Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Эффективность противовирусной терапии хронического HCV гепатита пегилированным интерфероном \Na-2a у женщин репродуктивного возраста
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.05
Оглавление диссертации Гогова, Лариса Мухамедовна :: 2006 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КЛИНИКЕ, МЕХАНИЗМАХ
ХРОНИЗАЦИИ, ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО.
НС V- ГЕПАТИТА.
1.1 Современные представления о биологии IICV и этиопатогенезе. хронического HCV - гепатита.
1 ^.Распространенность и естественное течение хронического HCV-гепатита.
1.3. Этиопатогенентическая терапия хронического НС - гепатита.
1.4. Особенности фармакологической динамики и кинетики пегилированного интерферона а-2а (40 kDa) "ПЕГАСИС".
1.5. Влияние беременности на течение хронического HCV- гепатита.
Кб.Влняние HCV- инфекции на течение беременности и ее исходы.
ГЛАВА 2.
МА ТЕР И АЛЫ И МЕТОДЫ.
2.1 Общая характеристика пациенток и методы обследования.
ГЛАВАЗ.
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО HCV
ГЕПА ТИТА У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ПЕРИОДА.
ГЛАВА 4.
ЭТИОПА ТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО HCV
ГЕПАТИТА.
4.1.Комбинированная терапия хронического HCV— гепатита пегилированным интерфероном а-2а в сочетании с рибавирином.
ГЛАВА 5.
ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ПАЦИЕНТОК С ХРОНИЧЕСКИМ HCV-ГЕПА ТИТОМ ПОСЛЕ ПРОВЕДЕННОЙ ТЕРАПИИ.
ГЛАВА 6.
ВЛИЯНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ НА ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО HCV
ГЕПАТИТА.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Гогова, Лариса Мухамедовна, автореферат
Актуальность исследования.
Хронические днффузные заболевания печени часто встречаются у женщин детородного возраста. Наиболее частой формой поражения печени является хронический гепатит вирусной этиологии, более редкими — аутоиммунный и лекарственный гепатит, холестатические формы поражения (первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холанпгг), алкогольное поражение печени, неалкогольный стеатогепатит (на фоне ожирения, сахарного диабета), болезнь Вильсона-Коновалова н другие.
Последние десятилетня ознаменованы ростом числа инфицированных и страдающих вирусными хроническими заболеваниями печени, особенно среди лиц молодого возраста, а также появлением ряда новых лекарственных препаратов, позволяющих проводить успешное этиопатогепетическое лечение некоторых форм поражений печени. Это ведет к увеличению числа беременных и рожениц среди женщин страдающих хроническими заболеваниями печени.
Хронический гепатит С на сегодняшний день является актуальной медико-социальной проблемой, что связано с широким его распространением, объективными трудностями в его диагностике и тяжелыми последствиями (формирование цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы и т.д.). По данным Национального Института Здоровья США на 1999 год в 7 странах Северной и Южной Америки насчитывается около 13,1 млн. человек инфицированных вирусом гепатита С [136]. Схожая статистика распространенности хронической HCV- инфекции и в странах Европы [26,27,138]. Проблема с широким распространением данного заболевания, кроме того, связана с продолжающимися работами по совершенствованию методов его диагностики и лечения.
Особую категорию больных с гепатитом С представляют женщины репродуктивного возраста, так как, до сих пор остаются мало изученными вопросы касающиеся ведения беременности и способов родоразрешения в обозначенной популяции. До сих пор нет ясности о естественном течении гепатита С на фоне беременности, очень немного известно о влиянии HCV-инфекции на течение беременности, нет единого мнения об оптимальном способе родоразрешения беременных с HCV-инфекцией, обсуждаются вопросы о целесообразности грудного вскармливания у таких пациенток, а так же вопросы, связанные с необходимостью и возможностью терапии HCV- гепатита до наступления беременности.
Проанализированные к настоящему времени работы зачастую носят разрозненный и противоречивый характер. В связи с чем, нам представляется весьма актуальной проблема естественного течения хронического гепатита С и тактика его ведения у женщин репродуктивного периода.
К большому сожалению, точной и достаточно объективной статистики о распространенности хронического HCV-гепатита среди женщин репродуктивного периода в России нет, однако по данным ведущих гепатологических центров страны свыше 60% всех форм хронических диффузных заболеваний печени в качестве этиологической причины имеют под собой хроническую IICV- инфекцию в «чистом» виде или в ассоциации с другими гепатотропными вирусами [18,22,121]. Причем более половины из обследованных —это люди в возрасте от 16 до 34 лет [18,20,22,133]. Столь широкое распространение хронической IICV- инфекции, возможно объяснить рядом причин, а именно появлением принципиально новых методов ее диагностики, а значит улучшением качества диагностики. В отношении диагностики хронического I1CV- гепатита в последнее время появились принципиально новые возможности, способные с достаточно высокой долей вероятности говорить не только о наличии вируса, но и о его биологической фазе [120,121,138].
С учетом изложенного выше, мы иосчитали целесообразным изучить естественное течение гепатита С у женщин репродуктивного возраста, оцешпъ клиническую эффективность противовирусной терапии пегилированным интерфероном а-2а в сочетании с рнбавнрином, а так же течение гепатита С в отдаленные сроки после родоразрешения.
С другой стороны, весьма актуальным, нам кажется, характеристика течения самой беременности у женщин, которым предварительно проводилась противовирусная терапия. Изучение течения беременности у пациенток с хроническим гепатитом С позволит определить эффективность проведенной терапии основного заболевания, определить особенности их дальнейшего ведения после родоразрешения.
Целью исследования явилась комплексная клннико-лабораторная оценка течения гепатита С у женщин репродуктивного периода на фоне противовирусной терапии до и после беременности. Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи:
1. Изучить особенности клинического течения гепатита С у женщин репродуктивного периода.
2.0ценить клиническую эффективность комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном а-2а и рибавирином у женщин репродуктивного периода.
3.Изучить особенности течения беременности у пациенток с хроническим гепатитом С в зависимости от результатов предшествующей противовирусной терапии.
4.Изучить частоту инфицирования детей вирусом гепатита С в зависимости от течения основного заболевания и предшествующей противовирусной терапии.
5. Изучить отдаленные (катамнестические) особенности течения гепатита С в зависимости от проведенной терапии основного заболевания и осложнений течения беременности и родов.
Научная новизна
Впервые осуществлена комплексная оценка течения хронического гепатита С у пациенток репродуктивного возраста, охарактеризовано течение беременности у пациенток после проведенной терапии основного заболевания, изучены отдаленные особенности течения гепатита С в зависимости от результатов терапии гепатита С до беременности и особенностей течения беременности. Практическая значимость
На основании полученных результатов обследования женщин репродуктивного периода с хроническим гепатитом С, предложена рациональная программа лечения хронического гепатита С.
Выявлены независимые предикторы вертикального инфицирования HCV, что позволило рекомендовать проведение терапии гепатита С у женщин перед наступлением планируемой беременности. Характеристика естественного течения хронического гепатита С у беременных позволила продемонстрировать независимое негативное влияние беременности на темпы прогрессирования гепатита, у женщин не получавших адекватную терапию гепатита С.
Заключение диссертационного исследования на тему "Эффективность противовирусной терапии хронического HCV гепатита пегилированным интерфероном \Na-2a у женщин репродуктивного возраста"
выводы
1. Наиболее часто выявляемые клинические синдромы, характеризующие собственно поражение печени у пациенток с хроническим HCV— гепатитом: астенический синдром и гепатоспленомегалия, характерно редкое выявление холестатического синдрома. Внепеченочныс проявления хронического IICV— гепатита представлены синдромами, связанными, в основном, со смешанной криоглобулинемией.
2. Результаты комбинированной терапии у пациенток с хроническим HCV— гепатитом свидетельствуют о получении устойчивого вирусного ответа у 70.9% пациенток.
3. Одновременная нормализация АЛТ сыворотки крови и негативные результаты PCR IICV RNA на 12ой неделе лечения у пациенток с хроническим HCV— гепатитом- независимый и значимый предиктор частоты доказанного ответа на лечение у данной категории пациенток.
4. Наиболее частыми осложнениями беременности у пациенток с хроническим HCV- гепатитом была угроза прерывания беременности и признаки фетоплацентарной недостаточности. У пациенток репродуктивного возраста нарушение микроценоза влагалища достоверно чаще ассоциируется с хроническим HCV- гепатитом.
5. Наибольший риск вертикальной передачи IICV во время беременности и родов ассоциирован как минимум с двумя обстоятельствами: высокой вирусной нагрузкой и осложнениями в течении беременности и родов, представленных преимущественно патологией плаценты.
6. Анализ естественного течения хронического гепатита С у женщин репродуктивного периода позволяет констатировать, что беременность является независимым и значимым предиктором морфологического прогрессирования гепатита.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
1. Все пациентки, планирующие беременность с наличием anti-HCV в сыворотке крови должны быть тщательно обследованы с использованием дополнительных диагностических методов, дающих представление о характере течения хронического вирусного гепатита С (уровень трансаминаз сыворотки крови, уточнение генотипа и степени виремии, пункционпая биопсия печени)
2. Всем беременным с хроническим гепатитом С должны проводится мероприятия, направленные, прежде всего, на профилактику плацентарной недостаточности
3. Пациенткам с хроническим гепатитом С и признаками репликации вируса вне зависимости от морфологической стадии процесса перед планируемой беременностью показано проведение комбинированной противовирусной терапии
4. Дети, родившиеся от матерей с хроническим гепатитом С, должны включаться в тщательный динамический контроль, позволяющий на ранних этапах (18ыи месяц наблюдения) диагностировать возможный факт вертикальной передачи вируса, что позволит осуществить своевременную диагностику заболевания с одной стороны, с другой- адекватно определить дальнейшую тактику ведения (лечение или динамическое наблюдение)
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Гогова, Лариса Мухамедовна
1. Апросина З.Г.- Аутоиммунный гепатит (история изучения, патогенез, роль вирусов, клинико-морфологическая характеристика, лечение) // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы, 1998,3 4 (4): 12-21.
2. Безнощенко Г.Б., Сафонов А.Д., Ярков А.Н. Желтухи у беременных М: Медицинская книга, Н.Новгород:Изд-во НГМА, 2004г.
3. Буданов П.В. Баев О.Р. Диагностика и варианты комплексного лечения нарушений микроценоза влагалища. Вопросы гинекологии, акушерства и перннатологин 2002, 1(2) 73-77.
4. Буданов П.В., Баев О.Р., Пашков В.М. Нарушения микроценоза влагалища. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологин, 2005 том 4 №2.
5. Валленберг Х.С.С. Новые достижения в тактике ведения ранней преэклампсни и HELLP-снндрома//Акуш.и гинек.- 1998.-№5-с.29-33.
6. Долгушина Н.В., Макацарня А.Д. Вирусные инфекции у беременных // Руководство для врачей «Триада —X», Москва, 2004.
7. Игнатова Т.М. Хронические заболевания печени вирусной и невирусной этиологии у беременных: тактика ведения, лечения.// Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. -2000.-№1(14)-с.З-11.
8. Кузьмин В.Н Вирусный гепатит С во время беременности. Лечащий врач. 1999,6,54-75.
9. Кузьмина В.Н. Акушерская тактика у беременных с вирусным гепатитом В.// Вест.Росс.ассоц.акуш-гинек. -2001.- № 1- с.25-28.
10. Ю.Лопаткнна Т.Н.- Опыт лечения хронического гепатита С высокими дозами интерферона альфа // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы, 1999,3(7): 16-19.
11. Макацарня А.Д. Антифосфолипиднын синдром в акушерской практике. Научное нзданиею/ Под ред.А.Д. Макацарня- М: «Руссо» 2000,253-260.
12. Макацарня Л. Д. Долгушина Н.В Герпетическая инфекция, антифосфолипиднын синдром и синдром потерн плода, изд.«ТриадаХ», Москва, 2004.
13. З.Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Пегилированные лекарственные препараты: современное состояние проблемы и перспективы. Вирусные гепатиты 2001; 3(13): 3-8.
14. Никнтин И.Г. «Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечение хронического HCV-гспатита» Дисс. на соискание уч.ст.д.м.н. Москва, 2000
15. Ннкитин И.Г., Кузнецов СЛ., Сторожаков Г.И. и др. -Хронический HCV-гепатит с нормальным уровнем аланиновой трансамнназы: интсрферонотерапия или активное наблюдение? // Клип, мед., 1998, 6: 41-44.
16. Новикова С.В., Левашова И.И. Логутова Л.С. Выбор метода санации родовых путей накануне родоразрешения. Вестник российской ассоциации акушеров- гинекологов 1999г, 1 :72-73.
17. Селиванов Е.В.Иммунные нарушения и особенности лабораторной диагностики АФС. Дисс. на соиск. уч. ст. канд.мед. наук, Москва, 1998.
18. Сорннсон С.Н. Вирусные гепатиты, 2-е изд. С.- П.: 1998.
19. Соринсоп С.Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С. Оптимальные сроки лечения интерфероном // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 1998, 1: 3-8.
20. Соринсон С.Н., Корочкина О.В., Жданов Ю.Е. и др. Латентная фаза хронического гепатита С: критерии диагностики и терапевтическая практика // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы, 1999, 1(5): 17-21.
21. Стрижаков А.Н. Давыдов А.И. Баев О.Р. Буданов П.В. Генитальные инфекции. М.ж Изд.дом «Династия» 2003.
22. Турьянов М.Х., Федосеев М.А., Аленов М.Н. и др.- Новые подходы к потагенетической терапии вирусных гепатитов // Тез. докладов на V Российской Гастроэнтерологической неделе, 1999: 321.
23. ACOG educational bulletin. Viral hepatitis in pregnancy. Number 248, July 1998 American College of Obstetricians and Gynecologists. Int J Gynaecol Obstet. 1998;63:195-202. MEDLINE.
24. Alberti A., Chemello L., Noventa F., et al. Therapy of hepatitis C: retreatment with alpha interferon. Hepatology 1997; 26 (Suppl 1): 137S-142S.
25. Alric L, Costedoat N, Piette JC, et al. Hepatitis С and pregnancy. Rev Med Interne 2002; 23(3): 283-291.
26. Alter H. Epidemiology of hepatitis С in the west // Semcir. Liver Dis 1995;15: 1110-220.
27. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C. Hepatology 1997;26:62S-5S.
28. Asherson RA, Cervera R, Piette JC, Shoenfeld Y. The antiphospholipid syndrome: history, definition, classification, and differential diagnosis.
29. Azzari C, Resti M, et al. Mother-to-infant transmission of HCV is reiated to maternal peripheral blood mononuclear cell infection. Blood 2000; 96:2045-2048
30. Bailon P., Palleroni A., Schaffer C.A. et al. Rational design of a potent, long-lasting form of interferon: A 40KDa branched polyethylene glycol-conjugated interferon alpha-2a for the treatment of hepatitis C. Bioconjug Chem 2001; 12:195202.
31. Biancone L, Monache M, Ricchi G, Pallone F. Prevalence of hepatitis В and С virus infection in Crohn's disease. Gut 1997; 41 (suppl, 3): A 177, P 485.
32. Brass C.A. Efficacy of interferon monotherapy in the treatment of relapsers and non- responders with chronic hepatitis С infection. Clin Ther 1998; 20: 388397.
33. Briggs GG,Freeman RK, Yafle SJ, Drugs in Pregnancy and Lactation 5th edition,Baltimore, MD: Williams & Wilkins,1998 p 716-720.
34. Brouwer J., Nevens F., Kleter B. et al. Efficacy of interferon dose and prediction of response in chronic hepatitis C: Benelux study in 336 patients // J. Hepatol 1998; 28:951-959.
35. Caldwell C., Lucey M. Muto ergo sum; hepatitis С and the forms of evolution//J Clin. Gastroenterol., 1996; 21: 1-13.
36. Castlt SP, ct al. Chronic herpes gestations and APL antibody syndrome successfully treated with cyclophosphamide. J Am Acad Dermatol 1996; 34(2): 333-336
37. Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations for follow-up of health-care workers after occupational exposure to hepatitis С virus // MMWR CDC Surveill. Summ. 1997; 46: 603-6.
38. Conte D, Fraquelli M, Prati D, Colucci A, Minola E. Prevalence and clinical course of chronic hepatitis С virus (HCV) infection and rate of HCV vertical transmission in a cohort of 15,250 pregnant women.Hepatology. 2000;31:751-5. MEDLINE
39. Craig J. R., Bain V.G., Ehrinpreis M. et al. Liver histology improves in both cirrhotic and non cirrhotic patients with chronic HCV infection following consensus interferon therapy//Gastroenterology 1997; 112: A - 1248.
40. Davis G.L. Combination therapy with interferon alpha and ribavirin as retreatment of interferon relapse in chronic hepatitis C. Semin Liver Dis 1999; 19 (Suppl 1): 49-55.
41. Dhumeaux D., DofToel M., Galmiche J. P. A French consensus conference on hepatitis C: screening and treatment // J. Hepatol., 1997; 27: 941- 944.
42. Dienstag J.L. Sexual and perinatal transmission of hepatitis C. // Hepatology. -1997.-v.26(SuppI. 1 )-p.66S-70S.
43. Diepolder H., Zachoval R., Hoffman R. et al. Possible mechanism involving T-Iymphocytc responce to non-structural protein 3 in viral clearance in acute hepatitis С virus infection // Lancet, 1995; 346 (8981): 1006-1007.
44. Dinsmoor MJ. Hepatitis С in pregnancy. Curr Womens Health Rep 2001; 1(1): 27-30.
45. Dunn DT, ct al. Timing and interpolation of tests for diagnosing perinatally acquired HCV. Pediatr Oinfect Dis J 2001 : 20: 715-716.
46. EASL International Consensus Conference of Hepatitis C. J Hepatol 1999; 30 (Suppl 2): 956-961.
47. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Paris, 26-28, February 1999. Consensus Statement European Association for the Study of the Liver. J. Hepatol 1999; 30: 956-961.
48. Emi K., Guh K., Nakamuru R. et al. Possibility of contribution to chronicity of HCV - infection of apoptosis in peripheral specific T-cells for HCV-related antigen//Gastroenterology 1997; 112, A - 1260.
49. Esteban J. I., Genesca J., Alter II. J. Hepatitis C: Molecular Biology, Pathogenesis, Epidemiology, Clinical Features, and Prevention // Progresses in Liver Diseases 1992; 10: 253-282.
50. Everson G.T. Liver problems in pregnancy: part 2 managing pre-existing and pregnancy-induced liver disease. // Medscape Womens I lelpth. - 1998. - v.3. p.2
51. Everhart J. Management of hepatitis C: A national survey of gastroenterologists and hepatologists. National Consensus Development Conference on Management of Hepatitis C: Abstract 1997: 58-62.
52. Ferenci P. — Evaluation of clinical efficacy IFNa + Ribavirine + Amantadine — therapy in patients with chronic hepatitis С // Am. J. Gastroenterology, 1999; 6(3): 1234-38
53. Ferrero S, Lungaro P, Bruzzone BM, Gotta C, Bentivoglio G, Ragni N.Prospective study of mother-to-infant transmission of hepatitis С virus: a 10-year survey(1990-2000).ActaObstetGynecolScand. 2003;82:229-34.MEDLINE
54. Ferri C., La Civita L., Longombardo G. et al. Mixed cryoglobulinemia: a cross-road between autoimmune and lymphoproliferative disorders // International conference on interferons. Venice (Italy) 1998; 33.
55. Ferri С., Monti M., La Civita L. et al. Hepatitis С virus infection in non-Hodgkinin's B-cell lymphoma complicating mixed cryoglobulinemia // Eur. J. Clin. Invest. 1994; 24: 781-784
56. Floreani A, Paternoster D, Zappala F, Cusinato R, Bombi G, Grclla P, Chiaramonte M.Hepatitis С virus infection in pregnancy. Br J Obstet Gynaecol. 1996;103:325-9. MEDLINE
57. Formann E., Jessner W., Bennett L. et al. Twice weekly administration of peginterferon-a-2b improves viral kinetics in patients with chronic hepatitis С genotype 1. J Viral Hepat 2003;10(4):271-276.
58. Foster G. R., Finter N.B. Are all type I human interferons equivalent // Journal of Viral Hepatitis, 1998; 5: 143-152.
59. Foster G., Goldin R., Main J. The management of chronic hepatitis C: clinical audit of a biopsy based management algorithm // Br. Med. 1997; 315: 453-458.
60. Foster GR. Effects of mode of delivery and infant feeding on the risk of mother-to-child transmission of HCV. BJOG 2003; 110(1):91.
61. Fried M., Shiftman M., Reddy K. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection. N. Engl. J. Med., 2002,347, 975-982.
62. Gibb DM, Goodall RL, Dunn DT, et al Mother-to-child transmission of hepatitis С virus: evidence for preventable peripartum transmission. Lancet. 2000 Sep 9;356(9233):904-7. MEDLINE
63. Glue P., Fang J., Rouzier-Panis R. et al. Pegylated interferonalpha2b: pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and preliminary efficacy data. Clin. Pharmacol. Ther., 2000, 68, 556-567.
64. Gordon S.C. Extrahepatic Manifestations of Hepatitis С // Dig. Dis., 1996; 14: 157-168.
65. Granovsky MO, MinkoffHL, Tess BH, et al. Hepatitis С virus infection in the mothers and infants cohort study. Pediatrics 1998;102:355-9.
66. Hadziyannis S. J.- The spectrum of extrahepatic manifestations in hepatitis С virus infection //J. of Viral Hepatitis, 1997; 7: 9-28.
67. Hadziyannis S., Sette H., Morgan T. et al. Pegintcrferon- 2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. A randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann. Intern. Med., 2004, 140, 346-355.
68. HeaIy CM, et al. Outcome of infants born to hepatitis С infected women. Ir J Med Sci 2001; 170:103-106.
69. Hepatitis C: EASL Consensus (Paris Meeting) // J. Hepatology, 1999, vol. 4.: 234-268.
70. Hiratsuka M, Minakami H, Koshizuka S, Sato I. Administration of interferon-alpha during pregnancy: effects on fetus. J Perinat Med. 2000;28:372-6. MEDLINE
71. Hunt CM, Carson KL, Sharara Al. Hepatitis С in pregnancy.// Obstet Gynecol 1997 May, 89 (5 Pt 2) 883-90
72. IIupertz VF, Wyllic R., Perinatal hepatitis С infection. Pediatr Inf Dis J 2003; 4(22).
73. Jabeen T, Cannon B, et al. Pregnancy and pregnancy outcome in hepatitis С type lb.QJM. 2000 Sep;93(9):597-601. MEDLINE
74. Jen J., Glue P., Ezzet F. et al Population pharmacokinetic analysis of pegylated interferon alfa-2b and interferon alfa-2b in patients with chronic hepatitis C. Clin. Pharmacol. Ther., 2001, 69, 407-421.
75. Juki N., Hayashi N., Moribe T. et al. relation of disease activity during chronic hepatitis С infection to complexity of hypervariable region 1 quasispecies // Hepatology, 1997; 25 439-444.
76. Kage M., Ogasawara S., Kosai K. et al. Hepatitis С virus RNA present in saliva but absent in breast milk of the hepatitis С carrier mother // J.Gastroenterol. Hepatol. 1997; 12:518-21.
77. Kato N., Ikeda M., Sigiyama К et al. Hepatitis С virus population dynamics in human lymphocytes and hepatocytes infected in vitro // J. Gen. Virol., 1998, 79: 1859-1869.
78. Kozlowski A., Charles S., Harris J. Development of pegylated interferons for the treatment of chronic hepatitis C. BioDrugs, 2001, 15,419-429.
79. Krams S. M, Hayashi M., Fox CK et al. CD8+ cells are not necessary for allograft rejection or the induction of apoptosis in an experimental model of smoll intetestinal transplantation//J Immunol., 1998; 160: 3673-3680.
80. Kudo Т., Yanase Y, Ohshiro M. et al. Analysis of mother-to-infant transmission of hepatitis С virus: quasispecies nature and buyant densities of maternal virus populations. //J.Med.Virol. 1997. -v.51.-p.225-230.
81. Lamb M., Martin N. Weight based dosing vs. fixed dosing of peginterferon (40 kDa) alfa-2a. Ann. Pharmacother., 2002, 36, 933-935.
82. Lindsay К., Trepo C., Heintges T. et al. A randomized, double- blind trial comparing pegylated interferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatology, 2001, 34,395-403.
83. Lin H-H, Kao J-H, Hsu H-Y, et al. Absence of infection in breast-fed infants born to hepatitis С virus-infected mothers. J Pediatr 1995;126:589-91.
84. Manns M., McHutchison J., Gordon S. et al. Pegintrferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C, a randomised trial. Lancet, 2001, 358, 958-965.
85. Maertens G., Stuyver L. Genotypes and Genetic Variation of Hepatitis С virus: In the book: Molecular Medicine of Viral Hepatitis 1997; 183: 233.
86. Manns M . P., Obermager-Straub P. Cytochromes P450 and uridine triphosphate-glucuronosyl-transferases: Model autoantigens to study drug-induced, virus-induced and autoimmune liver disease // Hepatology, 1997; 26: 1054-1066.
87. Manns MP, Rambusch EG. Autoimmunity and extrahepatic manifestations in hepatitis С virus infection. J Hepatol 1999; 31(suppl 1): 39-42.
88. Manzini P, Saracco G, Cherchier A, et al. Ilumanimmunodeficiency virus infection as risk factor for mother-to-child hepatitis С virus transmission; J Hepatol 1999; 40-43
89. Marnik C. Hepatitis С in Focus of NIH Consensus panel. JAMA 1997; 277, 16: 1268-1269.
90. McIIutchison J., Gordon S., SchifF E. et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N. Engl. J. Med., 1998, 339, 1485-1492.
91. Memon M.I., Memon M.A. Hepatitis C: an epidemiological review. J Viral Hepat 2002;9:84-100.
92. Michelsen P.P., Van Damme P. Viral hepatitis and pregnancy. // Acta Gastroentcrol.Belg.-1999.-v.62.-p.21 -29.
93. Minola E., Persiani P., Amuso G. Clinical features of hepatitis С virus (HCV) infection in pregnancy// Int. J. Gynecol. Obstet. 1997; 58: 245-6.
94. Moriya T, Sasaki F, Mizui M. Transmission of hepatitis С virus from mothers to infants: Its frequency and risk factors revisited. Biomed Pharmacother 1995;49:59-64.
95. Mousulli J., Opolon P., Poynard T. Management of hepatitis С // J. Viral Hep., 1998; 5: 73-82.
96. National Institutes of Health Consensus. Development Conference Panel Statement: management of hepatitis С // Hepatology 1997; 26 (suppl 1): 2-10.
97. Nauclcr Cs. A novel mechanism for virus-induced autoimmunity in humans. Immunol Rev 1996; 152: 175-92lOO.Ozaslan E, Yilmaz R, Simsek H, Tatar G. Interferon therapy for acute hepatitis С during pregnancy. Ann Pharmacother. 2002;36:1715-8.MEDLINE
98. Palomba E., Manzini P., Fiammengo P. et al. Natural history of perinatal hepatitis С infection // Clin. Infect. Dis. 1996; 23: 47-50.
99. Panigrahi A., Panda S., Dixit R. et al. Magnitude of hepatitis С virus infection in India; prevalence in healthy blood donors, acute and chronic liver diseases//J. med. Virol. 1997; 51: 167-175.
100. Paternoster DM , Santarossa C, Stella Л, et al. Pregnancy in women infected with hepatitis С virus. Acta Biomed Ateneo Parmense 2000; 71 (suppl l):553-557.
101. Paternoster DM, Santarossa C, Grella P, Palu G, Baldo V, Boccagni P, Floreani A. Viral load in HCV RNA-positive pregnant women. Am J Gastroenterol. 2001;96:2751-4. MEDLINE
102. Peginterfcron alfa-2b Product Information. Kenilworth, NJ, USA: Schering Corporation.
103. Policy Statement. National Institutes of Health Consensus Development Panel Statement: management of hepatitis С // Hepatology, 1997; 26 (suppl.1): 25-105.
104. Polwka S., Feucht H., Zoller B. et al. Hepatitis С infection in pregnancy and the risk of mother to child transmission // EurJ.Clin. Microbial Infect Dis. 1997; 16: 121-4.
105. Polywka S, et al. Low risk of vertical transmission of HCV by breast milk. Clin Infect Dis 1999; 29: 1327-1329.
106. Poynard Т., Bedossa P., Opolon P- Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis С // Lancet, 1997; 349: 825-832.
107. Poynard Т., Leroy K., Cohard M. et al. Meta-analysis of interferon randomised trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration// Hepatology. 1996; 24: 778-89.
108. Reichard О., Norkrans G., Fryden Л. ct al. Randomised, double-blind, placebo- controlled trial of interferon a-2b with and without ribavirin for chronic hepatitis С // Lancet. 1998; 351: 83-7.
109. Reddy K. R. Controlled-release, pegylated, liposomal formulations: new mechanisms in the delivery of injectable drugs. Ann Pharmacother 2000; 34:915923.
110. Reyes G.R. Ribavirin: recent insights into antiviral mechanisms of action. Curr Opin Drug Discov Devel. 2001 Sep;4(5):651-656.
111. Riely C.A. Liver disease in pregnant patient. // AmJ.Gastroenterol. 1999. - v.94. - p.1728-1732.
112. Robbins P. A., Maino V. C., Warner N.L.- Activated T- cells and monocytes have characteristic patterns of class II antigen expression // J. Immunol., 1998; Vol. 144, N4: 1281-1287.
113. Salleras L., Bruguera M., Vidal J. et al. Importance of sexual transmission of hepatitis С virus in seropositive pregnant women: a case-control study // J. Med. Virol. 1997; 52: 164-7.
114. Sanchez -Tapias J.M., Barrera J., Costa J. et al. Hepatitis С virus infection in patients with nonalcoholic chronic liver disease // Ann Intern Med., 1998; 112: 921-924.
115. Sharara A .1., Hunt C.M., Hamilton J.D. Hepatitis С // Ann Intern. Med., 1998; 125: 658-668.
116. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the liver and biliary system 10-th ed. London Blackwell Science Ltd., 1997.
117. Shimizu U.K., Igarashi H., Kancmatu T. et al.- Sequence analysis of the hepatitis С virus genome recovered from serum, liver and peripheral blood mononuclear cells of infected chimpanzees// J Virol. 1998; 71: 5769-5773.
118. Simmonds P. Variality of hepatitis С virus // Hepatology, 1995; 21: 570583.
119. Targan S.R., Landers С., Vidrich A., Czaja A.J. High- titer antineutrophil cytoplasmic antibodies in type- 1 autoimmune hepatitis//Gastroenterology, 1995; 108: 1159-1166.
120. Tajiri H, Miyoshi Y, Funada S, Etani Y, Abe J, Onodera T, Goto M, Funato M, Ida S, Noda C, Nakayama M, Okada S. Prospective study of mother-to-infant transmission of hepatitis С virus.Pediatr Infect Dis J. 2001; 20:10- 4. MEDLINE
121. Thomas DL, Gruninger SE, Siew C, Joy ED, Quinn TC. Occupational risk of hepatitis С infections among general dentists and oral surgeons in North America. Am J Med 1996; 100: 41-5.
122. Tomimatsu M., Ishigaro N., Taniai M. et al. Hepatitis С vims antibody in patients with primary liver cancer (hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma, hepatocellular- cholangiocarcinoma) in Japan // Cancer, 1998; 72: 683- 688.
123. Tong M. J., El- Farra N. S., Reires A. R,- Clinical outcomes after transfusion- associated hepatitis С //N. Engl. J. Med., 1995; 332: 1463- 1466.
124. Vento S. Eflect of pregnancy on chronic hepatitis C. Lancet 2001; 357 (9253): 389- 390.
125. Weistal R. Sexual transmission of hepatitis С virus/ J Hepatol 1999;31(suppl): 92- 95
126. WHO. Annual Report (Viral Diseases Part): Epidemiological Situation on Hepatitis С- 1998; 1627- 31.
127. Williams AE, Thomson RA, Schreibcr GB, et al. Estimates of infectious disease risk factors in US blood donors. JAMA 1997; 277: 967- 72.
128. Wilson S. E., Lee W.M., Murakami C. et al. Mooren- type hepatitis С virus-associated corneal ulceration // Ophthalmology 1996; 101: 736- 745.
129. World Health Organization. Eekly Epidemiologikal Record 49. 1999. W
130. Zeuzem S., Feinman S., Rasenack J. et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N. Engl. J. Med., 2000,343, 1666- 1672.
131. Zignedo A .L., Ferri C., Giannini C. et al.- HCV interferon in B-cell non-Hodgkin's lymphoma//J. Hepatol., 1998; 23(Suppll): 77
132. Zola H.- T-cells memory is a role for the MHC class II molecules on the T-cell? //Immunol. Cell Biol., 1992; Vol. 70: 337- 341.
133. Zusima A. H., Fujsava H., Hirocata D. et al — Metalloprotease and growth factors in the extracellular matrix in patients with chronic hepatitis // The FASEB Journal, 1998; vol. 11: 51 59.
134. Zykfenbach P.- Thyroid autoimmunity: natural history, occure, hystological variants and treatment// Acta Endocrin. Scand., 1999; 4(2): 1152