Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Эффективность применения тиосульфата натрия и эссенциале и коррекция метаболизма фосфолипидов при острой пневмонии

-- ; министерство здравоохранения армянской сср

""ереванский ордена трудового красного знамени медицинский институт

На правах рукописи

АЕАДЙЯН Мартин Матевосович

УДК 616.24-002.1:616-08:577:547.953

эффективность применения тиосульфата натрия и эссевдше и коррекция метаболизма фосфожщов при острой пневмонии

(клинико-экспериментальное исследование) 14.00.05 - Внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ереван - 1990

Работа выполнена в Ереванском институте усовершенствования врачей Министерства здравоохранения СССР.

Научные руководители: доктор медицинских наук,_

профессор С.Г.ЕРАМШ,

доктор биологических наук П.А.КАЗАРЯН

Официальные оппоненты: член-корреспондент АН АрмССР,

профессор К.Г.КАРАГЕЗЯН,

доктор медицинских наук, профессор В.Г.АМАТШ

Ведущее учреждение - Всесоюзный научно-исследовательский институт пульмонологии Министерства здравоохранения СССР.

Защита диссертации состоится 1990 г.

в_часов на заседании специализировашюго совета

К 075.03.02 при Ереванском ордена Трудового Красного Знамени государственном медицинском институте (375025, Ереван, ул.Кирова, 2).

С диссертацией мояно ознакомиться в библиотеке Е!реванско-. го ордена Трудового Красного Знамени государственного медицинского института (375025, Ереван, ул.Кирова, 2).

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук,

профессор Р.Г.Б0Р0ЯН

общая характеристика. работы

Актуальности тооблемч. Несмотря на успехи, достигнутые в области пульмонологии, процент больных острой пневмонией (ОП) в поликлиниках и терапевтических стационарах продолжает оставаться довольно высокш, так как заболеваемость не отмечает тенденции к снижению (А.Н.Кокосов и соавт., 1983; В.П.Сильвестров, П.И.Федотов, 1387).

В последнее десятилетие неспецифические заболевания легких (НЗЛ) по значению в заболеваемости, инвалидности и смертности населения во многих странах выдвинулись на третье-четвертое место после сердечно-сосудистых и злокачественных заболеваний. В Советском Союзе, число.больных НЗЛ ежегодно увеличивается примерно на (А.Г.Чучалнн, 1989).

Проблема ОП является одной из актуальных в современной медицине . Важность ее определяется высоким уровнем заболеваемости и смертности, особенно у лиц наиболее трудоспособного возраста с тенденцией к росту в период эпидемических вспышек гриппа и острых риновирусных заболеваний (А.Н.Губернскова, А.Ф.Полушки-на, 1980; В.И.Тышецкий и соавт., 1980; Е.Е.Гогин и соавт., 1586; А.Г.Чучалин, 1986; 5 . , 1980; Н, частыми осложнениями и переходом в ХНЗЛ (В.П.Сильвестров, П.И.Федотов, 1987).

В связи с вышеизложенным вопрос своевременного и эффективного лечения больных ОП является важной социальной проблемой. Несовершенство существующих методов лечения ОП и ее осложнений требует поиска новых лекарственных средств дли рациональной терапии.

Имеющиеся литературные данные позволили предположить, что подобное положительное воздействие на организм больного может оказать тиосульфат натрия. Эффективность этого препарата доказана при некоторых патологических состояниях, сопровождающихся воспалительно-деструктивными изменениями, накоплением различных токсических соединений, ацидозом и т.д. (Г.В.Матинян, 1970; Ю.В. Бабок, 1978; К.Г.Карагезян и др., 1979; А.С.Канаян, П.С.Сшаворян, 1979; Ш.М.Фазылбеков и др., 1980; А.В.Жильцова, 1987; П.А.Каза-рян и др., 1989). Тиосульфат натрия обладает широким спектром действия - противовоспалительным, дезинтоксикационным, анткал-

лергическим, антиоксидантным - и оказывает благотворное влияние на нарушенные метаболические процессы. Все это указывает на целесообразность применения тиосульфата натрия при ОП.

В последнее время внимание исследователей привлекает также препарат "Эссенциале", содержащий фосфолипиды - важнейшие структурные и функциональные организации биомембран.

Имеющиеся литературные данные о применении препарата "Эссенциале" в гепатологии (Л.И.Самоховец и др., 1977; А.Н.Волков и др., 1985), при атеросклерозе (В.А.Вовк, 1982), а также при некоторых других патологических состояниях (Т.А.Главинская и др., 1983; А.И.Абрамович, 1984) свидетельствуют о том, что эс~ сенциальные фосфолипиды коррегируют нарушения структурно-функциональной организации клеточных мембран и поддерживают работу клеточного механизма: ионный обмен, биологическое окисление, процессы окислительного фосфорилирования.

Все вышеизложенное, а также установленные факты резкого подавления биосинтеза фосфолипидов сурфактантов легких и развития дефицита исходных и конечных продуктов фосфатидогенеза в легочной ткани при воспалительном бронхолегочном процессе (П.А. Казарян, 1986) явились теоретической основой для практического применения в комплексной терапии препарата "Эссенциале", способного оказать положительное влияние на нарушенные процессы метаболизма.

Цель и задачи исследования. Цель настоящей работы заключалась в изучении перестройки метаболизма фосфолипидов при ОП и возможности его коррекции тиосульфатом натрия и препаратом "Эссенциале".

При выполнении исследований были поставлены следующие задачи:

1) Изучить количественные и качественные сдвиги фосфолипидов, активность переокисления липидов (ПОЛ) и фосфолипазы А при ОП в клинике и эксперименте информативных показателей для оценки активности воспалительного процесса.

2) Исследовать изменения фракций фосфолипидов, ПОЛ и активности фосфолипазы А под действием тиосульфата натрия и эссенциале у больных ОП и в эксперименте у кроликов.

3) Оценить клиническую эффективность комплексной терапии больных ОП с применением тиосульфата натрия и эссенциале.

4) Изучить морфологические изменения легких у животных

- 5 -

под воздействием тиосульфата натрия и эссенциале.

5) Осуществить диспансерное наблюдение в периоды реабилитации и противорецидивного лечения в течение года указанными . препаратами.

Научная новизна» Комплексное изучение отдельных фракций фосфолипидов, активности фосфолипазы А и процессов ПОЛ при ОП в клинике и эксперименте позволили выявить новые критерии оценки активности воспалительного процесса. Впервые доказано корригирующее влияние тиосульфата натрия и эссенциале на обмен фос-фолипидов при ОП. Установлено, что препарат "Эссенциале" (в ампулах) обладает антиоксидантныш свойствами.

Впервые доказана терапевтическая эффективность курсового лечения ОП тиосульфатом натрия и эссенциале. Установлено, что коррекция метаболизма значительно повышает клинический эффект лечения.

Практическая ценность -работы. Разработаны новые критерии оценки активности воспалительного процесса при ОП. Доказана высокая эффективность комплексной терапии ОП с включением тиосульфата натрия и препарата "Эссенциале" (в ампулах). Доступность препаратов, отсутствие побочных нежелательных реакций, экономический эффект позволяют рекомендовать их в лечении ОП, профилактике рецидива в хроническую форму заболевания.

Основные положения, выносите на защиту

1. Перестройка метаболизма фосфолипидов, изменения активности перекисного окисления липидов и фосфолипазы А при острой пневмонии в клинике и эксперименте.

2. Корригирующее влияние препаратов тиосульфата натрия и эссенциале на показатели липидного обмена при острой пневмонии в эксперименте и клинике.

3. Клиническая эффективность комплексной терапии больных острой пневмонией с применением этих препаратов.

Апробация работы. Основные фрагменты диссертационной работы доложены на заседаниях Терапевтического научного общества АрглССР (Ереван, 1987, 1988 г.), Ш Всесоюзной конференции "Био-антиоксидант" (Москва, 1989), заседании секций клинических биохимиков Армянского отделения Всесоюзного биохимического общества АН СССР (Ереван, 1989). Диссертационная работа апробирована на объединенной научной конференции кафедр торакальной хирурги и анестезиологии, терапии и Центральной научно-исследователь-

- 6 -

ской лаборатории Ереванского ШУВ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ в журналах, сборнике ВНИИ пульмонологии и материалах Всесоюзной конференции. На основании результатов исследования получено 2 удостоверения на рационализаторские предложения.

Структура и объем табогк. Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, материала и методов исследований, двух глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 300 источников, из них 230 отечественных и 70 иностранных авторов. Работа иллюстрирована II таблица1,га и 24 рисункаш.

материал и методы исследования

Клинические наблюдения проведены за период 1986-1989 гг. на 164 больных 0П в пульмонологическом отделении клинической больницы скорой медицинской помощи г.Севана (140) и в пульмонологическом консультативном центре на базе 2-ой поликлиники (24) - стационар на дому. Экспериментальная часть работ была выполнена в биохимическом подразделении ЩЖЛ Ереванского института усовершенствования врачей МЗ СССР.

Возраст больных колебался от 17 до 73 лет. При этом 64$ больных были молодого (17-34) и зрелого (35-45) возраста, то есть наиболее работоспособная группа населения. Среди обследованных больных:женщин было 104, мужчин 60.

Для сравнительной оценки биохимических показателей больных обследованы также практически здоровые лица (23 человека). Проанализированы также истории болезни, амбулаторные карты и форма В 39 (карта диспансерного наблюдения) в течение года после перенесенной ОП у 36 больных.

По данным клиники, частота ОП среди всех больных пульмонологического стационара составляла по годам (1986-89) соответственно 20,1; 19,2 и 19,6/5. Срок госпитализации - до 5 дней с начала заболевания всего - у 59, свыше 5 дней - у 105. Диагноз основывался на общеизвестных клинических признаках ОП. При постановке диагноза руководствовались классификацией острой пневмония, предложенной Н.С.Молчановым и принятой на 15-м Всесоюзном съезде терапевтов в 1962 г. и дополненной О.В.Коровиной

- ? -

(1978).

Кроме традиционного клинического метода исследования (опрос больного, осмотр, пальпация, перкусия, аускультация) и общепринятых лабораторных методов обследования больных (крови, мокроты, мочи и т.д.) использовался и ряд инструментальных методов: рентгеноскопия и рентгенография грудной клетки, ЭКГ и ЭхоКГ, спирография и пневмотахометрия.

Локализация патологического процесса была следующей: правосторонняя пневмония у 89 больных (54,3$), из коих: ниянэдолевая - у 69 (77,5$), средне- и верхнедолевая - у 9 (10,1$), массивная - у II больных (12,3$); левосторонняя локализация -у 50 больных (30,5$), из коих: нижнедолевая - у 41 (.82%), верхнедолевая - у 3 (6$), массивная - у 6 (12$); двусторонняя пневмония - у 25 больных (15,2$), из них: крупозная - у 7 (28$), очаговая - у 18 (72$) больных. По тяжести заболевания больные распределялись следующим образом (К.Г.Никулин, 1977 и Е.В.Гем-бицки, 1983): легкое течение - 15$, средней тяжести - 25$ и тяжелое течение - 60$. Одной из особенностей клинического течения 0П можно считать выраженный болевой синдром (у 98 больных), что являлось причиной диагностических ошибок. Так, сопутствующий фибринозный плеврит у больных с 0П трактовался как острый живот у 3 больных, холецистит - у 5, ИБС, стенокардия - у 3, межреберная невралгия - у 6, почечная колика - у 4. Отмечалось частое поражение сердечно-сосудистой системы. На основании данных ЭКГ и ЭхоКГ у 4,8$ больных был выявлен инфекционно-аллерги-ческий миокардит, у 27,7$ - экссудативный перикардит, чаще при левосторонней локализации ОП. Инфекционно-токсический шок, являющийся одной из причин тяжелого течения и летального исхода ОП, выявлен у II больных: из них у 4 - I стадии, у 4 - П стадии, у 3

Наблюдалось поражение паренхиматозных органов: протеину-рия, лейкоцитурия и микрогематурия, изменения печеночных проб, в одном случае - острый гепатит.

Все больше были разделены на три группы. В первую группу вошли 100 человек, в комплекс лечения которых включали тиосульфат натрия (30$ раствор - 10,0 мл, один раз в день, внутривенно, в течение 10 дней). Во вторую группу - 34 человека, в комплекс лечения которых входил препарат "Эссенциале" (в ампулах, 5 мл один раз в день, внутривенно с аутокровыо, в течение 10

дней). В третью группу вошли 30 человек, которым проводили традиционную терапию (контрольная группа).

Кровь для определения фосфолипидов, БОЛ и фосфолипазы А брали из локтевой вены, до и после лечения.

Экспериментальные исследования проводились на 40 кроликах-самцах массой 2-3 кг.

Острый воспалительный брокхолегочный процесс вызывался путем нарушения бронхиальной проходимости введением инородного тела в просвет трахеи по методике, принятой во Всесоюзном научно-исследовательском институте пульмонологии МЗ СССР (Г.А. Русанов и соавт., 1973). Через 20-25 дней после начала заболевания, когда у яивотных были все симптомы. ОП, из трахеи были сняты капроновые лески и проведено лечение тиосульфатом натрия (30% водный раствор) и препаратом "Зссенциале" (внутривенно, из расчета 0,7 мл на I кг массы) в течение 10 дней. Контрольная группа, после удаления капроновой нити из трахеи, препарат не получала.

Фракционирование индивидуальных ФЛ осуществляли методом тонкослойной хроматографии (Э.Шталя, 1965) в модификации П.А. Казаряна (1982) на закрепленном слое сшшкагеля марки ЛС 5/40 мк (ЧССР).

Активность перекионого окисления липвдов (ПОЛ) в 1фЪви определяли по выходу малонового диальдегида (МДА) •» 1971).

Исследование активности фосфолипазы А в сыворотке крови проводили по методу (С.А.Тузшшна и А.И.Салуенья (1975), в модификации П.А.Казаряна (1986).

Все болезненные манипуляции выполняли под тиопенталовым наркозом. Кусочки легких фиксировали в 10% нейтральном формалине в течение 48 часов, затем заливались парафином. Гистологические срезы толщиной 10 мкМ окрашивали гемотоксшшн-эози-нои.

Расчет экономической эффективности производили по методу Э.Н.Кулагина (1984).

Статистическая обработка полученных результатов ггооводилась с использованием критерия достоверности и различий Фишер-Стыщента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенных клинико-экспериментальных исследований выявлено, что ОП характеризуется нарушением метаболизма фосфолипидов и активированием процессов ПОЛ.

При ОП тлеет место значительное изменение уровня индивидуальных фосфолипидов в плазме крови. Уменьшение содержания важнейших фосфатидов - фосфатидилхолинов (ФХ) сопровождается одновременным возрастанием уровня лизоформ этих соединений и накоплением фосфатидных кислот. Описанные изменения можно объяснить подавлением процессов фосфатидогенеза, что,» по-видимому, связано с понижением активности фасфатвдатфоофатазы в тканях.

Определение активности фосфолипазы А и ПОЛ выявило определенные закономерности. Имело место более чем двукратное повышение активности фосфолипазы А в плазме крови больных острой пневмонией и значительное (на 12%) усиление процессов ПОЛ в мембранных комплексах.

Усиление липидной пероксидации на фоне повышения активности фосфолипазы А, может привести к развитию глубоких метаболических нарушений при данной патологии. Выявлена определенная связь мезду изменениями фосфолипидных фракций, фосфолипазы А, ПОЛ и тяжестью клинического течения ОП. Наиболее закономерно, с нарастанием тяжести заболевания, меняется уровень ФХ и лизофосфатйдилхолинов (ЛФХ) коэффициент отношения ЛФХ/ФХ, что позволяет использовать его как диагностический критерий оценки степени тяжести заболевания и эффективности лечения больных (см. табл.).

Для глубокого анализа молекулярно-биологических механизмов, обуславливающих патогенетическую природу имеющихся нарушений, представляют интерес экспериментальные исследования, широкие возможности которых не подлежат сомнению. В отмеченном плане наибольшего внимания заслуживают, на наш взгляд, биохимические отклонения в различных звеньях липидного метаболизма в самой пораженной ткани, в частности фосфолипидном обмене в легких, играющем существенную роль в определении метаболических, морфологических и функциональных особенностей биомембран.

Таблица .

Уровень некоторых показателей лжшдного обмена в плазме 1фови больных острой пневмонией в зависимости от тяжести заболевания (Mim )

Показатели Здоровые Больные по степени тяжести

легкая средняя тяжелая

МДА, нмоль/л 323,7±15,1 (п=22) 324,5+5,4 (п=15) Pj>0,5 363,5±Ю,0 (п=18) Pj<0,001, Р2<0,01 560,1±13,0 (п=54) Pj<0,001, Р2<0,001

Фосфолипаза А усл. ед. 1,3±0,03 (п=22) 1,8+0,11 (п=17) Рт<0,001 2,2±0,06 (п=23) р^о.ог, Р2>О,2 2,9+0,07 (п=49) Рх<0,001, Р2<0,05

да, (в % от суммы) 6,50+0,90 (п=13) 7,82+0,11 (п=14) Рт<0,01 8,50+0,34 (п=19) P^O.OOI, Р2<0,05 8,60+0,09 (п=40) P^O.OOI, Р2>0,5

ФХ 54,1±1,7 (п=13) 52,8+1,9 (п=18) Pj>0,I 46,0+1,4 (п=19) Pj<0,002, Р2<0,01 42,3±0,8 (п=40) Рх<0,001, Р2<0,05

Примечание: Pj - по сравнению со здоровыми; Р2 - по сравнению с предыдущей.

- II -

Проведенные экспериментальные исследования позволили установить, что развитие ОП у кроликов также характеризуется значительным изменением уровня отдельных фракций фосфолипидов как в плазме, так и в мембранных комплексах крови. Примечатель-. но, что изменения спектра фосфолипидов в плазме крови подопытных животных и больных ОП в основном одинаковы. Как в плазме, так и в форменных элементах норови, снижение уровня ФХ сопро-вовдается одновременным повышением содержания ЛФХ - токсичности продуктов деградации этих соединений. В плазме крови кроликов наиболее выраженными являются увеличение концентрации сфингомиелинов и уменьшение фосфатидилсеринов, а в форменных элементах - снижение количества фосфатидилэганоламинов - важнейших компонентов эритроцитарных мембран.

Согласно проведенным наблюдениям, экспериментальная пневмония сопровождается значительными сдвигали почти всех фракций фосфолипидов легочной ткани. Особый интерес представляет обнаружение ЛФХ (около 7,8$), отсутствующих в легочной ткани интактных животных. При этом наблюдается уменьшение содержания почти всех фосфатидов - глицеридов легких. Снижение уровня фосфатидилсеринов, фосфатидилэтаноламинов и дифосфатвдил-глицеринов, отличающихся высоким содержанием ненасыщенных жирных кислот (Е.Б.Бурлакова и др., 1980; -г./ 1986), может быть обусловлено вовлечением их в процессы ПОЛ. Однако в этих условиях имеет место также почти двукратное ■ уменьшение содержания фосфатидных кислот (промежуточных продуктов биосинтеза фосфатидов-глицервдов), что можно объяснить значительным подавлением процессов фосфатидогенеза в этом органе (П.А.Казарян, К.Г.Карагезян, 1986).

Особого внимания заслуживает двукратное снижение уровня £осфатидилглицерина, являющегося одним из основных фосфатидов легочного сурфакганта (В.А.Березовский, В.Ю.Горчаков, 1982;

-¿-г' 1976). Так как фосфатидилглицерин играет важную роль в стабилизации сурфакгантной системы ( 1,та.п а<, 1977), резкое уменьшение его количества в легких ложет сопровождаться подавлением физиологической активности зурфактанта.

Острая экспериментальная пневмония сопровождается также )езким (более чем двукратным) повышением активности фосфолппа-

зы А ПОЛ, что, по всей вероятности, обусловлено снижением содержания эндогенного антиоксиданта^ -токоферола в тканях при описанных состояниях организма.

Согласно ишгоимся данным (Е.Б.Бурлакова и др., 1980; )-| (^¿¿тв-п и/./ 1986), при усилении липидной пероксидации спектр фосфолишдов изменяется, так что в мембране падает содержание легкоокисляемых фракций и повышается концентрация более устойчивых к окислению фосфатидов. В этом плане полученные наш данные указывают на тесную динамическую взаимосвязь мевду содержанием индивидуальных фосфолипидов, .активностью фосфолипазы А и скоростью ПОЛ.

Таким образом, полученный нами фактический материал и шеющнеся литературные данные (В.Г.Аматуни, М.Д.Сафарян, 1982; Л.А.Казарян, К.Г.Карагезян, 1986; Н.В.Сыромятникова и др., 1988) позволяют рассматривать нарушение процессов липидной пероксвдации в качестве одного из существенных механизмов в патогенезе НЗЛ и осложнений, связанных с основным заболеванием. Исходя из. этого, можно заключить, что антиоксидантотера-пия является достаточно обоснованной мерой и должна занимать достойное место в арсенале средств патогенетической терапии этих заболеваний.

Широкий спектр положительного действия тиосульфата натрия при заболеваниях, сопровождающихся воспалительно-деструктивными изменениями, накоплением различных токсических соединений и т.д., послужили основанием для всестороннего изучения его корригирующего действия на нарушенные метаболические процессы в самой легочной ткани и крови при экспериментальной пневмонии и проведения морфологического контроля.

Проведенные экспериментальные исследования позволили установить, что тиосульфат натрия оказывает существенное влияние на метаболизм фосфолипидов при данной патологии. Применение этого препарата на фоне описанных расстройств сопровождается почти полной нормализацией содержания ЛФ]?, обладающих ци-тотоксическим действием. При этом уровень ФХ в плазме 1фови кроликов не только восстанавливается, но и значительно превышает норму, а концентрация фосфатидилэтанолаыинов и фосфати-дилсеринов несколько уменьшается. Возможно, под действием препарата усиливаются процессы взаимопревращения этих трех фосфолипидов, что происходит без значительной затраты соединений,

богатых энергией (Г.А.Грибанов, 1979). При применении изученного препарата обнаруживается полная нормализация уровня сфин-гомиелинов.

Исследование фосфолшшдов форменных элементов крови (рис.1) показало, что введение тиосульфата натрия приводит к определенной нормализации уровня всех фракций этих соединений.

Итак, применение тиосульфата натрия при ОП сопровоздает-ся заметным упорядочением или тенденцией к нему количественного состава фосфолипидов плазмы и мембранных компонентов 1фови кроликов. Учитывая, что нейтральные фосфатиды способствуют ускорению процессов свертывания крови, а кислые, наоборот, его торможению, можно заключить, что препарат может оказать также положительное влияние на процессы свертывания крови.

Как показали результаты последующих исследований, применение указанного препарата способствует восстановлению уровня большинства представителей фосфолипидов Легочной ткани до контрольных величин. Учитывая, что ФХ, фосфатидилэтаноламины -и фосфатидилглицеринн являются важнейшими компонентами легочного сурфактанта (К^ ^ 1972; Н1976, 1977) и играют важную роль в биомеханике дыхания (В.А.Березовский, В.Ю.Горчаков, 1982; Н.В.Сыромятникова, 1983). Нормализация уровня этих соединений под действием тиосульфата может 'рассматриваться как перестройка метаболизма фосфолипидов сур-фактантов, крайне необходимая для обеспечения физиологических функций легких.

Примечательно положительное действие тиосульфата натрия на активность фосфолипазы А в плазме крови, в свою очередь приводящее к нормализации уровня как ЛФХ, так и ФХ при описанных состояниях организма.

Препарат оказывает коррегирующее влияние также на процессы ПОЛ путем увеличения фонда эндогенного глутатиона (Г.В.Ма-тинян, 1970) и, вероятно, активации глутатионпероксидазы.

При микроскопическом исследовании, проведенном после курса лечения тиосульфатом натрия, у экспериментальных животных наблюдалось резкое уменьшение участков воспалительного процесса с восстановлением характерной гистеструктуры легких. Сохранились лишь редкие микроочаги лшяфогистоцитарных скоплений.

Итак, полученные нами данные свидетельствуют о терапевтической эффективности тиосульфата натрия при экспериментальной

Рис.1. Уровень фосфолишздэв (в % от суммы) в форменных элементах крови кроликов при острой пневмонии до и после проводимого лечения тиосульфатом-натрия. - -| |- контроль, |—¡- до лечения, I - после лечения.

ОН и указывает на целесообразность его включения в комплекс лечебных мероприятий при данной патологии.

Последующие исследования были направлена на выяснение клинической эффективности тиосульфата натрия и характера действия его на указанные биохимические показатели у больных ОП. При этом учитывались общепринятые критерии клинического выздоровления.

В результате проведенных наблюдений выявлены положительные изменений у 96 бальных из 100 обследованных.. Установлено, что включение в комплекс лечебных.мероприятий тиосульфата натрия значительно ускоряет процесс нормализации важнейших клинических симптомов болезни. При традиционном методе лечения та кие симптомы ОП как кашель и температура нормализовались, в среднем, на 9-12 дней позве, чем у больных, получавших тиосуя

- 15 - .

фат натрия. Симптомы интоксикации в исследуемой группе исчезали на третий-четвертый день, а в контрольной - на шестой-седьмой и позже. Хрипы - на 10-12 дней раньше, чем в контрольной группе. Однако кашель, жестковатое дыхание и, особенно, потливость, в некоторых случаях полностью не нормализовались; за их динамикой следили при диспансерном наблюдении. Данные лабора-торно-инструментальных исследований подтверждают клиническую эффективность тиосульфата натрия. Заслуживают внимания больные, у которых в периферической крови сохранилась, хотя и умеренная, эозинофилия. Этот факт следует особенно учитывать при диспансерном наблюдении, так как имеется риск присоединения астматического синдрома. Длительная терапия ОН антибиотиками нередко вызывает аллергические реакции. Применение тиосульфата натрия целесообразно и с точки зрения его антиаллергического действия. После курса лечения отмечено исчезновение или уменьшение как клинических проявлений аллергии, так и изменений в крови и мокроте. Применение тиосульфата натрия имеет профилактическое значение в ходе лечения данного заболевания. Необходимо подчеркнуть, что один из ведущих симптомов пневмонии - это изменение со стороны сердечно-сосудистой системы, который встречается практически у всех больных. Актуальность проблемы поражения сердца при ОП обусловлена, во-первых, тем, что наблюдается увеличение числа случаев тяжелого и крайне тяжелого течения пневмонии, при которых осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы нередко определяют исход заболевания (Е.В.Ермаков и др.,1984; Б.П. Сильвестров и др., 1987).

Метаболическая коррекция является патогенетически обоснованной для устранения имеющихся у больных ОП нарушений функции возбудимости, проводимости, а также ишемии и ухудшения сократимости миокарда. Результаты проведенных в этом направлении исследований свидетельствуют о значительном улучшении сократительной способности миокарда, в быстром устранении электрокардиографических нарушений после применения изученного препарата.

Особый интерес представляют результаты исследований по изучению действия тиосульфата натрия на метаболизм фосфолипидов и активность ПОЯ у обследованных больных.

Установлено существенное изменение фосфолипвдного спектра крови больных после проводимого лечения. По нашим данным, при лечении больных традиционными методами отмечается лишь тевден-

ция к нормализации содержания некоторых представителей фосфоли-пидов, тогда как применение тиосульфата натрия приводит к почти полной нормализации ЛФХ, сфингомиелинов и фосфатидных кислот. Коэффициент отношения ЛФХ/ФХ приближается к норме. Аналогичная картина наблюдается и в активности фосфолилазы А и ПОЛ (рис.2). Эти результаты в целом свидетельствуют о выраженном коррегирующем эффекте препарата на начальные стадии деградации фосфолипидов, что проявляется подавлением деятельности фосфоли-пазы А и снижением уровня ЛФХ до контрольных величин с одновременным подавлением скорости ПОЛ.

Итак, в клинических условиях подтвердилось многоплановое положительное действие тиосульфата натрия при ОП. При этом побочных реакций и осложнений не наблюдалось. Комплексная терапия ОП с включением тиосульфата натрия экономически рентабельна, т.к. сроки пребывания больных в стационаре сокращаются в среднем на 2,0 дня.

Как отмечалось выше, имеющиеся литературные данные свидетельствуют также о целесообразности применения препарата "Эс-сенциале" при воспалительных процессах, сопровождающихся существенными отклонениями в функциональной активности биологических мембран и, главным образом, окислительных процессов, нарушение которых обусловлено расстройствами в метаболизме фосфолипидов (Л.И.Самоховец, Е.П.Войцицкий, 1977).

Исходя из вышеизложенного, мы применили препарат "Эссен-циале" при остром воспалительном бронхолегочном процессе в эксперименте и в клинике.

Применение препарата "Эссенциале" на фоне ярко выраженной острой пневмонии у кроликов, характеризуется заметным упорядочением качественного и количественного состава фосфолипидов в плазме и форменных элементах крови (рио.З) и лимитированием интенсивного течения в мембранных комплексах перекисеобразования с одновременно выраженной тенденцией к нормализации деятельности фосфолипазы А, уровня ЛФХ, ФХ и некоторых других фракций фосфолипидов. Обнаруженные изменения наиболее выражены в форменных элементах крови подопытных животных.

Нами впервые выявлены также существенные сдвиги в содержании отдельных представителей фосфолипидов в легких подопытных -животных на фоне применения эссенциале (рис.4). Препарат оказывает выраженный нормачизующий эффект на уровень важнейших ком-

Рис. 2 . Активность фосфолипазы А в плазме (а) и переокисления -липидов в эритроцитах (б) крови больных острой пневмонией до п после проводимого лечения. -[ 1 - здоровые,

- до лечения, \//Х - после лечения традиционными методами, [С^ - включение в лечебный комплекс тиосульфата натрия. •

понектов сурфактантной системы, в частности ФХ, фосфатидил-этаноламинов, фосфатидных кислот и фосфатидилглицеринов. Из этого следует, что нормализация фосфолипвд-фосфолипидных соотношений в легких под действием эссенциале может иметь существенное значение в механизме восстановления вентиляционной функции легких при данной патологии.

Заслуживают внимания результаты морфологических исследований, свидетельствующие о значительном подавлении воспалительной реакции в легких после проводимого лечения препаратом "Эссенциале". На общем благоприятном фоне заметно снижается интен-

Рис.3 . Уровень йосйолипвдов (в % от суммы) в форменных элементах крови кроликов' при острой пнеЕмонзш до и после лечения с препаратом "Эссенциале"; I ' | - контроль,

|-1 - до лечения,

У/7Х ~ п0сле лечения.

сивность воспалительного процесса в стенках внутрилегочных мелких бронхов и бронхиол.'

При изучении клинической эффективности препарата "Эссен-пиале" у 34 больных учитывались почти все описанные выше параметры клинического выздоровления. Сопоставление результатов с данными группы больных, получавших тиосульфат натрия, показывает, что при включении в комплекс терапии препаратом "Эссенциале", в среднем, на 2-4 дня раньше происходит нормализация температуры, количества лейкоцитов и СОЭ, исчезают болевой синдром, выделение мокроты, снмптокьг общей интоксикации, мочевой синдром и т.д. При этом полностью восстанавливается ФВД, улучшается сократительная способность миокарда, нормализуются печеночные пробы. Отсутствие клшшчегчэго э!4екта наблюдали лишь

Рис.4 . Уровень фосфолшшдов (в % от суммы) в легких кроликов при острой пневмонии до и после лечения с препаратом "Эссенциале".| |- контроль, до лечения, после лечения.

у 2-х больных.

Результаты биохимических исследований показали, что после лечения больных ОП традиционными методами в содержании большинства представителей фосфолипидов, нормализация не происходит. Отмечается лишь тенденция к нормализации в уровне ФХ и ЛФХ. Включение в комплекс лечебных мероприятий препарата "Эс-сенциале" сопровождается значительным снижением концентрации ЛФХ, фосфатидных кислот и фосфатидилсеринов (до нормальных величин) в сыворотке крови. Наблюдается явно выраженная тенденция к нормализации фосфатидилэтаноламинов и сфингомиелинов, а также нормализация активности фосфолипазы А и ПОЛ (рис.5).

¡3

Ii

•Si

ts с;

го 1,5! -0,5-

300

200-

m-

б сЬ

м

I

щ

■ Рис.5 . Активность фосфолипазы А в плазме (а) и переокисления лзшидов в эритроцитах (б) крови больных острой пневмонией до и после проводимого лечения. | | - здоровые,

- до лечения,

gg^ - после лечения традиционными методами,

- включение в лечебный комплекс препарата ^^^ "Эссенциалё".

Клинические и экспериментальные данные позволяют нам утверждать антиоксидантные свойства препарата "Эссенциале" (в ампулах).

При диспансерном наблюдении отдаленные результаты лечения были особенно высокими у тех больных, которым проводилось лечение препаратом "Эссенциале".

Таким образом, корригирующее влияние эссенциале на фосфо-лшгвдный обмен и интенсивность лшшдной пероксидации ОП, а также клиническая эффективность препарата, позволяют рекомендовать его в клинической практике. Койко-дней при этом в среднем составили 18,6, тогда как в контрольной группе - 24,2 дней. Учитывая существенную эффективность тиосульфата натрия и эссенциале, факт значительного сокращения сроков лечения больных, был произведен расчет экономического эффекта.

Полученные клинико-экспериментальше данные являются убедительным доказательством необходимости применения антиоксидан-тотерапии при острой пневмонии и отвечают на дискуссионный вопрос (В.П.Сильвестров, П.И.Федотов, 1987) о том, что "Лечение антиоксидантами больных ОП проводится подчас без достаточного обоснования".

ВЫВОДЫ

1. Острая пневмония (в клинике и эксперименте) характеризуется существенным изменением метаболизма фосфолипидов. При этом наблюдаются:

а) значительные сдвиги фосфатидов-глицеридов в крови больных и экспериментальных животных;

б) резкое повышение активности фосфолипазы А в плазме и переокисления лишдов в эритроцитах крови;

в) существенные качественные ж количественные сдвиги фосфолипидов легких кроликов;

г) определенная зависимость меаду изменением уровня лизо-фосфатидилхолинов, фосфатидилхолинов, активности фосфолипазы А, переокисления липидов с тяжестью заболевания;

д) коэффициент лизофосфатидилхолин/фосфагидалхолин может служить диагностическим критерием оценки тяжести острой пневмонии.

2. Включение тиосульфата натрия и препарата "Эссенциале" сопровождаются:

- 22 -

а) выраженной тенденцией к нормализации большинства фракций фосфолипидов плазмы и форменных элементов 1фови; уровень некоторых фосфатидо-глицеридов почти полностью нормализуется;

б) диаметрально противоположными (по сравнению с таковыми при пневмонии) изменениями в содержании фосфолипидов легочной ткани животных. При этом концентрация лизофосфатидилхолинов значительно уменьшается и приближается к норме.

3. Выявлена положительная динамика морфологических изменений легочной ткани экспериментальных животных с картиной сливной бронхопневмонии после курса лечения тиосульфата натрия и эс-сенциале: резкое угасание воспалительного процесса с восстановлением характерной гистоструктуры легких. Сохраняются лишь редкие микроочаги лимфогистоцигарвдх скоплений.

4. Включение тиосульфата натрия и препарата "Эссенциале" в комплексную терапию больных острой пневмонией обеспечивает, по сравнению с традиционными методами лечения, более высокий клинический эффект: более раннее исчезновение объективных и субъективных проявлений болезни и нормализацию лабораторно-ин-струментальных показателей, укорочение срока пребывания в стационаре. Применение препаратов не дает побочных реакций.

5. Препарат "Эссенциале", наряду с нормализацией фосфоли-пидного обмена, оказывает и антиоксидантное действие, на что указывает значительное снижение интенсивности переокисления липидов в эритроцитах крови.

6. Корригирующий эффект на метаболизм фосфолипидов, клиническая эффективность и отдаленные результаты, более выражены при применении препарата "Эссенциале".

7. Полученные клинико-экспериментальные данные указывают на целесообразность включения в комплекс лечебных мероприятий тиосульфата натрия и эссенциале как в стационарных, так и амбулаторных условиях, так как они повышают клинический эффект лечения, сокращают сроки лечения и дают значительный экономический эффект.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. Сопоставление результатов экспериментальных исследований с клиническими данными позволяет рекомендовать включение тиосульфата натрия и препарата "Эссенциале" в комплекс меропри-

- 23 -

ятий при лечении больных острой пневмонией.

2. Тиосульфат натрия и препарат "Эссенциапе" можно применять как в стационарных, так и амбулаторных условиях как средства, повышающие клинический эффект лечения, предупреждающее затяжное течение и переход заболевания в затяжную и хроническую форму.

3. Для установле1ШЯ степени тяжести заболевания и эффективности лечения больных острой пневмонией рекомендуется определение содержания индивидуальных фосфолипидов, коэффициента отношения лизофосфатидилхолин/фосфатидилхолин, активности фос-фолипазы А и переокисления липидов.

ОБЩЕНИЯ О ВНВДРЕШИ

Результаты работы внедрены в лечебную практику ряда терапевтических клиник г.Еревана.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Тиосульфат натрия - эффективное средство в комплексной терапии, острой пневмонии. - В кн.: Нереспираторные функции легких. Л., 1988, с.152-154 (соавт. С.Х.Авдалбекян, П.А.Казарян, С.Г.Ерамян).

2. Влияние тиосульфата натрия на метаболизм фосфолипидов

и перекисное окисление липидов при острой пневмонии. Ш Всесоюзная конференция "Биоантиоксидант", тезисы докл., т.П. - М., 1989, с.236. (соавт. П.А.Казарян, С.Г.Ерамяй, Н.В.Худавердян).

3. К особенностям клинического течения острых пневмоний. -Журн. экспер. и клинич. медицины. Изд. АН АрмССР, 1989, т.XXIX, № 2, с.194 (соавт. С.Г.Ерамян).

4. Применения тиосульфата натрия при острой пневмонии. -Журн. Арохчапаутюн - научно-практический журнал Минздрава Арм. ССР. - 1989, № I, с.12-14. (соавт. С.Г.Ерамян).

5. Механизмы повреждения, адаптации и компенсации при неспецифических бронхолегочных заболеваниях. Сборник рефератов НИР и ОКР, .1989, И 15, с.13. (соавт. П.А.Казарян, В.Е.Давтлн, Д.Н.Маданян).

6. Коррекция метаболизма фосфолипидов и клинически! -лМчж-тивность тиосульфата натрия при острой пневмонии. Доп., ШШ!!ММ, 1989, № д-18779.

- 24 -

7. Клиническая эффективность тиосульфата натрия и метаболическая коррекция при острой пневмонии. Методические разработки. Ереван, 1990 (соавт. С.Х.Авдалбекян, П.А.Казарян, С.Г. Ерамян, В.Е.Давтян).