Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Эффективность применения различных начальных доз мерказолила для лечения диффузного токсического зоба

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

рго од

2 П йОР 1933 На праоах рукописи

УДК 616.441-008.6t-085.357 : 016.12-008-073.7

БУРУМКУЛОВА Фатима Фархадовна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИЛ\ЕНЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ НАЧАЛЬНЫХ ДОЗ МЕРКАЗОЛИЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИФФУЗНОГО ТОКСИЧЕСКОГО ЗОБА.

(14.00.03 — эндокринология)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА—1906

Работа выполнена^ Эндокринологическом Научном Центре Российской Академии медицинских наук.

Научный руководитель доктор медицинских наук Г. А. Герасимов.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Мельниченко Г. А.

Доктор медицинских наук, профессор Кандрор В. И.

Ведущее учреждение — Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского.

Защита диссертации состоится « » . М О Я. . 1996г.

в . часов на заседании Специализированного Ученого

Совета Д 001.13.01 при Эндокринологическом Научном Центре РАМН (117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЭНЦ РАМН.

Автореферат разослан « »...... 1996 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета, доктор медицинских наук

В. Я. Игнатков

>

, J

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ: Препараты класса тиоиамидов (тиамазол. метимазол. мерказолил, пропилтиоурацил) используются для консервативной терапии диффузного токсического зоба (ДТЗ) уже более 45 лог. Однако, до сих пор существует много неясного как в механизме их действия на биосинтез тиреоидных гормонов (ТГ) и аутоиммунные процессы, протекающие в щитовидной железе (ЩЖ). так и в i акт ..ее их применения. В частности, окончательно не усыновлена минимальная эффективная начальная доза тиреостагиков и не определен:.] факторы, влияющие на сроки наступления зутиреоза.

В 1991 г. в бывшем СССР было проведено анкетирование врачеп-эндокринологов по выбору методов диагностики и лечения ДТЗ с использованием вопросника Европейской тиреоидологической ассоциации [Glinoer D. et а!.. 1987]. Для медикаментозного лечения неосложпенного ДТЗ 72.5% отечественных специалнсгов-зндокрпно.им он предпочли мерказолил (тиамазол, метимазол) » начально/! дою .>0-40 мг/сут. тогда как меньшие дозы (до 20 мг/сут) избрали только 5"'. врачей f/Дедon И.И. и др.. 1992].

Вместе с тем. в последние годы в ряде сiран (Япония. Германия) наметилась тенденция к понижению начальной дозы метпмазола до 10-20 Mi/сут [Shiroozu A. et al., 1986; Messina М. et al.. 1987: Mashio.Y. el al„ 19S8: Reinwein D. et a]., 1993]. Уменьшенная доза тнреостатиков. сушеавенно не влияя на сроки наступления зутиреоза и процент рецидивов тиреотоксикоза, значительно снижает частоту осложнений терапии (лейкопения, аллергические реакции и т.д.). Побочные )ффек!ы lepanmi мерказолилом. связанные с повышенной дозой препарата, часто приводят к неоправданно широкому применению оперативного лечения.

В то же время, в литературе появились сообщения о влиянии уровня йодного потребления на эффективность тиреоста!ической терапии. По данным F.Azizi (1985,1995) и T.HiIditch и соавт. (1990) эффемнвность

медикаментозной терапии тиреотоксикоза на фоне модного дефицита значительно яышс, чем в условиях высокого йодного потребления.

Необходимость оптимизации начального этапа эиреосгагической герапии с учетом характера ширебления иода и снижения частом.i лекарственных осложнении определяв актуальность насюятего исследования.

ЦЕЛЬ II ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: Исходя iu вышеизложенного, была поставлена цель разрабокггь отича.и.нш! ре-кнм начального этапа т иреостатнческой терапии и оценки, его эффективность с помощью комплекса клинических и лабораюрно-инструментальных методов. Для лосшження поставленной цели необходимо было реннпь следующие конкретные задачи:

1) сравним, время достижения клинического и биохимического jy nipeoia у больных ДТЗ в зависимости от ведичнны начальной су i очной доил мерказолила (15 или .40 мг):

2) определить значение различных исходных клинических и лаборагорно-инструментальных показателей для выбора начальной cyi очной дозы мерказолила;

3) оценить частоту и характер побочных эффектов Tiipcocraiической герапии в зависимости от величины начальной суточной дозы мерказолила;

4) изучить возможности метода эхокардиографни (ЭХО-КГ) для динамического' наблюдения за эффективностью nipeociai ической терапии;

5) определить состояние сокра mi тельной фу нкции миокарда левою желудочка (ЛЖ) у больных ДТЗ в состоянии декомпенсации и оценим, ее динамику на фоне лечения различными начальными дошми мерка юлила.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Впервые покатно. чю на фоне ici кою йодного дефицита, характерного для населения России, снижение начальной дозы мерказолила до 15 мг/сут не влияет на сроки наступления

эушреоза. Дана оценка значения различных исходных клинических п лабораторно-инструментальных показателей для выбора начальной суточной лозы мерказолила и определена приоритетам роль иепеш; повышения уровня свободного тироксина (cb.Tj) в сыиороже крепки. Выявлено. что использование уменьшенном лозы мерказолила (15 мг/су г) для лечения ДТЗ связано с более шнкой верояшоегью ратигия дозозависимых лекарственных осложнений. Установлены ЭХО-КГ покакиели. определение которых необходимо для динамическою наблюдения за эффективностью тпреосгатнческон терапии. Впервые ни показатели были использованы для оценки изменения Сократ и тельной функции миокарда ЛЖ на фоне лечения различными начальными дозами мерказолила.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ: Разработан оптимальный режим начального этапа тиреостатическои терапии для лечения ДТЗ у больных, проживающих в регионах с пониженным йодным пофеблением. Показано, что большинство больных ДТЗ не нуждается в повышенной (30 мг) начальной дозе мерказолила. Определены информа:изные клинические и лабораторпо-инструментальные показатели, па котрые необходимо ориентироваться при выборе начальной суточной лозы мерказолила. Даны практические рекомендации по лечению больных ДТЗ с наличием г» анамнезе осложнений терапии мерказолилом. Предложена методика по применению ЭХО-КГ для динамической оценки эффективности тиреостатическои терапии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ: Основные положения диссертации доложены и обсуаденьг на годичной научной конференции Э11Ц РЛМ1! "Современные проблемы диагностики, лечения и профилактики зндокринопатий" (1.03.1996) и II Международном Кошрессе по тиреоидологии (Торонто. 1995 год).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ: Работа носи г клннико-' инструментальный характер и основана на анализе 60 клинических

случаев. Диссертация изложена на 114 страницах машинописи, иллюстрирована И рисунками и 10 таблицами; состоит из введения. оГнора литературы, материалов и методов исследований, результатов •собс:вечных исследований, заключения и обсуждения резулы aiон, 6 выводов. практических рекомендации и списка литераторы, содержащего ссылки на 32 отечественных и 107 иностранных источников.

Работа была выполнена на базе терапевтического о (деления Ипсштуга клинической эндокринологии (лир. - проф.. д.м.н. Е.И. Марова) и лаборатории клинической биохимии (зав. - д.м.н. Б.П. Мищенко) ЭНЦ РАМН (дир. - акад. РАМН, проф. И.И. Дедов).

ПУБЛИКАЦИИ: По теме диссертации опубликованы 5 работ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ: Было обследовано 60 больных (7 мужчин и 53 женщины) ДТЗ в состоянии декомпенсации в возрасте от 15 до 57 лет с длительностью заболевания от 1 мес. до 13 лег. У 46 больных заболевание было впервые выявлено. у 6-наблюдался рецидив тиреотоксикоза после оперативного лечения или медикаментозной терапии мерказолнлом. У 8 больных предшествующее лечение мерказолнлом в дозе 30 мг/еут осложнилось побочными эффектами, послужившими причиной для прекращения лечения (период декомпенсации после отмены мерказолила - 8-12 месяцев). В обследование не включались больные с сопутствующими сердечно-сосчдиаыми-заболеваниями. ■

Диагноз ДТЗ был поставлен на основании жалоб, данных анамнеза, типичной клинической картины тиреотоксикоза, оценки клинической) диагностического индекса (КДИ) [Crooks J. et al., 1959], ультразвукового исследования (УЗИ) ЩЖ, определения уровней св.Т-i и Tiipeoiponnoro гормона (ТТГ) в сыворотке крови. В ряде случаев для уточнении uiai нош использовалась тонкоигольная пункционная биопсия ЩЖ. Больным до

начала лечения проводилась ЭХО-КГ и измерялась кониешрання Пола в разовой порции мочи.

КДИ основывался на бальной оценке наиболее типичных симптомов и признаков тиреотоксикоза. КДИ выше 20 баллов считался соответствующим диагнозу тиреотоксикоза, ниже 11 баллов - зутиреозу.

Гормональные исследования и измерение концентрации йода в разовой порции мочи проводились в лаборатории клинической биохимии ЭНЦ РАМН. Содержание уровня cb.T-i в сыворотке крови определяли иммупоферментным методом с помощью коммерческого набора "!Мх Free TV' (норма 9,1-23,8 пмоль/л) производства фирмы "Abbott" (CuiA). Содержание уровня ТТГ' определяли иммуноферментным метолом с помощью коммерческого набора "IMx, Ultrasensitive hTSH'' (норма 0.325.0 цШ/ml) производства фирмы "Abbott" (США). Концентрацию йода г. разовой порции мочи измеряли церий-арсенитовым методом (мкг/' п).

УЗИ ЩЖ проводилось на портативном УЗ сканере Philips SDR-I2C0 (Германия) в режиме реального времени линейным датчиком 5 Мш. Объем ЩЖ определялся суммированием объемов праиг-й и левой долей с последующим умножением на коэффициент поправки на зллипсоидноеть ЩЖ [Brunn J. et al., 1981]. ЭХО-КГ проводилась на УЗ аппарате "Prisina-Diasonics" (США) конвексным датчиком 3,5 Мгц в соответствии с рекомендациями Американского комитета по номенклатуре и стандартам двухмерной ЭХО-КГ [Шиллер Н. и Осипов М.А.,1993]. Определение конечно-диастолического и конечно-систолического объемов ЛЖ проводилось по форм1 т L. Teicholtz и соавт. (1976).

Все больные до начала г тения были рандомизнрованно разделены на две группы: А и Б. Данные больных обеих групп до начала лечения представлены з табл. 1. Между обследованными группам)' до начала лечения -не (лллсГ~"1!&1ятгленс>—статистически достоверных различий в возрасте больных, длительности заболевания, КДИ. объёме ЩЖ. уровне св.Tin концентрации йода л разовой порции мочи.

Таблица 1

Сравнительные клинические данные и оценки ^¡ункгпюпалыюго еоепюятш 1ЦЖ больных обеих групп öo нича ¡а лечения меркизо. пиом

Показатель j Группа А : Группа Б

; 1 1 Количество больных j 30 i 1 30

; Возраст, годы 1 35.07±3,31 ' 37.07^4.27

-Предел i.i i 16-55 : ; 15-57

Мужчины/женщины . j ■ 3/27 4/26

Длиiслыюеп,. мес. : 14, 10±8./>5 i 2.i.0_-.4.50

,КДП, баллы ; 24.73г.:.«. ; ! 25.33-1.33

: Наличие оф1 альмопатии | 11 ! 9

lOöbev 1ЦЖ. мл j 4 1 30.70-4.76 j 30.58:! 3.36

i Уровень ТТГ. цШ/ml . j 0.0810,« 1 0.08 t0.02

: Уровень cii.Tj. пмоль/л I 1 Медиана показателей экскреции : 64.20.t6.51 1 i 56.93-7.15

'йода с мочой (мкт/'.,>) ■ 9.8 ! 8. У

Для лечения исполыовллся 'Меркаш.тл" (1-Меги.т-2-меркаш онмила юл) прошводетва НПО "Укрмсдбиопром" (I. Харьков) в 1абле'1 ках по 5 мг. Больные группы Л получали в качесше начальном с\ шчнон дозы 15 М1" мерказоли.та, а больные 1р\ппы Б - 30 ,\и. блокаюры не назначались.

Повторное обследование, включающее клиническим оемшр. оценку КДП. п.мереиие уровня св.Т^ в сыворотке крови н ОХО-КГ, проводилось через 3 нед. терапии мерказо.тилом. О состоянии компенсации сулили по КДП и нопмалнулпин уровня св.Т4 в сьшрропсе крови. V больных, не достигших биохимического зушреош в I счет и- ною времени, измерение св.Т.» проводилось также черсч 4 и 5 нед

Статистическую обрабожу peiy.Ti.iaio» проводили I помощью критерия Стыодента и Г- кршерия Фишера с учеюм нсо цыро тост дисперсий в исследуемых |рупна\. Данные прелаавлс.чы I; ии к- ^р.днеи ±ошибка средней. Резульз а гы оиештались с уровнем »начим.ч .! р ¡'"г

2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ:

I

2.1. , Значение исходных клинических и лабораторно-инсгрумешальпых показателей дли выбора начальной суточной дозы мерказолкла.

К концу 3-й нед. лечения мерказолилом, независимо о г начальной суточной дозы, все больные находились в состоянии клинического эутиреоза (КДИ в группе А составил 10,37±1,43 баллон и в группе Б -10.68=1.07 баллов).

В группе А к концу 3-й нед. лечения мерказолилом уровень си.Т.; составил 15,79±2,26 пмодь/л; при этом 26 из 30 обследуемых (86,7%) находились в состоянии биохимического эутиреоза. У 4 больных у ровень са.Ти нормализовался к концу 4-й нед. терапии. В группе Б к концу 3-й нед. лечения мерказолилом уровень св.Т« составил 13,89±2,16 пмоль/л; при этом 28 из 30 обследуемых (93.3%) находились в состоянии биохимического эутиреоза. Через 4 нед. уровень св.Т4 нормали ювался у 29 из 30 (96,7%) больных, а через 5 нед. - у всех 100% больных (рис. 1).

Таким образом, к концу 3-й нед. 90% (54/60) всех больных, независимо от начальной суточной дозы мерказодила, находились в состоянии клинического и биохимического эутиреоза, к концу 4-й нед. -98.3% (59/60) больных, а к концу 5-й нед. - 100% больных.

Среднее время достижения эутиреоза в группе А составило 3,13г0.11 нед. по сравнению с 3,10±0,12 нед. в группе Б, различие статистически не достоверно. На оперативное лечение после достижения биохимического эутиреоза были направлены 7 больных (23,3%) группы А и 9 больных (30%) группы Б. Показаниями для хирургического лечения являлись объем зоба больше 40 мл и отсутствие стойкого положительного эффекта от предыдущего курса терапии мерказолилом.

Период наблюдения за больными, продолжающими получать мерказолил, составил от 5 до 20 мес. За это время рецидив тиреотоксикоза

отмечался у I больной из i рулпы А и у 2 in группы Б: но всех случаях рецидив связан с самостоятельной отменой мерказо.тпла.

| Рис. 1 Процент эутиреоидных ¡

| больных в обеих группах через 3,4 !

¡ и 5 недель лечения меркаэолилом

i j

¡

СГруилл А I

I

К Группа Б t

i I Í t

Полученные нами данные об одинаковой эффективности 15 и 30 мг мерказолнла в качестве начальной суточной дозы соответствуют данным M.Messina и соавт. (1987) и Y.Machio и соавт. (1ЧХН). использовавших для сравнения аналогичные дозы мегнмаюла. Особый ишерес преде i ан лямт результаты проспективною мпогоиешровою исследования, проведенного группой европейских эндокриноло!on [Rcinwcin D el al.. ¡ 1993], где применялись 10 и 40 мг метимазола. 6S.4".. больных, получавших 10 мг метимазола, достигли биохимическою >_\ i иреоза в течение 3 нед. rio сравнению с 83.1% больных, получавших более высокчю дозу препарата. Через 6 нед. лечения в состоянии зутирета находились, соответственно, 84,9% и 91,6% больных. Однако чао oía репи тнва тиреотоксикоза в этих двух группах, наблюдавшихся в к-ченне 12 мес. после окончания терапии, была одинаковой. При сравнении резулыаТов. полученных D. Reinweln и соаш. (1УЧЗ). с резчльинами па luí й >>/.6011.1 важно отметить, что дозы тирсосиииков. нсполь юванные и Ейропейгком

исследовании. отличались в 4 раза, тогда как наши - только в 2 pasa. С другой стороны, в последние годы в литературе появились сообщения о том. что степень йодного потребления способна заметно влиять на эффективность тнреостатическои терапии (Azizi F.. ! 985.1995). В Европейское исследование было включено немало пациентов с высоким (более 100 мкг/г креатинина) уровнем экскреции йода с мочой. Именно у них при лечении 10 мг метимазола отмечалось удлинение времени достижения зутиреоза.

Проведенные в различных регионах России массовые обследования как детского, так- и взрослого населения, продемонстрировали наличие там различной степени тяжести йодной недостаточности [Касаткина Э.П. и др.. ¡995: Свнриденко НЛО. и др.. 1995]. Обследованные нами пациенты также постоянно проживали в эндемичной по йоду [Дедов И.И.. 1991] местности (50 - в Москве и Московской области, 3 - на Северном Кавказе. 7 - в средней полосе России и на Дальнем Востоке). Медиана показателен экскреции йода в разовой порции мочи до начала тиреосгатической терапии составила в группе A 9.S мкг/% и в группе Б -S.9 мкг/"о. что по критериям Международного совета по борьбе с полдефнцптными заболеваниями соответствует легкой сгепени йодной недостаточности [Дедов И.И. и др.. 1994].

Трое больных группы А и 4 больных группы Б до назначения мерказолила принимали нодсодержашие препараты (тпреокомб. амнодарон. витамины с микроэлементами, микрокод, раствор Люголя). У больных обеих групп, получавших препараты с незначительным содержанием йода, достижение зутиреоза не зависело от уровня экскреции йода с мочой. Одна больная из группы Б в течение 2-х лет находилась на постоянной терапии амиодароном (75 .мг йода в одной таблетке). Концентрация йода в моче у нее составила 92,8 мкгЛ'». и уровень с».Т.; нормализовался только к концу 5-й нед. лечения меркаэолилом.

На основании полученных результатов можно сделан, вывод о том. что характерная для обследованных нами больных легкая степень йодной недостаточности в значительной степени обуславливает эфффективность применения 15 мг мерказолила в качестве начальной суточной дозы. По-видимому, наличие в анамнезе больного приема препаратов, содержащих большое количество иода (амиодарон, йодсодержащне кошраешые вещества, энтероссптол), требует назначения более высокой начальной суточной дозы мерказолила [Mhrtino Е. et al.. 1991: Ron Е. et al.. 1993].

Нами также было исследовано значение ра¡личных исходных клинических и лабораторпо-ннструмептальных показателе!! (возраст больных, длительность заболевания, обьем ЩЖ, исходный уровень св.Т^. наличие ЭО) для выбора начальной суточной дозы мерка юлила.

В табл.2 представлены результаты исследования влияния возраста больных на эффективность применения сравниваемых до« мерказолила. Больные обеих групп были разделены на дне возраст ные.под) руппы: до 40 лег и старше.

Таблица 2

Влияние возраста больных на эффективность применения _сравниваемых úoi мерказолила.______

Возраст. Среднее время Уровень СИ. I j.lO Уровень сн'Г 4 ;

1 руппы годы Количество достижения начала лечения. мере) 3 недели ;

больных эутиреоза. ИМ0Л|./Л лечения, нмоль/л '

пел. _______ _______|

А: 10-40 21 3.1410.14 i 15 .,5*:.(1Л ,

40-55 9 3,1 i±o.:i (.4.S2H7.;: r.lS'5.25 ;

Б: 15-40 18 3,00+0.00 58.97+10.OS i:.i4i:.4!> i

40-57 12 3,2510.32 53.03110.35 1 (..45+4.110 !

Как видно из табл.2, среднее время достижения эутиреоза в обеих i руппах не зависело от возраста больных и величины начальной суючнои lou.i мерказолила и достоверно не различалось в обследованных по п р\ ппах.

Для исследования влияния длительности заоолевания на эффективность применения сравниваемых доз мерказолнла больные обеих групп были разделены на следующие подгруппы: длительность тиреотоксикоза до 12 мес и более 12 мес. Полученные результаты представлены в табл.3, из которой видно, что среднее время достижения эутиреоза не зависело от длительности тиреотоксикоза и величины начальной суточной дозы мерказолнла и достоверно не различалось в обследованных подгруппах.

Таблица 3

Влияние длительности заболевания на эффективность применения .__сравниваемых доз мерказ о лила

I Среднее время Уровень са.Т< до | Уроиснь гаЛ'< ! Дллгеа. | Количество | достижения | начала лечения. | чере? .3 недели • Группы ( »осп., | больных ! зутиреогд. нед. I пиоль/з I лечения. пыоль.л

; мсс ! ! !

; л» 12 1 20 А: | более ! !0

I

—-------1---!---1

1 , I

3.151.0.14 | 64,45:Х.5<> ! I4.90t2.60 | 3,КН0,|8 ! 65.5Т^,11Л5 ( l6.-Oi3.SO |

Б: I Сю.тес I 10 | 3.:0'_0.3" ' 56.94лЮ.32 ! 14.54-4,14 I

I

В группе А Л'П сочетался с' )0 у 11 больных (36.7%), п группе Б - у У оольныг. (ЗО/о). Симптомы ЭО варьировали от слезотечения, светобоязни и чу паи а "песка" в глазах до диилопни и лагофгдльма. Среднее время доспгжения чутнреоза у больных 1руппы А с сочетанием ДТЧ и ЭО составило З^^О.Зб пел. по срагшешпо с 3,05±0,09 нед. у больных •.•той же группы без ЭО (различие статистически не достоверно). Среднее время достижения оутнреоза в группе Б у больных с сочетанием ДТ1 и ЭО составило 3.33.'0,44 нед. по сравнению с 3,0010,00 нед. у больных этой же группы без ЭО (различие статистически не достоверно).

Таким образом, сравниваемые дозы мерказолнла были одинаково эффективны как лдя больных с сочетанием ДТЗ и ЭО. так и для больных . П Ч с отсх'тствнем ЭО.

Oólcm ЩЖ и се структура определялись с помощью УЗИ. Наиболее типичной картиной было диффузное увеличение ЩЖ с однородной i нпоэхогеиной структурой. За верхнюю границу нормы обьема ЩЖ были приняты, согласно рекомендациям J. Brunn и соавт. (1981). 18 мл > женщин и 25 мл у мужчин. Увеличение ЩЖ наблюдалось у 27 Сольных (90%) из группы А и у 25 больных (83,3%) из группы Б. Обращало на себя внимание расхождение между пальпаторными данными и обьемом ЩЖ по данным УЗИ. В чаетносш, ошибочная диагностика наиболее часто имела месю при резком снижении веса и тонкой подкожно-жировой клетчатке \ женщин, а также у больных с частично загрудинным расположением зоба.

Для исследования влияния объема ЩЖ на эффективность применения сравниваемых лоз мерказолила, больные обеих групп были разделены на подгруппы по степени увеличения ЩЖ (мл): до 18 : 18-30: больше 30. Полученные данные изложены в табл.4, из коюрой видно, чю среднее время достжения »утиреоза не зависело от обьема ЩЖ и величины начальной' суточной дозы мерказолила' и достоверно не различалось в обследованных подгруппах.

Таблица 4

Влияние объема 1ЦЖ на эффективность применения

Объем Среднее ьремя Уровень св.ТлДО Уронен ь cu.Tj 1

I р\IIIIU ЩЖ, Количество доегнження мач:еы лечения. мере! 3 неде п: '

мл больных jyuipeoia. нед. п.моль/д лечения, нмо.м./л ¡

до 18 4 3,00+0,00 51,60±6.30 14,05+5.08 1

Л: IS-30 • 17 3.06x0.10 60.29±8.24 14.53+2.64 Í

больше 30 9 3.33±0.31 79.24il4.55 19.07+6.0!

до 18 4 3,00±0,00 43,88±17,50 1 8.09±3.64 !

Б:. 18-30 ю 3.00±0,00 58,24+13.65 13,19+2.37 1

больше 30 16 3.19±0.24 ' ■ 5S.76ilO.38 15.30+3.58 1

Для выявления влияния исходного уровня СВ.Т4 »а эффективность применения сравниваемых доз мерказолила, больные обеих групп были

разделены на подгруппы по уровню повышения спЛ% (пмоль/л): меньше 50. 50-75 и 75-100. Полученные данные представлены к табл.5.

Таблица 5

Н.ишние исходного уровня св. Т4 но зффекппыноспн> применения _ сравниваемых доз меркаю.шю______

. > рорень Среднее время Уровень сн.Т.т 1 Х'роцснь 1'В. Г.1

1 рупмы св.Т.. Количество достижения начал.! печени*. | черег 3 нелсли

пмоль/л больных эутнреот, мел. пмоль/л • лечения.

1 им,..!)/:.

меньше 50 7 5.U0iD.no 3S.54iD.IS ! ] !5Л'61<>.:о

А: 50-75 13 3.0010.00 5Ь 9513^1 \ 13 14г:.36

75-100 ю 3.4051.30* 83,4315,11 ; н.:4гб.01

меньше ¿0 15 3,0010.00 36.5615,4'. 1 Н. SSt2.ro .

И: 50-75 II з.:з±о.зо 57.l8i.V0f. 1 1К.5'<т5.лг

75-100 6 3.00.0.0(1 45.481.5.IX ! 15 5014.

* р<о.<)5

Мы не выявили достоверного различия в среднем времени достижения зутиреоза в обеих группах при повышении уровня сп.Тл до 75 пмоль/л. При повышении уровня св.Тд более 75 пмоль/л отмечалось удлинение времени достижения тутпреот (рс0,05) в группе А (3.40:0.30 недели) по сравнению с группой Б (3.00:0,00 недели). Мы (а к ж с не выявили корреляции между исходным уровнем св.Т.» и обьемом 1Ц/К (1=0,3165, р<0,05).

Таким образом, уровень св.Т4 до начала лечения окупался едннс1 венным показателем в нашем исследовании, имевшим значение хчя выбора начальной суточной дош мерказолнла. Следует отмемпь. что н обследованных фуппах уровнь св.Т* превышал 75 пмоль/л только у 26.7".. (16/60) больных.

В группе А терапия мерказолилом не была сопряжена с какими-либо побочными зффектами, юг.ш как у 2 больных группы Б к концу 3-й мед. лечения появились кожные аллер1 нческие проявления в виде 1\да и крапивницы. ратрешиммиеся при уменьшении Д0!Ы до 15 мг и добавлении анпц исмаминных препаратов.

В I руппу А были включены К больных ДТЗ с наличием » анамнезе аллер! нческих реакций на мерказолил в суточной лозе 30 мг. Добавление антш истаминпых препаратов при сохранении прежней лозы мерка юлила не привело к положительному результату, в связи с чем терапия была прекращена с рекомендацией оперативного лечения. В нашем исследовании эти больные получали 15 мг мерказолила. Использование уменьшенной дозы мерказолила не сопровождалось развитием побочных эффектов. Это позволяет рекомендовать назначение больным с наличием a.i.icpi ической предрасположенное!и. а также с уже развившейся аллергией на меркаэолил, минимально возможной начальной дозы препарата (например, 15 мг).

Таким образом, аллергические осложнения терапии мерказолилом были выявлены у 10 больных обеих групп. Наиболее часто отмечались различные формы сыпи (75%) и кожный зуд (87,5%). У I больной были миалгих и артралгия, у I - алопеция и еще у 1 - диарея. Обращал на себя внимание тот факт, что осложнения шреостат ической терапии развивались преимущественно у молодых больных (75".. до 35 лег) в первые 3 нед. лечения.

За 5 нед. наблюдения не было не одного слу чая лейкопении или агранулошпоза. однако в наше исследование были включены 5 больных (8,3%) с лейкопенией до начала лечения мерказолилом. В основном, это были больные старше 35 лет (80%). Связь между тиреотоксикозом и нейтропениеи хорошо известна. Частота абсолютной нейтропении у больных ДТЗ варьирует, по данным литературы, о г 5 до 18%. Этиология ее неизвестна, однако она, по-видимому, не связана с подавлением миелопоэза [Ford H. et al., 1988]. У наших больных назначение 15 мг мерказолила не привело к усугублению лейкопении, и в дальнейшее формула крови полностью нормализовалась. Отсутствие гематологических нарушений на фоне лечения сравниваемыми дозами мерказолила полностью соответствует имеющимся литературным данным

о низкой частоте а! ранулопитоза (0.1-0.5%) и лейкопении (0,4"..) при лечении начальными суточными лозами тнреостатнка. не превышающими 40 мг [\leyer-Geliner М. е( а!., 1989; Тапки Н. с! а1.. 1993].

2.2. Состояние сокранпельнои функции миокарда левою желудочка на фоне лечения сравниваемыми лозами мерказолила.

Клиническая тяжесть тиреотоксикоза в значительной степени об>словлена сердечно-сосудистыми нарушениями, вызнанными, с одной стороны, повышенной чч ветви 1слы1оетью миокарла к ка1ехоламинач1. с друюй. - прямым воздействием изоьмкл ТГ па серлечнио чнашну, Отмечаегся суммирование действия повышенной секреции ТГ и )ффек:а повышенно!! симшилчсской активности на сердце и периферическое кровообращение. Возникающие при зтом расстройства юмодиначшкк. неечннвета вие между уровнем доставки, тпребления и чтили мнин кислорода сердечной мышцей приводят к рашнгию тиреоюксичсской кардиомиопаIии. проявлениями которой в клинике являются нарушения ршма 1¡ахикардия. зка расисюлнч, мерцание и грепение предсердии) и сердечная недостаточность (Коюва Г.А.. 19<>|).

Учшыиая. что в основе лечения кардиальных проявлении ДТЧ лежи! достижение )ч шреоилного сосюяния в максимально короткие сроки. одной и| задач нашею исследования была опенка сокр;и шельмой функции миокарда ЛЖ у больных п состоянии тиреотоксикоза. а также се динамика на фоне лечения сравниваемыми дошми мерка юлила.

До начала лечения больные предъявляли жалобы на учащенное сердцебиение, периодическое ощущение "перебоев" и области сердца, одыткч при фпшческой н:нр)1ке. При проведении злектрокардно! рафии в 12 стлн.ицчных ошеденичх выявлялась синусовая тахикардия. бло.-чл на ножек пучка Гиса. сцшичпме предссрдные жстрасис;оды. мс.'лболическне тменееич миокарда У 4 больных из группы А и у ) б.'лын.!\ и! ¡¡пппм 1) ¡ечение 1 ирео 1 оксико 1а было осложнено :.|х(!сисп>.и!члк0»1 фо; \»>н мер:.нельмой лршмии.

Для оценки сократительном функции миокарда ЛЖ у больных тиреотоксикозом были выбраны следующие показатели: частота сердечны* сокращении (ЧСС, ед/мин). ударный объем (УО. мл), МО (л,мин). фракция выброса (ФВ. %) ЛЖ и степень снстоло-дистолического укорочения (СУ. %") ЛЖ. ЭХО-КГ проводилась у 30 больных группы А и у 29 больных группы Б. У I больной группы Б исследование было затруднено из-за эмфиземы лихих. связанной с длительным курением. Полученные данные были сравнены с контрольной группой. Контрольная 1руппа состояла из 20 здоровых клинически .эутиреондных добровольцев, в . возрасте от 16 до 55 лет (средний возраст 34,30±5,49 года). Данные ЭХО-КГ исследования больных обеих групп до начала лечения представлены в табл. 6. До начала лечения группы А и Б достоверно не различались по исследованным ЭХО-КГ показателям. .

у Таблица 6

Э.токарОиографические показатепи сократительной функции миокарда ЛЖ

вольных обеих групп до начала печения мерказолилом

По!сазатеяь ГруппаА п=30 Группа Б п=29 Контрольная группа п=20

ЧСС (сз/шш) 101,01522 ■ 97.0i-6.22 ! 742013,24

УО (мл) 87231427 90,70±4.71 69.93±7.47

МО (л/мнп) S.S1±0,62 8,7710,73 526:г0,б4

ФВ ЛЖ (%) 73.6712,32 r> 72.97t2.04 63,3813.95

СУ ЛЖ (%) 432012,07 42,17*1,63 35,E5±2.S0-

Синусовая тахикардия до начала лечения, по данным ЭХО-КГ. отмечалась у 73,3% (22/30) больных группы А и у 62,1% (18/29) - группы Б. Через 3 недели синусовая тахикардия вььтаиялась у 3,3% (1/30) больных группы А и у 6,9% (2/29) - группы Б. Частота мерцания предсердий составила I. обеих :руппах 13,3% (8/60).. Более низкий процент мерцания предсердий у наших больных,, по сравнению с литературными данными (>.-22%). [Левина'Л.И., 1989; WoeberK.., 199.2; SeribaP., 1993], возможно, объясняется тем, что возраст больных не превышал 57 лет, и у всех

больных была исключена ишемнческая болезнь сердца. После проведенного тиреостатического лечения, а. в ряде случаев, последующей субтотальной резекции ЩЖ. у всех 8 больных восстановился нормальный синусовый ритм.

При сравнении показателен сократительной функции миокарда ЛИС больных в состоянии тиреотоксикоза с контролем получены данные, говорящие о наличии гиперкинезии миокарда ЛЖ. МО крови был повышен как за счет синусовой тахикардии, так и за счет повышенного У О (р<0,05). Отмечалось значительное увеличение ФВ ЛЖ и СУ ЛЖ п сравнении с контролем (р<0,05). Это характерно для гиперкинегической стадии "тиреотокснческого сердца", которая, по данным Л.И. Левиной (1989), полностью обратима при соответствующей тиреостагической терапии.

При повторном ЭХО-КГ через 3 нед.. когда 86,7".. больных группы А и 93.3"о больных группы Б находились в состоянии биохимического тугнреота. отмечалась нормализация сократительной функции • юкарда ЛЖ. и показатели не отличались'от таковых в кошрольной группе (табл.7).

Таблица 7

Э.хокарОгкк'рафические пока кипе ш сократительной функции utMKapiU'i. ¡Ж

больных обеих групп через: 3 недели лечения мерка юпиом

Пок.патель r'pvnna А п^ЗО Гриша В п=:9 Контрольн-ы грИша п=:о

ЧСС (слАпш) УО (мл) МО (лУмнн) ФВ ЛЖГ ) СУ ЛЖ(%) 74.90iJ.I5 64.61+3.52 4.S1±0.32 62.37±2.4| 33.90±|,67 75.59i2.92 • 6S.05±4.Il 5.2110.43 62.5S+2.4S 34.31 + 1.82 74.20i3.24 69.93i7.47 5.26iO,b4 63.3S+3.95 35.S5±:.XQ

Через 3 нед. мы также не выявили достоверных различий в показателях сократимости миокарда ЛЖ между двумя группами, (рис.2).

Эю гкиволяет предположить, что сравниваемые дона оказывали одинаковое воздействие на гемодинамику Л Ж, и. следовательно, назначение 15 мг мерказолила не привело к отношению кардиалыюю статуса больных группы А.

Рис. 2 Динамика фракции выброса левого желудочка больных обеих групп на фоне лечения мерказолилом

75

70

фраки»«

выброса 65

лис.';.

60

55

до н.гм.1а

ВЫВОДЫ

1. Начальная доза мерказолила 15 mi7c.ni може1 )ффективно использоваться для лечения больных ДТЗ. проживающих в регионах с пониженным йодным потреблением.

2. Применение начальной дозы мерказолила 15 мг/сут у больных ДТЗ с исходным уровнем св.Т4 до 75 пмоль/л не влияет на среднее время достижения о^сш-мического эутиреоза. У больных с исходным уровнем св.Т4 ¡-ыше ?5 пмоль/л при назначен.!« !5 :.гг мерказолила отмечается достоверное удлинение среднего времени достижения биохимического эутиреоза по сравнению с дозой 30 мг/сут.

2S

3. Не выявлено достоверной зависимости между >ффект наносило сравниваемых начальных доз мерказолила и вофасюм больных, длительностью заболевания, наличием эндокринной оф;;и'!ьмоп;пин, а также объемом ЩЖ.

4. Использование для лечения ДТЗ начальной дои,1 мерказолила 15 мг/сут связано с более низкой, по сравнению с 31) mi/сул. кероч гноимо развития дозозавнсимых лскарсэвенных осложнений.

5. Метод эхокарднографип может быть использован у больных ДТЗ для динамического наблюдения за эффективностью гиреосгатчсскон терапии.

6. По данным эхокардиографии сравниваемые начальные до)ы мерказолила (15 и 30 мг) в равной степени нормализуют повышенную сокраш тельную функцию миокарда левого желудочка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для лечения больных ДТЗ, проживающих в peí нонах с пониженным йодным потреблением, рекомендуется:

а) при исходном уровне св.Т4 в крови до 75 пмоль/д применяй, начальную дозу мерказолила 15 мг/суг:

б) при повышении исходного уровня св.Тд в крови более 75 пмоль/л применять более высокую начальную дозу мерказолила (30 мi /с\; К

в) при развитии у больных побочных эффектов на фоне более лечения более высокой дозой мерказолила целесообразно снижение начальной дозы препарат до 15 мг/сут.

2. Наличие зависимости между уровнем сп.Т* в крови э\окардиографическими показателями сократимости миокарда левого желудочка (фракция выброса и степень спстоло-диастолического укорочения), позволяет рекомендовать метод эхокардиографии для динамического наблюдения за эффективностью гиреосгатчсскон юрапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ IIO ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сердечно-сосудистая система при диффузном токсическом зобе .' Прост, ондокриноп. - 1995. - jNo 5. - с.45-49 (совместно с ГА. Котовой, ГА. Герасимовым).

2. Срашнпельная оценка эффективности применения различных начальных лоз мсрказолнла для лечения диффузного токсического зоба (ДТЗ) /.Тезисы 111 Всероссийского съезда эндокринологов. Москва, - 1996 (сонмоегно с Г'.А. Котонон. М.П. Арбузовой, Т.М. Атамановон, ГА. Герасимовым, приняю в печать).

3- Left Ventricular Contractility Monitoring in Hyperthyroidism during the treatment ,7 Abstracts of 11-th International Thyroid Congress. - Toronto. - 1995,- p.49.1'G.Kotova).

4. Treatment of Graves' disease with small starting doses of methimazole ,.J. of Endocrinology. - 1996. - Vol. 148, - P. 201. (G.Kotova. MArbuzova, G. Gerasimov ),

5, Treatment of Graves'disease with small starting doses of methimazole /'/The Thyroid gland: clinical and experimental. - 1996. - №2. (G. Kotova and G. Gerasimov , in press).

• 'Ibns.-IB n к ,J„, i л. e'-i. 0 i-

< 66 ОСъо. 1,2 ¿" Г).,.й,н 4 r,Q ,

Т.чюграфия UJ'.MKj ¡¡гатрт'лщ;.