Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Эффективность различных методов лечения рака шейки матки на ранних стадиях заболевания

Букуев Нурбек Медетбекович

ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ НА РАННИХ СТАДИЯХ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Специальность 14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 7 ЯН Б 2311

Бишкек 2011

4843434

Работа выполнена на кафедре онкологии, лучевой диагностики и терапии медицинского факультета Кыргызско-Российского Славянского университета

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Макимбетов Эмил Кожошович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Анкудинова Светлана Александровна

кандидат медицинских наук Лим Евгения Федоровна

Ведущая организация: ГУ Российский онкологический научный

центр им. Н.Н Блохина РАМН

Защита диссертации состоится «_ 2011 г. в /(£ ч.

на заседании Диссертационного совет^ Д. 750.001.03 при Кыргызско-Российском Славянском университете (720000, г. Бишкек, ул. Киевская, 44, E-mail: dissovetkrsu @mail.ru).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кыргызско-Российского Славянского университета по адресу: 720000, г. Бишкек, ул. Киевская, 44.

Автореферат разослан «_ $ » J* /¿Ц/ 201

1 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Несмотря на большое внимание гинекологов к проблеме патологии шейки матки, повышенную онкологическую настороженность и разработанные алгоритм диагностики и лечения больных, частота ракового поражения этого органа остается достаточно высокой. Рак шейки матки (РШМ) является ведущим в структуре женской онкологической заболеваемости и смертности в развивающихся странах Азии и Африки [Herrero R. et al., 1997; Parkin DM. et al., 2007], а также важной медицинской и социальной проблемой в экономически развитых странах мира [Parazzini F. et al., 1997; Sue Goldie, 2001].

По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире выявляют примерно 500 тыс. заболевших РШМ, из которых каждый второй случай заканчивается смертью пациентки в течение первого года после установления диагноза [ВоробьеваЛ.И., 2004].

В большинстве случаев РШМ предотвратим. Считается, что канцерогенез в эпителии шейки матки является строго этапным процессом и соответствующее лечебное воздействие на ранних стадиях развития дисплазии позволяет избежать возникновения инвазивной формы рака. Однако, несмотря на возможности ранней диагностики РШМ, процент ранних форм в Кыргызстане остается низким, составляя в 2005 году только 18% [Измайлова З.М. и др., 2007, 2008].

Довольно болезненно ощущается отсутствие очевидного прогресса в лечении больных репродуктивного возраста различными формами РШМ. Традиционным в лечении больных долгое время считался лучевой метод, но в последнее время в клинической практике все более широкое распространение получает хирургический метод [Вишневская Е.Е., 2001; Винокуров В.Л. и др., 2003]. Однако стоит отметить, что и лучевой, и хирургический методы в чистом виде основаны на небольшом клиническом материале и не отражают объективной картины выживаемости при различных методах лечения ранних форм РШМ.

Острота проблемы заключается и в том, что в настоящее время в науке не до конца освещены вопросы результативности различных лечебных подходов к РШМ на ранних стадиях заболевания, с учетом клинических проявлений заболевания и выявленных гистологических форм, что и явилось основанием для выполнения данного исследования.

\ú

Цель исследования: на основе особенностей кпиническнх проявлений и диагностики разработать и научно обосновать лечебно-практические рекомендации по совершенствованию методов лечения РШМ на ранних стадиях заболевания.

Задачи исследования:

1. Выявить клинические особенности и определить диагностическую ценность методов исследования РШМ у пациенток с ранними стадиями заболевания.

2. Изучить показатели результативности комплексного лечения больных РШМ на ранних стадиях в зависимости от гистологической структуры.

3. Определить показатели общей выживаемости больных при использовании различных методов лечения ранних стадий РШМ.

Научная новизна

Впервые в республике:

-оценены клинические характеристики РШМ на ранних этапах развития опухоли и информативность различных методов диагностики;

-рассмотрены вопросы адекватности (обоснованности) комплексного лечения РШМ на ранних стадиях заболевания и их результаты;

-изучены результаты хирургического лечения ранних стадий РШМ и подтверждена возможность применения этого метода лечения как самостоятельного;

-разработаны лечебно-практические рекомендации по тактике лечения РШМ на ранних стадиях заболевания.

Практическая значимость

1. Точное стадирование опухолевого процесса на начальных этапах заболевания РШМ позволяет провести радикальные оперативные вмешательства практически всем больным с ранними стадиями заболевания.

2. Применение комбинированного лечения - лучевой терапии и оперативного вмешательства - снижает частоту рецидивов и отдаленных метастазов.

Личный вклад соискателя

Накопление научного и клинического материала, проведение патентного поиска, выявление и регистрация больных РШМ (рак in situ, I, На стадии), проведение комплексного лечения, оценка результатов и статистическая обработка материала осуществлены лично автором.

Основные положения диссертации, выносимые

на защиту:

1. Ранние формы РШМ требуют индивидуального подхода в выборе метода лечения.

2. Только комплексный подход с использованием хирургических и лучевых методов способствует улучшению результатов лечения и повышению общей выживаемости больных.

Апробация результатов исследования

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на: научной конференции молодых ученых и студентов медицинского факультета КРСУ (Бишкек, 2008, 2009); конференции КРСУ, посвященной 75-летию со дня рождения профессора Ю.И. Мануйленко (Бишкек, 2008) и в завершенном виде - на расширенном заседании кафедр онкологии, лучевой диагностики и терапии КРСУ, КГМА, КГМИПК и ПК, а также в Национальном центре онкологии.

Внедрение полученных результатов

Основные положения диссертации внедрены в клиническую практику Национального центра онкологии при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики и Ошского межобластного центра онкологии. Данные, полученные в ходе исследования, используются в учебном процессе на кафедре онкологии, лучевой диагностики и терапии Кыргызско-Российского Славянского университета и Кыргызской государственной медицинской академии им. И.К. Ахунбаева.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе одна методическая рекомендация для студентов медицинских вузов и клинических ординаторов.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 107 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 21 таблицами и 11 рисунками. Библиография представлена 137 источниками, из них 87 работ авторов дальнего зарубежья.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В основу настоящей работы положены клинические наблюдения за 385 больными с малоинвазивным РШМ I и Иа стадий, которые лечились с использованием различных методов противоопухолевой терапии в онкогинекологическом отделении Национального центра онкологии при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики (НЦО) с 1998 по 2007 годы.

Группу больных по возрастным категориям составили: 40-49 лет - 133 (34,3%); 30-39 лет - 103 (26,6%); 50-59 лет - 72 (18,6%); 60-69 лет - 44 (11,4%); старше 70 лет - 13 больных.

Распределение больных по морфологической структуре опухоли представлено в табл. 1, в которой отражено преобладание плоскоклеточного неороговевающего рака - 259 случаев (52,2%).

Таблица 1. Гистологическая структура РШМ у больных с ранними стадиями заболевания

Гистологический вариант опухоли Кол-во больных

абс. число %

Рак in situ 53 13,95

Плоскоклеточный ороговевающий рак G1 4 1,03

Плоскоклеточный ороговевающий рак G2 43 11,36

Плоскоклеточный ороговевающий рак G3 6 1,55

Плоскоклеточный неороговевающий рак G1 22 5,68

Плоскоклеточный неороговевающий рак G2 202 52,19

Плоскоклеточный неороговевающий рак G3 35 9,04

Без верификации диагноза 4 1,03

Аденокарцинома G1 2 0,51

Аденокарцинома G2 8 2,06

Аденокарцинома G3 6 1,55

Итого 385 100,0

Плоскоклеточный вариант опухоли с ороговевающим компонентом и разной степенью дифференцировки был диагностирован у 53 пациенток (13,8%). Градация Gl, G2 и G3 означала соответственно степень дифференцировки опухоли - высокую, умеренную и низкую. Пре-инвазивный рак (рак in situ) был отмечен также у 53 больных (13,8%).

Аденокарцинома различной степени дифференцировки была отмечена у 16 пациенток (4,1%).

Распределение больных по стадиям заболевания было следующим: 1а стадия - 30 (7,8%); 16 - 107 (27,4%); На стадия - 197 (56,4%) пациенток. Преинвазивный рак шейки матки (рак in situ - «рак на месте») был обнаружен у 51 (13,4%) пациентки. В 90% случаев эта форма рака проявилась на фоне таких предраковых заболеваний, как лейкоплакия, обширная эрозия и тяжелая дисплазия.

В качестве основного метода при изучении заболеваемости РШМ на ранней стадии использовалось ретроспективное исследование с применением статистических и клинических методов исследования. Для определения достоверности различия результатов лечения были использованы критерии однородности нормальных совокупностей: критерий Стыодента и критерий дисперсного отклонения (критерий Фишера).

Оценка выживаемости (общей, кумулятивной) была проведена с помощью таблицы дожития по методу Каплан-Мейер, а достоверность между сравниваемыми кривыми выживаемости - с помощью теста Ман-тел-Хенцеля.

Клиническая диагностика ранних стадий РШМ начиналась с первичного обследования пациентки: осмотр, цитологическое исследование мазков по Лапаниколау, кольпоскопия, интравагинальное УЗИ и УЗИ брюшной полости. При кольпоскопии детально исследовалась поверхность шейки матки. При обнаружении подозрительного участка производилась биопсия - взятие маленького кусочка ткани для последующего гистологического исследования. Традиционно рентгенография включалась в методы исследования рака женских половых органов, в частности РШМ, и использовалась в виде грудной рентгенографии, котрастирова-ния кишечника с помощью бария и внутривенной пиелографии. У части больных выполнена компьютерная томография.

Результаты собственного исследования

Симптоматика у больных РШМ на ранних стадиях.

Время от появления симптомов для ранних стадий предрака и РШМ составило от 1 месяца до 62 месяцев. Среднее время от начала первых клинических признаков заболевания до проведения специальной терапии было равно 18,5 + 2,1 месяцев.

Первичным симптомом РШМ у 174 (45%) больных было появление контактных кровянистых выделений во время полового акта или после него. У 46 (12%) пациенток первым симптомом было появление редких водянистых выделений, которые обусловлены разрушением лимфатических капилляров, прилегающих к эпителиальному слою. Позже у этих пациенток появились периодические кровянистые выделения в связи с разрушением более глубоко расположенных кровеносных капилляров.

У 27 (7%) пациенток с малоинвазивным РШМ наблюдались геморрагии без видимой причины. Пятнадцать больных (4%) с ранними стадиями РШМ жаловались на периодические боли внизу живота с иррадиацией в крестец, поясничную область, прямую кишку, хотя в последующем, при детальном исследовании, другой патологии, а также метастазов выявлено не было. Большинство пациенток беспокоили бели, которые чаще были водянистыми, без запаха, реже - гноевидными и зловонными. Последний симптом встречался в 18% случаев, при присоединении вторичной инфекции. На рис. 1. представлена общая картина симптоматики у больных малоинвазивным РШМ.

отсутствие симптомов

контактные кровотечения

14%

бели 18%

45%

боли 4% '

неконтактные кровотечения 7%

водянистые выделения 12%

Рис. 1. Характер жалоб при мапоинвазивном раке шейки матки

Отсутствие выраженных симптомов при мапоинвазивном РШМ на ранних стадиях наблюдалось у 14% пациенток, которые в большинстве своем были выявлены при профилактических осмотрах, а также при случайных гинекологических осмотрах по поводу других гинекологических заболеваний. Эти результаты еще раз подчеркивают необходимость и важность ранней диагностики бессимптомных форм цервикального рака. При выявлении у больных изменений на шейке матки с подозрением на РШМ, кроме биопсии в условиях поликлиники НЦО, им делали соскоб из цервикального канала, так как чаще всего патологический процесс начинается в зоне трансформации - перехода цилиндрического эпителия в плоский, а с возрастом эта зона смещается в глубь цервикального канала и становится визуально недоступной.

Цитологический диагноз был проведен в 100% случаев, однако цитологическая верификация диагноза при различной распространенности опухолевого процесса была не одинаковой. Так, цитологическое подтверждение диагноза при I стадии составило 35%, тогда как при Па стадии - 47%. У больных в возрасте до 40 лет чаще поражалась влагалищная часть шейки - 76 из 103 (73,8%), а у пациенток после 40 лет чаще поражался канал шейки матки - 221 из 282 (77,8%) - рис. 2.1 и 2.2.

канал шеики 26%

влагалищная часть шейки 74%

Рис. 2.1. Локализация первичной опухоли у больных до 40 лет

Рис. 1.2. Локализация первичной опухоли у больных старше 40 лет

Следовательно, возраст является независимым фактором в определении локализации опухоли. Имеется практически противоположная картина в локализации опухоли - экзоцервикс или эндоцервикс у пациенток разного возраста. Эти факторы были учтены при выборе диагностических приемов и метода лечения пациенток малоинвазивным РШМ.

Микроинвазивный РШМ (1а стадия) характеризовался глубиной инвазии до 3 мм. По такому показателю, как средний возраст больные РШМ 1а стадии занимали промежуточное положение между больными преинвазивным раком и инвазивным раком с выраженными клиническими проявлениями. При визуальном исследовании на шейке матки определяли изменения типа нежной или грубой лейкоплакии, «эрозии», гипертрофии влагалищной части шейки матки.

При экзофитной форме четко прослеживались бугристые образования красноватого цвета нередко с участками некроза в виде налета серого цвета. Даже при осторожном прикосновении к опухоли возникало кровотечение. При эндофитной форме шейка матки обычно была увеличена, имела плотную консистенцию, могло быть изъязвление в области наружного зева. При расположении опухоли исключительно в канале шейки матки выше наружного зева поверхность влагалищной части могла иметь нормальный вид. Кольпоскопически опухоль была представлена образованиями желто-красного цвета с четко видимыми по периферии атипическими кровеносными сосудами. Для эндофитной формы опухоли был характерен вид кратера с неровными краями, бородавчатым дном, покрытым некротическими массами.

Практически у 36% пациенток РШМ развился на фоне предраковых заболеваний - лейкоплакий, эрозий шейки матки, Рубцовых деформаций после родов и абортов и др.

В процессе исследования были изучены частота и характеристика основных предраковых процессов и сопутствующих заболеваний у больных РШМ на ранних стадиях: РШМ развился у беременной пациентки на фоне эрозии (1); заболевание сочеталось с кистами яичников, которые затем были удалены (3); у пациенток наблюдались явления эндометриоза (5) и полипы матки (3). При изучении семейного анамнеза злокачественные новообразования у родственников первого родства были обнаружены в 7 случаях из 385 (рак тела матки - 2; колоректальный рак - 2; рак молочной железы - 2; рак мочевого пузыря - 1).

Таким образом, анализируя клиническое течение РШМ на ранних стадиях, необходимо отметить следующее: клиническая картина у пациенток с малоинвазивными формами была не ярко выраженной и способна была спровоцировать любые заболевания, которые могли возникнуть в органах малого таза.

Предельная погрешность в постановке диагноза цервикального рака с возрастанием стадии или степени распространенности опухолевого процесса возрастала с 5,9% при 1а до 27,4% при Иб стадии. При мало-инвазивном РШМ из 385 пациенток у 142 имелись предраковые заболевания. При этом в 47,2% случаев фоновые заболевания были представлены эрозией шейки матки и в 38,0% - лейкоплакиями. На долю полипов шейки, дискератозов и дисплазий приходилось чуть более 10%.

Система определения стадии по FIGO (Международная Федерация акушеров и гинекологов), несмотря на широкое применение, имеет свои минусы, которые проявляются в тенденции недооценки или переоценки степени распространенности заболевания (табл. 2).

Таблица 2. Предельная погрешность при стадировании РШМ

по FIGO

Распространенность опухоли по ФИГО Погрешность (%) Достоверность Р

1а стадия 5,9 ± 2,2 -

Ib стадия 9,1 ± 1,7 -

На стадия 19,3 ± 4,5 Р < 0,05

Примечание: Достоверно по отношению к 1а стадии Так, у пациенток со стадией 1а и 16 погрешность в постановке диагноза составила до 7% (в среднем 5,9 ± 2,2% и 9,1 ± 1,7% соответственно); при На стадии предельная погрешность была выше и колебалась в пределах 16-21% (19,3 ± 4,5%).

Несмотря на то, что определение стадии заболевания РШМ хирургическим путем обеспечивает более точную информацию о распространенности процесса, для каждого пациента с цервикальным раком такая оценка не подходит, особенно в тех случаях, когда может наступить увеличение распространенности болезни после адьювантной лучевой терапии или после окончательного гистологического исследования.

Состояние лимфоузла является единственным важным прогностическим фактором при цервикальном раке. Лимфатическое распространение опухоли проявляется последовательным путем, распространяясь от параметральных, обтураторных, внутренних подвздошных лимфатических узлов до вышележащих наружных подвздошных и латеральных крестцовых узлов и далее - к общей подвздошной цепочке и парааортальным узлам. Вовлечение медиастинальных и/или надключичных узлов может быть проявлением распространенной формы забо-

левания. Вовлечение общих подвздошных лимфоузлов дает худший прогноз, чем вовлечение только тазовых узлов. В нашем исследовании вовлечения лимфоузлов как верхнего, так и нижнего этажа не было, так как пациентки были с ранними формами заболевания.

К сожалению, в настоящее время УЗИ играет еще недостаточную роль в выявлении раннего цервикального рака и оценке распространенности опухолевого процесса, особенно при преинвазивном и микроинва-зивном вариантах. Так, процент совпадения гистологического диагноза и данных УЗИ больных РШМ с Tis и 1а стадиями составил только 46,5% (38 случаев из 81). Обычно ультразвуковое изображение цервикальной карциномы характеризовалось расширением шейки, выявлением гипо-или изоэхогенной массы, и особенно гипоэхогенной структурой, когда опухоль кровоточит. Обструкция эндоцервикального канала опухолью может спровоцировать появление гидрометры, гематометры или пио-метры. Такая картина наблюдалась нами в 4 случаях (1,0%).

Маточную или аднексальную патологию очень трудно отличить от перицервикальной инфильтрации опухолью. В работе приведены данные о распространении болезни за пределы шейки матки, которые могут быть выявлены с помощью ультразвукового исследования. Эти изменения могут проявляться неровностью цервикальных краев, неравномерностью сосудов, уменьшением нормальной гиперэхогенности парамет-ральной клетчатки. Наличие мягкотканных масс или утолщение пара-метрального слоя в сторону мышечной стенки таза в наших исследованиях наблюдалось только в двух случаях. Гидронефроз или гидроуретер, который предполагает обструкцию уретры опухолью, УЗИ не определялся. В одном случае опухолевая масса сдавливала мочевой пузырь, что предполагало вовлечение в процесс мочевого пузыря.

В среднем точность компьютерной томографии, которая была проведена нами только у 12 больных для уточнения стадии патологического процесса при РШМ, составила 86%. Учитывая то обстоятельство, что число больных было незначительным, мы сочли нецелесообразным ссылаться на достоверность этих результатов.

Большинство исследователей считают, что более точные результаты можно получить только у больных с распространенными формами болезни (начиная со Па стадии до IV стадии), и главным недостатком компьютерной томографии является большое количество ложно положительных результатов, указывающих на параметральное распространение. На КТ-изображениях цервикальные карциномы могут быть представлены в виде областей низкой плотности, интенсивность которых увеличивается меньше, чем нормальная цервикальная строма после введения контраста.

В проведенных нами исследованиях было установлено, что в 290 (75%) случаев опухоль не вышла за пределы шейки, она была несколько увеличена, но сохраняла гладкие, четко обозначенные внешние края. Периуретральные жировые слои были интактны и обычно без па* раметрального вовлечения мягких тканей. Параметральная инвазия определялась в 92 (24%) случаев в виде неправильных цервикальных краев, проминенцией параметральных мягких тканей или потерей периу-ретрального жирового слоя. Инвазия стенок таза, которая проявляется неравномерным и неправильным распространением опухоли в сторону запирательной или грушевидной мышцы, не наблюдалась.

Необходимо отметить, что для больных РШМ оценка распространенности опухолевого процесса является очень важным фактором для правильного выбора метода лечения. В НЦО были использованы различные способы и методы лечения РШМ на ранних стадиях при неинва-зиных и малоинвазивных формах заболевания. В чистом виде операция Вертгейма была выполнена только 12 больным, что составило 3,1% от всех видов лечения. А в сумме с другими видами операций хирургическое лечение было выполнено 65 (17,6%) больным. В целом же были использованы различные методы лечения при ранних формах РШМ, причем количество и разнообразие методов лечения было довольно широким. Все это говорит о том, что при РШМ, особенно на ранних стадиях заболевания, общепринятая методика или стандарты лечения не совсем разработаны. Тем не менее, у 150 пациенток (38,8%) было выполнено комбинированное лечение - хирургическое вмешательство и лучевая терапия.

Десятерым пациенткам с малоинвазивным РШМ был проведен другой вид комбинированной терапии - операция Вертгейма с сочетан-ной лучевой терапией (дистанционная + внутриполостная), что составило 2,6%. Пятерым больным из-за отсутствия возможностей для лучевой терапии (поломка аппарата) была проведена в послеоперационном периоде адьювантная химиотерапия. Курс сочетанной лучевой терапии, когда сочеталось наружное и внутреннее облучение, прошли 35 (9%) больных на ранних стадиях РШМ (табл. 3).

Таблица 3. Виды лечения рака шейки матки I-II стадии

Вид лечения Кол-во больных

абс. число %

Операция Вертгейма (ОВ) 12 3,1

ОВ + Дистанционная лучевая терапия (JIT) 150 38,9

ОВ + Сочетанная JIT 10 2,6

ОВ + Химиотерапия 2 0,5

Сочетанная ЛТ (дистанционная + внутриполостная) 35 9,0

Дистанционная ЛТ 21 5,5

Экстрипация матки 50 13,0

ОВ + Дистанционная ЛТ + Сочетанная ЛТ 27 7,0

Надвлагалищная ампутация матки с придатками +Диатермокоагуляция + Сочетанная ЛТ 2 0,5

Экстрипация матки + Химиотерапия 3 0,8

Экстрипация матки + Дистанционная ЛТ 35 9,1

Экстрипация матки + Дистанционная ЛТ + Химиотерапия 6 1,6

Химиотерапия 6 1,6

Дистанционная лучевая терапия + Химиотерапия 3 1,0

Экстрипация матки + Сочетанная ЛТ 7 1,8

Экстрипация матки + Сочетанная ЛТ + Химиотерапия 2 0,5

Операция Штурмдорфа 3 0,8

Отказ 11 2,9

Итого 385 100,0

Только наружное облучение было проведено 27 женщинам (7%). В 50 случаях (13%) была выполнена простая экстирпация и в двух случаях (0,5%) - надвлагалищная ампутация матки. В последних случаях эта операция сопровождалась диатермокоагуляцией с сочетанной лучевой терапией.

Операция Вертгейма с послеоперационной сочетанной лучевой терапией была выполнена 27 пациенткам (7%). Также 35 пациенткам была проведена экстирпация матки с дистанционной лучевой терапией (9%), а в 6 случаях такое лечение было дополнено химиотерапией. В чистом виде химиотерапия была проведена в 7 случаях (1,8%), поскольку у больных были обнаружены абсолютные противопоказания к проведению хирургического вмешательства, а аппарат для лучевой терапии не функционировал. Отказались от проведения специальной тера-

пии по различным причинам 11 пациенток. К сожалению, это было сделано для того, чтобы лечиться у знахарей с помощью трав, т.е. нетрадиционными медицинскими методами. Судьба этих больных неизвестна.

Таким образом, из 374 больных 201 (52,9%) была выполнена операция Вертгейма - расширенная экстирпация матки с подвздошной лимфаденоэктомией.

Операция Штурмдорфа выполнялась при резкой гипертрофии и хроническом воспалении влагалищной части шейки матки и заключалась в конусовидном удалении измененной части шейки с восстановлением нормальной формы шейки и отверстия наружного зева матки. Подобное вмешательство было выполнено в трех случаях (0,8%). Фактически операция Штурмдорфа является радикальным способом оперативного вмешательства при малоинвазивных формах опухоли, таких как рак in situ или Т1. Во всех случаях, когда использовалась операция Штурмдорфа, опухоль не распространялась на параметрий. размеры ее были незначительны, а сам тумор располагался на влагалищной части шейки матки.

В ходе исследовании было выявлено только два случая ранения мочеточника, которые были устранены с участием хирургов-урологов. Повреждений крупных сосудов и кишечника не наблюдалось.

В раннем послеоперационном периоде такие грозные осложнения, как кровотечения, эмболия легочной артерии не наблюдались, лишь в пяти случаях из всех оперированных имела место спаечная кишечная непроходимость, больные были повторно прооперированы. Характерными отсроченными осложнениями после операции Вертгейма явились: образование пузырно-влагалшцных свищей - 8 (0,9%); гипо- и атония мочевого пузыря и мочеточников - 15(3,8%) с развитием восходящей инфекции - 28 (7,2%); образование ложных забрюшинных лимфатических кист (2%). Возникновение осложнений мы связываем не только с операцией Вертгейма, но и с воздействием на организм больных женщин послеоперационной лучевой терапии.

В процессе исследования были подсчитаны показатели выживаемости больных РШМ на ранних стадиях заболевания. При этом мы учитывали разные критерии. За исследуемый период практически полностью отказались от лечения 11 пациенток, но диагноз у всех них был верифицирован. Мотивы отказа были самые разные: без какой-либо видимой причины - 1; попытки лечиться у знахарей - 4; отъезд за пределы Кыргызстана в другие страны и клиники - 6 пациенток. Из общего числа отказавшихся от лечения к 40 месяцам наблюдения было точно известно, что одна пациентка умерла от прогрессирования основного заболе-

вания, а остальные 10 оказались вне поля зрения врачей. Все это говорит о недостаточной организованности патронажной службы в НЦО.

В течение первых шести месяцев наблюдения общая выживаемость для больных обеими стадиями опухолевого процесса была высокой и составила 96%; к концу первого года она снизилась до 91,5%. Ко второму и третьему году наблюдения общая выживаемость составила 84% и 73% соответственно. До четвертого года наблюдения было прослежено 28 из 56 пациенток, а выживаемость при этом составила 70%.

Показатель восьмимесячной выживаемости при чисто хирургическом лечении составил 100%. На девятом месяце наблюдения умерла одна больная и выживаемость к этому периоду времени составила 98,3%. К шестнадцати месяцам умерла еще одна больная от прогресси-рования основного заболевания. В целом к пятому году после проведения данного метода лечения (только хирургического) выживаемость составила 93%. Практически на уровне 89% выживаемость осталась к 6,5 годам после радикального лечения. Таким образом, к этому времени из 68 больных начальной формой РШМ 54 живы (рис. 3).

Рис. 3. Кривая выживаемости пациенток с малоинвазивнъш раком шейки матки при хирургическом лечении

В клинической онкологии практически при любой локализации опухоли и при любой степени распространенности опухолевого процесса можно добиться высоких результатов лечения только при использовании комплексной терапии, рационального использования хирургических, лучевых и химиотерапевтических методов лечения. В исследова-

нии на основе имеющихся клинических протоколов были проанализированы случаи получения больными РШМ 1-П стадий специального лечения в виде хирургического вмешательства (проведение операции), лучевой терапии и химиотерапии.

При изучении выживаемости больных, получивших комплексную терапию (хирургия + лучевая терапия + химиотерапия), шестимесячная общая выживаемость больных (32), получивших данный вид лечения, составила 96,1%; одногодичная выживаемость составила 88%, а двухлетняя - 78%. Относительно низкие показатели двухлетней выживаемости (78%) при проведении комплексной терапии по сравнению с данными, полученными только после хирургического лечения (94%), вполне объяснимы. На протяжении 10 лет в НЦО имели место определенные трудности с проведением лучевой терапии данной категории больных. На протяжении длительного времени наблюдались поломки аппарата, недостаток квалифицированных кадров, в том числе технического персонала, отсутствие источников облучения. Немаловажную роль сыграло и недостаточно четкое соблюдение протокола лечения малоинвазивных форм РШМ, а именно его последовательность в плане очередности хирургического или лучевого методов лечения.

Чаще всего пациентки получали комбинированное лечение, а именно: комбинацшо хирургического и лучевого методов терапии. Шестимесячная выживаемость больных малоинвазивным РШМ была высокой и составила 98%. Одногодичная выживаемость при комбинированном лечении несколько снизилась - до 93%. Двухлетняя выживаемость при данном методе лечения была равна 83%, т.е. снизилась на 10%. Трехлетняя выживаемость была равна 76%, а пятилетняя - 68%.

Таким образом, при использовании хирургического и лучевого методов лечения больных с малоинвазивным РШМ на 1-Иа стадиях опухолевого процесса 68% (2/3 пациенток) имеют шансы на полное выздоровление. Если учесть, что аппараты для лучевой терапии на момент обследования и лечения пациенток в НЦО были весьма устаревшими, то можно предположить, что при наличии современных установок, например линейных ускорителей, аппаратов с ротационными возможностями, можно добиться более высоких результатов в лечении. В целом к 84-му месяцу наблюдения прослежено 103 пациенток из 219, которые получили комбинированную терапию (66%).

Комплексная терапия подразумевала проведение хирургического, лучевого и химиотерапевтического методов лечения. При этом шестимесячная выживаемость составила 92%, а общая двухлетняя - 78%.

Далее в ходе исследования были изучены показатели выживаемости пациенток в зависимости от гистологической структуры и проанализированы результаты в группе больных при гшоскоклеточном орогове-вающем и неороговевающем раке. При этом было установлено, что общая двухлетняя выживаемость (все стадии) при ороговевающем раке была равна 82%, а при неороговевающем - 81%, т.е. заметной разницы в выживаемости в зависимости от гистологического строения опухоли не было. Но расчеты, произведенные для 1а стадии ороговевающего рака, показали, что двухлетняя выживаемость при данной форме цервикаль-ного рака составила 100%, а при неороговевающем - 79%.

На рис. 4 показано сравнительное изучение показателей выживаемости при комплексной и комбинированной терапии. Видно, что показатели выживаемости статистически достоверно не различались.

100 -С

♦ — комплексная терапия п-32

" комбинированное п=219

Длительность (в мес.)

Рис. 4. Сравнительная выживаемость при комплексной и комбинированной терапии

Самые высокие показатели выживаемости были получены при изучении результатов лечения неинвазивного рака шейки матки - 98% пациенток с неинвазивным РШМ достигли трехлетней безрецидивной выживаемости. При изучении пациенток с малодифференцированной аденокарци-номой было выявлено, что пятилетняя выживаемость была относительно

низкой и равна только 33%, тогда как при умеренно дифференцированной аденокарциноме трехлетняя выживаемость была выше - 70%.

Таким образом, анализируя результаты лечения РШМ на ранних стадиях заболевания, можно отметить: лечение РШМ на ранних стадиях проводится с использованием различных методов, важную роль здесь играют хирургические и лучевые методы лечения, при этом чисто хирургический метод занимает достойное место. Показатели выживаемости при данном методе лечения вполне сопоставимы с результатами комбинированной терапии. На выживаемость наряду со стадией опухолевого процесса влияет и гистологическая структура, а именно плоскоклеточная форма или аденокарцинома, а также степень дифференцировки.

выводы

1. Ранние стадии PLUM длительное время протекают бессимптомно, лишь у 1/3 больных наблюдается клиническая симптоматика. В диагностике РШМ необходимо использовать комплекс методов, но наиболее информативным является гистологическое исследование (100%), тогда как при цитологическом исследовании верификация наблюдалась только в 47% случаев.

2. При 1а стадии ороговевающего РШМ трехлетняя выживаемость составила 100%; при неороговевающем - 79%; при неинвазивном раке (cancer in situ) - 98%; пятилетняя выживаемость при малодифференци-рованной аденокарциноме - 33%, тогда как при умеренно дифференцированной аденокарциноме трехлетняя выживаемость была выше - 70%.

3. Выживаемость при комбинированной терапии больных РШМ на ранних стадиях заболевания - 78%; при комплексной - 79%; при чисто хирургическом методе - 89%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Большую роль в возникновении рака шейки матки играют фоновые заболевания, и это требует их своевременного лечения, что будет являться профилактикой РШМ.

2. При выявлении РШМ необходимо точно определить стадию болезни, что позволит избрать наиболее адекватный метод лечения.

3. При подозрении на опухолевый процесс шейки матки необходимо использовать комплекс методов исследований (осмотр, кольпоско-пия, УЗИ, цитологическое и гистологическое исследование).

4. При обнаружении микроинвазивного РШМ рекомендовано выполнение операции Вертгейма в сочетании с лучевой и/или химиотерапией.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Распространение цервикального рака среди этнических групп Кыргызстана / Букуев Н.М., Макимбетов Э.К., Измайлова З.М., Батырка-нова Г.К., Аралбаев Р.Т. // Материалы II Российского форума Молодежной академии наук. - Самара, 2007. - С. 29-33.

2. Распространенность рака шейки матки в Кыргызстане: тезисы доклада /Букуев Н.М., Рзаев Р.Ю., Султангазиева Б.Б., Макимбетов Э.К. / КРСУ // Анналы онкологии. - 2007. - С. 175.

3. Динамика заболеваемости и распределения случаев рака шейки матки по стадиям / Букуев Н.М., Измайлова З.М. И Материалы науч,-практ. конференции «Физиология, морфология и патология человека и животных в условиях Кыргызстана» //Ежегодный сборник научных трудов, посвященный 15-летию медицинского факультета КРСУ. - 2008. -Вып. 8. - С. 405^108.

4. Вариабельность рака шейки матки по этническим признакам / Букуев Н.М., Измайлова З.М., Султангазиева Б.Б., Сааданбекова А.Д., Макимбетов Э.К. // Материалы науч.-практ. конференции, посвященной 75-летию доктора медицинских наук, профессора Ю.И. Мануйленко. -Бишкек: Изд-во КРСУ, 2008. - С. 97-101.

5. Рак шейки матки: факторы риска, клиника, диагностика, лечение и профилактика: Методические рекомендации / Букуев Н.М., Ка-марли З.П., Макимбетов Э.К., Батырканова Ч.Ж. - Бишкек: Изд-во КРСУ, 2010.-17 с.

6. Рак шейки матки (эпидемиология, скрншшг и диагностика): Тезисы доклада на науч.-практ. конференции / Букуев Н.М. /7 Вестник КРСУ. - 2010. - Т.9(№10). - С.427.

Соискатель: Букуев Н.М.

Подписано к печати 3.01.2011. Формат бумаги 60x84 'Д Объем 1,5 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии КРСУ 720048, г. Бишкек, ул. Горького, 2

Актуальность проблемы. Несмотря на большое внимание гинекологов к проблеме патологии шейки матки и повышенную онкологическую настороженность, разработанные алгоритмы диагностики и лечения больных, частота ракового поражения этого органа остается достаточно высокой. Рак шейки матки (далее - РШМ) является ведущим в структуре женской онкологической заболеваемости и смертности в развивающихся странах Азии и Африки [Herrero R. et al., 1997; Parkin D.M, et al., 2007], а также важной медицинской и социальной проблемой в экономически развитых странах мира [Parazzini F. et al., 1997; Sue Goldie, 2001].

По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире выявляют примерно 500 000 заболевших раком шейки матки, из которых каждый второй случай заканчивается смертью пациентки в течение первого года после установления диагноза [Воробьева Л.И., 2004].

В большинстве случаев рак шейки матки предотвратим. Считается, что канцерогенез в эпителии шейки матки является строго этапным процессом и соответствующее лечебное воздействие на ранних стадиях развития дисплазии позволяет избежать возникновения инвазивной формы рака. Однако, несмотря на возможности ранней диагностики рака шейки матки, процент ранних форм в Кыргызстане остается низким, составляя в 2005 году только 18% [Измайлова З.М. и др., 2007, 2008].

Довольно болезненно ощущается отсутствие очевидного прогресса в лечении больных репродуктивного возраста различными формами РШМ. Традиционным в лечении больных долгое время являлся лучевой метод, но в последнее время в клинической практике все чаще стал применяться и хирургический метод [Вишневская Е.Е., 2001; Винокуров В.Л. и др., 2003]. Однако все эти методы в чистом виде основаны на небольшом клиническом материале и не отражают объективной картины выживаемости при различных методах лечения ранних форм РШМ.

Острота проблемы заключается и в том, что в настоящее время не до конца освещены вопросы результативности различных лечебных подходов при ранних формах РШМ, с учетом клинических проявлений заболевания и выявленных гистологических форм, что и явилось основанием для выполнения данного исследования.

Цель исследования: на основе особенностей клинических проявлений и диагностики ранних форм рака шейки матки разработать и научно обосновать лечебно-практические рекомендации по совершенствованию методов его лечения.

Задачи исследования:

1. Выявить клинические особенности и определить диагностическую ценность методов исследования рака шейки матки у пациенток с ранними формами заболевания.

2. Изучить показатели результативности комплексного лечения больных с начальными формами рака шейки матки в зависимости от гистологической структуры.

3. Определить показатели общей выживаемости больных при использовании различных методов лечения ранних стадий рака шейки матки.

Научная новизна.

Впервые в республике:

- оценены клинические характеристики рака шейки матки на ранних этапах развития опухоли и информативность различных методов диагностики;

- рассмотрены вопросы адекватности (обоснованности) комплексного лечения рака шейки матки на ранних стадиях заболевания и их результаты; изучены результаты хирургического лечения рака шейки матки на ранних стадиях заболевания и подтверждена возможность применения этого метода лечения как самостоятельного;

- разработаны лечебно-практические рекомендации по тактике лечения рака шейки матки на ранних стадиях заболевания.

Практическая значимость.

1. Точное стадирование опухолевого процесса при раке шейки матки позволяет провести радикальные оперативные вмешательства практически всем больным с ранними стадиями заболевания.

2. Применение комбинированного лечения - лучевой терапии и хирургического вмешательства - снижает частоту рецидивов и отдаленных метастазов.

Личный вклад соискателя

Накопление научного и клинического материала, проведение патентного поиска, выявление и регистрация больных раком шейки матки О, I, На стадии, проведение комплексного лечения, оценка результатов и статистическая обработка материала осуществлены лично автором.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Ранние формы рака шейки матки требуют индивидуального подхода в выборе метода лечения.

2. Только комплексный подход с использованием хирургических и лучевых методов способствует улучшению результатов лечения и повышению общей выживаемости.

Апробация результатов исследования

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на: научной конференции молодых ученых и студентов медицинского факультета КРСУ (Бишкек, 2008, 2009); конференции КРСУ, посвященной 75-летию со дня рождения профессора Ю.И. Мануйленко (Бишкек, 2008) и в завершенном виде - на расширенном заседании кафедр онкологии, лучевой диагностики и терапии КРСУ, КГМА, КГМИПК и ПК, а также врачей Национального центра онкологии.

Внедрение полученных результатов

Основные положения диссертации внедрены в клиническую практику Национального центра онкологии при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики и Ошского межобластного центра онкологии. Данные, полученные в ходе исследования, используются в учебном процессе на кафедре онкологии, лучевой диагностики и терапии Кыргызско-Российского Славянского университета и Кыргызской государственной медицинской академии им. И.К. Ахунбаева.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе одна методическая рекомендация для студентов медицинских вузов и клинических ординаторов.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 107 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 21 таблицами и 11 рисунками. Библиография представлена 137 источниками: из них 87 работ авторов дальнего зарубежья.

выводы

1. Ранние стадии РШМ длительное время протекают бессимптомно, лишь у 1/3 больных наблюдается клиническая симптоматика. В диагностике РШМ необходимо использовать комплекс методов, но наиболее информативным является гистологическое исследование (100%), тогда как при цитологическом исследовании верификация наблюдалась только в 47%) случаев.

2. При 1а стадии ороговевающего РШМ трехлетняя выживаемость составила 100%; при неороговевающем - 79%; при неинвазивном раке (cancer in situ) - 98%; пятилетняя выживаемость при малодифференцированной аденокарциноме - 33%, тогда как при умеренно дифференцированной аденокарциноме трехлетняя выживаемость была выше - 70%.

3. Выживаемость при комбинированной терапии больных РШМ на ранних стадиях заболевания - 78%; при комплексной - 79%; при чисто хирургическом методе - 89%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Большую роль в возникновении рака шейки матки играют фоновые заболевания, и это требует их своевременного лечения, что будет являться профилактикой РШМ.

2. При выявлении РШМ необходимо точно определить стадию болезни, что позволит избрать наиболее адекватный метод лечения.

3. При подозрении на опухолевый процесс шейки матки необходимо использовать комплекс методов исследований (осмотр, кольпоскопия, УЗИ, цитологическое и гистологическое исследование).

4. При обнаружении микроинвазивного РШМ рекомендовано выполнение операции Вертгейма в сочетании с лучевой и/или химиотерапией.