Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РОНКОЛЕЙКИНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ИНФИЛЬТРАТИВНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА У ПОДРОСТКОВ

На правах рукописи

БАРМИНА Наталья Александровна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РОНКОЛЕЙКИНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ИНФИЛЬТРАТИВНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА У ПОДРОСТКОВ

14 00 26 - фшзиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург, 2008

003445197

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия им академика Е А Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Бурухина Людмила Васильевна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Король Оксана Ивановна

кандидат медицинских наук Арчакова Людмила Ивановна Ведущее учреждение: Федеральное государственное учреждение «Уральский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Защита диссертации состоится «У^ »¿W/ii'/}^ 2008i в часов на заседании диссертационного совета Д 208 092 01 при Федеральном государственном учреждении «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (191036, Санкт-Пе1ербург, Литовский пр, д 2-4, тел 579-25-84)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Федерально: о государственного учреждения «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (191036, Санкг-Петербург, Литовский пр , д 2-4, тел 579-25-87) и на сайте www spbnnf ru

Автореферат разослан » ¿¿/¿/(¿л 2008г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, И Виноградова

Актуальность проблемы. Современная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Пермском крае характеризуется ростом заболеваемости всех групп населения, в том числе детей и подростков Так, заболеваемость подростков среди постоянного населения увеличилась в 2006 году по сравнению с 1991 годом в 2,6 раза (13,5 и 35,7 случаев на 100000 подросткового населения соответственно) В Российской Федерации этот показатель в 1991 году составил 24,9 случаев на 100000 подросткового населения, в 2006 году - 37,3, т е вырос лишь в 1,5 раза По данным Пермского областного противотуберкулезного диспансера ведущая форма туберкулеза у подростков Пермского края - инфильтра-тивный туберкулез легких (71,9 %)

Недостаточность только химиотерапии и актуальность использования в лечении туберкулеза легких иммунокоррекции в настоящее время общепризнанны В последние годы в комплексном лечении туберкулеза легких у взрослых стал активно применяться и хорошо зарекомендовал себя отечественный препарат рекомбинантных цитокинов - ронколейкин (Кноринг Б Е и соавт, 2001, Басск Т С , 2000, Арчакова Л И , 2001, Елькин А В и соавт, 2002, Сквор-цова Л А и соавт, 2003, Сахно Л В , 2006) По данным этих авторов, ронколейкин параллельно с корригирующим действием на клеточное звено иммунитета позволяет добиться прироста эффективности комплексной терапии больных туберкулезом легких по основным клинико-рентгенологическим показателям

В имеющейся на сегодняшний день литературе представлены единичные сведения об эффективности лимфотропного введения ронколейкина у взрослых, когда препарат применялся в разовой дозе 0,125-0,25 мг (Савчук О В, 2004, Кроткова Е.Н и соавт, 2005, Сахно Л В и соавт, 2006),

Проведенное нами исследование посвящено изучению особенностей клинического течения и иммунного статуса подростков Пермского края, больных инфильтративным туберкулезом легких, а также решению вопроса о целесообразности проведения иммунокорригирующей терапии с использованием ронколейкина при различных путях введения

Цель исследования: изучение особенностей клинического течения современ-

ного инфильтративного туберкулеза легких у подростков и повышение эффективности его лечения посредством использования иммунокорректора ронко-лейкина

Задачи исследования:

1 Изучить особенности клинического течения современного впервые выявленного инфильтративного туберкулеза легких у подростков Пермского края

2 Определить параметры иммунного статуса при впервые выявленном ин-фильтративном туберкулезе легких у подростков в современных условиях

3 Оцени 1ь эффективность иммунокорректора ронколейкина в комплексной терапии подростков, больных туберкулезом легких, при внутривенном и непрямом лимфотропном путях введения

Научная новизна. Представлена характеристика особенностей клинического течения впервые выявленного инфильтративного туберкулеза легких у подростков Пермского края в современных эпидемиологических условиях преобладание распространенных деструктивных процессов с бактериовыделением и лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза (МБТ) к химиопрепа-ратам

Установлено нарушение иммунного статуса у подростков, больных ин-фильтративным туберкулезом снижение уровня Т-лимфоцитов и напряжение гуморального звена иммунитета у подавляющего большинства подростков Доказана эффективность применения ронколейкина в комплексной терапии инфильтративного туберкулеза легких у подростков, что проявляется в возрастании частоты рубцевания полостей распада и прекращении бактериовыделе-ния, нормализации гематологических показагелей, коррекции иммунологических нарушений за счет увеличения относительного и абсолютного количества Т-лимфоцитов, снижения уровня иммуноглобулина Е, повышения индекса стимуляции в НСТ-тесте

Практическая значимость. Проведенное исследование позволило установить,

что утяжеление клиническою течения современного впервые выявленного ин-фильтративного туберкулеза легких у подростков Пермского края, сопровождается нарушением иммунной защиты Разработана оригинальная методика им-мунокорригирующей терапии при непрямом лимфотропном введении ронко-лейкина в комплексе с противотуберкулезными препаратами, что обеспечивает повышение эффективности лечения инфильтративного туберкулеза легких у подростков, в том числе при наличии лекарственной устойчивости МБТ к хи-миопрепаратам

Положения, выносимые на защиту:

1 Впервые выявленный инфильтративный туберкулез легких у подростков Пермского края в современных условиях характеризуется значительной распространенностью процесса, большим удельным весом больных деструктивными формами туберкулеза легких с бактериовыделенисм и наличием лекарственной устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам, выраженностью гематологических сдвигов

2 Современный инфильтративный туберкулез легких у подростков протекает на фоне нарушений иммунной защиты, проявляющихся в количественном дефиците Т-лимфоцитов, напряжении гуморального звена иммунитета Отмечается усиление факторов неспецифической реактивности организма повышение фаюцитарной активное га нейтрофилов, фагоцитарного индекса, увеличения кислородзависимой бактерицидной активности фагоцитов по НСТ-тесту

3 Использование ронколейкина в комплексной терапии впервые выявленного инфильтративного туберкулеза легких у подростков повышает эффективность лечения по основным показателям купированию симптомов интоксикации, прекращению бактериовыделения и закрытию полостей распада с одновременной коррекцией Т-клеточного звена иммунитета, снижением уровня иммуноглобулина класса Е, повышением индекса стимуляции по НСТ-тесту

Реализация результатов работы. По результатам работы создано 2 ингеллек-

туальных продукта «Способ коррекции иммунной недостаточности у больных туберкулезом легких детей и подростков» № 73200400042 (2004 г ) и «Способ оптимизации консервативной иммунокорригирующей терапии с применением ронколейкина и ультрафиолетового облучения аутокрови при туберкулезе у детей и подростков» №73200700095 (2007 г) Получен патент на изобретение №2254872 «Способ коррекции иммунной недостаточности у больных туберкулезом легких» (2004 г ) Метод лимфотропного введения ронколейкина внедрен в клиническую практику Пермского областного клинического противотуберкулезного диспансера (01 12 2005 г ) Основные положения диссертации включены в учебную программу кафедры фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «Пермская i осударственная медицинская академия им академика Е A Bai нера Росздрава» (2005 г )

Апробация работы. Апробация работы проведена на совмесшом заседании кафедр фтизиопульмонологии и детских инфекций ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им академика Е А Вагнера Росздрава» в 2007 году Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Международной российско-американской научно-практической конференции «Актуальные проблемы охраны материнства и детства», посвященной 75-летию ТулГУ, 10-летию медицинскою факультета и 5-летию кафедры педиагрии Тул-ГУ (Тула, 2004), II Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Пермь, 2004), научно-пракшческой конференции Уральского НИИ фшзиопульмонологии «Актуальные вопросы мониюринга эпидси-туации и деятельности противотуберкулезной службы» (Екатеринбург, 2004), Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование Медико-социальные и экономические проблемы» (Рим, 2005), межрегиональной научно-практической конференции «Современные проблемы борьбы с туберкулезом», посвященной 40-летию кафедры туберкулеза ПГМА (Пермь, 2005), научно-практической конференции «Актуальные проблемы эпидемиологии, диагностики, клиники и лечения туберкулеза» (Саратов, 2005), на VI Российском национальном научном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,

2007), на VI Российском конгрессе детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2007), научно-практических конференциях фтизиатров г Перми и области в 2005 - 2007 г г

По материалам диссертации опубликовано 10 работ, получен 1 патент на изобретение

Структура работы. Диссертационное исследование изложено на 141 странице и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 264 источников литературы, в том числе отечественных - 213, зарубежных - 51 Диссертация иллюстрирована 39 таблицами и 13 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы. Обследовано 78 детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом ле1ких, находившихся на обследовании и лечении в детском и подростковом отделениях Пермского областного клиническо! о противотуберкулезного диспансера «Фти-зиоиульмонология» в 2002-2006 i одах

Среди обследованных девушек было 62,8%, юношей - 31,2%, средний возраст больных -15,69 ±0,15 юда

Основную группу (ОГ) составили 50 больных, в комплексную терапию которых включали ронколейкин, контрольную (КГ) - 28 детей старшего возраста и подростков, получавших только противотуберкулезные препараты

ОГ была разделена на две подгруппы в зависимости от методики применения ронколейкина в подгруппе OI (п=20) иммунокорректор вводили внутривенно, в подгруппе 02 (п=30) - непрямым лимфотропным способом

Всех больных обследовали с помощью стандартного комплекса клинико-рентгено-лабораторных методов Выраженность интоксикационного синдрома определяли по лейкоцитарному индексу интоксикации (ЛИИ) по Я Я Кальф-Калифу (1941)

дци _ (.^мц +3юн + 2 и/я+сегм)»{пякл +1) {мон + 7имф )»(эОЗ +1)

Норма ЛИИ составляет от 0,3 до 1,5

Исследование мокроты, промывных вод желудка, мочи на микобактерии туберкулеза проводили бактериоскопическим и бактериологическим методами с последующим определением лекарственной устойчивости штаммов МБТ к химиопрепаратам

Состояние иммунного статуса исследовали при поступлении и через 1,5 месяца после введения ронколейкина в О группе, в К группе - через 2 месяца после начала стандартной противотуберкулезной терапии Количество Т- и В-лимфоцитов (Е-РОК) определяли по методу спонтанною Е-розеткообразования Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов А, М и О определяли методом радиальной иммунодиффузии по в МапсЬш1 с! а1 (1964, 1966), уровень общего иммуноглобулина Е - меюдом ИФА с помощью тест-систем фирмы Вектор-Бес1 (г Новосибирск)

Фагоцитарную активность нейтрофилов оценивали по проценту фагоцитоза - количество «истинных» фагоцитов (клетки, захватившие тщательно отмытые, несенсибилизированные, формалинизированные эритроциты барана) на 100 подсчитанных клеток, фагоцитарному числу (ФЧ) - число микробов, поглощенных в среднем одной клеткой и фагоцитарному индексу (ФИ) - количество объектов фагоцитоза, которое приходится на один «истинный» фагоцит данной популяции

Оценка функциональной способности нейтрофилов основана на цитохимическом выявлении темно-синих гранул диформазана в цитоплазме нейтро-фила при восстановлении нитросинего тетразолия (НСТ-тест) (Виксман М Е, Маянский А Н , 1977) В стимулированном варианте НСТ-теста индуктором служил липополисахарид зимозан (Карпищенко А И , 1999)

Полученные данные сопоставляли с показателями здоровых детей, предложенные А И Аминовой, ГТ Ялышевой (1999) Результаты иммуноло] иче-ского обследования больных сравнивали с показателями иммунограммы здоро-

вых детей и подростков Пермского края, разработанные Б А Бахметьевым и соавт (2002) Состояние клеточного звена иммунитета рассчитывали по абсолютному количеству Т-лимфоцитов по формуле (отношение величин показателей больного/здорового - 1) * 100% (Земсков А М , 1986) Уменьшение величины показателя до 33% соответствует I степени недостаточности, до 66% - II степени, свыше 66% -111 степени

Всем больным назначали основной курс лечения противотуберкулезными препаратами I и II ряда по стандартным схемам, установленным приказом № 109 Минздрава России

Метод внутривенного введения ронколейкина

Суточную дозу ронколейкина - 500 000 ME растворяли в 400 мл физиологического раствора (0,9%) хлорида натрия с добавлением 6 мл альбумина для стабилизации и вводили внутривенно каиельно больным подгруппы 1 основной группы (п=20) в течение 2-3 часов Курс лечения ронколейкином - 3 инъекции, выполняемые через один-два дня

Метод непрямого лимфотропною введения ронколеикина осуществляли по разработанному нами методу

Ронколейкин вводили пациентам 02 группы (п=30)в подкожную клетчатку пре-трахеальной зоны в области яремной впадины Суточную дозу препарата (250000 ME) растворяли в 2,0 мл физиологического (0,9%) раствора хлорида натрия Предварительно в претрахеальную клетчатку в области яремной впадины в качестве проводника вводили 3,0 мл 0,25% раствора новокаина и 500 ЕД гепарина в одном шприце Содержимое обоих шприцев вводили через одну иглу Длительность введения ронколейкина - 5-7 минут Курс применения ронколейкина - 3 инъекции с интервалом 2-3 дня

Сбор сведений о течении специфического процесса в отдаленном периоде осуществляли путем выезда в противотуберкулезные учреждения города и области, анализа данных амбулаторных карт пациентов и заполнения разработанных нами индивидуальных анкет больного

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на пер-

сональном компьютере с помощью стандартного программного пакета прикладных электронных таблиц (ППЭТ) "51а12000" (В С Шелудько, 2001) При анализе полученных результатов использовали метод вариационной статистики (средняя величина и ее стандартная ошибка) Различие признавали значимым при степени достоверности не менее 95% (р<0,05)

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Особенности клинического течения современного впервые выявленного инфильтративного туберкулеза легких у подростков Пермского края Установлено, что среди подростков больных инфильтративным туберкулезом преобладали городские жители - 64,1%, жителей села - 35,9% Превалировали лица женского пола - 62,8%, что соответствует данным литературы о большей частоте заболеваемости туберкулезом девочек и девушек до 23-леше'о возраста в нашей стране (Фирсова В А , 2001) Школьники составили 51,3%, учащиеся ПТУ - 33,3% и значительную долю (15,4%) - неорганизованные подростки

Вредные привычки зарегистрированы у 27 (34,6%) подростков Негативное отношение к лечению в виде отказа от проводимого лечения или самовольного ухода из стационара отмечено у 21 (26,9%) пациента Контакт с больными туберкулезом выявлен у 46 (59%) подростков, из них семейный контакг - у 40 (51,3%), бытовой - у 6 (7,7%) Контакт с больными, выделяющими лекарственно устойчивые формы МБТ, установлен у 14 (17,9%) подростков Таким образом, факторы высокой степени риска по заболеванию туберкулезом зарегистрированы у 93,61% больных

У 42 (53,8%) пациентов были указания на сопутствующую патологию в анамнезе Среди заболеваний чаще всего имели место упоминания о патологии ЖКТ - хронические гастриты и гастродуодениты - 19 (24,4%), при этом более чем у половины из них 10 (12,8%) в сочетании с хроническим пиелонефритом, изолированной патологии мочевыделительной системы - хронические пиелонефриты - 17 (21,8%), а также вегето-сосудистой дистонии - 8(10,3%)

При прохождении очередного профилактического обследования туберку-

лез выявлен у 31 (39,7%) пациента, при обследовании по контакту - у 24 (30,8%), при обращении за медицинской помощью в связи с выраженным ухудшением состояния здоровья - у 18 (23,1%), по результатам туберкулино-диа1 нос1ики - у 5 (6,4%)

Острое начало заболевания установлено у 23,1% подростков, постепенное - у 48,7%, бессимптомное - у 28,2%

При поступлении в стационар жалобы имелись у 56 (71,8%) пациентов Жалобы респираторного характера зарегистрированы у 31 (39,7%) подростка, интоксикационно1 о - у 44 (56,4%) Сочетание жалоб отмечалось у 12 (15,4%) обследованных

Псркуторно притупление лы очного звука отмечалось у 24,5% больных При аускультации жесткое дыхание выслушивалось у 18,7% пациентов, сухие хрипы - у 13,2%, влажные - у 18,9% подростков

Доказательством неблагоприятного течения современного инфильтратив-ного туберкулеза у подростков является частота и выраженность гематологических сдвигов (Русакова Л И , 2001) Так, показатели лейкоформулы были изменены у 89,7% больных Лейкоцитоз выявлен у 33,3% подростков, показатель интоксикации - моноцитоз - у 52,6%, нейтрофильный сдвиг влево - у 7,7%, увеличение СОЭ свыше 20 мм/час - у 42,3% больных, гипохромная анемия - у 71,8% Отклонение от нормы лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) зарегистрировано у 30,7% подростков

Изменения в сыворотке крови обнаружено у 96,1% детей и подростков диспротеинемия - у 90,6%, С - реактивный протеин - у 27,9%, повышение фиб-ринотена - у 26,5%

Изменения на ЭКГ установлены у 52 % обследованных, в том числе неполная блокада правой ножки пучка Гиса (ПНПГ) - у 12,8%, изменения ритма (синусовая аритмия, синусовая тахикардия и синусовая брадикардия) - у 33,3% Исследование функции внешнего дыхания выявило изменения обструк-тивного характера у 5% больных, рестриктивного - у 6%, смешанный характер изменений - у 6% пациентов Вентиляционные нарушения зарегистрированы у

17,0% больных, из них у 10,2% специфический процесс был распространенным с наличием эндобронхита, между этими показателями имелась прямая корреляционная зависимость (коэффициент корреляции - 0,73) Дыхательная недостаточность I степени определялась у 3 (3,8%) подростков с поликавернозным процессом

При фибробронхоскопическом исследовании более чем у половины больных (57,7%) установлена сопутствующая неспсцифическая патология тра-хеобронхиального дерева Так, катаральный диффузный эндобронхит обнаружен у 43,6% пациентов, гнойный диффузный эндобронхит I степени - у 11,3%, II аепени - у 1,4%, деформирующий хронический бронхит - у 1,4%

Анализ динамики туберкулиновых проб показал, чю в среднем с момента «виража» туберкулиновых проб до заболевания туберкулезом прошло 61,79±7,63 месяца, т с более 5 лет В год «виража» туберкулиновых проб заболело 5,2% подростка, спустя год от «виража» - 2,6%, по истечении более трех лет - 2,6% Остальные 89,6% обследованных заболели 1уберкулезом через 4 года и более с момента инфицирования МБТ

При рент I енологическом исследовании установлено, что у подавляющею большинства больных (83,3%) специфический процесс носил односторонний характер, с преимущественной локализацией в левом легком (47,4%) У 85,9% пациентов изменения определялись в верхней доле, у 7,7% - в нижней Увеличения внутригрудных лимфатических узлов у обследованных больных не зарегистрировано Распад легочной ткани определялся у 62,8% пациентов, из них единичные полости выявлены у 83,6%, средних размеров - у 44,9% больных Полости локализовались преимущественно в верхней доле левого ли кого (87,7%)

Бактериовыделение при поступлении в стационар установлено у 61,5% подростков Устойчивость МБТ к противотуберкулезным препаратам зарегистрирована у 54,2% обследованных, в том числе полирсзистентность МБТ - у 35,4%, множественная лекарственная устойчивость - у 14,6%)

Таблица 1

Состояние клеточною звена иммунной защиты _у подростков при поступлении__

Показатели Здоровые (п=50) ОГ (п=50) КГ (п=28)

Т-тимф (абс ) 1618-1-194 1 176,72-1-137 24* 1245,79-1100,7»

Т-лимф (%) 57,2 ±1,5 53,71+1,13 53,18+1,43

* - различия достоверны по сравнению со здоровыми при р < 0,05

Как видно из таблицы 1, у подростков, больных инфилыративным туберкулезом, выявлено достоверное (р<0,05) снижение показателей Т - клеточного звена по сравнению со здоровыми, что соответствует данным литературы (Фирсова В А, 2001) Выраженные о!клонения абсолютною количества Т-лимфоцитов имели место у 64,3% больных, средняя величина показателя в О группе была ниже, чем у здоровых в 1,4 раза (р < 0,05), в контрольной - в 1,3 раза (р < 0,05) Напряжение гуморальною иммунитета отмечено у 70,5% подростков

Таблица 2

Состояние гуморального звена иммунной защиты _у подростков при поступлении

Показатет Здоровые (п=50) ОГ (п=50) КГ (п=28)

В тимф (абс ) 349+70 369,06±33,16 368,78+37,15

В-тимф (%) 10,8±0,7 14,6+0,59* 14,15+0 63*

^А г/т 1,424-0,23 2,274-0,14* 2,22+0,15*

^С г/т 11,0410,89 13,48+0,81* 13,15+0,78

1£М Г/1 1,09-0,14 1 56+0,11* 1,56+0,1*

МЬ/мл 66,17+23,32 206,09+42,93* 201,33+35,46*

* - разтачия достоверны по сравнению со здоровыми при р < 0,05

Из таблицы 2 следует, что в обеих группах имелась тенденция к повышению абсолютного и достоверное увеличение относительного количества В-лимфоцитов в О группе - в 1,4 раза, в К группе - в 1,3 раза по сравнению с показателями здоровых подростков (р<0,05) Повышение абсолютного и относительного количества В-лимфоцитов подтверждалось достоверным нарастанием уровня иммуноглобулинов Гиперпродукция зарегистрирована у 28% пациентов О группы (до 206,09±42,93 МЕ/мл против 66,17±23,32 МЕ/мл у здоровых, р<0,05) и у 39,3% - в К группе (до 201,33±35,46 МЕ/мл, р<0,05), что

свидетельствует об активации у обследованных больных иммунного ответа но ТЬ-2 пути и способствует снижению сопротивляемости к инфекции, повышению риска развития осложненного течения туберкулеза органов дыхания (Тюлькова Т Е , 2004)

Достоверное (р<0,05) усиление интенсивности фагоцитоза зарегистрировано у 65,4% подростков

Таблица 3

Состояние неспецифической защиты

у подростков при поступлении__

Показатели Здоровые(п=50) ОГ(п-50) КГ(п=28)

Фа1 оцитоз (%) 42 12±8,4 68 05±2,23* 68,4±1,98»

ФИ 1,91*0,14 2,07±0,09 2,01±0,07

ФЧ 0,87^0,23 1,4±0,14 1,4±0,13

НСГ-кстспонт (уе) 11,36±1,98 15 99±1,99 15 93±2,1

НСТ-тсстстнм (уе) 31,72±5,16 28,64-4,56 30 41±2,16

ис 2,79 1,78±0,19 1,91±0,14

* - разтичия достоверны по сравнению со здоровыми при р < 0,05

Как следует из таблицы 3, средние значения фагоцитоза до лечения в обеих группах наблюдения были в 1,6 раза выше, чем у здоровых (р<0,05) Отмечено увеличение и других параметров фагоцитарной функции нейтрофилов -фагоцитарного индекса (в среднем на 10%) и более выраженное - фагоцитарного числа (в среднем на 60%)

Исходно у 36,9% больных регистрировали усиление метаболической активности нейтрофилов по спонтанному НСТ-тесту в основной группе - у 50% , в контрольной - у 16,3% ( средние значения 15,99±1,99 у е и 15,93±2,1 у е соответственно при 11,36±1,98 у е у здоровых) Показатель стимулированного НСТ-теста в пределах нормы определялся только у 47,8% больных в основной группе - у 42,3%, в контрольной - у 55% (соответственно со средними значениями - 28,64±3,56 у е и 30,41±2,16 у е ) Индекс стимуляции был снижен и не различался в группах наблюдения (в ОГ - 1,78±0,19 ус ив КГ - 1,91±0,14 у е)

По результатам иммунологического обследования дефицит клеточного звена иммунитета I степени определен у 32% подростков в О группе и у 35,7%) - в К группе, II степени у 46% - в ОГ и у 53,6% - в КГ, III степени у

22%-вОГи у 10,7% - в КГ

Между лекарственной устойчивостью МБТ и дефицитом клеточною звена иммунитета Н-Ш степени установлена прямая зависимость (коэффициент корреляции - 0,9)

Таким образом, полученные данные дают основание юворить о том, что впервые выявленный инфильтративный туберкулез легких у подростков Пермского края в современных условиях характеризуется значительной распространенностью процесса, высоким удельным весом деструктивных форм с бакте-риовыделенисм и наличием лекарственной устойчивости МБТ, выраженностью гематологических сдвигов Отмечаются нарушения иммунной защиты, проявляющиеся в количественном дефиците Т-лимфоцитов, напряжении гуморального звена иммунитет, усилении факторов нсспецифической реактивности ор1анизма - повышение фагоцитарной активности нейтрофилов, фагоцитарного индекса, увеличение кислородзависимой бактерицидной активности фагоцитов по НСЛ-тесту Эти данные свидетельствую) о целесообразности проведения коррекции состояния иммунной системы у подростков, больных впервые выявленным инфильтрагивным туберкулезом легких

Клинико-иммунологическая эффективность комплексного лечения с

использованием ронколейкипа Включение в комплексную терапию инфильтративного туберкулеза у подростков иммунокорректора ронколейкина способствовало уменьшению интоксикационных симптомов у достоверно (р<0,05) большего количества больных 01 и 02 группы и в более короткие сроки, особенно при непрямом лимфо-тропном введении ронколейкина, по сравнению с КГ (табл 4)

Таблица 4

Купирование симптомов интоксикации на фоне лечения

Группа наблюдения 2 мес 4 мес 6 мес

абс % абс % абс %

01(п=11) 7 63 6* 9 81,8* 10 90,9*

02 (п=17) 11 64 7* 16 94,1* 17 100 0*

КГ(п=16) 7 43,7* 12 75,0* 14 87,5*

* - различия достоверны по сравнению с КГ при р < 0,05

Как видно из таблицы 4, симптомы интоксикации полностью ликвидиро-

ваны к 6 месяцу лечения в основной 2 группе, в КГ - у 87,5% Жалобы к этому сроку терапии отсутствовали у 90% подростков 01 и у 96,7% - 02 групп (р<0,05) против у 85,7% - в КГ

Таблица 5

Нормализация показателей периферической крови в динамике

Iруппа наблюдения 2 мес 4 мес 6 мес

абс % абс % абс %

01 (п=18) 13 72,2* 17 94,4 17 94,4

02 (п=27) 21 77,7* 26 96,3* 27 100,0*

КГ (п=25) 14 56,0* 21 84,0* 22 88,0*

* - различия достоверны по сравнению с КГ при р < 0,05

Из таблицы 5 следует, что после 2 месяцев стационарного лечения нормализация показателей периферической крови достигнута у 72,2% больных 01 (р<0,05), у 77,7% - 02 (р<0,05) и только у 56,0% подростков К группы, через 4 месяца у 94,4%, 96,3% и 84,0% пациентов соответственно К 6-му месяцу лечения изменения в периферической крови сохранялись только у подростков с прогрессированием специфического процесса и полностью нормализовались в 02 группе (100%), в 01 группе - у 94,4% 01 и (в контроле - у 88%)

Число больных с отклонениями от нормы ЛИИ уменьшилось до 10% и 6,6 % в 01 и 02 группах (соответственно), что также является прогностически благоприятным признаком В К группе, напротив, число подростков с высокими показателями ЛИИ увеличилось с 21,4% до 28,6% (р<0,05)

Таблица 6

Динамика прекращения бактериовыделення_

Грлппа набиодеиия 1 мес 4 чес 5 и б«1ее месяцев

абс % абс % абс %

01 (п—14) 10 71,4* 13 92,9* 14 100,0*

02 (п=18) 8 44,4* 16 88,9* 17 94,4*

КГ (п=16) 7 43,7 7 43,7 11 68,7

* - разтичия достоверны по сравнению с КГ при р < 0,05

Как видно из таблицы 6, темпы прекращения бактериовыделення на фоне

использования ронколейкина опережали таковые в контрольной группе Через

2 месяца прекращение бактериовыделення достигнуто у 71,4% подростков 01

(р<0,05), у 44,4% - 02 и только у 43,7% - К группы К 4-му месяцу лечения

бактериовыделение отсутствовало у 92,9% подростков 01 (р<0,05), 88,9% - 02

и оставалось у 43,7% - К группы К 5-у месяцу лечения 100% и 94,4% бакте-

риовыделителей в 01 и 02 группах (соответственно) были абациллированы, что достоверно чаще, чем в контроле (68,7%, р<0,05). Сроки прекращения бак-териовыделения составили в 01 группе - 2,14±0,33 месяца, в 02 группе — 2,65±0,33 месяца (среднее значение в О группе 2,31±0,24 месяца) и в К группе - 3,09±0,84 месяца.

Закрытие полостей распада через 3,5 -4 месяца лечения зарегистрировано у 46,1% подростков 01 (р<0,05) и 40% 02 групп (в КГ - у 25%). В срок до 6 месяцев полости были закрыты у 69,2% больных 01 группы (р<0,05), у 60% -02 (в КГ-у 37,5%).

Рис. 1. Закрытие полостей распада Как видно из рисунка 1, к моменту выписки из стационара полости распада закрылись у большего количества больных в группе с непрямым лимфо-тропным введением ронколейкина (75,0%). Средний срок закрытия полостей распада составил в О группе - 4,58±0,35 месяца, из них в 01 группе -4,44±0,44, в 02 - 4,65±0,48, в КГ - 5,61±0,64 месяца.

Существенное положительное влияние ронколейкина отмечено на иммунологические показатели. Так, в процессе лечения восстановление показателей иммунной защиты до нормальных произошло у 15% больных 01 (р<0,05), у 20% - 02 группы (р<0,05) и только у 3,5% - К группы.

Таблица 7

Показатели Т-клеточиого звена иммунитета в динамике

Показатель 01 02 кг

до (п=20) после (п=19) до (п=30) после(п=27) до(п=28) после (п=25)

Т-лимф. (%) 53.7U1.13 57,8±],26» 52.48il.63 56,71=1.53» 53.18il.43 53.35il.61

* р < 0,05 при сравнении показателей внутри группы

Данные таблицы 7 отражают динамическое исследование уровня Т-лимфоцитов. Относительное количество Т-лимфоцигов - 59,4±3,4%) достоверно увеличилось в обеих группах, где использовался ронколейкин, по сравнению с исходным (р<0,05). Напротив, в К группе этот показатель существенно не изменился.

---------------4587-............. -■■ -

1550 [ -1500 - -1450 -1400 1350 ■ 1300 1250 - -1200 -1150 -

■ При поступлении ■ В динамике

1">45

-тг-

Рис.2. Динамика абсолютного количества Т-лимфоцитов на фоне лечения Рисунок 2 иллюстрирует положительную динамику абсолютного количества Т-лимфоцитов (Ы - 1618±194 кл/мкл) под действием ронколейкина: достоверное увеличение показателя в 1,4 раза (р<0,05) в 01 и в 1,3 раза (р<0,05) в 02 группах. В К ]руппе отмечено снижение показателя на 6,1% от исходного.

Таблица 8

Показателя гуморального звена иммунитета в динамике

Показатели О! 02 К1

до (п=20) после (п=19) до (п=30) после (п=27) до(п=28) после (п=25)

В-лимф.(абс.) N - 349170 кл/мкл 363.52i28.71 304.5i35.39 374.6U37.61 307.33i25.84 368,78±37,15 331.15i23.78

В-лимф. (%) N - I0.8i0.7fc, 14,73±0,71 |3,0±0.74 14.47i0.48 12,98±0,42 14.15i0.63 13,6310,49

* р < 0,05 при сравнении показателей внутри группы

Из таблицы 8 видно, что в процессе лечения наблюдалось уменьшение абсолютного количества В-лимфоцитов, более выраженное в основной группе

(в 1,2 раза). Относительное количество В-лимфоцитов в динамике также снизилось, но несколько больше в труппе больных при лимфотропном введении ронколейкина до 12,98±0,42% (14,47±0,48% исходно).

Количество иммуноглобулинов А, М, О в процессе лечения во всех группах существенно не изменилось, т.е. выраженного действия на показатель иммуноглобулинов ронколейкин не оказал.

20«

203 _ 201 \Ч

191

V"

Ч\

К

V 102

-чЧ107

При поступлении

В динамике

Рис.3. Динамика иммуноглобулина Е в процессе лечения.

Как видно из рисунка 3, после применения ронколейкина отмечали достоверное снижение исходно повышенного количества иммуноглобулина Е в 1,9 раза (р<0,05). В контроле содержание иммуноглобулина Е практически не претерпело изменений. Эти данные свидетельствуют о позитивном влиянии ронколейкина на уровень неснецифической сенсибилизации.

Таблица 9

Показатели О) 02 кг

до (п=20) после (п=19) до <п=30) после (п=27) до (п=28) после (п=25)

Фагоцитоз {%) N -42,12*8,4% 68,3±2,17 61,89*2,7* 67,8±2,3 59,63*3,14» 68,4*1,98 66,45=3,5

ФИ N - 1,91±0,14 2,05*0,11 1.88*0,09 2.09*0.08 1,95*0,08 2,01=0,07 1,85*0,07

ФЧ N - 0,87±0,23 1,44*0,14 1,07*0,09* 1.36±0,15 1,13*0.10 1,4*0,13 1,26*0,10

НСТ-тест спонт., у.е. N - 11,36*1,98 у.с. 15,78=2.0! 15.75x1.98 16,2*1,98 17,64=4,86 15,93*2,1 17,15*1,96

IU I I ее 1 стим., у.е. N-31,72±5,16y.e. 28,08±3,3 34,65±3,21 29,3±3,8 38,15±3,74 30,41±2,16 32,79*5,16

ис N - 2,79 1,78±0,17 2,2±0,5 1,81±0,22 2,05±0,17 1,91±0,14 1,87*0,15

* - р < 0,05 при сравнении показателей внутри группы

Как следует из таблицы 9, после проведенной иммунокоррекции ронко-лейкином интенсивность фагоцитоза в 01 и 02 группах достоверно уменьшилась, среднее значение составило 61,89±2,7 и 59,63±3,14 соответственно (р<0,05). В контроле отмечено лишь незначительное снижение величины этого показателя (до 66,45±3,5% при исходном - 68,4±1,98%). Показатели фагоци-

г

тарного индекса и фагоцитарного числа уменьшились во всех группах.

Стимулированный НСТ-тест более выражено увеличился только у пациентов, получавших ронколейкин, в 01 группе - в 1,2 раза, в 02 группе - в 1,3 раза. В К группе - лишь на 7%. Индекс стимуляции возрос в 01 группе - с 1,78±0,17 до 2,2±0,5 и в 02 группе - с 1,81±0,22 до 2,05±0,17, что является прогностически благоприятным признаком и свидетельствует о повышении резервных возможностей нейтрофильных гранулоцитов под влиянием ронколей-кина. В К группе величина показателя уменьшилась на 20%.

01 02 К

Ш При поступлении ИВ динамике

Рис. 4. Динамика показателей клеточного звена иммунитета Как видно из рисунка 4, в процессе лечения количество больных с недостаточностью клеточного звена II-III степени в 01 группе достоверно сократилось с 65% до 35% (р<0,05), в 02 группе - с 70% до 23,3% (р<0,05). В К группе уменьшение пациентов с подобными нарушениями оказалось незначительным

- 57,2% (при 64,3% исходно) Переход II и III степени недостаточностью клеточного звена иммунитета в I произошел у 58,3% больных 01 группы, у 61,9%

- 02 группы и только у 28,5% - в контроле

Длительность стационарного этапа в О группе составила 188,16±5,39 дней в 01 группе - 194,25±29,85 дня, в 02 - 184,32±17,26 дня В контроле -196,4±22,78 дня

Средняя продолжительное 1ь основного курса до перевода в III ГДУ составила в 01 группе 14,75±4,37 месяца, в 02 группе - 13,69±1,84 месяца, что достоверно ниже, чем в К - 18,36±1,19 (р<0,05)

Отдаленные результаты лечения проанализированы у 45 подростков, бочьных инфильтративным туберкулезом, в том числе 33 (66%) - основной группы и 12 (42,8%) - К 1руппы Зарегистрировано достоверно (р<0,05) большее число подростков с клиническим излечением инфильтративного туберкулеза в 01 и 02 групп по сравнению с контролем (70%, 63,3% и 42,8% соответственно) и незначшельными остаточными изменениями (25%, 26,7% и 14,3%)

Таким образом, включение ронколейкина в стандартную терапию подростков, больных инфильтративным туберкулезом легких, на стационарном этапе способствовало увеличению частоты закрытия полостей распада и прекращения бактериовыделения, сокращению срока наблюдения по I группе диспансерного уче1а

ВЫВОДЫ

1 Современный инфильтративный туберкулез ле1ких у большинства подростков Пермского края отличается распространенностью специфических изменений, значительной частотой распада легочной ткани (62,8%) и бактериовыделения (61,5%), лекарственной устойчивостью МВТ к хи-миопрепаратам (54,2%), наличием гематологических изменений у 89,7%)

2 Иммунологический статус подростков, больных инфильтративным туберкулезом, харак1еризустся нарушением всех звеньев иммунной защиты выраженной недостаточностью клеточною иммунитета (у 64,3%),

усилением гуморального звена (у 70,5%) и дисбалансом нейтрофильно-макрофа1 альной системы

3 Включение в комплексную терапию иммуномодулятора ронколейкина способствует повышению эффективности лечения по срокам закрытия полостей распада и прекращению бактериовыделения, нормализации гематологических показателей, коррекции иммунологических нарушений -увеличение относительного и абсолютного количества Т-лимфоцитов, снижение уровня иммуноглобулина Е, повышение индекса стимуляции в НСТ-тесте

4. Непрямое лимфотропное применение ронколейкина по сравнению с внутривенным введением оказало более выраженный иммунокорриги-рующий эффект, привело к уменьшению сроков закрытия полостей распада на 2,23±0,43 месяца, прекращению бактериовыделения на 0,88±0,37 месяца, сокращению стационарного этапа лечения на 12,08±5,52 дней, достижению клинического излечения специфического процесса на 4,67±0,65 месяца, в фармакоэкономическом аспекте - уменьшило курсовую стоимость препарата в 2 раза

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Клинические показания применения ронколейкина в комплексной терапии инфильтративного туберкулеза легких у подростков - наличие деструкции и бактериовыделение, в том числе с лекарственной устойчивостью МВТ

2 Иммунологическими показаниями к назначению ронколейкина у подростков, больных инфильтративным туберкулезом легких, являются снижение абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов в периферической крови, дисбаланс нейтрофильно-макрофагального звена им-ммунитета

3 Хорошая переносимость и отсутствие побочных реакций, независимо от пути введения, позволяют рекомендовать ронколейкин к широкому при-

менснию в комплексном лечении инфильтративного туберкулеза легких у подростков

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Бурухина Л В Характер клинико-рентгенологичсских симптомов при туберкулезе у подростков Пермского региона /Л В Бурухина, А А Шурыгин, Н А Бармина, Е Е Черных // Актуальные вопросы мониторинга эпидситуа-ции и деятельности противотуберкулезной службы материалы науч -практ конф - Екатеринбург, 2004 - С 102-104

2 Бурухина Л В Особенности течения туберкулеза органов дыхания у детей /Л В Бурухина, А А Шурыгин, Н А Бармина, Л А Антонушкина // Здоровье и образование материалы 2-й Всерос науч -практ конф - Пермь, 2004 -С 23-26

3 Бурухина Л В Применение ронколейкина в комплексной терапии туберкулеза у детей и подростков / Л В Бурухина, А А Шурыгин, Н А Бармина, Л А Антонушкина // Актуальные проблемы охраны материнства и детства материалы международ рос -амер науч -практ конф - Тула, 2004 - С 217

4 Шурыгин А А Современные тенденции заболеваемости и инфицированно-сти туберкулезом детей и подростков в Пермском регионе /А А Шурыгин, Л В Бурухина, Г А Горовиц, Н А Бармина, Л Г Перова // Материалы межрегиональной науч -практ конф , посвященной 40-летию кафедры туберкулеза ПГМА -Пермь, 2004 - С 215-222

5 Бурухина Л В Клинико-эпидемиологичсская характеристика туберкулеза у детей и подростков /Л В Бурухина, А А Шурыгин, Н А Бармина // Актуальные вопросы эпидемиологии, диагностики, клиники и лечения туберкулеза -Саратов, 2005 - С 51-54

6 Бармина Н А Опыт применения ронколейкина в лечении туберкулеза у детей и подростков /НА Бармина // Здоровье и образование медико-социальные и экономические проблемы материалы международ науч -практ конф - Рим, 2005 - С 21-27

7 Бармина Н А Непрямая лимфотроиная терапия иммунокорректором ронко-лейкином при лечении туберкулеза легких у детей и подростков /НА Бармина//Пермский мед журнал -2006 -Т 23 -№4 -С 67-71

8 Шурыгин А А Оптимизация комплексной терапии туберкулеза легких у детей и подростков /А А Шурыгин, Н А Бармина // Вестник Уральской мед акад науки - Екатеринбург, 2006 -№3-1 (14) - С 294-296

9 Шурыгин А А Влияние ронколейкина на функциональную активность ней-трофилов при туберкулезе легких / А А Шурыгин, Л В Бурухина, Н А Бармина // Человек и лекарство материалы XIV Рос нац конгр - М, 2007 - С 600-601

10 Шурыгин А А Значение определения сывороточного ^Е в оценке эффективности лечения инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков / А А Шурыгин, Л В Бурухина, Н А Бармина // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей ма!ериалы VI Рос конгр детских инфекционистов -М,2007 - С 192-193

11 Патент 2254872 Российская Федерация Способ коррекции иммунной недостаточности у больных туберкулезом легких / Л В Бурухина, И П Корюкина, А А Шурыгин, Н А Бармина, В В Рейхардт, заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им академика Ь А Вагнера Росздрава»

12 Шурыгин А А Лимфотропное применение ронколейкина при лекарственно устойчивом инфильтративном туберкулезе у подростков / А А Шурыгин, Н А Бармина, Л В Бурухина // Вестник новых медицинских технологий -2008 - №3 - С 50-51

Лицензия ПД № 2-69-626 от 20 06 2001 г Подписано в печать 07 07 08 Формат 60x90 1/16 Бумага офсетная Печать ризографическая Уел печ л 1,5 Тираж!00экз Заказ№247

Отпечатано с готового оригинал-макета, предоставленного автором, в типографии ООО «Фирма «Стикс» 196128, Санкт-Петербург, ул Кузнецовская, 19

Актуальность темы. Современная эпидемиологическая ситуация по туберкулёзу в Пермском крае, как и в Российской Федерации, характеризуется ростом заболеваемости всех групп населения, в том числе детей и подростков. Так, в Пермском крае заболеваемость подросткового населения увеличилась с 13,5 в 1991 году до 35,7 на 100000 подросткового населения в 2006 (рис. 1), в РФ - с 24,9 на 100000 подросткового населения в 1997 году до 37,3 в 2006.

Рис. 1. Заболеваемость на 100 тыс. подросткового населения в Пермском крае и России

Наряду с этим отмечается утяжеление клинической картины, увеличение удельного веса тяжёлых, прогрессирующих, с распадом, бактериовыделе-нием и лекарственной устойчивостью, микобактерий туберкулёза (МВТ) форм туберкулёза. Так, количество деструктивных форм туберкулёза среди вновь выявленных взрослых больных увеличилось с 45,8% в 2001 году до 47,2% в 2005.

По данным В.А. Аксёновой (2003) и В.А. Фирсовой (2003), в Российской Федерации (РФ) бактериовыделение в настоящее время наблюдается у 65,2% больных туберкулёзом подростков с наличием в 75% случаев устойчивости МВТ к химиопрепаратам.

Форма и характер течения туберкулёза во многом определяются возрастом ребенка, массивностью и вирулентностью инфекции, качеством вакцинации, наличием сопутствующих заболеваний (Хачапуридзе Д.Р., 2001). Важнейшее значение при этом имеет и состояние иммунной системы (Сиренко И.А., 1998; Елуфимова В.Ф., 2000). Исследование иммунного статуса у подростков больных туберкулёзом органов дыхания показывает, что практически у всех имеются те или иные нарушения иммунной защиты, которые усугубляются при прогрессировании процесса, что, в свою очередь, обусловливает нарастание частоты быстропрогрессирующих форм туберкулёза, формирование лекарственной полирезистентности (Хонина H.A., 2000; 2001). В то же время в имеющейся литературе встречаются единичные сведения о показателях интенсивности распространения, симптоматике, состоянии иммунной защиты у подростков Пермского края, при современном инфильтративном туберкулёзе, поэтому выяснение этого вопроса требует проведения дальнейших исследований. Не разработаны методы коррекции иммунной защиты у данного контингента больных.

Согласно единичным исследованиям (В.З. Жаднов, 2001; И.А. Сиренко, 2001), имеющиеся нарушения иммунитета у подростков больных туберкулёзом требуют включения иммунокорректоров в комплексную терапию, что приводит к положительным сдвигам в иммунном статусе, уменьшению интоксикации, способствует более быстрому прекращению бактериовыделения, положительной рентгенологической динамике.

Установлено, что туберкулёз в настоящее время относится к интерлей-кинзависимым иммунодефицитам, а формирование высокого протективного иммунитета при туберкулёзе связывают с ответом Th-1, продуцирующих IL-2 (Di Piro J. Т., 1997; Ravn Р., 1997). В ряде работ о комплексном лечении прогрессирующего туберкулёза лёгких у взрослых с применением ронколейкина ТОО "Биотех" (Санкт-Петербург, 1995 г), подчеркивается высокий иммуно-корригирующий эффект данного препарата: коррекция нарушений иммунного статуса наблюдается у 72% больных туберкулёзом взрослых (Козлов В.К.,

2002; Елькин A.B., 2002). В то же время в имеющейся литературе отсутствуют подробные сведения об иммунокорригирующем эффекте ронколейкина при лечении туберкулёза лёгких у подростков.

Другой важной проблемой является поиск путей повышения эффективности химиотерапии туберкулёза (Хоменко А.Г., 1988; 1992; Хоменко А.Г., Чуканов В.И., 1994). Метод региональной лимфотропной химиотерапии воспалительных неспецифических заболеваний лёгких, предложенный Ю.М. Левиным (1986), является одним из перспективных методов в современной медицине. Это подтверждается исследованиями, проведёнными в ряде ведущих НИИ РФ (ФирсоваВ.А., 2001; Аксёнова В.А., 2001).

Особенно важной задачей является разработка методов повышения эффективности лечения у подростков, так как сложностью в лечении этого контингента является наклонность к развитию у них распространённых процессов с распадом и бактериовыделением, наличие нарушений иммунной защиты и нежелание подростков лечиться, особенно длительно (Губкина М.Ф., 1996). В связи с этим актуальным является оптимизация применения у подростков методов введения, в частности, региональным лимфотропным методом не только химиопрепаратов, но и иммунокорректоров. В имеющейся на сегодняшний день литературе встречаются единичные работы по применению лимфотропной терапии ронколейкином у взрослых (Савчук О.В., 2004; Кроткова E.H. и соавт., 2005; Сахно JI.B. и соавт., 2006), когда ронколейкин применялся в дозе 0,125-0,25 мг на одно введение. Однако работ по лимфотропному применению иммунокорректоров у подростков при туберкулёзе органов дыхания в имеющейся литературе мы не встретили.

Эти данные доказывают необходимость дальнейшего изучения особенностей клиники и течения современного туберкулёза у подростков Пермского края, повышение эффективности его лечения с помощью иммунокорректора ронколейкина, а также изучение иммунокорригирующего эффекта ронколейкина, при различных путях его введения, уточнение преимуществ при его введения непрямым лимфотропным методом.

Исходя из этого, актуальность данной проблемы не вызывает сомнений. Цель исследования: изучение особенностей клиники и течения современного инфильтративного туберкулёза легких у подростков и повышение эффективности его лечения посредством использования иммунокорректора ронколей-кина.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клиники и течения современного впервые выявленного инфильтративного туберкулёза легких у подростков Пермского края.

2. Определить параметры иммунного статуса при впервые выявленном инфильтративном туберкулёзе лёгких у подростков в современных условиях.

3. Оценить эффективность иммунокорректора ронколейкина в комплексной терапии подростков, больных туберкулезом легких, при внутривенном и непрямом лимфотропном путях введения.

Научная новизна. Представлена характеристика особенностей клиники и течения впервые выявленного инфильтративного туберкулёза лёгких у подростков Пермского края в современных эпидемиологических условиях: преобладание распространенных деструктивных процессов с бактериовыделением и лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза (МБТ) к химиопре-паратам.

Установлено нарушение иммунного статуса у подростков, больных ин-фильтративным туберкулёзом: снижение уровня Т-лимфоцитов и напряжение гуморального звена иммунитета у подавляющего большинства подростков. Доказана эффективность применения ронколейкина в комплексной терапии инфильтративного туберкулёза лёгких у подростков, что проявляется в возрастании частоты рубцевания полостей распада и прекращении бактериовы-деления, нормализации гематологических показателей, коррекции иммунологических нарушений за счет увеличения относительного и абсолютного количества Т-лимфоцитов, снижения уровня иммуноглобулина Е, повышения индекса стимуляции в НСТ-тесте.

Практическая значимость. Проведённое исследование позволило установить, что утяжеление клиники и течения современного впервые выявленного инфильтративного туберкулёза лёгких у подростков Пермского края, сопровождается нарушением иммунной защиты. Разработана оригинальная методика иммунокорригирующей терапии при непрямом лимфотропном введении ронколейкина в комплексе с противотуберкулезными препаратами, что обеспечивает повышение эффективности лечения инфильтративного туберкулёза легких у подростков, в том числе при наличии лекарственной устойчивости МБТ к химиопрепаратам.

Положения, выносимые на защиту:

1. Впервые выявленный инфильтративный туберкулёз лёгких у подростков Пермского края в современных условиях характеризуется значительной распространённостью процесса, большим удельным весом больных деструктивными формами туберкулёза лёгких с бактериовыделением и наличием лекарственной устойчивости МБТ к противотуберкулёзным препаратам, выраженностью гематологических сдвигов.

2. Современный инфильтративный туберкулёз лёгких у подростков протекает на фоне нарушений иммунной защиты, проявляющихся в количественном дефиците Т-лимфоцитов, напряжении гуморального звена иммунитета. Отмечается усиление факторов неспецифической реактивности организма: повышение фагоцитарной активности нейтрофилов, фагоцитарного индекса, увеличения кислородзависимой бактерицидной активности фагоцитов по НСТ-тесту.

3. Использование ронколейкина в комплексной терапии впервые выявленного инфильтративного туберкулёза лёгких у подростков повышает эффективность лечения по основным показателям: купированию симптомов интоксикации, прекращению бактериовыделения и закрытию полостей распада с одновременной коррекцией Т-клеточного звена иммунитета, снижением уровня иммуноглобулина класса Е, повышением индекса стимуляции по

НСТ-тесту.

Апробация работы: Основные положения и выводы диссертации доложены на Международной российско-американской научно-практической конференции «Актуальные проблемы охраны материнства и детства», посвященной 75-летию ТулГУ, 10-летию медицинского факультета и 5-летию кафедры педиатрии ТулГУ (Тула, 2004); II Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Пермь, 2004); научно-практической конференции Уральского НИИ Фтизиопульмонологии «Актуальные вопросы мониторинга эпидситуации и деятельности противотуберкулёзной службы» (Екатеринбург, 2004); «Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование. Медико-социальные и экономические проблемы» (Рим, 2005); межрегиональной научно-практической конференции «Современные проблемы борьбы с туберкулёзом», посвящённой 40-летию кафедры туберкулёза ПГМА (Пермь, 2005); научно-практической конференции «Актуальные проблемы эпидемиологии, диагностики, клиники и лечения туберкулёза» (Саратов, 2005), на У1У Российском национальном научном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), VI Российском конгрессе детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцино-профилактики у детей», научно-практических конференциях фтизиатров г. Перми и края в 2005-2007 г.г.

Реализация результатов работы: По материалам диссертации опубликовано 12 работ: из них 2 — в международной печати; 2 — без соавторов, из них 1 моностатья в цитируемом журнале, создано 2 интеллектуальных продукта «Способ коррекции иммунной недостаточности у больных туберкулёзом лёгких детей и подростков» № 73200400042 от 12.02.2004 года и «Способ оптимизации консервативной иммунокорригирующей терапии с применением ронко-лейкина и ультрафиолетового облучения аутокрови при туберкулёзе у детей и подростков» №73200700095 от 20.11.2007 года. Получен патент №2254872 на изобретение «Способ коррекции иммунной недостаточности у больных туберкулёзом лёгких» (в соавт.) от 28.01.2004 года. Подготовлены к печати методические рекомендации «Иммунотерапия ронколейкином при туберкулёзе лёгких детей и подростков». Метод лимфотропного введения ронколейкина внедрён в практику работы областного противотуберкулёзного диспансера (01.12.2005 г.). Основные положения работы внедрены в учебную работу кафедры фтизиопульмонологии «Пермской государственной медицинской академии имени ак. Е.А. Вагнера» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию в лекцию «Патогенетическая терапия туберкулёза» для додипломного и последипломного образования врачей (29.12.2005 г.). Объём и структура работы: Диссертационное исследование изложено на 141 странице печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 3-х глав собственных исследований: «Особенности клиники и течения инфильтративного туберкулёза лёгких у подростков в современных условиях»; «Состояние иммунной защиты при инфильтративном туберкулёзе лёгких у подростков в современных условиях»; «Эффективность комплексного лечения больных инфильтративным туберкулёзом подростков с применением ронколейкина»; заключения, выводов, списка литературы, состоящего из 230 источников литературы, в том числе 188 отечественных и 42 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 39 таблицами, 13 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Современный инфильтративный туберкулёз лёгких у большинства подростков Пермского края отличается распространённостью специфических изменений, значительной частотой распада лёгочной ткани (62,8%) и бактериовыделения (61,5%), лекарственной устойчивостью МБТ к хи-миопрепаратам (54,2%), наличием гематологических изменений у 89,7%.

2. Иммунологический статус подростков, больных инфильтративным туберкулёзом, характеризуется нарушением всех звеньев иммунной защиты: выраженной недостаточностью клеточного иммунитета (у 64,3%), усилением гуморального звена (у 70,5%) и дисбалансом нейтрофильно-макрофатальной системы.

3. Включение в комплексную терапию иммуномодулятора ронколейкина способствует повышению эффективности лечения по срокам закрытия полостей распада и прекращению бактериовыделения, нормализации гематологических показателей, коррекции иммунологических нарушений — увеличение относительного и абсолютного количества. Т-лимфоцитов, снижение уровня иммуноглобулина Е, повышение индекса стимуляции в НСТ-тесте.

4. Непрямое лимфотропное применение ронколейкина по сравнению с внутривенным введением оказало более выраженный иммунокорриги-рующий эффект, привело к уменьшению сроков закрытия полостей распада на 2,23±0,43 месяца, прекращению бактериовыделения на 0,88±0,37 месяца, сокращению стационарного этапа лечения на 12,08±5,52 дней, достижению клинического излечения специфического процесса на 4,67±0,65 месяца, в фармакоэкономическом аспекте -уменьшило курсовую стоимость препарата в 2 раза.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

1. Клинические показания применения ронколейкина в комплексной терапии инфильтративного туберкулёза лёгких у подростков - наличие деструкции и бактериовыделение, в том числе с лекарственной устойчивостью МБТ.

2. Иммунологическими показаниями к назначению ронколейкина у подростков, больных инфильтративным туберкулёзом лёгких, являются снижение абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов в периферической крови, дисбаланс нейтрофильно-макрофагального звена имммунитета.

3. Хорошая переносимость и отсутствие побочных реакций, независимо от пути введения, позволяют рекомендовать ронколейкин к широкому применению в комплексном лечении инфильтративного туберкулёза лёгких у подростков.

Ill

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Современная эпидемиологическая ситуация по туберкулёзу в Пермском крае, как и в Российской Федерации, характеризуется ростом заболеваемости всех групп населения, в том числе детей и подростков. Наряду с этим отмечается утяжеление клинической картины, увеличение удельного веса тяжёлых, прогрессирующих, с распадом, бактериовыделением и лекарственной устойчивостью МБТ, форм туберкулёза. В то же время сведений об особенностях клиники, течения, сопутствующей патологии, состоянии иммунологической реактивности инфильтративного туберкулёза, эффективности его лечения в условиях неблагоприятной эпидемиологической обстановки по туберкулёзу у подростков Пермского края, относящегося к зоне экологического неблагополучия, в имеющейся литературе недостаточно (Бурухина Л.В., 2002).

Исходя из этого основной целью настоящего исследования явилось изучение особенностей клиники и течения современного инфильтративного туберкулёза у подростков Пермского края, повышение эффективности комплексной терапии туберкулёза органов дыхания у подростков путём включения в комплекс реабилитационных мероприятий препарата ронколейкин.

Для достижения цели нами проведено изучение результатов обследования и лечения 78 детей и подростков больных инфильтративным туберкулёзом лёгких, находившихся на лечении в отделениях Краевого противотуберкулёзного клинического диспансера «Фтизиопульмонология» №1 в 2002-2006 годах.

По характеру проводимого лечения все больные были разделены на 2 группы. 50 детей старшего возраста и подростков, стандартная химиотерапия которых была дополнена введением в схему лечения ронколейкина, составили основную группу (ОГ), а 28, не получавших ронколейкин - контрольную (КГ). ОГ была разделена на две подгруппы: 20 пациентам, комплексная терапия туберкулёза которых была дополнена внутривенным введением ронколейкина, составили 01 подгруппу. 30 детей и подростков, которым в комплексной терапии туберкулёза применяли непрямое лимфотропное введение ронколейкина, составили 2-ю подгруппу - 02. Обследование и лечение больных проведено в условиях отделений краевого противотуберкулёзного клинического диспансера «Фтизиопульмонология».

При исследовании больных использовали рутинные методы, а также иммунологические, функциональные (спирография, электрокардиография), трахеобронхоскопия, рентгенотомография органов грудной клетки, туберку-линодиагностика.

Всем подросткам проводилась контролируемая комплексная химиотерапия с учётом лекарственной чувствительности МБТ в соответствии с разработанными в приказе №109 от 21.03.2003г. стандартными режимами. Ронко-лейкин вводили внутривенно и методом непрямой лимфотропной терапии в область ярёмной впадины.

Отдалённые результаты лечения с длительностью наблюдения от 2 лет оценивались по результатам повторного обследования в противотуберкулёзном диспансере.

Среди обследованных юноши составили — 31,2 %, девушки - 62,8%, что соответствует данным литературы о большей частоте заболеваемости девочек и девушек до 23-летнего возраста. Средний возраст больных ОГ составил 15,68 ±0,19 года, больных КГ - 15,71 ± 0,26 года. Преобладающей социальной группой были школьники — 51,3%, на втором месте - учащиеся ПТУ (33,3%). Значительную долю (15,4%) составляли неорганизованные подростки. Факторы высокой степени риска по заболеванию туберкулёзом у подростков края зарегистрированы у 94% больных О и 92,9% К группы. Так, контакт с больным туберкулёзом выявлен у 46 (59%) детей и подростков. Преобладал семейный контакт - у 40 (51,3%) пациентов, бытовой контакт имел место у 6 (7,7%) больных. При этом контакт с больными, выделяющими лекарственно-устойчивые формы МБТ, был установлен у 14 (17,9%) больных. На втором месте - сопутствующая патология, диагностированная у 42 (53,8%) больных. Третьим фактором высокой степени риска являются вредные привычки выявленные у 27 (34,6%) подростков: курение - у 19 (24,3%), употребление алкоголя у 1 (1,3%) подростка, сочетание курения с употреблением алкоголя - у 7 (9%) больных. Из них 10 (37%) были неорганизованными, что свидетельствует об отсутствии воспитательной работы у 1/3 подростков. Сочетание двух и более факторов зарегистрировано у 7 (9%) обследованных.

У 42 (53,8%) подростков в анамнезе были указания на сопутствующие заболевания, среди которых чаще всего диагностировались заболевания ЖКТ — хронические гастриты и гастродуодениты, реактивные панкреатиты - у 19 (24,4%) подростков как самостоятельное заболевание и у 10 (12,8%) в сочетании с хроническим пиелонефритом; патология мочевыделительной системы — хронические пиелонефриты — у 17 (21,8%), вегето-сосудистая дистония — 8 (10,3%).

У 49 (62,8%) подростков инфильтративный туберкулёз был выявлен несвоевременно - в фазе распада, из них у 33 (66%) О и 16 (57,1%) - К группы. Каждый пятый выявлен при активном обращении к врачу по поводу другого заболевания. Эти данные свидетельствуют о серьёзных недостатках в работе по раннему и своевременному выявлению туберкулёза у детей и подростков в учреждениях общелечебной сети.

При выявлении острое начало заболевания (под «маской» гриппа, пневмонии, ОРИ) наблюдалось у 18 (23,1%) детей и подростков, постепенное — у 38 больных (48,7%), бессимптомное - у 22 (28,2%).

Жалобы при поступлении в стационар имелись у 56 (71,8%) пациента. Наличие респираторных жалоб было зарегистрировано у 31 (39,7%) подростка, интоксикационных у - 13 (16,6%). Сочетание синдромов отмечалось у 12 (15,4%) обследованных.

При перкуторном обследовании пациентов при поступлении в стационар притупление лёгочного звука определялось у 12 (24%) подростков О и 7 (25%) — К группы. При аускультации жесткое дыхание выслушивалось у 8 (16%) больных О и 6 (21,4%) - К группы, сухие хрипы - у 6 (12%) пациентов О и 4 (14,3%) К группы, влажные - у 10 (20%) больных О и 5 (17,8%) - К группы. Дыхательная недостаточность I степени определялась у 3 подростков с поликавернозным процессом.

При исследовании сердечно-сосудистой системы повышение артериального давления констатировано у 5 (10%) больных О и 2 (7,1%) К группы, нарушения пульса у 13 (26%) больных О и 6 (21,4%) К группы: тахикардия отмечалась у 10 (20%) больных О и 4 (14,3%) К группы, брадикардия у 3 (6%) больных О и 2 (7,1%) К группы. При аускультации систолический шум на верхушке сердца определялся у 3 (6%) больных О и 2 (7,1%) К группы.

Изменения в периферической крови отсутствовали только у 8 (11,3%) больных. Увеличение количества лейкоцитов отмечалось у 18 (36%) подростков ОГ и 8 (28,6%) — К группы. У 9 (11,5%) больных зарегистрированы лейкопения. Нормальные показатели количества лейкоцитов при выявлении специфического воспалительного процесса нередко с деструкциями в лёгочной ткани свидетельствует об угнетении белого ростка кроветворения, вероятно, вследствие воздействия эндотоксинов МВТ.

Моноцитоз определялся у 41 (52,6%) больного, из них у 30 (60%) - О и 11 (39,3%) — К группы. У 3 (3,8%>) было зарегистрировано сочетание нейтро-фильного сдвига влево с лимфопенией и моноцитозом, что говорит о неблагот. „ приятном течении заболевания. Увеличение СОЭ, являющейся одним из критериев воспаления, определялась у 33 (42,3%) больных, из них до 30 мм/час у 15 (30%>) подростков О и 9 (32,1%) - К группы, свыше 30 мм/час у 6 (12%) и 3 (10,7%) больных соответственно.

При исследовании красной крови гипохромная анемия была выявлена у 56 (71,8%) подростков, что свидетельствует о подавлении красного ростка кроветворения эндотоксинами микобактерий туберкулёза.

При исследовании лейкоцитарного индекса интоксикации при поступлении отклонение его от нормы зарегистрировано у 24 (30,7%) подростков. В сыворотке крови у 75 (96,1%) больных определялись воспалительные тесты: диспротеинемия - у 68 (90,6%) подростков; С - реактивный протеин у - 19 (27,9%); повышение фибриногена более 4 г/л зарегистрировано у 18 (26,5%), что говорит о тяжести течения специфического процесса.

На ЭКГ изменения выявлены у 27 (54%) больных О и 14 (50%) К группы: нарушения проводимости в виде неполной блокады правой ножки пучка Гиса (ПНПГ) выявлены у 7 (14%) больных О и 3 (10,7%) К группы, изменения ритма (синусовая аритмия, синусовая тахикардия и синусовая брадикардия) свидетельствующие о нарушении автоматизма сердца зарегистрированы - у 16 (32%) больных О и 10 (35,7%) К группы, другие нарушения (признаки нарушения электролитного обмена и нарушение реполяризации, признаки перенесённого перикардита) - у 4 (8%) больных О и 1 (3,6%)% - К группы.

При трахеобронхоскопии нами установлено, что более чем у половины больных (57,7%) при поступлении наблюдались такие изменения как: катаральный эндобронхит - у 31 (43,6%), эндобронхит I степени - у 8 (11,3%), эн-добронхит II степени - у 1 (1,4%), деформирующий бронхит - у 1 (1,4%) больного.

Функция внешнего дыхания была в пределах возрастной нормы у 65 (83,3%) пациентов. Изменения обструктивного характера были зарегистрированы у 3 (6%) больных О и 1 (4,2%) К групп, рестриктивного - у 4 (8%) О и 1 (4,2%) - К группы, смешанный характер изменений был выявлен у 4 (8%) и 1 (4,2%) больного соответственно.

Анализ динамики туберкулиновых проб у больных показал, в среднем с момента «виража» туберкулиновых проб до заболевания туберкулёзом прошло 61,79±7,63 месяца, т.е. более 5 лет. В год «виража» туберкулиновых проб заболело 4 (5,2%) подростка, спустя год от «виража» - 2 (2,6%), более трёх лет прошло также у 2 (2,6%) больных, остальные 70 (89,6%) обследованных заболели туберкулёзом через 4 года и более с момента инфицирования МБТ.

Зарегистрирована большая частота бактериовыделения при поступлении в стационар - у 48 (61,5%) больных, из них у 32 (64%) - О и 16 (57,1%) - К групп. Характерной особенностью современного туберкулёза у подростков является большая частота лекарственной устойчивости МБТ к противотуберкулёзным препаратам. Так, устойчивость МБТ определялась у 26 (54,2%) детей и подростков: 18 (56,3%) - в О и 8 - в (50%) К группах. Монорезистентность - у 1 (2,1%), полирезистентность - у 17 (37,5%), множественная лекарственная устойчивость — у 7 (14,6%) больных. Чаще всего лекарственная устойчивость определялась к стрептомицину - 50%, этионамиду - 37,5%, этам-бутолу- 31,3%.

При лучевой диагностике у подавляющего большинства (83,3%) больных специфический процесс носил односторонний характер, с преимущественной локализацией слева (47,4%). Двусторонним процесс был у 13 (16,7%) пациентов. У 60 (76,8%) подростка процесс был ограниченным с поражением 1-2 сегментов, трёх сегментов - 7 (9%) и четырех и более сегментов - у 11 (14,2%). Распад легочной ткани определялся у 33 (66%) больных О и 16 (57,1%) К группы, у 8 (16,4%) больных процесс был выявлен поздно - полости распада у них были множественными или определялись в обоих лёгких.

При анализе иммунологических показателей у всех подростков было выявлено нарушение адаптационных и компенсаторных реакций иммунной системы. Зарегистрированы выраженные изменения Т - клеточного звена иммунитета в виде снижения как абсолютного, так и относительного количества Т-лимфоцитов в группах. Так, абсолютное количество Т-лимфоцитов при поступлении в группах составило в 01 группе — 1147,18±115,26 кл/мкл, в 02 — 1206,27±159,22 кл/мкл и 1245,79±100,7 кл/мкл в К группе.

Активация гуморального звена иммунитета отмечена у 55 (70,5%) обследованных и выражалась в достоверном (р<0,05) повышении относительного количества В-лимфоцитов во всех группах и составил в среднем в 01 группе 14,73±0,71%, в 02 - 14,47±0,48% и в К группе - 14,15±0,63% и повышении абсолютного количества В-лимфоцитов до 363,52±28,71 кл/мкл в 01 группе, 374,61±37,61 кл/мкл в 02 и 368,78±37,15 кл/мкл в К. Повышение абсолютного и относительного количества В-лимфоцитов подтверждалось повышением уровня иммуноглобулинов А и О, в то время как был снижен во всех группах.

Гипериммуноглобулинемия класса Е (р<0,05) была зарегистрирована во всех группах и составила в среднем в О! группе — 203,33±37,17 МЕ/мл, в 02 группе - 208,85±48,69 МЕ/мл и в К - 201,33±35,46 МЕ/мл, что свидетельствует об активации у больных иммунного ответа по ТЬ-2 пути.

Установлено, что I ст. иммунологической недостаточности наблюдалась у 7 (35%) подростков 01 группы, 9 (30%) - 02 и 10 (35,7%) - К группы, II степень - 9 (45%) 01, 15 (50%) - 02 и 15 (53,6%) К группы, III степень у 4 (20%), 6 (20%) и 3 (10,7%) подростков соответственно. Таким образом, проведение коррекции иммунной защиты требовалось всем 78 (100%) подросткам.

Исходя из полученных нами данных можно сказать, что современный инфильтративный туберкулёз лёгких у подростков характеризуется выраженным респираторным и интоксикационным синдромами, распространённостью специфических изменений, значительной частотой распада и бактериовыде-ления с наличием лекарственной устойчивости МБТ к химиопрепаратам. Эти негативные особенности инфильтративного туберкулёза у подростков обусловлены в значительной мере выраженными нарушениями иммунной защиты.

Тяжесть специфического процесса и иммунодепрессия диктуют необходимость проведения качественной иммунокорригирующей терапии.

На эффективность лечения инфильтративного туберкулёза у подростков большое влияние оказывали такие факторы как низкое качество жизни, несерьёзное отношение больных к проводимой терапии, способствующие снижению эффективности лечения. В связи с этим актуальной представляется оптимизация у исследуемых больных методов введения не только химиопрепа-ратов, но и иммунокорректоров. Решение данной проблемы виделось в разработке и применении непрямого лимфотропного пути введения иммунокорректоров, в частности, ронколейкина.

С целью изучения иммунокорригирующего действия иммунокорректо-ра ронколейкина в комплексной терапии инфильтративного туберкулёза у детей и подростков, проведено лечение 50 больных подростков которым, наряду со стандартной химиотерапией, дополнительно назначался ронколейкин. 20 из них больным ронколейкин вводился внутривенно (группа 01), а 30 - непрямым лимфотропным методом (группа 02). Группу сравнение составили 28 больных, в лечении которых использовались только стандартные методы химиотерапии (К группа).

Включение в комплексную терапию ронколейкина способствовало уменьшению жалоб у достоверно (р<0,05) большего количества больных в О группе, особенно у больных с непрямым лимфотропным введение ронколейкина, по сравнению с К. Так, через 6 месяцев стационарного лечения жалобы отсутствовали у 14 (70%) подростков 01 группы, 26 (86,7%) - 02 и 19 (67,8%) - К. Респираторный синдром сохранялся у 5% больных 01, 10% 02 группы и 17,8% - К группы. Интоксикационный у 5%, 3,3% и 10,7% подростков соответственно.

При выписке из стационара изменения в периферической крови нормализовались у достоверно (р<0,05) большего количества больных О группы — 43 (86%), из них у 17 (85%) - 01 и 26 (86,7%) - 02, по сравнению с К - 19 (67,9%).

Установлена достоверная (р<0,05) нормализация показателей количества лейкоцитов в 02 группе до 6,3±0,37х109/л после курса ронколейкина и при выписке — 5,99±0,33х109/л. Наибольшее снижение количества моноцитов было зарегистрировано при выписке в 02 группе (до 4,96±0,54%). В К группе относительное содержание моноцитов существенно не изменилось, оставаясь нередко повышенным (6,43±0,83%).

Наибольшее действие оказал ронколейкин на показатели СОЭ. В 01 группе после введения ронколейкина СОЭ составила 11,89±2,87мм/час, а перед выпиской достоверно (р<0,05) снизилась до 6,56±1,15 мм/час. В 02 группе СОЭ уменьшилась до 10,33± 1,41 мм/час (р<0,05), а при выписке до 7,68± 1,03мм/час (р<0,05) соответственно; в К группе в сравниваемый срок величина СОЭ оставалась повышенной (18,64±2,77 мм/час), а при выписке снизилась только до 17,25±2,66 мм/час (р<0,05).

Количество больных с отклонениями от нормы ЛИИ уменьшилось до 1 в 01 и 4 больных в 02 группе, а в К группе, наоборот, увеличилось до 8

28,6%), что является прогностически благоприятным признаком и свидетельствует о позитивной роли ронколейкина в лечении больных инфильтративным туберкулёзом.

Таким образом, применение ронколейкина на стационарном этапе способствовало нормализации гематологических сдвигов у большего количества больных О группы, по сравнению с К, при этом эффект был наибольшим при лимфотропном введении ронколейкина.

Важнейшими показателями эффективности лечения являются прекращение бактериовыделения и закрытие полостей распада. На стационарном этапе частота прекращения бактериовыделения была достоверно (р<0,05) большей у больных О группы - 31 (96,6%), из них у всех 14 (100%) больных 01 группы (р<0,05) и 17 (94,4%) больных 02 группы (р<0,05) и только у 11 (69,8%) больных К группы. Бактериовыделение сохранялось у 6 (7,6%) больных: 1 (5,6%) больного 02 группы и 5 (31,2%) — К, из них лекарственная устойчивость определялась у 1 больного 02 группы и 2 больных К.

Сроки прекращения бактериовыделения составили в О группе — 2,31±0,24 месяца, из них в 01 группе - 2,14±0,33 месяца, в 02 группе,,— 2,65±0,33 месяца в К группе - 3,09±0,84 месяца. У больных с лекарственной устойчивостью МБТ к химиопрепаратам в О группе прекращение бактериовыделения наступило достоверно (р<0,05) быстрее - через 1,94±0,44 месяца, чем в К группе - через 4,33±0,84 месяца.

Закрытие полостей распада к концу стационарного этапа было зарегистрировано у 72,7% больных О группы, из них в 01 группе - у 69,2%, 02 группе у 75% больных, и у 68,8% больных К группы. При этом полости не были закрыты у 4 (30,7%) 01, 5 (25%) 02 (р<0,05) и 5 (31,2%) больных К группы. Установлено наличие прямой корреляционной зависимости между отсутствием закрытия полостей распада и наличием ЛУ МБТ (г=0,62). Средний срок закрытия полостей распада в О группе составил — 4,58±0,35 месяца: в 01 группе - 4,44±0,44 месяца, в 02 - 4,65±0,48 месяца, в К - 6,36±0,94 месяца.

При выписке из стационара установлено, что восстановление показателей иммунной защиты до нормы наблюдалось у 9 (18%) больных О группы, из них 3 (15%) больных 01 (р<0,05), 6 (20%) - 02 группы (р<0,05) и только у 1 (3,5%) К группы. Переход II и III степени иммунной недостаточности в I произошел у 20 (60,1%) подростков О группы: 7 (58,3%) больных 01 группы и 13 (61,9%) - 02 и 4 (28,5%) - К. Таким образом, после применения ронколейкина количество больных с иммунной недостаточностью Н-Ш степени в О группе уменьшилось с34до14:в01 группе достоверно (р<0,05) уменьшилось с 14 (65%) до 7 (35%), в 02 группе - с 20 (70%) до 7 (23,3%) (р<0,05); в К группе уменьшение было незначительным - с 18 (64,3%) до 16 (57,2%).

Абсолютное количество Т-лимфоцитов в динамике достоверно (р<0,05) увеличилось как 01 - 1592,21±113,7 кл/мкл, так и в 02 группе 1587,75±134,5 кл/мкл, при этом в К группе их количество уменьшилось - 1172,35±79,55-кл/мкл. Относительное количество Т-лимфоцитов также достоверно (р<0,05) увеличилось в обеих группах где использовался ронколейкин и составил: 57,8±1,26 и 56,71±1,53, а в К группе этот показатель существенно не изменился - 53,35±1,61.

В процессе лечения наблюдалось уменьшение абсолютного количества В-лимфоцитов до 304,5±35,39 кл/мкл в 01, 307,33±25,84 кл/мкл в 02 и в меньшей степени в К группе - 331,15±23,78 кл/мкл. Относительное количество В-лимфоцитов в динамике уменьшилось, больше в группе с лимфотропным введением ронколейкина (12,98±0,42%).

Количество ^ класса А в процессе лечения незначительно снизилось во всех группах: в 01 до 2,05±0,16 г/л, в 02 до 2,24±0,13 г/л и в К группе до 2,02±0,17 г/л. ^ М во всех группах существенно не изменились, что может го-, ворить об угнетении противоинфекционного иммунитета. У ^ в имелась тенденция к снижению во всех группах: в 01 до 11,46±0,4 г/л, в 02 до 11,12±0,34 г/л, в К 12,29±0,62 г/л. Т.е. выраженного действия на показатель иммуноглобулинов ронколейкин не оказал.

Установлено, что наибольшее воздействие ронколейкин оказал на показатель ^Е. После применения ронколейкина повышенное количество ^Е достоверно (р<0,05) уменьшилось в 01 до 102,65±32,43 г/л и в 02 - 107,97±27,76 г/л, а в К осталось без существенных изменений - 191,18±57,42 г/л. Эти данные свидетельствуют о позитивном влиянии ронколейкина на уровень неспецифической сенсибилизации. Однако для выяснения этого вопроса необходимо проведение дальнейших исследований.

В процессе лечения % фагоцитоза в 01 и 02 группах достоверно (р<0,05) снизился, среднее значение составило 61,89±2,7 и 59,63±3,14 соответственно. В К группе данный показатель снизился незначительно -66,45±3,5%.

Показатели фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа уменьшились во всех группах.

Среднее значение НСТ в группах сравнения в динамике после лечения составило 15,75±1,98 у.е., 17,64±4,86 у.е. и 17,15±1,96 у.е. соответственно. Стимулированный НСТ-тест повысился в 01 группе до 34,65±3,21 у.е., 02 группе до 38,15±3,74 у.е. и в К группе до 32,79±5,16 у.е. Индекс стимуляции повысился в 01 группе с 1,78±0,17 до 2,2±0,5 и 02 группе с 1,81±0,22 до 2,05±0,17, что является прогностически благоприятным признаком и также свидетельствует о повышении резервных возможностей нейтрофильных гра-нулоцитов под влиянием ронколейкина, т.к. в К группе показатель снизился с 1,91±0,14 до 1,87±0,15). При оценке НСТ-теста в процессе лечения наиболее клинически значимым оказался индекс стимуляции. У пациентов с наличием распада в процессе лечения индекс стимуляции в 01 группе существенно не изменился 1,67±0,18 и 1,55±0,17 соответственно, в 02 группе вырос с 1,77±0,29 до 1,98±0,22.В К группе он снизился с 1,81±0,21 до 1,45±0,25.

Среди больных без распада индекс стимуляции существенно вырос как в 01 группе с 1,43±0,22 до 4,13±1,62 (р<0,05), так и в 02 группе с 1,92±0,33 до 2,16±0,28 и остался на прежнем уровне в К группе. Таким образом, снижение бактерицидного потенциала нейтрофильных гранулоцитов, которое определялось до начала лечения у больных с распадом во всех группах компенсировалось в О группе при этом наиболее значительно в группе с лимфотропным ведением ронколейкина.

В группе больных с бактериовыделением индекс стимуляции вырос только в 02 группе с 1,56±0,4 у.е. и 1,82±0,24 у.е., оставшись в 01 и К группе без существенных изменений. У больных без бактериовыделения индекс стимуляции в процессе лечения повысился в 01 до 4,13±1,62 у.е. (р<0,05) и 02 группе до 2,2±0,22 у.е., что достоверно больше (р<0,05) чем в К группе. В К группе индекс стимуляции снизился до 1,66±0,16 у.е., что также говорит об истощении бактерицидного потенциала нейтрофильных гранулоцитов.

В процессе лечения у больных с лекарственной устойчивостью МВТ индекс стимуляции в 01 и К группах снизился, а в 02 группе вырос с 1,52±0,13 у.е. до 1,75±0,41 у.е. В группе больных без лекарственной устойчивости данный показатель значительно увеличился как в 01, так и в 02 группе, в то время как в К остался без изменений. Следовательно, введение ронколейкина оказало положительное влияние на состояние лизосомального аппарата фагоцитов у больных с лекарственной устойчивостью МБТ и без неё.

Эффективность лечения оценивалась по следующим критериям: клиническое излечение, улучшение, т.е. положительная динамика специфического процесса у больных продолжающих лечение по основному курсу, без эффекта, прогрессирование.

Так, клиническое излечение туберкулёза было зарегистрировано у достоверно (р<0,05) большего количества больных в О группы по сравнению с К: в 01 - у 14 (70%), 02 - у 19 (63,3%) и в К - 12 (42,8%). Из них незначительные остаточные изменения были у достоверно большего (р<0,05) числа больных О группы - 18 (36%), из них у 01 группы - 7 (25%), 02 - 11 (26,7%) группы по сравнению с К - 4 (14,3%). Умеренно выраженные остаточные изменения определялись у 7 (25%), 8 (26,7%) (р<0,05) и 7 (25%) больных соответственно. У одного больного К группы установлены большие остаточные изменения перенесённого туберкулёза лёгких в виде множества кальцинатов лёгких и обширного пневмофиброза.

Улучшение отмечалось у 4 (20%) подростков OI, 8 (26,7%) - 02 и 8 (28,6%>) больных К группы.

Отсутствие эффекта от лечения наблюдалось у 8 подростков, из них у 2 (10%) - 01, 2 (6,7%) - 02 и 4 (14,3%) - К группы. Прогрессирование специфического процесса на фоне лечения было зарегистрировано у 1 (3,3%) больного 02 группы и 4 (14,3%) (р<0,05) - К группы. Таким образом, эффективность лечения была наибольшей в группе больных с лимфотропным введением рон-колейкина.

Длительность стационарного этапа в О группе составила 188,16±5,39 дней, из них в 01 группе 194,25±29,85 дня, в 02 - 184,32± 17,26 дня и в К -196,4±22,78 дня.

Средняя продолжительность основного курса до перевода в III ГДУ составила в OI группе 14,75±4,37 месяца, в 02 группе - 13,69±1,84 месяца, что достоверно (р<0,05) меньше, чем в К - 18,36± 1,19.

Обострений процесса и случаев смерти от туберкулёза зарегистрировано не было.

Таким образом, введение в схему комплексного лечения инфильтратив-ного туберкулёза лёгких у подростков, непрямого лимфотропного введения ронколейкина способствует нормализации показателей гемостаза, коррекции вентиляционных и иммунных нарушений, достоверному увеличению частоты закрытия полостей распада и прекращения бактериовыделения, что повышает эффективность лечения. При лимфотропном пути введения ронколейкина все параметры излечения были достоверно выше, чем при внутривенном его введении.

Исходя из данных нашего исследования, на стационарном этапе лечения рекомендуется включать непрямое лимфотропное введение ронколейкина в план комплексной терапии инфильтративного туберкулёза лёгких у подростков.