Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Повышение эффективности лечения инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией

и1-»-'

На правах рукописи

Романцева Наталья Эдуардовна

Повышение эффективности лечения инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-пнфекцией

14.00.26- фтизиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2009

1 0 ДОЯ

003473910

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Ростовский государственный медицинский университет Росздрава

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Шовкун Людмила Анатольевна Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Фролова Ольга Петровна

Доктор медицинских наук, профессор Мишин Владимир Юрьевич

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования, Волгоградский государственный медицинский университет.

Защита диссертации состоится 2009г. В « « часов на

заседании Диссертационного совета Д 208.040.06 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова Росздрава по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49

Автореферат разослан « ^ » ССл-О*-^) 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Марина Петровна Грачева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

По данным Европейского регионального бюро ВОЗ, Россия относится к числу стран Европы, в которых проблема туберкулеза стоит наиболее остро. Эпидемия ВИЧ-инфекции значительно увеличила распространенность туберкулеза во всем мире. ВИЧ-инфекция является мощным фактором, способствующим развитию активной формы туберкулеза у носителей латентной туберкулезной инфекции (R.E. Chaisson et al., 1987; B.B. Покровский с соавт., 2001).

Низкая эффективность стандартных режимов противотуберкулезной терапии в значительной степени обусловлена дисфункцией иммунной системы, особенно выраженной у пациентов с ВИЧ-инфекцией за счет поражения С04+лимфоцитов. В связи с этим продолжаются поиски различных методов патогенетического воздействия (А.Е. Дитягков с соавт., 2005; A.C. Свистунов с соавт., 2002; P.P. Хасанова с соавт., 2008), повышающих показатели иммунного статуса больных туберкулезом легких и эффективность этиотропной терапии.

В связи с этим, обоснованным является применение в лечении туберкулеза препарата Вобэнзим, который ускоряет рассасывание инфильтративных изменений, улучшает микроциркуляцию и репарацию, повышает функциональную активность макрофагов и нормализует цитокиновую сеть (В.И. Мазуров с соавт., 1999; Н. Anterhoff et al., 1983; A.S. Trevanil et al., 1994; C. Steffen et al., 1985; WJ.M. Tax et al., 1990).

Известно, что иммунный ответ на внедрение инфекционного агента регулируется высшими отделами центральной нервной' системы (И.З. Самосюк с соавт., 2004; Д.Н. Стояновский с соавт, 1987). Динамическая чрескожная электронейростимуляция (ДЭНС), воздействуя на рефлексогенные зоны импульсами тока, влияет на экстерорецепторы кожи, определенные зоны которых соответствуют конкретному внутреннему органу (Д.С. Гордон, 1982; С.Ю. Граве с соавт., 2003; Ю.Н. Судаков, 1986).

На современном этапе актуальным является комплексный подход к лечению больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. Это диктует необходимость изучения возможности повышения эффективности лечения больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, при комбинировании стандартной терапии с вобэнзимом и динамической чрескожной электронейростимуляцией.

Цель работы

Повышение эффективности лечения инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, путем применения вобэнзима и динамической чрескожной электронейростимуляции на фоне стандартных режимов противотуберкулезной терапии.

Задачи исследования

1. Выявить особенности иммунного статуса больных ВИЧ-инфекцией с инфильтративным туберкулезом легких в сравнении с больными ВИЧ-инфекцией без туберкулеза легких.

2. Определить особенности клинических проявлений и иммунного статуса больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, при проведении стандартной противотуберкулезной терапии.

3. Дать сравнительную клинико-иммунологическую характеристику инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, при сочетании стандартной схемы лечения и вобэнзима.

4. Исследовать клинико-иммунологические особенности инфильтративного туберкулеза легких у больных ВИЧ-инфекцией при назначении динамической чрескожной электронейростимуляции на фоне стандартной противотуберкулезной терапии.

5. Разработать и обосновать схему применения вобэнзима и динамической чрескожной электронейростимуляции в комплексной терапии инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией.

б. Оценить влияние комбинированных методов лечения на развитие побочных токсических реакций при проведении противотуберкулезной терапии у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией.

7.

Научная новизна

Установлены особенности клинических проявлений и иммунного статуса у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, при использовании вобэнзима и динамической чрескожной электронейростимуляции на фоне стандартной противотуберкулезной терапии.

Показано положительное влияние сочетания стандартной противотуберкулезной терапии с вобэнзимом и динамической чрескожной электронейростимуляцией на клиническое состояние и показатели иммунного статуса у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией.

Разработаны научно-обоснованные схемы лечения больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, с использованием, на фоне стандартной противотуберкулезной терапии, вобэнзима и динамической чрескожной электронейростимуляции; доказана их высокая терапевтическая активность.

Показано, что применение вобэнзима и динамической чрескожной электронейростимуляции, на фоне стандартной противотуберкулезной терапии, предупреждает развитие побочных реакций на противотуберкулезные препараты у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией.

Практическая значимость исследования

1. Разработана и обоснована оптимальная схема лечения больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, с добавлением к стандартной противотуберкулезной терапии вобэнзима и динамической чрескожной электронейростимуляции, позволяющая значительно повысить эффективность лечения по показателям закрытия полостей распада и абациллирования.

2. Комбинированная терапия с добавлением к стандартным режимам противотуберкулезной терапии вобэнзима и динамической чрескожной электронейростимуляции позволяет предотвратить развитие побочных реакций на противотуберкулезные препараты.

3. Использование вобэнзима и динамической чрескожной электронейростимуляции на фоне стандартной противотуберкулезной терапии дает возможность улучшить иммунные показатели у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту 1. Иммунопатогенез инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, характеризуется выраженными нарушениями процессов дифференцировки, поздней активации и пролиферации лимфоцитов, инверсией иммунорегуляторного индекса, значительным повышением готовности клеток к апоптозу, нарушением эффекторных функций и процессов элиминации, а также истощением адаптационных резервов и снижением функциональной активности нейтрофилов. Особенностью иммунного статуса больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, является пониженное содержание СВ20+лимфоцитов с их одновременной поликлональной активацией и резко выраженным повышением уровня иммуноглобулинов А, М, в и Б на фоне повышенного содержания циркулирующих иммунных комплексов. Характерны нарушения цитокинового звена с повышением уровня ИЛ-4 и выраженным снижением уровня ИФН у, что усиливает предрасположенность к прогрессирующему течению туберкулеза ввиду снижения ТЪ-1 -ответа, а развитие инфильтративного туберкулеза приводит к усилению нарушений иммунного статуса у больных ВИЧ-инфекцией.

2. Применение вобэнзима на фоне стандартной противотуберкулезной терапии оказывает положительное влияние на динамику клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, гуморальное звено иммунитета, придукдши цшимпиЬ к снижает активацию ТЬ2-иммунного ответа, что повышает показатели эффективности лечения туберкулеза: закрытие полостей распада - в 1,8 раза, абациллирование - в 1,9 раза, рассасывание инфильтрации - в 1,8 раза в сравнении с применением только стандартных режимов ХТ.

3. Применение ДЭНС на фоне стандартной терапии у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией,

влияет на показатели клеточного звена иммунного статуса, активизирует ТЫ-иммунный ответ. Улучшение иммунных показателей оказывает положительное влияние на динамику клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких и повышает показатели эффективности лечения: закрытие полостей распада - в 2,3 раза, абациллирование - в 2,1 раза, рассасывание инфильтрации - в 2,1 раза в сравнении с применением только стандартных режимов ХТ.

4. Применение вобэнзима и ДЭНС, на фоне стандартных режимов противотуберкулезной терапии у больных инфильтративным туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, оказывает значительное положительное влияние на исчезновение клинических проявлений туберкулеза, улучшает иммунный статус. Комбинированная терапия позволяет значительно улучшить процессы дифференцировки, пролиферации и активации лимфоцитов, снизить их готовность к апоптозу, улучшить показатели гуморального и цитокинового звена, активировать процессы элиминации и процессы кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов. Это сопровождается повышением показателей эффективности лечения: закрытие полостей распада - в 2,8 раза, абациллирование - в 2,9 раза, рассасывание инфильтрации - в 2,3 раза в сравнении с применением только стандартных режимов ХТ.

5. Применение вобэнзима и ДЭНС, на фоне стандартной противотуберкулезной терапии, в качестве патогенетических средств при лечении инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, позволяет предотвратить развитие побочных реакций на противотуберкулезные препараты.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на юбилейной конференции, посвященной 45-летию кафедры туберкулеза Саратовского ГМУ (Саратов, 2006); 8 съезде фтизиатров России (Москва, 2007); 9 конгрессе микробиологов, эпидемиологов (Москва, 2007); 6 съезде аллергологов и иммунологов (Москва, 2007); II Конференции по вопросам ВИЧ/СПИДа в Восточной Европе и Центральной Азии (Москва, 2008); IV конференции врачей общей практики Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 2008).

Практическое использование результатов исследования Результаты исследования внедрены в практическую работу Ростовского филиала «Областного противотуберкулезного клинического диспансера», «Центра по борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями» в Ростовской области.

Публикации

По результатам исследования опубликовано 19 печатных работ (из них 8 в изданиях, рекомендованных ВАК), включая 1 патент на изобретение, 2 монографии.

Изобретения по теме диссертации

патент на изобретение № 2323739 «Способ лечения больных туберкулезом легких».

Объем и структура диссертации

Работа состоит из введения, аналитического обзора литературы (глава 1), результатов собственных исследований (главы 2-5), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 187 страницах компьютерного текста, включает 52 таблицы, иллюстрирована 33 рисунками. Список литературы включает 253 источника, в том числе 156 отечественных и 98 иностранных.

Содержание работы

Материалы и методы исследования. Под нашим наблюдением находилось 158 больных ВИЧ-инфекцией, из их числа 74 больных ВИЧ-инфекцией без туберкулеза легких и 84 больных ВИЧ-инфекцией с инфильтративным туберкулезом легких (ИТЛ) в возрасте от 25 до 55 лет. Обследование пациентов осуществляли на клинической базе кафедры туберкулеза Ростовского государственного медицинского университета - в легочно-терапевтическом отделении Ростовского филиала Государственного учреждения здравоохранения «Противотуберкулезный клинический диспансер» Ростовской области и государственном учреждении здравоохранения «Центр по борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями» в Ростовской области. Наблюдения охватывают период с 1999 по 2008гг.

ВИЧ-инфекция диагностирована в соответствии с Российской клинической классификацией ВИЧ-инфекции, утвержденной, приказом МЗ РФ № 166 от 17.03.2006г. У всех больных наличие ВИЧ-инфекции установлено обнаружением антител к ВИЧ методом непрямого ИФА с помощью тест-систем производства ЗАО «Вектор-Бест» (г. Кольцово), «Рекомбинант-ВИЧ» (НИИЭМ им. Пастера, г. Санкт-Петербург). Учет результатов проводился на мультискане Labsystem. Подтвеждение проводили в иммуноблоте («Du Pont») с определением антител к белкам, кодируемым генами env-gp 160, 110/120,41,gag-p55,40, 24/2Э, lB,poi-p68, 52,34.

Инфильтративный туберкулез легких у обследованных больных диагностирован в соответствии с классификацией клинических форм туберкулеза, утвержденной приказом МЗ РФ № 109 от 21.03.03г. «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации», на основании типичной клинико-рентгенологической картины и

подтвержден бактериоскопическим и бактериологическим обнаружением МБТ.

Проведено контролируемое клиническое исследование. Группы больных формировали методом случайной выборки по признаку -«наличие/отсутствие ВИЧ-ассоциированного туберкулеза легких». Было сформировано 2 группы больных, однородных по полу, возрасту, наличию и выраженности клинических проявлений заболевания. В первую группу включены 74 больных ВИЧ-инфекцией, IVA-Б ст., во вторую группу вошли 84 больных ВИЧ-инфекцией, IVA-Б ст. с ИТЛ. Перед проведением обследования у всех пациентов было получено добровольное | информированное согласие в соответствии с требованиями научно-доказательной медицины. При включении пациентов в исследование оценивали основные клинические синдромы ВИЧ-инфекции и проявления туберкулезной интоксикации, бронхолегочные симптомы, степень выраженности инфильтративных изменений в легочной ткани, наличие полостей распада и массивность бактериовыделения. Показатели, не имеющие количественного измерения, оценивали по шкале баллов: 0 -отсутствие симптома, 1 балл - умеренно выраженный, 2 балла выраженный, 3 балла - резко выраженный.

Больные с ИТЛ разделены на группы, отличающиеся по методам проведения терапии:

1. Группа сравнения - больные, получающие терапию туберкулеза согласно стандартным режимам;

2. Основная группа 1 - больные, получающие терапию согласно стандартным режимам с дополнительным назначением вобэнзима;

3. Основная группа 2 - больные, получающие терапию согласно стандартным режимам с дополнительным назначением ДЭНС;

4. Основная группа 3 - больные, получающие терапию согласно стандартным режимам с дополнительным назначением вобэнзима и ДЭНС.

Для решения поставленных задач был использован комплекс клинических и параклинических методов исследования, которые были проведены до начала терапии и через 4 месяца. Клинические методы включали опрос больных, сбор анамнеза, осмотр с пальпацией, перкуссией и аускультацией. Параклинические исследования предусматривали определение клинико-биохимических показателей, лучевые методы использовали для диагностики изменений в легких. Исследование мокроты для верификации диагноза проводили методом прямой бактериоскопии мазка, окрашенного по Цилю-Нильсену, и методом посева на среду Левенштейна-Йенсена, с определением лекарственной устойчивости микобактерий к ПТП. Определение количества лимфоцитов различных популяций и субпопуляций проводили методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител (ООО «СОРБЕНТ», Россия): к CD3, CD4, CD8, CD20, CD16, CD95. Определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке

крови производили методом селективной преципитации в 3,75% ПЭГ с последующим определением плотности преципитата. Уровень цитокинов (ИЛ-4, ИФНу) в сыворотке крови определяли с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) (тест-системы ООО «Цитокин», г. Санкт-Петербург). Содержание иммуноглобулинов классов IgA, IgM и IgG в сыворотке крови изучали методом радиальной иммунодиффузии в геле по методу G. Manchini et al. с использованием иммуноспецифических сывороток производства «ИмБио» (Россия). Содержание IgE определяли методом ИФА (тест-системы «Вектор-Бест», г. Новосибирск). Интенсивность кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов оценивали в спонтанном и стимулированном тесте восстановления нитросинего тетразолия (HCT). Коэффициент стимуляции НСТ-теста высчитывали по следующей формуле: К ст. = HCT стим./НСТ сп. Функциональную активность лимфоцитов в РБТЛ с ФГА и PPD определяли по методике Strong et ai. (1973), Woody et al. (1975). Для определения нормативных показателей иммунного статуса были обследованы 20 здоровых доноров.

Все больные инфильтративным туберкулезом легких получали лечение согласно стандартным режимам химиотерапии, регламентированным приказом № 109 от 21.03.03г. МЗ РФ. Больным ВИЧ-инфекцией с ИТЛ антнретровирусные препараты на этапе интенсивной противотуберкулезной терапии (3-4 месяца) не назначали. Больным ВИЧ-инфекцией, получавшим АРВТ до выявления ИТЛ, антиретровирусная терапия была отложена до окончания фазы интенсивной терапии.

В работе предложены новые методы лечения инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией.

МЕТОД 1. К стандартным режимам химиотерапии дополнительно был добавлен вобэнзим по 1 таблетке 3 раза в день, за 30 минут до приема пищи, ежедневно, в течение 4-х месяцев. Вобэнзим (регистрационный № 011530/01) представляет собой таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, содержащие бромелаин, папаин, панкреатин, трипсин, амилазу, липазу, химитрипсин, рутин.

МЕТОД 2. Для осуществления данного метода к стандартным режимам химиотерапии дополнительно назначают динамическую

электронейростимуляцию. Динамическая электронейростимуляция как новая медицинская технология зарегистрирована Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития 04.03.05г. (регистрационное удостоверение J« ФС-2005/00'1. Длл г.ро^ед»""» Д?нг использовали аппарат ДиаДЭНС-ДТ (регистрационное удостоверение МЗ РФ № 29/23030902/5391-03 от 26.06.2003г.).

Выбор композиции рефлексогенных зон и точек (патент на изобретение № 2323739) был основан на необходимости коррекции клинически значимых патологических состояний пациента и совокупности наиболее характерных клинических симптомов. Аппаратное воздействие проводили в зонах прямой проекции легких (задней и передней), центральной универсальной зоне и

зонах усиления системного действия - проекция точки GI 4 (хэ гу), проекция точки TR5 (вай-гуань), проекция точки МС6 (нэй-гуань), проекция точки Т14 (да-джуй), общее время воздействия 30-35 минут, на курс лечения 20 сеансов. МЕТОД 3. Для реализации данного метода к стандартным режимам

химиотерапии дополнительно назначали вобэнзим и ДЭНС по алгоритмам, указанным в методах 1 и 2.

Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере с использованием компьютерной программы Microsft Offis Excel 2003 и Statistica 6,0 в системе Windows ХР. Рассчитывали среднее значение исследуемых показателей — М (для абсолютных величин) и Р (для относительных величин), среднее квадратичное отклонение - Q, ошибку репрезентативности для средних значений величин - тМ, ошибку репрезентативности для интенсивных показателей - тР. Уровень статистической значимости различий (р) определяли с помощью доверительного критерия Стьюдента для абсолютных и относительных величин (при числе наблюдений больше 30) и критерия Фишера (при числе наблюдений меньше 30). Различия считались достоверными при значении р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенное исследование выявило, что клиническая картина у больных ВИЧ-инфекцией на IVA-Б стадиях заболевания (74 чел.) характеризовалась развитием интоксикационного (67,6%), лимфоидного (71,6%), гепатолиенального (72,9%), метаболического синдромов (40,5%) и развитием вторичных инфекций у большей части больных. При исследовании гиперчувствительности замедленного типа по результатам туберкулиновой пробы Манту с 2 ТЕ ППД-L у всех больных этой группы был выявлен отрицательный результат.

Клиническая картина у больных ВИЧ-инфекцией с инфильтративным туберкулезом легких на IVA-Б стадиях заболевания (84 чел.) характеризовалась более частым развитием интоксикационного (98,8%), лимфоидного (88,1%), гепатолиенального (86,9%) и метаболического (71,4%) синдромов.

При исследовании гиперчувствительности замедленного типа по результатам туберкулиновой пробы Манту с 2 ТЕ ППД-L положительный результат выявлен у 61 больного (72,3 %), из них - у 59 человек размер папулы был 5-8 мм, у 2 человек - 9-10 мм. Отрицательный результат туберкулиновой пробы выявлен у 23 человек (27,7 %).

Частота обнаружения антител к возбудителям вторичных инфекций не имела статистически достоверных различий (р > 0,05) у больных обеих групп.

При сравнительном анализе показателей иммунного статуса больных ВИЧ-инфекцией и больных ВИЧ-инфекцией с ИТЛ выявлены различия в формировании иммунного ответа. У больных ВИЧ-инфекцией уровень зрелых СИЗ+лимфоцитов существенно не отличался от нормы, тогда как в

группе больных с сочетанной патологией был достоверно повышен (р < 0,05). Нарушение процессов дифференцировки выявлено в обеих группах больных, о чем свидетельствовало значительное снижение уровня лимфоцитов, экспрессирующих СВ4+ (28,74 % ± 1,61 % - у больных ВИЧ-инфекцией и 23,12 % ± 1,81% - у больных ВИЧ-инфекцией с ИТЛ), СБ16+ и повышение уровня лимфоцитов, экспрессирующих С08+ (42,86 % ± 2,09 % и 57,34 % ± 3,99 % соответственно). Однако эти изменения в иммунном статусе были достоверно более выраженными в группе больных с ИТЛ. Субпопуляционное перераспределение Т-клеточного звена характеризовалось значительным снижением ИРИ у пациентов обеих групп, особенно выраженным в группе больных с сочетанной патологией (0,40 ± 0,11). Повышение готовности клеток к апоптозу более выражено у больных сочетанной патологией, о чем свидетельствовало достоверное повышение уровня С095+лимфоцитов (4,82 % ± 0,87 % - у больных ВИЧ-инфекцией и 6,42 % ± 0,61 % - больных ВИЧ-инфекцией с ИТЛ) (р < 0,05). В обеих группах отмечено снижение процессов активации, подтвержденное снижением уровня лимфоцитов, несущих маркер НЬА БШ-. Однако статистически достоверных различий по данному показателю между группами наблюдения не выявлено (р > 0,05). Исследование показало нарушение пролиферативной активности лимфоцитов у больных обеих групп, более выраженное снижение коэффициента стимуляции в РБТЛ отмечено у больных ВИЧ-инфекцией с ИТЛ (с ФГА - 44,3 ± 8,2; с РРО -1,2 ± 0,06) (р < 0,05). При сравнении показателей гуморального звена иммунитета у больных обеих групп выявлено снижение уровня С020+лимфоцитов (р < 0,05) и повышение уровня ^ А, М, в, Е, однако в группе больных сочетанной патологией изменения были более выраженными (р < 0,05). Повышение уровня ЦИК подтверждало нарушение элиминационных функций, однако различий по данному показателю в обеих группах не выявлено (р > 0,05). Исследование показателей интенсивности кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов показало достоверное повышение активности нейтрофилов в спонтанном НСТ-тесте и снижение их активности в стимулированном НСТ-тесте у больных обеих групп, что проявилось снижением коэффициента стимуляции (1,31 у.е. ± 0,11 у.е. и 1,20 у.е. ±0,07 у.е.) (р < 0,05), более выраженным у пациентов сочетанной патологией. В обеих группах наблюдения выявлено снижение уровня ИФН у (14,98 пг/мл ± 0,79 пг/мл - у больных ВИЧ-инфекцией и 10,63 пг/мл ± 1,22 пг/.мл - иич-инфекпир.й с ИТЛ). У больных ВИЧ-инфекцией с ИТЛ

уровень ИЛ-4 был повышен (3,91 пг/мл ± 0,14 пг/мл), как в сравнении со здоровыми донорами, так и в сравнении с группой больных ВИЧ-инфекцией (р < 0,05).

Таким образом, при исследовании иммунного стагуса у больных ВИЧ-инфекцией с ИТЛ выявлены более выраженные иммунопатологические изменения в сравнении с больными ВИЧ-инфекцией без туберкулеза легких. К особенностям иммунного ответа в группе больных ВИЧ-инфекцией с ИТЛ

следует отнести снижение В-лимфоцитов при резко выраженной поликлональной активации. Иммунный ответ больных сочетанной патологией характеризовался более существенными нарушениями процессов дифференцировки, значительным повышением готовности клеток к апоптозу, нарушением эффекторных функций. Для больных с ИТЛ характерны значительные нарушения в цитокиновом звене в виде увеличения уровня ИЛ-4, при одновременном снижении продукции ИФН у. Характерно, что более выраженным нарушениям иммунного статуса у больных сочетанной патологией соответствовало значительное повышение количества копий вируса в крови.

В связи с недостаточной эффективностью лечения инфильтративного туберкулеза легких у больных ВИЧ-инфекцией, обусловленной выраженными нарушениями иммунного статуса, необходим поиск новых путей повышения эффективности лечения больных сочетанной патологией.

Из 84 больных ИТЛ, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, было сформировано 4 группы больных, однородных по полу, возрасту, наличию и выраженности клинических проявлений заболевания, распространенности туберкулезного процесса, наличию бактериовыделения, отличающиеся по методам проведения терапии. Все пациенты получали лечение согласно интенсивной фазе стандартных режимов химиотерапии (ХТ). Больные с впервые выявленным туберкулезом легких получали лечение согласно 1 режима стандартной ХТ, пациенты с рецидивами туберкулеза - согласно 2Б режима, а больным с выявленной лекарственной устойчивостью схему лечения составляли с учетом чувствительности МБТ к ПТП в пределах 4 режима ХТ.

Больным основной группы 1 к стандартным режимам ХТ был дополнительно добавлен вобэнзим по 1 таблетке 3 раза в день. Больные основной группы 2 дополнительно к стандартным режимам ХТ получали динамическую чрескожную электронейростимуляцию в проекции легких, центральной универсальной зоне и зонах усиления системного эффекта. Больным основной группы 3 к стандартным режимам ХТ были дополнительно добавлены вобэнзим и ДЭНС-терапия по алгоритмам, указанным в методах 1 и 2. Больные группы сравнения получали только стандартную противотуберкулезную терапию. Результаты лечения оценивали через 4 месяца.

Нами были изучены клинические проявления инфильтративного туберкулеза легких у больных ВИЧ-инфекцией до начала терапии. Установлено, что из 84 больных ИТЛ, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, у 63 -туберкулез легких был выявлен впервые (75,0% ± 4,7%), у 21 пациента наблюдали рецидив заболевания (25,0% ± 4,7%). Из общего числа больных сочетанной патологией у 60,7% ± 5,3% пациентов туберкулез и ВИЧ-инфекция были выявлены одновременно, у 14,3% ± 3,8% - ВИЧ-инфекция была выявлена на 3-5 лет раньше. В 25,0% ± 4,7% случаев пациенты

перенесли туберкулез в прошлом, и ВИЧ-инфекция была выявлена при обследовании по поводу рецидива туберкулеза.

У большей части пациентов наблюдали выраженные явления туберкулезной интоксикации (90,5% ± 3,2%) и бронхолегочные симптомы (91,7% ± 3,0%). Дефицит массы тела наблюдали у 89,3% ± 3,8% пациентов. При оценке изменений в легких выявлено преобладание распространенных процессов (57,2% ± 5,4%), среди которых наиболее часто наблюдали облаковидный инфильтрат (40,6% ± 5,6%). Деструктивные изменения легочной ткани выявлены у 89,3 % ± 3,8 % пациентов, преимущественно это были полости среднего размера 2-4см, единичные и множественные, которые в 61,9% ± 5,3% случаев локализовались в верхних долях и в 38,1% ± 5,3% - в нижних долях легких. Бактериовыделение было выявлено у 74 пациентов (88,1% ± 3,5%), из их числа у 10 больных (11,9% ± 10,1%) выявлены штаммы микобактерий с лекарственной устойчивостью к ПТП. Монорезистентность была выявлена у 2 больных, полирезистентность - у 1 больного. Множественную лекарственную устойчивость к ПТП определяли у 7 пациентов (8,3% ± 3,0%) с рецидивами туберкулеза. Из числа больных с ЛУ к ПТП устойчивость к изониазиду установлена у 90,0% ± 3,3% больных, к стрептомицину - у 60,0% ± 5,3%, к рифампицину - у 70,0% ■ ± 5,0% пациентов. При исследовании показателей периферической крови до начала терапии было выявлено ускорение СОЭ, умеренный лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг нейтрофилов. Обращали на себя внимание лимфопения (17,8 % ± 0,06%) и повышение лейкоцитарного индекса интоксикации до 3,35у.е. ± 0,17у.е. У 61 пациента (72,3% ± 5, %) реакция на пробу Манту с 2 ТЕ ГШД-Л была положительной, но слабо выраженной (5 -9 мм).

В группе сравнения через 4 месяца проведения стандартной терапии существенной динамики основных клинических проявлений не выявлено. У большей части больных сохранялись явления туберкулезной интоксикации (48,2% ± 9,8%) и бронхолегочные симптомы, в крови сохранялись лейкоцитоз и лимфопения, повышенным оставался ЛИИ (3,17 у.е. ± 0,32 у.е.). Обращало на себя внимание повышение уровней билирубина до 19,68мкмоль/л ± 0,15мкмоль/л и аминотрансфераз (АЛТ-до 1,39ммоль/л.ч. ± 0,04ммоль/л.ч., ACT до - 1,46ммоль/л.ч. ± 0,03ммоль/л.ч.), что свидетельствовало о развитии гепатотоксической реакции на ПТП. Кроме того, у 44,4% ± 9,6% пациентов, отмечены побочные явления на ПТП. Установлена низкая эффективное ь пс г:с:сг?2Т°лст" чяк-пытия

полостей распада (16,7% ± 7,2%), абациллирования (20,0% ± 8,4%) и рассасывания инфильтративных изменений в легких (22,2% ± 8,0%).

При исследовании иммунного статуса через 4 месяца стандартной терапии у больных группы сравнения имели место выраженные нарушения, как в клеточном, так и в гуморальном звене. У всех больных группы сравнения содержание CD3+ и СБ8+лимфоцитов оставалось повышенным (81,52% ± 1,11% и 58,25% ± 1,21% соответственно), a CD4+ и CD16+ -

пониженным (23,71% ± 0,51% и 5,23% ± 0,15% соответственно). Сохранялась инверсия ИРИ (0,41 ± 0,57). Наблюдалось снижение продукции СВ20+лимфоцитов (6,12% ± 0,15%), на фоне повышения продукции ^А (6,24г/л ± 0,39г/л), 1яМ (2,91 г/л ± 0,13г/л), ^О (32,81г/л ± 0,19г/л), а также ^Е (223,62г/л ± 2,98г/л) и повышение уровня ЦИК (134,62у.е. ± 1,58у.е.) (р < 0,05). Исследование нейтрофильного звена показало угнетение интенсивности и адаптационных возможностей кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов, что проявилось снижением коэффициента стимуляции в ЖЛГ-тесте (1,41у.е. ± 0,11у.е.). Нарушениям в иммунном статусе соответствовала высокая вирусная нагрузка (562798коп./мкл ± 51,7коп./мкл).

Недостаточная эффективность лечения больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, при использовании только стандартных режимов ХТ, возникновение токсических реакций на ПТП, отсутствие положительной динамики иммунных показателей свидетельствовало о необходимости использования патогенетических методов лечения.

Перспективной в решении данной проблемы является системная энзимотерапия. Препараты СЭТ могут стимулировать выработку цитокинов, повышать гидролитическую активность сыворотки крови, стимулировать фагоцитоз и усиливать клиренс ИК, повышать концентрацию антибактериальных препаратов в крови, облегчать их проникновение в ткани и увеличивать их концентрацию в очагах поражения, а также восстанавливать способность лимфоцитов продуцировать ИФНу. Перечисленные возможности СЭТ делают обоснованным применение вобэнзима в качестве патогенетического средства при лечении инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией.

У больных основной группы 1 в результате проведения терапии с добавлением к стандартным режимам лечения вобэнзима достигнута положительная динамика клинических проявлений. Симптомы туберкулезной интоксикации сохранялись у 26,7 5% ± 11,4% больных, бронхолегочные симптомы - у 20,0 % ± 10,3 %. У всех пациентов значительно снизилась средняя выраженность симптомов, выявлено снижение СОЭ и лейкоцитоза, повышение уровня лимфоцитов и снижение ЛИИ. Уровни билирубина и аминотрансфераз остались на уровне нормы, что свидетельствовало о предотвращении вобэнзимом развития гепатотоксических реакций на ПТП. Других побочных реакций на ПТП не наблюдали. Установлено, что эффективность лечения по показателям закрытия полостей распада 1,8 раз, абациллирования в 1,9 раз, рассасывания инфильтративных изменений в 1,8 раз была выше, чем у больных группы сравнения, получивших только стандартную терапию.

При исследовании показателей иммунного статуса через 4 месяца проведения стандартной терапии с добавлением вобэнзима у больных основной группы 1 отмечено достоверное улучшение показателей иммунного

статуса. При исследовании субпопуляционного состава лимфоцитов выявлено уменьшение содержания зрелых Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD3+ до 71,12% ± 1,01%, повысился уровень CD4+ лимфоцитов до 29,73% ± 0,61%. Содержание СБ8+лимфоцитов уменьшилось (31,65% ± 0,82%), в результате чего, повысился ИРИ (0,94у.е. ± 0,21 у.е.). Повышение содержания NK-лимфоцитов, экспрессирующих CD16+ (7,14% ± 0,16%) способствовало элиминации М. tuberculosis и абациллированию, а количество клеток готовых к апоптозу снизилось. Повысилась пролиферативная активность лимфоцитов. Повышение уровня С020+лимфоцитов (6,89% ± 0,18%), некоторое снижение уровня IgA, IgM и IgG являлось положительным фактором. У больных основной группы 1 отмечено существенное снижение уровня IgE с 186,45г/л ± 5,64г/л до 84,74г/л ± 7,31г/л, наблюдалась нормализация уровня цитокинов (ИЛ-4 - 2,79пг/мл ± 0,22пг/мл; ИФН у - 21,41пг/мл ± 1,81пг/мл), снижение содержания ЦИК до 112,12у.е. ± 1,28у.е. Исследование нейтрофильного звена показало улучшение интенсивности и адаптационных возможностей кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов в NST-тесте (2,11у.е. ± 0,12у.е.). Улучшению показателей иммунного статуса соответствовало снижение вирусной нагрузки до 248540 коп./мкл ± 30,8 коп./мкл.

Таким образом, установлено, что дополнительное назначение вобэнзима к стандартным режимам ХТ у больных ИТЛ, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, сопровождается клиническим улучшением, повышением показателей эффективности лечения и улучшением показателей иммунного статуса, в большей степени в гуморальном звене и цитокиновой системе.

Однако эффективность лечения больных сочетанием стандартных режимов и вобэнзима была недостаточно высокой, сохранялись нарушения в клеточном звене иммунитета, что явилось основанием воздействовать на иммунную систему через центральные механизмы регуляции иммунного ответа. В связи с чем, больным основной группы 2 к стандартным режимам ХТ была добавлена ДЭНС в прямой проекции легких, центральной универсальной зоне и зонах усиления системного эффекта.

У больных основной группы 2 через 4 месяца проведения стандартной терапии и ДЭНС интоксикация и бронхолегочные симптомы сохранялись в 20,0% ± 10,3% случаев (3 чел). Изменения в крови сопровождались снижением СОЭ и лейкоцитоза, содержания палочкоядерных нейтрофилов, повышением уровня лимфоцитов и снижением ЛИИ. Побочные реакции на ПТП у больных основной группы 2 не наблюдались. Эффективность лечения у больных основной группы '1 по показателю закрыт« нилостсй распада была в 2,3 раза выше, чем в группе сравнения, по показателю абациллирования - выше в 2,1 раза, а в сравнении с основной группой 1 эффективность увеличилась только по показателю закрытия полостей распада в 1,25 раз. В результате исследования установлено, что назначение ДЭНС на фоне стандартных режимов ХТ позволяет добиться более выраженного клинического улучшения, чем при назначении только стандартных режимов ХТ.

При исследовании показателей иммунного статуса через 4 месяца лечения у больных основной группы 2 выявлено уменьшение уровня СОЗ+лимфоцитов и увеличение содержания С04+лимфоцитов (30,17% ± 0,72%). Субпопуляция С08+лимфоцитов уменьшилась (30,85% ± 0,94%), что привело к повышению ИРИ до 0,97 ± 0,48. Понизилось содержание С095+лимфоцитов (3,98% ± 0,67%). Повысился уровень пролиферативной активности лимфоцитов в РБТЛ с ФГА и РРБ (86,9 ± 9,5 и 2,2 ± 0,06 соответственно) и уровень лимфоцитов, экспрессирующих НЬА ОЯ+ (11,33% ± 0,07%). Содержание С020+лимфоцитов, увеличилось до 6,96% ± 0,15%, однако не достигло нормальных значений, а содержание ^ А, ^М и превышало нормальные показатели. Важным фактором явилось снижение ^Е до 94,65г/л ± 9,8г/л, однако в меньшем степени, чем у больных основной группы 1 (84,74г/л ± 7,31г/л). Содержание ЦИК снизилось до 108,45у.е. ± 1,61у.е. Исследование нейтрофильного звена показало улучшение интенсивности и адаптационных возможностей кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов в ^Т-тесте (2,29у.е. ± 0,17у.е.).

Таким образом, установлено положительное влияние ДЭНС на процессы дифференцировки, поздней активации лимфоцитов, готовность клеток к апоптозу, снижение активности гуморального звена иммунного ответа, улучшение показателей цитокиновой системы и повышение активности кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов (рис.1)

Однако недостаточно высокие показатели закрытия полостей распада и абациллирования свидетельствовали о необходимости усиления патогенетических средств воздействия, в связи с чем, мы сочли целесообразным одновременное применение вобэнзима и ДЭНС на фоне стандартных режимов терапии.

У больных основной группы 3 через 4 месяца проведения комбинированной терапии получена более выраженная положительная клинико-рентгенологическая динамика, чем у больных 1 и 2 основных групп. Туберкулезная интоксикация сохранялась у 4 больных (16,0% ± 7,3%), бронхолегочные симптомы - у 5 человек (18,5% ± 7,5%). Улучшились показатели гемограммы (СОЭ - 17,83мм/час. ± 0,48мм/час., уровень лейкоцитов - 5,937л ± 0,14'/л, лимфоцитов - 25,31% ± 0,04%, ЛИИ - 1,96у.е. ± 0,18у.е.). Использование вобэнзима и ДЭНС в комплексе со стандартными режимами химиотерапии позволило предотвратить развитие токсических реакций со стороны печени на прием ПТП, уровни общего билирубина и аминотрасфераз остались в пределах нормы, других побочных реакций на ПТП не отмечалось. Достигнута более высокая эффективность лечения: показатель закрытия полостей распада составил 48,0 % ± 9,9%, что превышало аналогичный показатель у больных группы сравнения в 2,8 раза, у больных основной группы 1 - в 1,6 раза и больных основной группы 2 - в 1,2 раза. Абациллирование достигнуто у 58,3 % ± 10,0% пациентов основной группы 3, что в 2,9 раза выше, чем у больных группы сравнения, в 1,5 раза выше, чем у больных основной группы 1 и в 1,4 раза выше, чем у больных

основной группы 2. Рассасывание инфильтративных изменений в легких наблюдали у 51,9 % ± 9,6% пациентов основной группы 3 и этот показатель был в 2,3 раза выше, чем у больных группы сравнения, в 1,3 раза, чем у больных основной группы 1 и в 1,1 раза, в сравнении с основной группой 2. (табл. 1).

Таблица 1

Показатели эффективности лечения больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в зависимости от проводимой терапии_

Показатель Основная группа 1 (п =15) Р±тр Основная группа 2 (п =15) Р±тр Основная группа 3 (п =27) Pimp Группа сравнения (п =27) Pimp

Закрытие полостей распада абс. 4 чел. 5 чел. 12 чел. 4 чел.

% 30,8 ± 11,9% 38,5 i 13,5% 48,0 ± 9,9%* 16,7 ± 7,2%*

Абацнл-лирование абс. 5 чел. 5 чел. 14 чел. 5 чел.

% 38,5 ± 12,5% 41,7 i 14,2% 58,3 il0,0%* 20,0 i 8,0%*

Рассасывание инфильтрации абс. 6 чел. 7 чел. 14 чел. 6 чел.

% 40,0 ± 12,6% 46,7 i 12,9% 51,9± 9,6%* 22,2 i 8,0%*

*- уровень статистической значимости различий между основными группами и группой сравнения - р < 0,05.

При исследовании иммунного статуса у больных основной группы 3 через 4 месяца комбинированной терапии выявлены существенные положительные изменения в субпопуляционном составе лимфоцитов периферической крови. Уровень СБЗ+лимфоцитов понизился до 68,87% ± 1,12% и был достоверно ниже, чем в группе сравнения и в основных группах 1 и 2. Возросло содержание С04+лимфоцитов (32,34% ± 0,65%), в отличие от группы сравнения, у больных которой этот показатель оставался пониженным (23,71% ± 0,51%). Субпопуляция СВ8+лимфоцитов, уменьшилась (31,12% ± 0,74%), тогда как у больных группы сравнения уровень С08+лимфоцитов оставался повышенным (58,25% ± 1,21%). Перераспределение субпопуляционного состава лимфоцитов способствовало увеличению ИРй (1,03 ¿ 0,05). Приблизилось у «ппыяпьным значениям содержание КК-клеток (7,51% ± 0,16%), в отличие от группы сравнения, у больных которой уровень С016+лимфоцитоп не изменился (5,23% ± 0,15%). Снизилась готовность клеток к апоптозу (СБ95+ 3,15% ± 0,72%), в сравнении с больными, получившими стандартную терапию, у которых содержание субпопуляции С095+ оставалось в 2 раза выше (6,18% ± 0,58%) и больными основных групп 1 и 2 (4,35% ± 0,58% и 3,98% ± 0,67% соответственно). Повысилась пролиферативная активность лимфоцитов, о чем

свидетельствовало повышение индекса стимуляции в РБТЛ с ФГА и РРЭ (92,8 ±10,2 и 2,4 ± 0,05 соответственно), который имел достоверные различия с данным показателем у больных группы сравнения (45,6 ± 10,1 и 1,5 ± 0,06 соответственно) и у больных 1 и 2 основных групп (с ФГА - 71,8 ± 8,1 и 86,9 ± 9,5, с РРБ - 2,1 ± 0,04 и 2,2 ± 0,06 соответственно). Наблюдалось также увеличение количества лимфоцитов, экспрессирующих НЬА ОЯ+ (12,56% ± 0,08%), превышающее аналогичный показатель у больных группы сравнения (9,20% ± 0,10%). Улучшение показателей цитокинового звена проявилось снижением уровня ИЛ-4 (2,67пг/мл ± 0,12пг/мл) и повышением содержание ИФН у (21,53пг/мл ± 1,67пг/мл). Выявлено повышение содержания С020+лимфоцитов (12,45% ± 0,16%), как в сравнении с больными, получившими стандартную терапию (6,12% ± 0,15%), так и с основными группами 1 и 2 (6,89% ± 0,18% и 6,96% ± 0,15% соответственно). Отмечено более выраженное снижение уровня ^А, М, в (4,01г/л ± 0,49г/л, 2,21г/л ± 0,11г/л и 20,12г/л ± 0,17г/л соответственно) в отличие от больных группы сравнения, у которых аналогичные показатели оставались повышенными (6,24г/л ± 0,39г/л, 2,91г/л ± 0,13г/л и 32,81г/л ± 0,19г/л соответственно). Уровень ^Е снизился с 183,47г/л ± 4,67г/л до 79,94г/л ± 9,32г/л, но остался выше нормальных значений. Уменьшилось содержание в крови ЦИК (101,78у.е. ± 1,56у.е.). Исследование нейтрофильного звена показало улучшение интенсивности и адаптационных возможностей кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов, коэффициент стимуляции в ШТ-тесте приблизился к нормальным значениям (2,31у.е. ± ОДбу.е.), а у больных группы сравнения данный показатель остался на прежнем уровне.

Таким образом, комбинированная терапия у больных основной группы 3 способствовала значительному улучшению клинического состояния больных, устранению симптомов интоксикации, предупреждению развития побочных реакций, более выраженному улучшению иммунных показателей, что проявлялось повышением эффективности лечения по сравнению с больными 1 и 2 основных групп.

Эти изменения явились отражением подавления дифференцировки ТЬ2 и доминирования клеточного иммунного ответа, о чем свидетельствовало повышение уровня СЭ4+, СБ 16+, НЬА 011+ лимфоцитов, ИРИ, ИФНу, индекса стимуляции в РБТЛ с ФГА и РРБ, а также снижение уровня С08+ и С095+лимфоцитов, уровня ^Е, ИЛ-4, нормализация уровня ИФНу. Необходимо учитывать, что ВИЧ поражает С04+лимфоциты и вызывает повышение уровня С08+лимфоцитов, поэтому динамика клеточного иммунитета у больных основной группы 3 не сопровождалась полной нормализацией показателей (рис.1).

Положительные изменения иммунного статуса у больных основной группы 3 сопровождались более выраженным снижением вирусной нагрузки (с 560101 до 248540 коп./мкл).

Таким образом, использование вобэнзима и ДЭНС на фоне стандартной терапии у больных инфильтративным туберкулезом легких,

сочетанным с ВИЧ-инфекцией, позволило значительно улучшить иммунные показатели, что отразилось на динамике туберкулезного процесса с выраженным улучшением показателей эффективности лечения.

РБТЛ с РБТЛ с ФГ

НЬА СО 95+ ИФН

ИЛ-4 ЫЭТст./сп.

СЭ16

СР20

ИРИ

А М

С016

С020

РБТЛ с РБТЛ с

Н-А Ш+

С095+

ИФН

ИЛ-4 МЭТст./сп.

Основная группа 1 Основная группа 2

РБТЛ с РР РБТЛ с ФГ,

ИЛ-4

ЫЗТст./сп.4

СОЗ

СР20

ИРИ

ЦИК

РБТЛ с РР! РБТЛ с ФГ,

ИЛ-4 №5Тст./сп?

СРЗ

СР20

ИРИ

ЦИК

—До лечения ""Через 4 месяца - Здоровые доноры

Основная группа 3

Группа сравнения

Рис. 1. Динамика иммунных показатели у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в зависимости от проводимой терапии

На основании полученных данных разработана схема патогенетической терапии больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, с применением вобэнзима и ДЭНС на фоне стандартных режимов ХТ; показано их иммуномодулирующее влияние и возможность проведения иммунокоррекции с целью повышения эффективности лечения.

ВЫВОДЫ

1. Иммунопатогенез инфильтративного туберкулеза легких у больных ВИЧ-инфекцией характеризуется выраженными нарушениями процессов дифференцировки (СБ4+ 23,12% ± 1,81%, С08+ 57,34% ± 3,99%,), поздней активации (НЬА 9,89% ± 0,11%), пролиферации лимфоцитов (РБТЛ с ФГА - 44,3 ± 8,2, с РРЭ - 1,2 ± 0,06), инверсией иммунорегуляторного индекса (0,40 ± 0,11), значительным повышением готовности клеток к апоптозу (СЭ95+ 6,42% ± 0,61%), нарушением процессов элиминации (ЦИК -129,22 у.е. ± 1,89у.е.), истощением адаптационных резервов и снижением функциональной активности нейтрофилов (НСТ спонт. - 132, 81 ± 5,76, НСТ стим. - 159,46 ± 4,98, НСТ ст./сп. - 1,20 ±0,07). Особенностью иммунного статуса является пониженное содержание С020+лимфоцитов (5,18% ± 0,13%) с их одновременной поликлональной активацией и резко выраженным повышением уровня иммуноглобулинов А, М, в и Е (6,22г/л ± 0,43г/л, 2,88г/л ± 0,17г/л, 31,76г/л ± 0,15г/л и 181,35±4,56181,35±4,56г/л соответственно) на фоне повышенного содержания циркулирующих иммунных комплексов, а также нарушений цитокинового звена, проявляющиеся повышением уровня ИЛ-4 (3,91 лг/мл ± 0,14пг/мл) и значительным снижением уровня ИФН у (10,бЗпг/мл ± 1,22 пг/мл), что усиливает предрасположенность к развитию и прогрессирующему течению туберкулеза ввиду снижения ТЬ-1-ответа.

2. Стандартная противотуберкулезная терапия инфильтративного туберкулеза легких у больных ВИЧ-инфекцией является малоэффективной, степень исчезновения клинических проявлений туберкулеза является низкой, а длительный прием ПТП приводит к развитию побочных реакций и снижению иммунных показателей, что свидетельствует о необходимости включения в схему лечения патогенетических средств, воздействующих на различные звенья иммунопатогенеза туберкулеза.

3. Применение вобэнзима на фоне стандартных режимов терапии инфильтративного туберкулеза легких у больных ВИЧ-инфекцией оказывает положительное влияние на динамику клинических проявлений туберкулеза, гуморальное звено иммунитета, стимулирует продукцию ИФНу (21,41 ± 1,81 пг/мл), снижение уровня ИЛ-4 (2,79 ± 0,11пг/мл) и ЦИК (112,12 ± 1,28), что способствует снижению активации ТЬ2-иммунного ответа и в некоторой степени улучшает показатели клеточного иммунитета. В результате этого повышаются показатели эффективности лечения туберкулеза: закрытие полостей распада (30,8 ± 11,9%) - в 1,8 раза, абациллирование (38,5 ± 12,5%) - в 1,9 раза, рассасывание инфильтрации (40,0 ± 12,6%) - в 1,8 раза в

сравнении с больными, у которых применялись только стандартные режимы противотуберкулезной терапии.

4. Применение ДЭНС на фоне стандартных режимов терапии инфильтративного туберкулеза легких у больных ВИЧ-инфекцией, влияя на иммунопатогенез туберкулеза через центральную нервную систему, модулирует состояние иммунной системы, улучшает показатели клеточного звена иммунного ответа - повышает уровень С04+лимфоцитов (30,17% ± 0,72%), понижает уровень С08+лимфоцитов (30,85% ± 0,94%), что благоприятно сказывается на уровне ИРИ (0,97 ± 0,18); увеличивает пролиферативную активность лимфоцитов и активацию ТЫ-иммунного ответа. Улучшение иммунных показателей оказывает положительное влияние на динамику клинических проявлений туберкулеза и повышает показатели эффективности лечения: закрытие полостей распада (38,5% ± 13,5%) - в 2,3 раза, абациллирование (41,7% ± 14,2%) - в 2,1 раза, рассасывание инфильтрации (46,7% ± 12,9%) - в 2,1 раза в сравнении с больными, у которых применялись только стандартные режимы ХТ.

5. Одновременное применение вобэнзима и ДЭНС, на фоне стандартных режимов химиотерапии у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, оказывает более выраженное положительное влияние на исчезновение клинических проявлений туберкулеза и улучшает иммунные показатели. Под влиянием комбинированной терапии повышается уровень СБ4+ (32,34 % ± 0,65 %), снижается уровень С08+лимфоцитов (31,12 % ± 0,74 %), что сопровождается ростом иммунорегуляторного индекса (1,03 ± 0,65). Динамика иммунных показателей характеризуется увеличением количества С016+лимфоцитов (7,51% ± 0,16%), обладающих цитотоксическим потенциалом в отношении микобактерий туберкулеза, а также повышением пролиферации лимфоцитов (РБТЛ с ФГА - 92,8 % ± 10,2 % и с РРО - 2,4 ± 0,05) и снижением их готовности к апоптозу (СЭ95+ 3,15 % ± 0,72 %). Одновременное применение вобэнзима и ДЭНС позволяет снизить напряженность гуморального звена, что проявляется подавлением поликлональной активации лимфоцитов и восстановлением элиминационных функций (ЦИК - 101,78 у.е. ± 1,56 у.е.) Под влиянием вобэнзима и ДЭНС происходит повышение функциональной активности и адаптационных ресурсов нейтрофильного звена (НСТсп./ст. - 2,31 у.е. ±0,16 у.е.), а также нормализация уровней ИЛ-4 (2,67 пг/мл ±0,12 пг/мл) и ИФН у (21,53 пг/мл ± 1,67 пг/мл), которые также способствует активации ТЬ-1 типа реакции и определяет улучшение показателей клеточного иммунного ответа. Это сопровождается повышением показателей эффективности лечения: закрытие полостей распада (48,0% ± 9,9%) - в 2,8 раза, абациллирование (58,3 ± 10,0%) - в 2,9 раза, рассасывание инфильтрации (51,9 ± 9,6%) - в 2,3 раза в сравнении с применением только стандартных режимов ХТ.

6. Одновременное применение вобэнзима и ДЭНС в качестве патогенетических средств при лечении инфильтративного туберкулеза

легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, позволяет предотвратить развитие побочных реакций на противотуберкулезные препараты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в интенсивной фазе противотуберкулезной терапии рекомендуется с первого дня лечения применять вобэнзим по 1 таблетке 3 раза в день, ежедневно, за 30 минут до приема пищи в течение 4-х месяцев. Целью применения вобэнзима является улучшение динамики клинических проявлений, улучшение показателей иммунного статуса, особенно гуморального звена и цитокиновой сети, а также повышение эффективности лечения.

2. Для ускорения исчезновения клинических симптомов туберкулеза, стабилизации показателей клеточного иммунитета, а также ускорению закрытия полостей распада и абациллирования у больных инфильтративной формой туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, рекомендуется включение в схему стандартной терапии ДЭНС в прямой проекции легких, центральной универсальное зоне и зонах усиления системного эффекта.

3. Для более существенного иммуномодулирующего действия и с целью повышения эффективности лечения по показателям закрытия полостей распада и абациллирования, а также предотвращения развития токсических реакций на противотуберкулезные препараты у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, рекомендуется в схему стандартной противотуберкулезной терапии включать вобэнзим и ДЭНС по приведенным выше схемам.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э., Константинова A.B. Туберкулез легких у ВИЧ-инфицированных пациентов: клинические проявления и корреляция с коэффициентом CD4/CD8 // Аллергология и иммунология.- 2006.- Т.7. - №3 - С. 303.

2. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э. Эффективность лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов // Сборник тезисов 9 конгресса микробиологов, эпидемиологов, Москва, 2007, С. 15;

3. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э.Подсевная Т.Б Особенности рентгенологической картины туберкулеза легких у ВИЧ-инфицированных пациентов // Сборник тезисов 9 конгресса микробиологов, эпидемиологов, Москва, 2007, С. 25;

4. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э. Интерферон у и интерлейкин-4 как показатели прогнозирования эффективности лечения у больных лекарственно устойчивыми формами туберкулеза легких // «Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион», №5,2007, С.120-124;

5. Романцева Н.Э. Шовкун J1.A., Калинина Т.Э., Кампос Е.Д., Дунченко Т.А. Эффективность лечения больных инфильтративным туберкулезом легких при включении в схему терапии чрескожной электронейростимуляции // Тезисы, 8 съезд фтизиатров России, Москва, 2007, С. 506-507;

6. Шовкун JI.A., Романцева Н.Э. Состояние перекисного окисления липидов у больных инфильтративным туберкулезом легких с выделением лекарственно чувствительных микобактерий в зависимости от проводимого лечения // «Известия ВУЗов. СевероКавказский регион», №6,2007, С.117-120;

7. Шовкун Л.А., Яговкин Э.А., Романцева Н.Э. Повышение эффективности лечения лекарственно устойчивых форм туберкулеза легких и прогнозирование исхода заболевания по показателям интерферона у и интерлейкина-4 // Журнал «Эпидемиология и инфекционные болезни», 2008, №2, С.61-65;

8. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э., Володько H.A. Иммунные показатели у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в зависимости от проводимой терапии // Аллергология и иммунология, 2008, Т.9, №3, С. 289;

9. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э., Володько H.A. Влияние уровней иммунорегуляторного индекса и циркулирующих иммунных комплексов на особенности клинических проявлений и эффективность лечения туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией // Аллергология и иммунология, 2008, Т.9, №3, С. 289;

Ю.Романцева Н.Э. Повышение эффективности лечения больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, при включении в схему терапии вобэнзима и чрескожной электронейростимуляции // Цитокины и воспаление, Т.7, №3, 2008, С. 61;

11. Романцева Н.Э., Шовкун Л.А. Патоморфоз туберкулеза легких у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции на современном этапе // Цитокины и воспаление, Т.7, №3,2008, С. 62;

12. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э., Володько H.A., Горяинова Е.А., Лымаренко В.В., Дунченко Т.А., Нидерштрассер М.В. Эффективность стационарного этапа лечения туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией // Цитокины и воспаление, Т.7, №3, 2008, С. 63;

1 ^ TTTnnvvH TT Л PmiaurioDO Н Ptiwvnn Р Т/Т Г\-»г»гттгттг»г»2 Р Д ^ E-1'^ТСШ

Е.В., Быков С.А. Эпидемическая ситуация по туберкулезу органов дыхания, сочетанному с ВИЧ-инфекцией, в Ростовской области // Цитокины и воспаление, Т.7, №3, 2008, С. 62;

14. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э., Рыжков С.И., Склянная Е.А., Соболева Е.Ф. Региональная модель организации взаимодействия фтизиатрической службы и центра по борьбе со СПИДом по вопросам оказания фтизиатрической помощи больным ВИЧ-инфекцией. // Сб.

тезисов второй конференции по вопросам ВИЧ/СПИДА в Восточной Европе и Центральной Азии, Москва, 2008, С.133;

15. Бекетова Е.В., Быков С.А., Шовкун J1.A., Романцева Н.Э., Рыжков С.И. Эпидемическая ситуация по туберкулезу органов дыхания в когорте ВИЧ-инфицированных пациентов в современном мегаполисе. // Сб. тезисов второй конференции по вопросам ВИЧ/СПИДА в Восточной Европе и Центральной Азии, Москва, 2008, С. 135;

16. Романцева Н.Э., Шовкун JI.A., Аксенова В.А. Харсеева Г.Г. Бекетова Е.В. Быков С.А. Влияние ВИЧ-инфекции на особенности клинических проявлений и эффективность лечения туберкулеза легких // Ростов-на-Дону, 2008, 85 стр.;

17. Романцева Н.Э., Шовкун JI.A., Горяинова Е.А., Бекетова Е.В., Быков С.А., Склянная Е.А. ВИЧ-инфекция и туберкулез: проблемы

' сочетанной патологии в Ростовской области // Сборник статей IV конференции врачей общей практики (семейных врачей) Южного Федерального Округа «Улучшение качества первичной медико-санитарной помощи - гарантия здоровья населения», Ростов-на-Дону. 2009, С.180- 185.;

18. Шовкун JI.A., Сизякина Л.П., Аксенова В.А., Романцева Н.Э. Системная энзимотерапия во фтизиатрии // Ростов-на-Дону, 2009, 123 стр.;

19. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э., Сарычева А.В «Способ лечения больных туберкулезом легких», патент на изобретение №2323739;

ММЛ мм.И.М.Сеченова Подписано п печать

Тираж 100 экземпляров

В 1993году Всемирная Организация Здравоохранения объявила туберкулез [251], а в 2001 году Организация Объединенных Наций объявила ВИЧ-инфекцию [190] глобальными проблемами современной медицины.

ВИЧ является важнейшим фактором, способствующим развитию эпидемии туберкулеза в странах с высокой распространенностью ВИЧ-инфекции [35]. По данным Европейского регионального бюро ВОЗ, Россия относится к числу стран Европы, в которых проблема, туберкулеза стоит наиболее остро [62]. Существует несколько механизмов воздействия ВИЧ-инфекции на распространение эпидемии туберкулеза [250,157,223,183,207]. ВИЧ-инфекция является мощным фактором, способствующим развитию активной формы туберкулеза у носителей латентной туберкулезной инфекции [210,199, 183,207,143,57,104].

Распространенность туберкулеза среди населения в целом коррелирует' с распространенностью и ростом заболеваемости туберкулезом среди больных ВИЧ-инфекцией [62,143,57,104]. У больных ВИЧ-инфекцией наступает иммунодепрессия с нарушением клеточного иммунитета, в частности, страдает функция С04+лимфоцитов, именно тех клеток, которые имеют большое значение для борьбы с микобактериями туберкулеза [62,143,57,104,9]. По данным авторов [223,183,9], туберкулез также может оказывать неблагоприятное влияние на течение болезни у лиц с сочетанной патологией путем стимулирования репликации ВИЧ непосредственно микобактериями туберкулеза или опосредовано за счет высвобождения цитокинов.

Туберкулез органов дыхания у больных 'ВИЧ-инфекцией имеет разнообразные клинические и рентгенологические проявления, отличающиеся от симптомов туберкулеза у ВИЧ-негативных пациентов [62,143,57]. По данным литературы [143, 57], туберкулез легких, сочетанный с ВИЧ-инфекцией, реже протекает с образование каверн, сопровождается пневмониями, чаще локализуется в нижних долях.

Центральным звеном резистентности к туберкулезу является клеточный иммунитет [90,121,124,126,144,47]. При туберкулезной инфекции также отмечается снижение уровня СВ4+лимфоцитов [9,146,124,126,144,138,119,131,46,47,32,36]. По мере прогрессирования ВИЧ-инфекции уровень CD4+ лимфоцитов падает примерно на 50-80 кл/мкл в год, что неуклонно уменьшает способность иммунной системы сдерживать размножение и диссеминацию М. tuberculosis [9].

Иммунопатогенез туберкулеза легких у ВИЧ-инфицированных больных — сложный процесс взаимодействия двух возбудителей с организмом хозяина — состоит из следующих основных компонентов: патогенных свойств ВИЧ (генотип, вариабельность генома, репликативные свойства); патогенных свойств микобактерии туберкулеза (вирулентность, лекарственная устойчивость); способности иммунной системы адекватно реагировать на внедрение чужеродных агентов (ВИЧ и МБТ); наличия кофакторов, способствующих прогрессированию заболеваний (генетические и фенотипические факторы). По совокупности последствий иммунопатогенез при ВИЧ-инфекции преобладает над возможностями естественной иммунологической защиты организма от этого вируса [246], а туберкулезная инфекция развивается на фоне уже сниженного иммунного статуса, что приводит к трудностям в лечении сочетанной патологии.

Лечение туберкулеза по-прежнему остается одной из приоритетных задач современной медицины. Особенно остро в последние годы стоит проблема лечения туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией. Ведущим методом в лечении туберкулеза является этиотропная химиотерапия противотуберкулезными препаратами [126,127,133,135,136].

Многочисленные исследования [146,124,126,144,138,119,131,46,47;32,36], направленные на изучение иммунологического состояния больных туберкулезом легких, показывают, что применение препаратов и методов, 7 воздействующих на гомеостаз и корректирующих иммунный статус организма, создает благоприятные условия для воздействия на микобактерию туберкулеза [42,61,110,108,90]. В связи с этим продолжаются поиски различных методов патогенетического воздействия [22,42,43,45,61,68, 100,110,108,107,101,97,90], нормализующих показатели иммунного статуса больных туберкулезом легких и повышающих эффективность этиотропной терапии.

Известно, что использование протеолитических ферментов [129,163,219,240] в комплексной терапии воспалительных и аутоиммунных заболеваний дает значительный эффект. Однако влияние препаратов СЭТ на течение инфильтративного-туберкулеза легких у больных ВИЧ-инфекцией не изучено.

Иммунный ответ на внедрение инфекционного агента регулируется высшими отделами центральной нервной-системы [109;г1-20,133]. Это дает возможность использовать внешнее- воздействие для стимуляции процессов саморегуляции организма. Динамическая чрескожная электронейростимуляция (ДЭНС) заключается в воздействии на рефлексогенные зоны импульсами-тока и влияет на экстерорецепторы кожи, определенные зоны которых соответствуют конкретному внутреннему органу [109,140,27,120,133]. Известны положительные результаты применения ЧЭНС при лечении неспецифических заболеваний бронхолегочной системы [109,27,120,133], однако эффективность ЧЭНС при лечении ВИЧ-ассоциированного инфильтративного туберкулеза легких не изучена.

Это диктует необходимость изучения возможности повышения эффективности лечения больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, при использовании-стандартной, терапии в сочетании с вобэнзимом и динамической чрескожной электронейростимуляцией.

Цель работы

Повышение эффективности лечения инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, путем применения вобэнзима и динамической чрескожной электронейростимуляции на фоне стандартных режимов противотуберкулезной терапии.

Задачи исследования

1. Выявить особенности иммунного статуса больных ВИЧ-инфекцией с инфильтративным туберкулезом легких в сравнении с больными ВИЧ-инфекцией без туберкулеза легких.

2. Определить особенности клинических проявлений и иммунного статуса больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией при проведении стандартной противотуберкулезной терапии.

3. Дать сравнительную клинико-иммунологическую характеристику инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, при сочетании стандартной схемы лечения и вобэнзима.

4.' Исследовать клинико-иммунологические особенности инфильтративного туберкулеза легких у больных ВИЧ-инфекцией при назначении динамической чрескожной электронейростимуляции на фоне стандартной противотуберкулезной терапии.

5. Разработать и обосновать схему применения вобэнзима и динамической чрескожной электронейростимуляции в комплексной терапии инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией.

6. Оценить влияние комбинированных методов лечения на развитие побочных токсических реакций при проведении противотуберкулезной терапии у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией.

Научная новизна

Установлены особенности клинических проявлений и иммунного статуса у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, при использовании вобэнзима и динамической чрескожной электронейростимуляции на фоне стандартной противотуберкулезной терапии.

Показано положительное влияние сочетания стандартной противотуберкулезной терапии с вобэнзимом и динамической чрескожной электронейростимуляцией на клиническое состояние и показатели иммунного статуса у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией.

Разработаны научно-обоснованные схемы лечения больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, с использованием, на фоне стандартной противотуберкулезной терапии, вобэнзима и динамической чрескожной электронейростимуляции; доказана их высокая терапевтическая активность.

Показано, что применение вобэнзима и динамической чрескожной электронейростимуляции, на фоне стандартной противотуберкулезной терапии, предупреждает развитие побочных реакций на противотуберкулезные препараты у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией.

Практическая значимость исследования

1. Разработана и обоснована оптимальная схема лечения больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, с добавлением к стандартной противотуберкулезной терапии вобэнзима и динамической чрескожной электронейростимуляции, позволяющая значительно повысить эффективность лечения по показателям закрытия полостей распада и абациллирования.

2. Комбинированная терапия с добавлением к стандартным режимам противотуберкулезной терапии вобэнзима и динамической чрескожной электронейростимуляции позволяет предотвратить развитие, побочных реакций на противотуберкулезные препараты.

3. Использование вобэнзима и динамической чрескожной электронейростимуляции на фоне стандартной противотуберкулезной терапии дает возможность * улучшить иммунные показатели у больных инфильтративным тубёркулезом легких,. сочетанным с ВИЧ-инфекцией.

Основные положения диссертации; выносимые на защиту

1. Иммунопатогенез инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с

ВИЧ-инфекцией, характеризуется выраженными7 нарушениями процессов дифференцировки, поздней; активации- и пролиферации/ лимфоцитов^ инверсией' иммунорегуляторного индекса^ значительным повышением готовности-: клеток кс апоптозу, нарушением эффекторных функций и процессов* элиминации, а также истощением адаптационных резервов и снижением; функциональной активности; нейтрофилов. Особенностью иммунного статуса больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, является пониженное содержание

СБ20+лимфоцитов с Pix одновременной1 поликлональной активацией и резко выраженным: повышением уровня иммуноглобулинов А, М, G и Е на фоне повышенного содержания; циркулирующих иммунных комплексов.

Характерны^ нарушения цитокинового звена с повышением уровня Ш1-4 и выраженным снижением уровня ИФН у, что усиливает предрасположенность к прогрессирующему течению туберкулеза ввиду снижения Th-l-ответа, а развитие инфильтративного туберкулеза приводит к усилению нарушенийиммунного статуса у больных ВИЧ-инфекцией. • 11 '

2. Применение вобэнзима на фоне стандартной противотуберкулезной терапии оказывает положительное влияние на динамику клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, гуморальное звено иммунитета, продукцию цитокинов и снижает активацию ТЬ2,-иммунного ответа, что повышает показатели эффективности лечения туберкулеза: закрытие полостей распада - в 1,8 раза, абациллирование - в 1,9 раза, рассасывание инфильтрации — в 1,8 раза в сравнении с применением только стандартных режимов ХТ.

3. Применение ДЭНС на фоне стандартной терапии у больных инфильтративным .туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, влияет на показатели клеточного звена иммунного- статуса, активизирует ТЫ -иммунный ответ. Улучшение- иммунных показателей" оказывает положительное влияние на динамику клинических проявлений, инфильтративного туберкулеза легких и повышает показатели эффективности лечения: . закрытие полостей распада — в 2,3 раза, абациллирование - в 2,1 раза, рассасывание инфильтрации — в 2,1 раза, в сравнении-с применением только стандартных режимов ХТ.

4. Применение вобэнзима и ДЭНС, на фоне стандартных режимов противотуберкулезной терапии у больных инфильтративным туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, оказывает значительное положительное влияние на исчезновение клинических проявлений туберкулеза1, улучшает иммунный статус. Комбинированная- терапия позволяет значительно улучшить процессы дифференцировки, пролиферации и активации лимфоцитов, снизить их готовность к апоптозу, улучшить показатели гуморального и цитокинового звена, активировать процессы элиминации и. процессы кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов. Это сопровождается повышением показателей эффективности лечения: закрытие полостей распада - в 2,8 раза, абациллирование - в 2,9 раза, рассасывание инфильтрации — в 2,3 раза в сравнении с применением только стандартных режимов ХТ. 12

5. Применение: вобэнзима и ДЭНС, на фоне стандартной противотуберкулезной терапии, в качестве патогенетических средств при лечении инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, позволяет предотвратить развитие побочных реакций на противотуберкулезные препараты.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на юбилейной конференции, посвященной 45-летию кафедры туберкулеза Саратовского ГМУ (Саратов, 2006); 8: съезде фтизиатров' России (Москва, 2007); 9 конгрессе микробиологов, эпидемиологов (Москва, 2007); 6 съезде аллергологов и иммунологов (Москва, 2007); II Конференции по вопросам ВИЧ/СПИДа в ВосточнойЕвропе и ЦентральнойАзии, (Москва, 2008); IV конференции! врачей общей практики Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 2008).

Практическое использование результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую работу Ростовского филиала «Областного противотуберкулезного клинического диспансера», «Центра по борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями» в Ростовской области.

Публикации

По результатам исследования опубликовано 19 печатных работ (из них 8 в изданиях, рекомендованных ВАК), включая 1 патент на изобретение, 2 монографии.

Изобретения по теме диссертации патент на изобретение № 2323739 «Способ лечения больных туберкулезом легких».

Объем и структура диссертации

Работа состоит из введения, аналитического обзора литературы (глава 1), результатов собственных исследований (главы 2-5), обсуждения результатов (глава 6), выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 187 страницах компьютерного текста, включает 52 таблицы, иллюстрирована 33 рисунками. Список литературы включает 253 источника, в том числе 156 отечественных и 98 иностранных.

выводы

1. Иммунопатогенез инфильтративного туберкулеза легких у больных ВИЧ-инфекцией характеризуется выраженными нарушениями процессов дифференцировки (СБ4+ 23,12% ± 1,81%, СБ8+ 57,34% ± 3,99%,), поздней активации (НЬА БЯ+ 9,89% ± 0,11%), пролиферации лимфоцитов (РБТЛ с ФГА - 44,3 ± 8,2, с РРБ - 1,2 ± 0,06), инверсией иммунорегуляторного индекса (0,40 ± 0,11), значительным повышением готовности клеток к апоптозу (СБ95+ 6,42% ± 0,61%), нарушением процессов элиминации (ЦИК -129,22 у.е. ± 1,89у.е.), истощением адаптационных резервов и снижением функциональной активности нейтрофилов (ИСТ спонт. - 132, 81 ± 5,76, НСТ стим. - 159,46 ± 4,98, НСТ ст./сп. - 1,20 ±0,07). Особенностью иммунного статуса является пониженное содержание СП)20+лимфоцитов (5,18% ± 0,13%) с их одновременной поликлональной активацией и резко выраженным повышением уровня иммуноглобулинов А, М, О и Е (6,22г/л ± 0,43г/л, 2,88г/л ± 0,17г/л, 31,76г/л ± 0,15г/л и 181,35±4,56181,35±4,56г/л соответственно) на фоне повышенного содержания циркулирующих иммунных комплексов, а также нарушений цитокинового звена, проявляющиеся повышением уровня ИЛ-4 (3,91пг/мл ± 0,14пг/мл) и значительным снижением уровня ИФН у (10,63пг/мл ± 1,22 пг/мл), что усиливает предрасположенность к развитию и прогрессирующему течению туберкулеза ввиду снижения Т11-1 -ответа.

2. Стандартная противотуберкулезная терапия инфильтративного туберкулеза легких у больных ВИЧ-инфекцией является малоэффективной, степень исчезновения клинических проявлений туберкулеза является низкой, а длительный прием ПТП приводит к развитию побочных реакций и снижению иммунных показателей, что свидетельствует о необходимости включения в схему лечения патогенетических средств, воздействующих на различные звенья иммунопатогенеза туберкулеза.

3. Применение вобэнзима на фоне стандартных режимов терапии инфильтративного туберкулеза легких у больных ВИЧ-инфекцией оказывает положительное влияние на динамику клинических проявлений туберкулеза, гуморальное звено иммунитета, стимулирует продукцию ИФНу (21,41 ± 1,81пг/мл), снижение уровня ИЛ-4 (2,79 ± 0,11пг/мл) и ЦИК (112,12 ± 1,28), что способствует снижению активации Т112-иммунного ответа и в некоторой степени улучшает показатели клеточного иммунитета. В" результате этого повышаются показатели эффективности лечения туберкулеза: закрытие полостей распада (30,8 ± 11,9%) - в.Г,8 раза, абациллирование (38,5 ± 12,5%) - в 1,9 раза, рассасывание инфильтрации (40,0 ± 12,6%) - в 1,8 раза в сравнении с больными, у которых применялись только стандартные режимы противотуберкулезной терапии.

4. Применение ДЭНС на фоне стандартных режимов терапии, инфильтративного туберкулеза легких у больных ВИЧ-инфекцией, влияя- на иммунопатогенез туберкулеза" через центральную, нервную1 систему, модулирует состояние иммунной системы, улучшает показатели клеточного звена иммунного ответа - повышает уровень С04+лимфоцитов-(30Д7% ± 0;72%), понижает уровень, СБ8+лимфоцитов (30,85% ± 0,94%), что благоприятно сказывается .на уровне ИВИ (0,97 ± 0;18); увеличивает пролиферативную активность лимфоцитов и активацию ТИ1 -иммунного ответа. Улучшение' иммунных показателей оказывает положительное влияние на динамику клинических проявлений туберкулеза и повышает показатели эффективности лечения: закрытие полостей распада (38,5% ± 1'3,5%) - в 2,3 раза, абациллирование (41,7% ± 14,2%) — в 2,1 раза, рассасывание инфильтрации (46,7% ± 12,9%) - в 2,1 раза в сравнении с больными, у которых применялись только стандартные режимы ХТ.

5. Одновременное применение" вобэнзима и, ДЭНС, на фоне стандартных режимов химиотерапии у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, оказывает более выраженное положительное влияние на исчезновение клинических

145 проявлений туберкулеза и улучшает иммунные показатели. Под влиянием комбинированной терапии повышается уровень СБ4+ (32,34 % ± 0,65 %), снижается уровень СБ8+лимфоцитов (31,12 % ± 0,74 %), что сопровождается ростом иммунорегуляторного индекса (1,03 ± 0,65). Динамика иммунных показателей характеризуется увеличением количества СБ 16+лимфоцитов (7,51% ± 0,16%), обладающих цитотоксическим потенциалом в отношении микобактерий туберкулеза, а также повышением пролиферации лимфоцитов (РБТЛ с ФРА - 92,8 % ± 10,2 % и с РРБ - 2,4' ± 0,05) и снижением их готовности к апоптозу (СБ95+ 3,15 %± 0,72 %). Одновременное применение вобэнзима и ДЭНС позволяет снизить напряженность гуморального звена, что проявляется подавлением поликлональной активации лимфоцитов' и восстановлением элиминационных функций (ЦИК - 101,78 у.е. ± 1,56 у.е.) Под влиянием, вобэнзима и ДЭНС происходит повышение функциональной активности и адаптационных ресурсов нейтрофильного звена (НСТсп:/ст. -2,3 Г у.е. ± 0,16 у.е.), а также нормализация уровней ИЛ-4 (2,67 пг/мл ± 0,12 пг/мл) и ИФН у (21,53 пг/мл ± 1,67 пг/мл), которые также способствует активации ТЬ-1 типа реакции и определяет улучшение показателей клеточного иммунного ответа. Это сопровождается повышением показателей эффективности лечения: закрытие полостей распада (48,0% ± 9,9%) - в 2,8 раза, абациллирование (58,3 ± 10,0%) - в 2,9 раза, рассасывание инфильтрации (51,9 ± 9,6%) - в 2,3 раза в сравнении с применением только стандартных режимов ХТ.

6. Одновременное применение вобэнзима и ДЭНС в качестве патогенетических средств при лечении инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, позволяет предотвратить развитие побочных реакций на противотуберкулезные препараты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в интенсивной фазе противотуберкулезной терапии рекомендуется с первого дня лечения применять вобэнзим по 1 .таблетке 3 раза в день, ежедневно, за 30 минут до приема пищи в течение 4-х месяцев. Целью применения вобэнзима является улучшение динамики клинических проявлений, улучшение показателей иммунного статуса, особенно гуморального звена и цитокиновой сети, а также повышение эффективности лечения.

2. Для ускорения исчезновения клинических симптомов туберкулеза, стабилизации показателей клеточного иммунитета, а также ускорению закрытия полостей распада и абациллирования у больных инфильтративной формой туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, рекомендуется включение в схему стандартной терапии ДЭНС в прямой проекции легких, центральной универсальное зоне и зонах усиления системного эффекта.

3. Для более существенного иммуномодулирующего действия и с целью повышения эффективности лечения по показателям закрытия полостей распада и абациллирования, а также предотвращения развития токсических реакций на противотуберкулезные препараты у больных инфильтративным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, рекомендуется в схему стандартной противотуберкулезной терапии' включать вобэнзим и ДЭНС по приведенным выше схемам.