместительной гормональной терапии

Постменопаузальный Пременопаузальный

период период

Показатель' ПМХ ПМЕ ПрФ ПрП

«Фемостон» «Дивина» «Ригевидон»

1 2 3 4

Эритроциты (1012) = = 1 | АЛА

Гемоглобин (г/л) т = 1 т

Тромбоциты (10б) г* т* т

ПТИ = 1* 1** г

Глюкоза (ммоль/л) 1 I 1 т

Общий биллирубин (ммоль/л) 1 | А* = =

Примечание: * р<0,05 ** р<0,01 *** р<0,001

В подгруппе женщин с естественной менопаузой на фоне возобновившихся «менструалоподобных» кровотечений приём ЗГТ привел не только к достоверному увеличению количества тромбоцитов, но и к достоверному росту протромбинового индекса без изменений показателей «красной» крови. Этот факт следует рассматривать как реализацию тромбогенного потенциала, что нашло отражение в повышении суммарного коронарного риска через 6 месяцев приема гормонотерапии.

Именно у пациенток этой подгруппы имело место достоверное повышение уровня общего билирубина, что привело к реализации двух случаев острого калькулезного холецистита. Этот факт является яркой иллюстрацией того, что именно эта категория женщин имеет повышенный риск развития и реализации ЖКБ, видимо не только за счет изменения свойств желчи, но и нарушения её пассажа.

Следует отметить, что все варианты гормонотерапии улучшили кровоснабжение головного мозга за счет увеличения скорости кровотока. Причем наибольший эффект был получен через 6 месяцев на препарате «Дивина» за счет увеличения диастолической скорости кровотока, в основном в средних мозговых артериях.

У женщин с естественной менопаузой на препарате «Фемостон» отмечалось увеличение систолической скорости кровотока в основном во ВСА и в меньшей степени в СМА, что на фоне роста ПТИ и увеличения количества тромбоцитов следует рассматривать как повышение риска тромбоэмболических нарушений мозга.

Таблица 10 Динамика показателей пульсационных индексов в артериях молочных желез и артериях головного мозга в подгруппах сравнения на ЗГТ

Постменопауза Пременопауза

Показатель ПМХ ПМЕ ПрФ ПрП

«Фемостон» «Днвина» «Ригевидон»

1 2 3 4

'А.А. сагоИсае Шета 1 1* 1* =

А.А. сегеЬп те<Иа 1* 1

А А.1Иогаасае ШегаИс 1 1 1 =

А.АлИогаскае Шегпа 1 1 1 {*

Примечание: * р<0,05 р<0,001

В подгруппе с хирургической менопаузой не отмечено достоверного снижения сопротивления в артериях головного мозга. Для достижения максимального эффекта, видимо, необходима более высокая доза эстрогенов и продолжительность приема больше одного года.

При контрольном обследовании молочных желез патологии не было выявлено ни на одном из вариантов гормонотерапии. Во всех подгруппах имело место увеличение кровоснабжения молочных желез. Минимальные изменения кровотока в сосудах молочных желез у женщин с естественной менопаузой скорее всего, вызваны слабой реакцией необратимо измененных сосудов.

Была выявлена определенная зависимость эффекта предложенных нами вариантов заместительной гормональной терапии на внутренние половые органы от дозы гормонов.

Малые дозы гормонов, входящие в состав «Фемостона» и «Дивины», вызвали достоверное увеличение объема матки и толщины эндометрия в допустимых пределах с усилением кровотока в первые 6 месяцев использования препаратов с последующей тенденцией к снижению показателей. В подгруппе (ПМЕ) с исходно наименьшими размерами матки, яичников и толщины эндометрия было получено достоверное наибольшее увеличение ОТМ и толщины эндометрия и наименее выраженные атрофические изменения в яичниках на фоне ЗГТ. Хотя в нашем исследовании мы не получили увеличения количества и размеров фиброматозных узлов, но учитывая улучшение кровоснабжения миометрия, можно предположить, что длительное воздействие низких доз эстрогенов может спровоцировать рост фиброматозных узлов.

Во всех подгруппах было выявлено уменьшение объема яичников, достоверное у пременопаузальных женщин с исходно большими размерами. У

постменопаузальных женщин в течение всего периода наблюдения отмечалось прогрессирующее замедление кровотока в них с увеличением пульсационных индексов. Подгруппа ПрФ - единственная, в которой низкая доза эстрогенов вызвала снижение пульсационных индексов в яичниковых артериях в первые 6 месяцев использования «Дивины» с последующим увеличением сопротивления.

Таблица 11 Динамика показателей объёма матки, яичников, толщины эндометрия и пульсационных индексов маточных, аркуатных и яичниковых артерий в подгруппах сравнения на ЗГТ

Постменопауза Пременопауза

Показатель ПМЕ ПрФ ПрП

«Фемостон» «Дивина» «Ригевидон»

2 подгруппа. 3 подгруппа 4 подгруппа

Объём тела матки I =

Толщина эндометрия 1 j***

Объёмы яичников 1 ■ 1***

A.A. uterinae 1** i

A.A. arcuatae l t

A.A. ovaricae 1 ?tt**

Примечание: **p<0,01 *** p<0,001

В то же время наибольший положительный эффект в отношении внутренних половых органов был получен при использовании комбинированных оральных контрацептивов. Высокие дозы гормонов практически не вызвали роста объема матки, достоверно уменьшили толщину эндометрия и объем яичников, что сопровождалось повышением сопротивления в маточных, аркуатных и яичниковых артериях. Этот факт следует рассматривать как органопротективное действие в отношении пролиферативных процессов в яичниках и эндометрии. КОК позволяют нормализовать менструальный цикл, снизить объём кровопотери, уменьшить проявления климактерического синдрома, не оказывая негативного влияния на показатели центральной гемодинамики и состояние молочных желез. Что обосновывает использование этих препаратов с лечебной целью у пациенток с патологическим течением пременопаузы.

Таким образом, возраст является критическим фактор, определяющий не только состояние здоровья женщины, но и эффективность и возможные осложнения заместительной гормональной терапии. Своевременным и целесообразным следует считать назначение гормонотерапии в пременопаузальном периоде.

Впервые использованный нами в этой группе пациентов многошкальный опросник мы считаем эффективным методом выявления изменений психическом и соматическом состоянии женщин в пременопаузальном и постменопаузальном периодах. Он даёт возможность получить достоверную информацию о состоянии респонденток, составить личностную характеристику женщин и выявить контингент пациенток, дающих заведомо ложную

информацию о себе. Получаемые результаты дают возможность оценить динамику состояния пациента и эффективность проводимой терапии.

- Риге в ид он начало —*—Ригевндон год -к- Дивияа начала Дивина год

Рисунок 4 Динамика клинических шкал у пременопаузальных женщин на ЗГТ

При анализе динамики показателей основных клинических шкал (рисунок 4,5) следует отметить, что наибольший эффект был получен в подгруппах с хирургической менопаузой и в подгруппе пременопаузальных женщин с физиологическим течением этого периода: улучшение общего состояния на 17,9% и 18,2% соответственно. Наименьший эффект был получен у пациенток с естественной менопаузой ввиду стойких и скорее всего необратимых изменений и в подгруппе с хронической ановуляцией, т.к. эта подгруппа исходно была самой благополучной.

Наряду с позитивными изменениями в психосоматическом состоянии респонденток следует отметить положительное влияние ЗГТ на личностные

особенности ввиде уменьшения интровертированной направленности личности, увеличения познавательной активности и социальной адаптивности.

Рисунок 5 Динамика клинических шкал у постиенопаузальных женщин на ЗГТ

Таким образом, различные варианты заместительной гормональной терапии оказывают выраженное позитивное влияние на психическое и соматическое здоровье пациенток, значительно улучшая качество жизни как пременопаузальных, так и постменопаузальных женщин при условии индивидуально подобранной лекарственной программы для коррекции проявлений климактерического синдрома.

Выводы:

1. Различные периоды и варианты течения пре- и постменопаузы отличаются различным характером функции сердечно-сосудистой системы, липидного спектра крови, кровоснабжения органов-мишений, что определяет риск развития ишемической болезни сердца и инсульта (максимальный при хирургической менопаузе, средний при естественной менопаузе и минимальный в пременопаузе).

2. Удаление яичников приводит к выраженному симпатотоническому подъёму артериального давления и общего периферического сосудистого сопротивления, появлению признаков климактерической миокардиодистрофии, что существенно повышает риск для здоровья и жизни женщин.

3. Проведение заместительной гормональной терапии при сочетанном приеме .антигипертензивных препаратов приводит к достоверному снижению артериального давления при артериальной гипертензии на фоне нормализации показателей вегетативной нервной системы, липидного спектра крови, тонуса мозговых сосудов, признаков ремоделирования миокарда, что снижает вероятность развития или прогрессирования сердечно-сосудистой патологии.

4. У пациенток, принимающих заместительную гормональную терапию, улучшаются показатели психосоматического состояния, и отмечается положительная динамика личностных характеристик, что является важным фактором, повышающим качество жизни в перименопаузе.

5. На фоне заместительной гормональной терапии возрастает кровоток в матке без достоверного увеличения ее размеров и толщины эндометрия, но снижается кровоток в яичниках, уменьшаются их размеры, увеличивается перфузия молочных желез при отсутствии клинических и эхоструктурных изменений в них.

6. Назначение заместительной гормональной терапии показано у женщин с хирургической менопаузой и у женщин в пременопаузе с наличием факторов риска ишемической болезни сердца и инсульта.

Практические рекомендации:

1. Наибольший положительный эффект заместительной гормональной терапии в отношении снижения риска ишемической болезни сердца и инсульта имеет место у женщин с хирургической менопаузой и у женщин с физиологическим течением пременопаузы, что может служить основой для рекомендации ее назначения у пациенток этих групп с ежегодным пересмотром выгод и риска гормональной терапии и возможным изменением дозы, пути введения и вида эстрогенного и гестагенного компонентов.

2. Назначение заместительной гормональной терапии женщинам с естественной менопаузой даёт менее выраженный положительный эффект в отношении основных эхокардиографических показателей, артериального давления, липидного профиля крови и мозгового кровотока, что предполагает дополнительное медикаментозное лечение.

3. Наибольшее снижение массы тела на фоне заместительной гормональной терапии, следует ожидать у женщин с естественной менопаузой, у которых чаще имеется метаболический синдром, обусловленный яичниковой андрогенией.

4. Основная цель заместительной гормональной терапии у женщин с патологическим течением пременопаузы - коррекция менструальной функции, для чего с успехом могут применяться низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы, Это не ведёт к негативным изменениям показателей эхокардиографии, в составе липидов крови, характере мозгового кровотока, в состоянии половых органов и молочных желёз, но даёт положительную динамику психосоматических симптомов.

5. Следует рассматривать возраст, как критический фактор, определяющий как состояние здоровья женщин, так и эффективность и возможные осложнения ЗГТ. Своевременным следует считать назначения ЗГТ в пременопаузальном периоде, особенно при наличии факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

6. Наличие маточного кровотечения в постменопаузе на фоне ЗГТ следует рассматривать как фактор риска тромбоэмболических осложнений.

7. Данные электрокардиограмм мало связаны с дефицитом эстрогенов и не должны использоваться для определения его тяжести.

8. Многошкальные опросники позволяют выявить не только достоверные изменения в психосоматическом состоянии женщин с климактерическими симптомами, но и личностные особенности респонденток. Тестирование является эффективным методом контроля динамики состояния пациенток и эффективности проводимой терапии.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Палютина Е.Ю., Охапкин МБ., Урываев В.А., Левичева А.В. Результаты применения опросника BVNK-300 для диагностики невротических и неврозоподобных состояний у женщин в перименопаузальном периоде // Сборник научных работ студентов и молодых учёных ЯГМА. Ярославль, ДИА-пресс,2001-С7

2.Палютина Е.Ю., Урываев В.А. Проблемы фармакологической и психотерапевтической помощи женщинам в период перименопаузы // Материалы Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы психотерапии психосоматических расстройств». - Минск, 2001. - С. .94-95

3. Палютина Е.Ю., Урываев В.А., Охапкин М.Б. Опыт применения опросника ОНР в гинекологической клинике // Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Перинатальная психология и медицина. Психосоматические расстройства в акушерстве, гинекологии и терапии». -Иваново, 2001. - Часть I: С. 478-480

4. Палютина Е.Ю., Охапкин М.Б. Влияние комбинированных оральных контрацептивов на сердечно-сосудистую систему в пременопаузе у женщин с

климактерическим синдромом // Материалы Международного Конгресса «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний». - М., 2003.-С. 108

5. Палютина Е.Ю., Охапкин М.Б., Слепцов А.Р. Результаты использования комбинированных оральных контрацептивов у женщин в пременопаузе с климактерическим синдромом // Материалы Международного Конгресса «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний». - М., 2003.-С. 108

6. Палютина Е.Ю., Охапкин М.Б. Влияние комбинированного применения эналаприла и заместительной гормональной терапии на состояние сердечнососудистой системы у женщин с артериальной гипертензией и климактерическим синдромом в перименопаузальном периоде // Материалы Всероссийской конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующие заболевания». - Ярославль, 2-3 декабря 2004 - С. 118-119

7. Палютина Е.Ю., Охапкин М.Б. Влияние эналаприла на состояние сердечнососудистой системы у женщин с артериальной гипертензией и климактерическим синдромом в перименопаузальном периоде // Материалы Всероссийской конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующие заболевания». - Ярославль, 2-3 декабря 2004 - С. 120-121

Перечень условных сокращений

АА - аркуатная артерия

ВГА - внутренняя грудная артерия

ВИК - вегетативный индекс Кердо

ВСА - внутренняя сонная артерия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИА - индекс атерогенности

ИМТ - индекс массы тела

МА- маточная артерия

НГА - наружная грудная артерия

НПМ - нарушение питания миокарда

ОНР - опросник невротических расстройств

ОТМ - объём тела матки

ОЯ - объём яичника

ПИ - пульсационный индекс

ПМЕ - постменопауза естественная

ПМХ - постменопауза хирургическая

ПрП - пременопауза патологическая

ПрФ - пременопауза физиологическая

САД - систолическое артериальное давление

СМА - средняя мозговая артерия

ЦДК - цветное допплеровское картирование

ЯА - яичниковая артерия

Отпечатано ООО «Аверс Пресс» 150003, г. Ярославль, ул. Советская, 78 Тел. 97-69-22 Заказ № 115. Тираж 100 экз.

V.

I \

07 И;.Ш5

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В последние годы отмечается возрастающий интерес к состоянию здоровья и качеству жизни женщин после завершения репродуктивного периода. Это объясняется увеличением продолжительности жизни в развитых странах и соответствующим увеличением контингента женщин, находящихся в перименопаузе. По прогнозу Всемирного банка к 2030 году число женщин старше 50 лет превысит 1,2 млрд. человек. Это приведёт к тому, что всё возрастающее количество стареющих женщин в течение более 20 лет будет жить в условиях эстрогендефицитного состояния, которое способствует резкому увеличению риска возникновения и прогрессирования различных заболеваний. Проявления гормонального дефицит^Гмогут сопровождаться психосоматическими расстройствами, нарушениями в сексуальной сфере, вызывающими снижение качества жизни женщин. По общему мнению, климактерий является одним их факторов риска развития тяжелых, угрожающих здоровью заболеваний (артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, остеопороз, болезнь Альцгеймера). Но это проблема не только медицинская, но и социальная т.к. лечение осложнений, вследствие эстрогенного дефицита, требует значительных материальных затрат. Многообразие и вариабельность климактерических симптомов приводит к частым обращениям за медицинской, чаще симптоматической помощью к различным специалистам, что приводит к частым случаям утраты трудоспособности.

Внедрение заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в начале 50-х годов XX века позволило уменьшить клинические проявления данного состояния и существенно улучшить качество жизни женщин. Результаты исследования «Инициатива во имя здоровья женщины» определили важность индивидуального подхода к назначению гормонотерапии определенным контингентам женщин. [49].

Большинство проведенных исследований по применению ЗГТ показали благоприятное влияние на липидный спектр крови, снижение риска развития остеопороза. Вопрос о влиянии ЗГТ на сердечнососудистую систему остается весьма спорным. Нет единого мнения о влиянии ЗГТ на сосуды головного мозга. Дискутабельным остается вопрос рационального выбора различных вариантов ЗГТ, включая состав препаратов, их дозы и продолжительность применения. Недостаточно освящена в литературе и проблема психосоматических изменений у женщин в перименопаузе и возможности ее медикаментозной коррекции.

Таким образом, актуальность изучения проблем климактерия в целом, способов их решения не вызывает сомнений. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Провести оценку влияния вариантов заместительной гормональной терапии на функцию различных органов и систем организма женщин в пременопаузальном и постменопаузальном периодах. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить особенности основных показателей центральной гемодинамики, клинических и биохимических показателей крови с периодом климактерия и причиной менопаузы и их динамику на фоне ЗГТ.

2. Дать характеристику состояния внутренних половых органов и особенностей их кровоснабжения в зависимости от уровня эстрогенного дефицита и изучить возможные структурные изменения в них под влиянием ЗГТ.

3. Оценить состояние молочных желез и показателей кровотока в них у женщин в пременопаузе и постменопаузе и возможные изменения в структуре и кровоснабжении под влиянием ЗГТ.

4. Оценить особенности кровотока в артериях мозга в зависимости от периода климактерия и динамику его показателей под влиянием ЗГТ.

5. Выяснить особенности психосоматического состояния женщин с климактерическим синдромом в пременопаузальном и постменопаузальном периодах с оценкой его динамики на различных вариантах ЗГТ.

ОБЪЕКТ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Женщины пременопаузального и постменопаузального периодов с признаками климактерия (в том числе с хирургической менопаузой), отказавшиеся от приема ЗГТ - 20 человек (контрольная группа).

2. Женщины пременопаузального и постменопаузального периодов с признаками климактерия (в том числе с хирургической менопаузой), согласившиеся на прием ЗГТ - 80 человек (основная группа). МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Общеклинические (в.ч. контроль АД и массы тела), биохимические и клинические анализы крови;

2. Эхокардиография методом допплерометрии;

3. Электрокардиография;

4. УЗИ органов малого таза с ЦДК кровотока в маточных, аркуатных и яичниковых артерий;

5. УЗИ молочных желез с ЦДК кровотока в наружных грудных и внутренних грудных артерий;

6. Допплерометрия артерий головного мозга: внутренних сонных артерий и средних мозговых артерий;

7. Тестирование с помощью Опросника Невротических Расстройств (ОНР);

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые в одном исследовании будет проведена комплексная оценка влияния вариантов ЗГТ на состояние здоровья женщин в различные периоды перименопаузы с исследованием в динамике функции сердечнососудистой системы, липидного спектра крови, кровоснабжения мозга, половых органов, молочных желез. Предполагается выявить динамику и взаимосвязь изменений в указанных органах-мишенях под влиянием ЗГТ. Впервые для оценки исходного состояния женщин с симптомами климактерия и его динамики под влиянием ЗГТ будет применен Опросник Невротических Расстройств (русская версия многошкального опросника BVNK-300), характеризующий не только психосоматическое состояние респонденток, но и их личностные особенности.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Получить новые данные, необходимые для оптимизации ведения пациентов при осложненном течении климактерия и индивидуального подбора вариантов ЗГТ с учетом не только изменений в организме женщины, но и ее личностных особенностей: определение вида, дозы и режима применения препарата, длительности приема. Оценить возможность использования русской версии многошкального опросника BVNK-300 (ОНР) с целью получения информации необходимой для рационального подбора терапии и контроля ее эффективности.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ: Угасание менструальной функции сопровождается высоким уровнем экстрагенитальной заболеваемости, риск которой можно существенно снизить назначением заместительной гормональной терапии, которая должна назначаться своевременно, до развития необратимых изменений в органах и тканях: в пременопаузе или ранней менопаузе, при хирургической менопаузе - немедленно после операции.

170 ВЫВОДЫ:

1. Различные варианты течения пременопаузы и причины постменопаузы отличаются различным характером функции сердечно-сосудистой системы, липидного спектра крови, кровоснабжения органов-мишений, что определяет риск развития ишемической болезни сердца и инсульта (максимальный при хирургической менопаузе, средний при естественной менопаузе и минимальный в пременопаузе).

2. Удаление яичников приводит к выраженному симпатотоническому подъёму артериального давления и общего периферического сосудистого сопротивления, появлению признаков климактерической миокардиодистрофии, что существенно повышает риск для здоровья и жизни женщин.

3. Проведение заместительной гормональной терапии, на фоне приёма антигипертензивных препаратов, приводит к достоверному снижению артериального давления при артериальной гипертензии с нормализацией показателей вегетативной нервной системы, липидного спектра крови, тонуса мозговых сосудов, признаками ремоделирования миокарда, что снижает вероятность развития или прогрессирования сердечно-сосудистой патологии.

4. У пациенток, принимающих заместительную гормональную терапию, улучшаются показатели психосоматического состояния, и отмечается положительная динамика личностных характеристик, что является важным фактором, повышающим качество жизни в пременопаузальном и постменопаузальном периодах.

5. На фоне заместительной гормональной терапии возрастает кровоток в матке без достоверного увеличения ее размеров и толщины эндометрия, но снижается кровоток в яичниках и их размеры, увеличивается перфузия молочных желез при отсутствии клинических и эхоструктурных изменений в органе. 6. Назначение заместительной гормональной терапии показано женщинам с хирургической менопаузой и у женщин в пременопаузе с наличием факторов риска ишемической болезни сердца и инсульта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Наибольший положительный эффект заместительной гормональной терапии в отношении .снижения риска ишемической болезни сердца и инсульта имеет место у женщин с хирургической менопаузой и у женщин с физиологическим течением пременопаузы, что может служить основой для рекомендации ее назначения у пациенток этих групп с ежегодным пересмотром выгод и риска гормональной терапии и возможным изменением дозы, пути введения и вида эстрогенного и гестагенного компонентов.

2. Назначение заместительной гормональной терапии женщинам с естественной менопаузой даёт менее выраженный положительный эффект в отношении основных эхокардиографических показателей, артериального давления, липидного профиля крови и мозгового кровотока, что предполагает дополнительное медикаментозное лечение.

3. Наибольшее снижение массы тела на фоне заместительной гормональной терапии, следует ожидать у женщин с естественной менопаузой, у которых чаще имеется метаболический синдром,1 обусловленный яичниковой андрогенией.

4. Основная цель заместительной гормональной терапии у женщин с патологическим течением пременопаузы - коррекция менструальной функции, для чего с успехом могут применяться низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы, Это не ведёт к негативным изменениям основных показателей эхокардиографии, в составе липидов крови, характере мозгового кровотока, в состоянии половых органов и молочных желёз, но даёт положительную динамику психосоматических симптомов.

5. Следует рассматривать возраст, как критический фактор, определяющий как состояние здоровья женщин, так и эффективность, и возможные осложнения заместительной гормональной терапии. Своевременным следует считать назначения гормонотерапии в пременопаузальном периоде, особенно при наличии факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

6. Наличие маточного кровотечения в постменопаузе на фоне заместительной гормональной терапии следует рассматривать как фактор риска тромбоэмболических осложнений.

7. Данные электрокардиограмм мало связаны с дефицитом эстрогенов и не должны использоваться для определения его тяжести.

8. Многошкальные опросники позволяют выявить не только достоверные изменения в психосоматическом состоянии женщин с климактерическими симптомами, но и личностные особенности респонденток. Тестирование является эффективным методом контроля динамики состояния пациенток и эффективности проводимой терапии.