Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Эффективность отсроченной коронарной ангиопластики при остром инфаркте миокарда

На правах рукописи

ЗАВОЛОЖИНА АЛЕКСАНДРА ВЛАДИМИРОВНА

)

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ОТСРОЧЕННОЙ КОРОНАРНОЙ АНГИОПЛАСТИКИ ПРИ ОСТРОМ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.37 - анестезиология и реаниматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

АРХАНГЕЛЬСК, 2005

Работа выполнена в ГОУ «Северный государственный медицинский университет», на кафедре внутренних болезней и кафедре анестезиологии и реаниматологии

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Миролюбова Ольга Алексеевна Доктор медицинских наук, профессор Недашковский Эдуард Владимирович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Мартюшов Сергей Иванович Доктор медицинских наук, профессор Козлов Игорь Александрович

Ведущая организация:

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени акад. И.П. Павлова.

Защита диссертации состоится ¿с/С>/?Л 2005 года в ^ часов на заседании Диссертационного совета Д 208.004.02 при Северном государствен ном медицинском университете по адресу: 163061, г. Архангельск, Троицкий проспект, 51.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Северного государственного медицинского университета (163061, г. Архангельск, Троицкий проспект, 51.)

Автореферат разослан^ 7*» ¡¿¿¿У^Я- 2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Титова Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Тромболитическая терапия (ТЛТ), проводимая в первые 12 часов острого инфаркта миокарда (ОИМ), приводит к спасению 20-30 жизней на 1000 леченных (Weaver W.D., 1995). Одномесячная летальность при ОИМ после тромболизиса определяется степенью восстановления кровотока по шкале TIMI (Simes R.J., 1995). По данным исследования GUSTO (1993), к 90 минуте после введения стрептокиназы кровоток в инфаркт-связанной коронарной артерии на уровне TIMI 3 достигается лишь у 32% больных. Первичная ангиопластика при ОИМ позволяет восстановить кровоток указанной градации в 70- 90% случаев (Laster S.B., 1996). Данный метод реперфузии снижает частоту рецидивов ишемии и ре-инфарктов (Keeley Е.С., 2003) и повышает выживаемость в течение года до 90-96%. В клиниках, где невозможно круглосуточное проведение ангиопластики, для достижения реперфузии окклюзированной коронарной артерии используется ТЛТ. Возможная неэффективность тромболизиса, наличие критических остаточных стенозов коронарных артерий после эффективного лизиса может быть причиной сохраняющейся ишемии в бассейне инфаркт-зависимого сосуда. Вследствие этого рецидив ишемии и инфаркта из-за pe-окклюзии сосуда возникает в 15-25% случаев и повышает летальность и частоту развития сердечной недостаточности (Rogers W.J.; Ellis S.G., 1991; Muller D.W., 1991).

Эта ситуация побуждает к использованию отсроченной чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) для снижения количества неблагоприятных исходов заболевания. С целью изучения данного подхода в сроки от 2 до 7 дней было проведено всего 2 крупных рандомизированных исследования (TIMI ИВ, 1989; SWIFT, 1991). Не было отмечено разницы в функции левого желудочка (ЛЖ), частоте ре-инфарктов, госпитальной выживаемости или выживаемости в течение одного года между группами леченных консервативно, либо подвергнутых последующей ангиопластике. Класс стенокардии и частота шунтирующих операций также не имели отличий (Williams D.O., 1992; Terrin M.L., 1993).

Однако в более поздних исследованиях продемонстрирована эффективность отсроченной до 12 часов коронарной ангиопластики, выполненной после ТЛТ (Zijlstra F., 2002, 2003; Widimsky P., 2003). Отмечено положительное влияние отсроченной коронарной ангиопластики на функцию ЛЖ у бессимптомных больных после безуспешного тромболизиса (Dzavik V., 1994). Восстановление проходимости инфаркт-зависимой артерии, даже на протяжении часов и дней после острого периода, способно улучшить отдаленные исходы (Stroumbis, 1999; Yaguchi I., 2003, Иоселиани Д.Г., 2005), ограничивает дальнейшее увеличение размеров инфаркта миокарда (Jeremy R.W., 1987), ремоделирование ЛЖ (Pizzetti J., 1996; Schiele F., 2003), уменьшает риск развития желудочковых а] " ' ~ ""2).

Для оценки степени ишемии миокарда и влияния на прогноз заболевания используются биологические маркеры. У больных с сохраняющейся острой ишемией миокарда и инфарктом миокарда выявлен высокий уровень ци-токина интерлейкина-б (Blum А., 1994; Biasucci L.M.,1999; Lindmark Е., 2001). Продемонстрирован более низкий уровень интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-a) у больных после ТЛТ при оглушенном миокарде по сравнению с нежизнеспособным (Kosmala W., 2001). При успешной реперфузии на фоне ТЛТ отмечено снижение содержания цитокина TNF-a, что может быть дополнительным критерием эффективности реваскуляриза-ции (Pudil R., 1996).

Подход к отсроченной коронарной ангиопластике при инфаркте миокарда остается неоднозначным. Появившиеся новые возможности, которые позволяют оценить влияние степени уменьшения остаточного стеноза коронарной артерии на динамику биомаркеров ишемии и воспаления, сохранение и восстановление функции миокарда, делают актуальным вопрос о показаниях к выполнению отсроченной коронарной ангиопластики после ТЛТ и месте ее в схеме лечения ОИМ.

Цель работы: оценить эффективность отсроченной коронарной ангиопластики у больных с острым инфарктом миокарда после системной тромбо-литической терапии.

Задачи исследования:

1. Выявить факторы, влияющие на конечные точки - кардиальная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, реваскуляризация, в течение года наблюдения у больных с острым инфарктом миокарда, подвергнутым системной тромболитической терапии.

2. Изучить влияние характера поражения коронарного русла в группе инвазивно обследованных больных на исход заболевания.

3. Оценить влияние различных методов реперфузионного лечения при остром инфаркте миокарда - системной тромболитической терапии и отсроченной коронарной ангиопластики после выполнения тромболизиса - на систолическую и диастолическую функцию левого желудочка и толерантность к физической нагрузке в госпитальный период.

4. Оценить динамику маркера системного воспаления цитокина фактора некроза опухоли альфа и его растворимого рецептора I типа у больных острым инфарктом миокарда в госпитальном периоде и выявить ее взаимосвязь с функциональным состоянием миокарда в зависимости от методики реперфузионной терапии.

5. Определить эффективность системной тромболитической терапии и отсроченной коронарной ангиопластики после тромболизиса у больных острым инфарктом миокарда на основании анализа результатов этих видов реперфузионного лечения в течение года.

4 <[*Ла"* " " '

Научная новизна. Впервые в условиях Северного региона России (г. Архангельск) определена частота неблагоприятных исходов на протяжении первого года наблюдения у больных с ОИМ в зависимости от выбранных методик реперфузии миокарда и выявлены факторы риска, влияющие на их появление. Выявлена структура поражения коронарного русла у больных с ОИМ после проведения системной ТЛТ, что позволило оптимизировать последующую тактику лечения.

На основе комплексного анализа функционального состояния миокарда и динамики уровней маркеров системного воспаления цитокина Т№а и его растворимого рецептора I типа у больных с ОИМ после ТЛТ и отсроченной коронарной ангиопластики в госпитальном периоде доказана эффективность и безопасность сочетанного метода реперфузии. Показано, что чрескожные интервенционные процедуры после тромболизиса снижают совокупность конечных событий (кардиальная смерть, нефатальный ре- инфаркт, реваскуля-ризация) через год.

Практическая значимость работы. Произведено изучение характера поражения коронарных артерий, выявлены факторы, ухудшающие отдаленный прогноз у больных ОИМ после проведения ТЛТ.

Выделены группы риска больных по развитию неблагоприятных исходов на основе клинических и биологических маркеров и определена тактика их лечения. Разработан неинвазивный способ прогнозирования вероятности окклюзии инфаркт-связанной артерии.

Уточнены показания к проведению отсроченной коронарной ангиопластики после тромболизиса. Показано, что комбинированное использование обоих способов реваскуляризации - быстрой и доступной, но менее эффективной ТЛТ, и более дорогой и сложной, но более действенной ЧТКА является рациональной практикой лечения ОИМ в условиях областного центра Северного региона России и улучшает ближайшие и отдаленные результаты.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных после проведения системной ТЛТ при ОИМ сохраняется выраженный стеноз либо окклюзия инфаркт-связанной коронарной артерии. Степень стеноза инфаркт-связанной артерии является фактором, влияющим на исход заболевания. Факторы риска, определяющие прогноз через год после ТЛТ, характеризуют функциональное состояние миокарда ЛЖ и адекватность коронарного кровотока.

2. Отсроченная коронарная ангиопластика при ОИМ к концу госпитального периода улучшает показатели систолической функции ЛЖ. Исследование диастолической функции ЛЖ и динамики уровней цитокина ТЫ Ра не выявило дополнительного повреждающего действия интервенционного вмешательства на миокард. Отсроченная ЧТКА после тромболизиса - безопасный инвазивный метод восстановления адекватной коронарной перфузии.

3. Частота регистрации совокупности конечных исходов (кардиальная смерть, нефатальный ре-инфаркт миокарда, реваскуляризация), а также стенокардии и застойной сердечной недостаточности через один год достоверно ниже при использовании отсроченной ЧТКА, чем ТЛТ. Отсроченная коронарная ангиопластика - эффективная реперфузионная методика, улучшающая отдаленный прогноз и качество жизни.

Апробация работы и реализация результатов исследования

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научных сессиях СГМУ (Архангельск, 2004 г.; 2005 г.); на втором Российском съезде интервенционных кардиоангиологов (Москва, 2005 г.).

По материалам диссертации опубликовано 3 печатные работы и получено удостоверение на рационализаторское предложение.

Результаты исследования используются в работе отделения кардиореа-нимации и терапевтических отделений МУЗ «Первая городская клиническая больница», в городском кардиологическом центре и поликлиниках г. Архангельска (акт внедрения от 03.03.05). Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии СГМУ (акт внедрения от 06.03.05).

Работа выполнена по плану НИР «Здоровье населения Европейского Севера» (№ государственной регистрации 01040001418).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения и 4 глав: обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 21 отечественный и 150 источников зарубежных авторов. Работа изложена на 137 страницах, содержит 37 таблиц, иллюстрирована 9 рисунками.

Объект и методы исследования

Работа выполнена в Северном государственном медицинском университете (ректор - академик РАМН, профессор П.И. Сидоров). В работу включены результаты обследования и лечения 161 больного с ОИМ в отделениях кардиореанимации и терапии МУЗ «Первая городская клиническая больница» г. Архангельска в 2000 - 2004 гг. Для оценки исхода заболевания наблюдение за пациентами продолжалось в течение года в амбулаторных условиях.

Критерии включения пациентов в исследование:

• возраст до 75 лет;

• длительность ангинозной боли не более 12 часов;

• наличие ЭКГ-изменений: элевация сегмента БТ 0,1 тУ и более, по крайней мере, в одном из отведений от конечностей, или 0,2 тУ и более в двух смежных грудных отведениях, или впервые выявленная полная блокада левой ножки пучка Гиса;

• отсутствие противопоказаний для проведения ТЛТ;

• наличие подписанного пациентом информированного согласия.

Дизайн исследования. Все больные ОИМ были случайным образом ' распределены на 2 группы: 1 - получившие ТЛТ (п=126) и 2 - получившие ТЛТ, оптимизированную коронарной ангиопластикой (ТЛТ + КА) на 2 - 7 сутки (п==3'5).

Первичные диагностические мероприятия (клиническое обследование, ЭКГ - диагностика, лабораторный мониторинг) проводились всем пациентам в экстренном порядке по одинаковой схеме. Время от начала ОИМ до начала ТЛТ составило 184,3±89,7 мин. (время от момента появления симптомов до поступления в стационар - 155,0±105,7 мин., время от момента поступления до начала ТЛТ - 35,0±27,7 мин.) У всех больных в качестве тромболитика использовалась стрептокиназа. Пациентам, у которых была выполнена отсроченная ЧТКА, перед началом процедуры проводилась коронароангиогра-фия (КАГ)- В среднем время от начала ОИМ до выполнения ЧТКА составило 2,7±0,2 суток или 64,1 ±4,1 часа. Больным из группы ТЛТ КАГ выполнялась в различные сроки, которые определялись клиническим течением заболевания.

К моменту выписки из стационара (на 23,6±3,3 сутки) оценивалась систолическая функция (СФ) ЛЖ путем эхокардиографии (ЭхоКГ). Методом случайной выборки 15-ти пациентам из каждой группы дополнительно исследованы диастолическая функция (ДФ) миокарда ЛЖ и содержание в сыворотке крови цитокина ТОТа и его растворимого рецептора I типа (вТОТаЯ-I) в госпитальный период. Уровни ТЫРа и эТЫРаШ у больных ОИМ сравнивались с подобными показателями здоровых лиц контрольной группы (п=14).

Исходы заболевания оценивались через год. Учитывались следующие события: кардиальная смерть, нефатальный ре-инфаркт миокарда, АКШ, ЧТКА, наличие стенокардии, застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Сумма кардиальной смерти, нефатального ре-инфаркта и потребности в рева-скуляризации (АКШ+ЧТКА) названа комбинированной конечной точкой.

Методы исследования. ЭхоКГ исследование проводилось на аппарате ОЕ «Утрте<1 иНпиошк!» (Норвегия) кардиологическим датчиком с частотой 2,5 МГц в отделении функциональной диагностики МУЗ «Первая городская клиническая больница» г. Архангельска. Оценка СФ ЛЖ производилась на основании измерений в М-режиме из левого парастернапьного доступа. Определялись конечный диастолический и конечный систолический размеры (КДР и КСР) ЛЖ, размер левого предсердия (ЛП), фракция укорочения (РБ). Фракция выброса (ФВ) ЛЖ рассчитывалась по ТегсЬок. Систолическое давление в легочной артерии (ДЛА) определялось в непрерывном допплеров-ском режиме. При оценке локальной сократимости миокарда ЛЖ выделяли гиперкинезию, нормальную сократимость, гипокинезию, акинезию, дискине-зию. ДФ ЛЖ оценивалась по результатам исследования трансмитрального диастолического потока (ТМДП) в импульсном допплеровском режиме. Определялись пиковая скорость раннего ТМДП (Е), пиковая скорость потока

предсердной систолы (А), отношение E/A, время изоволюмического расслабления (IVRT), время замедления раннего диастолического потока (DT).

Цитокин TNFa определяли методом «конкурентного» иммунофер-ментного анализа с использованием коммерческого набора «Biosource» (Europe S.A., Бельгия). sTNFa-RI определяли методом твердофазного имму-ноферментного анализа с усиленной чувствительностью (EASIA) с использованием набора «Biosource» (Europe S.A., Бельгия) в иммунологической лаборатории (зав. - профессор JI.K. Добродеева) института Физиологии природных адаптации УрО РАН. Нормальные значения TNFa - 0-50 пг/мл, sTNFaR-I - 0,3-2,9 нг/мл.

Ангиографическое исследование проводилось в условиях рентгеноперационной на однопроекционной установке «Angioskop D33» (Siemens) с участием кардиореаниматолога с целью проведения интенсивной терапии и оказания экстренной помощи в случае утяжелении состояния больного во время исследования. Мониторная стойка «Siemens Mingocard-7» позволяла мониторировать ЭКГ в двух отведениях, регистрировать различные виды аритмий, отслеживать динамику сегмента ST, регистрировать показатели инвазивного артериального давления в ходе процедуры. Всем больным КАГ выполнялась по методике М. Judkins трансфеморальным доступом. Для контрастирования коронарных артерий использовался «Ультравист» (Schering) с содержанием 370 мг йода в 1 мл или «Омнипак» (Nycomed) - 350 мг йода в 1 мл. Сначала контрастировали систему левой коронарной артерии (ЛКА), а затем, после смены диагностического катетера, систему правой коронарной артерии (ПКА). Обычно для диагностики состояния ЛКА использовали 5 проекций, для диагностики поражения ПКА -3 проекции. Одновременно с введением контрастного вещества осуществлялась запись рентгенологической картины на видеомагнитофон S-VHS "Blaupunkt", что позволяло в режиме стоп-кадра чётко дифференцировать характер и тип поражения коронарного русла. Средний расход контраста на одного пациента составлял 80 -100 мл.

ЧТКА выполнялась по методике Judkins. После выполнения КАГ и выявления инфаркт-связанной артерии (ИСА), внутривенно вводилось 5 тыс. ЕД. гепарина. В дальнейшем, через каждый час работы для поддержания ги-покоагуляции пациенту внутривенно вводилось 5 тыс. ЕД. гепарина. Проводниковые катетеры, проводники, дилатационные баллоны подбирались исходя из коронарной анатомии пациента. Ангиографическими критериями успешной ЧТКА считали остаточный стеноз менее 50% при наличии антеград-ного коронарного кровотока III степени по ИСА (классификация TIMI). Использовались баллонные катетеры производства Angiodynamix, AVE, Bard, Cook, Cordis, Curare Cathy, Global therapeutic, Medtronic, Schneider, Scimed. 12 пациентам (34,3%) проведено эндопротезирование ИСА стентами: Angiodynamix CI, Balton, Be 2, BeStent, GR II, Microstent GFX AVE, Microstent II,

Palmaz Schatz, Scimed Nir. Время раздувания баллона варьировало от 20 до 300 секунд, чаще использовалась экспозиция 30-60 секунд. Кратность раздувания баллона колебалась от 1 до 16, в среднем 4,5±3,2 у одного больного. Величина давления, создаваемая контрастом в баллоне, составила 3-16 атмосфер (при ЧТКА без эндопротезирования 3-14 атм., с эндопротезированием 6-16 атм.). Использовался контраст «Омнипак» (Nycomed) или «Ультравист» (Schering) 150-300 мл. Время одной процедуры ЧТКА - от 18 до 105 мин., в среднем - 42,7±31,1 мин. В ходе процедуры при стабильном АД с целью профилактики коронароспазма использовали внутривенную инфузию нитроглицерина (НГ) 0,5-3 мг/ч. При необходимости, после дилатации ИСА интра-коронарно вводили 125 мкгНГ.

Методы математической обработки результатов исследования. Результаты представлены как средняя арифметическая (М) ± среднее квадратичное отклонение (S.D.). Достоверность различий определяли по t-критерию Стьюдента (с поправкой Бонферрони при множественном сравнении) и критериям непараметрической статистики: %2> Вилкоксона, Манна-Уитни. Использовался однофа!ггорный дисперсионный анализ ANOVA. Статистическая достоверность присваивалась при значении р<0,05. Анализ взаимосвязи между признаками осуществлялся с помощью корреляционного анализа с определением коэффициента линейной корреляции Пирсона и ранговой Спирмена. Проводились факторный, линейный и логистический регрессионный анализы. Использовался пакет компьютерной программы SPSS for Windows (версии 11-12).

Характеристика обследованных больных. Клиническое обследование включало изучение жалоб и динамики развивающегося ОИМ, данных анамнеза о длительности и проявлениях ИБС, наличии и давности предшествующего инфаркта миокарда, определение фоновых заболеваний и сопутствующей патологии в группах сравнения (табл.1).

Таблица 1

I

Характеристика обследованных больных

Признак ТЛТ(п=126) ТЛТ+КА (п=35) Р

Мужчины/Женщины (% мужчин) 90/36 (71,4%) 28/7 (80%) 0,40

Возраст (годы) 54,1 ±9,3 53,7 ±9,0 0,81

Перенесенный ОИМ в прошлом, абс. (%) 19(15,1%) 3 (8,6%) 0,48

Сахарный диабет, абс. (%) 20(15,9%) 3 (8,6%) 0,41

Артериальная гипертония, абс. (%) 81 (64,3%) 23 (65,7%) 0,97

Курение, абс. (%) 72(57,1%) 17(48,6%) 0,48

Ожирение, абс. (%) 31 (24,6%) 7 (20,0%) 0,73

Средний возраст пациентов в группах 1 и 2 составил 54,1 ± 9,3 и 53,7 ± 9,0 лет соответственно (р=0,81). Мужской пол был преобладающим в обеих группах (71,4% и 80%, р=0,40). У больных с различными методами реперфу-зии не было достоверных различий в индексе массы тела: 27,6±4,1 кг/мг в группе ТЛТ и 27,1 ±4,4 кг/м2 в группе TJIT+KA, (р=0,60). Ожирение отмечено у 24,6% больных из группы ТЛТ и у 20,0% из группы ТЛТ+КА (р=0,73), а наличие сахарного диабета - в 15,9% и 8,9% случаев в группах сравнения соответственно (р=0,41). По числу курящих пациентов, страдающих артериальной гипертонией и перенесших в прошлом ОИМ, а также по содержанию общего холестерина (ХС) и ХС ЛПВП группы достоверных различий не имели. Достоверно группы сравнения различались только по уровню триглице-ридов, который был выше в группе ТЛТ+КА (1,9±0,9 против 2,5±1,6 ммоль/л, р=0,006). Содержание липидов определено в госпитальный период ОИМ после реперфузионной терапии. Таким образом, группы были идентичны по полу, возрасту, частоте типичной сопутствующей патологии и наличию факторов риска ИБС. Это позволяет сравнивать результаты двух различных методик восстановления кровотока по ИСА при ОИМ с подъемом сегмента ST.

Более чем у половины больных в каждой из групп с различными методами реперфузии в анамнезе отмечались приступы стенокардии, у трети прослеживался предынфарктный период длительностью, как правило, не более недели. Распределение больных по локализации ОИМ в группах сравнения выглядело следующим образом: передний инфаркт - в 60 (47,6%) случаях в группе ТЛТ и в 13 (37,1%) случаях в группе ТЛТ+КА (р=0,36); задний - в 58 (46,0%) случаях в группе ТЛТ и в 20 (57,2%) - в группе ТЛТ+КА (р=0,33); циркулярный - в 7 (5,6%) и 2 (5,7%) случаях, соответственно, (р=0,70); прочие -только в одном случае (0,8%) в группе ТЛТ (р=0,49). У 111 (88,1%) пациентов, получивших ТЛТ, и у 34 (97,1%) больных с выполненной отсроченной КА после ТЛТ был I или II класс тяжести ОИМ по классификации Т. Kil-lip (1967). У 15 (11,9%) больных в группе ТЛТ и у одного (2,9%) пациента в группе ТЛТ+КА (р=0,21) проявления ОИМ соответствовали III и IV классам.

Таким образом, предшествующее инфаркту миокарда течение ИБС достоверно не различалось в группах сравнения, пациенты этих групп при поступлении в стационар в связи с симптомами ОИМ с подъемом сегмента ST были сопоставимы по локализации инфаркта и тяжести его проявлений.

Результаты исследования и их обсуждение

В период с 1 января 2000 г. по 31 марта 2004 г. в отделении кардио-реанимации МУЗ «1-я городская клиническая больница» г. Архангельска пролечен 971 больной с ОИМ. Реперфузионная терапия в первые 12 часов ОИМ (ТЛТ и первичная ЧТКА) выполнена 351 больному - 36,1% от всех больных с ОИМ. ТЛТ получили 287 больных (29,6 %). Первичная ЧТКА выполнена 64 пациентам (6,6 %), отсроченная ЧТКА (на 2-7 сутки) - 35 пациентам (3,6 %). При анализе исходов выявлено, что риск летальных

исходов достоверно снижен среди больных, получивших реперфузионную терапию. Применение ТЛТ снижает риск летального исхода на 48,7% по сравнению с пациентами без реперфузии.

Несмотря на снижение госпитальной летальности при использовании TJ1T, отдаленные результаты этого метода лечения остаются удовлетворительными не у всех пациентов, перенесших ОИМ В связи с этим проведена оценка эффективности ТЛТ через год после ОИМ и предпринята попытка выявления факторов риска неудовлетворительных результатов.

В группе ТЛТ анализу подвергнуты данные 122 больных из 126 (96,8%), сведений о 4-х пациентах получить не удалось. Один больной в группе ТЛТ умер через 4,5 месяца с момента развития ОИМ от рака легкого. По сравнению с данными на конец госпитального периода отмечено ухудшение качества жизни к исходу первого года наблюдения у 2/3 больных (увеличение частоты стенокардии и ЗСН), а также рост кардиальной летальности, числа нефатальных ре-инфарктов миокарда, потребности в реваскуляриза-ции. В госпитальный период стенокардия в группе ТЛТ регистрировалась у 44 пациентов (35,2 %), причем у 2 больных (1,6 %) было рецидивирующее течение ОИМ. На фоне проводимого в стационаре лечения стенокардия при выписке в этой группе отмечена лишь у 19 больных (15,3 %). Однако к концу первого года после ОИМ стенокардия присутствовала у 91 (74,6 %) пациента из группы ТЛТ (5^= 95,9; р<0,001). Частота ре-инфарктов миокарда через год составила 10,3% (х2= 4,12; р<0,05). ЗСН при выписке отмечалась у 5 больных (4,0%). Через год процент пациентов с декомпенсацией увеличился до 13,5 (Хг = 7,62; р<0,01). В госпитальном периоде умерло 2 больных с первичным ОИМ из группы ТЛТ. Причиной смерти в одном случае был кардиогенный шок в 1-е сутки заболевания, во втором случае - прогрессирующая сердечная недостаточность на фоне развившейся постинфарктной аневризмы ЛЖ на 26 сутки. 30-дневная летальность в этой группе пациентов составила 1,6 %, через год она возросла до 5,6 %, (р>0,05). Изменились также показатели, характеризующие потребность в реваскуляризации. В группе ТЛТ по поводу стенокардии у 12 (9,6%) больных ЧТКА была выполнена на 9-30 сутки, к году процент больных, подвергнутых ЧТКА, вырос до 18,5%. АКШ выполнено у 23% пациентов. Всего операции реваскуляризации миокарда через год после ОИМ проведены 39,7% пациентов (*2= 32,72; р<0,001).

Совокупная конечная точка регистрировалась у 58 (47,5%) больных. Посредством корреляционного (г= 0,618; р=0,000), факторного (F=54,870; р=0,000) и логистического регрессионного анализов подтверждена достоверная зависимость конечной точки от степени остаточного стеноза/окклюзии ИСА у пациентов с выполненной КАГ (п=100). Установлено, что факторы, достоверно влияющие на конечные точки у пациентов с ОИМ, получивших ТЛТ, характеризуют адекватность коронарного кровотока, функциональное состояние миокарда ЛЖ, степень тяжести клинических проявлений и выраженность воспалительного компонента при настоящем ОИМ.

Мы провели комплексную оценку эффективности отсроченной ангиопластики у больных с ОИМ в течение госпитального периода и по прошествию года после инфаркта миокарда.

КАГ была выполнена всем больным (п=35) в группе ТЛТ+КА и 65 больным из 126 (51,6%) в группе ТЛТ. В целом КАГ была проведена 100 пациентам из 161 (62,2% от всех исследуемых). Необходимость в выполнении КАГ при ОИМ после ТЛТ, трактуемая клиническими особенностями течения заболевания возникает преимущественно в ранние сроки болезни: кумулятивный процент составил в течение первой недели 29,2%, в течение госпитального периода - 72,3%, к концу 5-го месяца - 84,6%.

Произведена оценка степени стеноза ИСА у больных с различными методами реперфузионной терапии, обследованными в течение года после перенесенного ОИМ. После проведения ТЛТ регистрируется грубое поражение ИСА: у 31,6% пациентов выявлена окклюзия и еще у 41,1% обследованных больных стеноз ИСА превышал 90%. Таким образом, у 72,7% пациентов, получивших ТЛТ, отмечены стеноз ИСА 90% и более или ее окклюзия.

Чрескожные интервенционные вмешательства на 2-7 сутки были выполнены 35 пациентам. У 32 больных была проведена ЧТКА только ИСА, эндопротезирование выполнено у 11 из них, причем у 2-х больных в ИСА было имплантировано по два стента. У 3-х больных выполнена пластика двух коронарных артерий, у одного из них с эндопротезированием. Диссекция «рабочей» коронарной артерии была в 13 (37,1%) случаях, в 8 случаях (61,5% от всех диссекций) было выполнено эндопротезирование. Признаки ишемии во время ЧТКА отмечены у 3 (8,6%) пациентов, причем в одном случае (2,9%) это было обусловлено фрагментацией тромба и эмболией дистального коронарного русла, в 2-х случаях (5,7%) - диссекцией коронарной артерии. У одного больного (2,9%) отсроченная ЧТКА выполнена при рецидиве ОИМ. Ни в одном случае не было рецидива ОИМ при выполнении интервенционной процедуры. Реперфузионные аритмии: полная атриовенггрикулярная блокада (ПАВБ), экстрасистолия, внутрижелудочковая блокада, миграция водителя ритма, пароксизм желудочковой тахикардии после ЧТКА отмечены у 5 больных (14,3%). Целенаправленная терапия (временная элекгрокардиостимуляция по поводу ПАВБ) потребовалась у одного пациента.

Степень остаточного стеноза ИСА после проведения ЧТКА на 2-7 сутки в группе ТЛТ+КА (п=35) изменилась (табл.2). ОкклюзиЙ ИСА, которые выявлялись после ТЛТ, не отмечено после проведения отсроченной ЧТКА. Лишь у одного пациента после ангиопластики степень остаточного стеноза превысила 70%. Получена достоверная разница в частоте стеноза ИСА > 70% до и после ЧТКА (р=0,000).

Кроме того, число пораженных сосудов у больных с первичным ОИМ (п=85) достоверно отличалось от такового при повторном ОИМ (п=15): 2,05±0,84 против 2,53±0,52, (р=0,034). При анализе выявлена достоверная связь между инфарктом миокарда в анамнезе и числом пораженных коронар-

ных артерий. У больных с повторным ОИМ выявлялось поражение 2-х и 3-х коронарных артерий. Таким образом, перенесенный в прошлом ИМ достоверно утяжеляет течение настоящего ОИМ. Своевременная реваскуляризация миокарда при многососудистом поражении должна предупреждать развитие повторных ИМ. Это диктует необходимость инвазивно обследовать пациентов, перенесших ОИМ.

Таблица 2

Сравнительные результаты проходимости ИСА в группе отсроченной ЧТКА после проведения различных этапов реперфузии

Стеноз 1-й этап-после ТЛТ, 2-й этап - после отсро- Р

ИСА, % абс., (%) ченной ЧТКА, абс., (%)

Нет 0 10(28,5) х2=

<50 0 18(51,3) 66,143;

50-69 0 6(17,0) р=0,000

70-99 27 (77,1) 1 (3,2)

Окклюзия 8 (22,9) 0

Оценка функционального состояния миокарда производилась путем измерения основных ЭхоКГ показателей и ВЭМ. СФ миокарда ЛЖ была исследована у 123 больных в группе ТЛТ и у 35 больных в группе ТЛТ+КА. Сроки исследования: 23,6 ± 3,3 сутки госпитального периода.

После проведения отсроченной ЧТКА после ТЛТ к концу госпитального периода была выше ФВ (59,54±7,05% против 56,02±9,51% в группе ТЛТ; р=0,044), меньше размеры ЛП (3,62±0,37 см против 3,81±0,40 см; р=0,015) и ниже ДЛА (20,70±3,64 против 26,53±7,20 мм рт. ст.; р=0,000), что позволяет говорить о лучшей СФ ЛЖ у этой группы больных по сравнению с пациен-| тами, получившими только ТЛТ. У пациентов с отсроченной ЧТКА после

ТЛТ также реже регистрировались зоны нарушения локальной сократимости (Р=5,586; р=0,026). После ТЛТ СФ ЛЖ была хуже у больных с более тяжелым течением ОИМ. После отсроченной ЧТКА ФВ оказалась не ниже при более тяжелом течении заболевания изначально, чем при более легком, что позволяет говорить о необходимости ее выполнения у более тяжелого контингента больных для улучшения СФ ЛЖ. Это подтверждается и более низкими цифрами ДЛА после выполненной отсроченной ЧТКА, нежели после только ТЛТ у больных с многососудистым поражением. Показатели, характеризующие СФ ЛЖ тем лучше, чем менее выражен остаточный стеноз в ИСА. Худшие показатели отмечены в группе больных с окклюзией ИСА.

По мнению Е. Вгаип\уа№ (1991) использование реперфузионных методик при ОИМ, как ТЛТ, так и ЧТКА, может вести к нарушению ДФ ЛЖ. А

вторичная ЧТКА на фоне «неустойчивого» состояния бляшки после тромбо-лизиса и дополнительного механического повреждения может вызвать мик-роэмболизациго периферического коронарного русла, тем самым ухудшить перфузию миокарда в зоне повреждения. Логично предполагать, что ДФ ЛЖ первой отреагирует на эти повреждения при сохранной СФ ЛЖ. Этим обусловлена необходимость исследования ДФ ЛЖ у больных с различными методиками реперфузии при ОИМ.

Достоверных отличий при сравнении показателей ДФ ЛЖ в анализируемых группах к концу госпитального периода не выявлено (табл.3). Можно полагать, что использование отсроченной ЧТКА не усугубляет реперфузион-ные повреждения миокарда.

Таблица 3

Показатели ДФ ЛЖ в конце госпитального периода у больных ОИМ в зависимости от вида реперфузии

Показатель норма ТЛТ п=15 ТЛТ+ЧТКА п=15 Р

Е, см/с 62 см/с 82,80±21,80 74,33± 19,70 0,274

А, см/с 35 см/с 72,67±20,68 73,07±21,75 0,959

Е/А 1,5-1,6 1,20±0,43 1,07±0,36 0,393

1УЯТ, мс 70-75 мс 92,13±25,27 100,87±21,51 0,317

ОТ, мс 150-220 мс 178,93±59,45 184,67±73,63 0,816

Более выраженное нарушение ДФ ЛЖ отмечено у пациентов с обширными ОИМ (передними и циркулярными), в случаях, когда ИСА является ПМЖА. Обнаружены отрицательные корреляционные связи между выраженностью стеноза ИСА и показателями Е/А (г= -0,418; р= 0,027) и ОТ (г= -0,411; р= 0,030). Факторный анализ выявил достоверное влияние степени стеноза ИСА (Я2 =0,17) на показатели Е/А (Р= 5,489; р= 0,027) и 1УЯТ (Р= 5,292; р= 0,030).

Толерантность к физической нагрузке (ТФН) определялась на 23,6±3,3 сутки 13 больным в подгруппе ТЛТ и 15 - в подгруппе ТЛТ+КА. Достоверно реже регистрировалась частота положительной ишемической пробы среди пациентов с отсроченной ЧТКА по сравнению с ТЛТ (р=0,015). В подгруппе ТЛТ ТФН оказалась выше при более легком течении ОИМ. После отсроченной ЧТКА достоверной разницы в ТФН у пациентов с различной тяжестью ОИМ не было. Таким образом, данные ВЭМ подтверждают, что пациентам с более тяжелым ОИМ для улучшения исхода нужно в первую очередь выполнять отсроченную ЧТКА, т.к. при восстановлении кровотока менее выражена

локальная ишемия, лучше функциональное состояние миокарда, что подтверждается показателями ВЭМ к концу госпитального периода.

Выполнение интервенционных процедур на коронарных артериях, таких как коронарная ангиопластика и стентирование, связано с риском микроэмболизации дистального русла. В эксперименте А. БкувсЬаНу (2002) было показано, что коронарный кровоток после микроэмболизации сравнительно быстро восстанавливается после временной редукции, но снижение СФ миокарда сохраняется к концу эксперимента. Авторы видят несколько причин этого явления. При гистологическом исследовании выявляются микронекрозы, но они не могут в полной мере объяснить возникающую миокардиальную дисфункцию. В участках микроэмболии возникает лейкоцитарная инфильтрация. Этот воспалительный процесс связан с увеличением ТОТ-а, который преимущественно присутствует и продуци-" руется в участках, окружающих микроэмболизированные поля. Таким об-

разом, после инвазивных вмешательств можно ожидать повышения уровня цитокинов, косвенно свидетельствующих о дополнительном повреждении миокарда и, наоборот, отсутствие значимого повышения цитокинов будет свидетельствовать о безопасности инвазивных вмешательств, не приводящих к ухудшению функции миокарда.

В связи с этим предположением мы попытались оценить функционирование системы ТОТа и бТЫРо-Ш в госпитальный период ОИМ и выявить ее взаимосвязи с функциональным состоянием миокарда в зависимости от методики реперфузионной терапии. Выборочно больным после тромболизиса (п=30) в сопоставимых подгруппах (ТЛТ - 15 больных, ТЛТ+КА - 15 больных) были исследованы циркулирующий цитокин ТИРа и вТОТаЯ-!. Взятие крови на иммунологические исследования производилось дважды: через 24 часа после начала ТЛТ (1 проба) и повторно через 22,43±2,86 суток (2 проба). Число дней между забором проб крови в группах сравнения был практически одинаковым при различных методах ре-перфузии: 22,33±2,94 суток в группе ТЛТ и 22,53±2,88 суток в группе | ТЛТ+ЧТКА (р=0,852).

Произведено сравнение уровней ТОТ а и вТОТаЯ-! (1-я проба) больных ОИМ и контрольной группы здоровых лиц из 14 человек (4 мужчины, 28,6%) без признаков ИБС, средний возраст - 61,86±1,70 лет. В группе больных ОИМ средний возраст составил 56,00±8,31 лет, мужчин было 22 (73,3%). Различие ТОТа здоровых и больных ОИМ через 24 часа после ТЛТ достоверно (р=0,048). Более низкий уровень ТОТа (1 проба) отмечен у здоровых лиц. Уровень вТЫРаЯ-! (1 проба) также достоверно различается в этих группах (р=0,005), но ниже у больных ОИМ. Стоит отметить, что в контрольной группе содержание ТОТа не превышало нормативные значения, тогда как в 1-ой пробе у больных ОИМ средние значения были выше нормы (табл. 4).

Таблица 4

Содержание Т№а и !ШвЯ-1 у больных ОИМ и здоровых лиц

Здоровые (п=14) Больные ИБС (п=30)

ТЫРа(1 проба) (пг/мл) 38,59±15,68 59,24±32,14*

ТЫРа (2 проба) (пг/мл) 45,31±29,25

вТЫРаЯ-! (1 проба) (нг/мл) 2,88±0,44 2,31±0,65**

вТЫРаЯ-! (2 проба) (нг/мл 2,60±0,72л

* - р < 0,05; ** - р < 0,01 - по отношению к здоровым лицам; Л - р < 0,05 - по отношению к вТЫРаЯ-! (1 проба) больных ИБС

Через 3 недели (проба 2) различие в уровне ТЫРа и вТЫРаЛ-! у здоровых и больных ОИМ становится недостоверным за счет снижения ТЫРа и роста 5ТЫРаЯ-1 у пациентов групп сравнения. Средние значения ТЫРа у больных ОИМ в этот период снижаются до нормы (табл. 4).

Таблица 5

Динамика содержания ТЫРа и эТЫРаК-! и уровень биомаркеров воспаления и некроза у больных ОИМ в группах с различными методами реперфузионной терапии

ТЛТ (п=15) ТЛТ+КА (п=15)

ТЫРа (1 проба) (пг/мл) 58,51±34,85 59,98±30,39 >0,05

ТЫРа (2 проба) (пг/мл) 40,97±32,81 49,65±25,61 >0,05

5ТЫРаЯ-1 (1 проба) (нг/мл) 2,20±0,65 2,42±0,64 >0,05

вТЫРаЯ-! (2 проба) (нг/мл 2,59±0,79 2,62±0,66 >0,05

Уровень биомаркеров после ТЛТ (до отсроченной ЧТКА)

КФК, МЕ/л 1876,47±1157,92 1707,53±1348,79 0,716

МВ-КФК, МЕ/л 294,53± 179,83 220,57±200,67 0,305

Фибриноген, г/л 2,69±1,37 2,86±1,06 0,706

Лейкоцитоз, *Ю'/л 10,38±3,44 10,05±2,91 0,781

Множественное сравнение различий в частоте повышенного содержания ТЫРа (> 50 пг/мл) между группами здоровых и больных ОИМ после ТЛТ достоверно, (р=0,008); между группами больных ОИМ через 24 час после ТЛТ и через 22,4 суток (в 1 и 2 пробе) достоверны, (р= 0,029). Сразу после тромболизиса 60% больных ОИМ имели уровень ТЫРа (1 проба) выше 50 пг/мл, к концу госпитального периода - 30%: отмечена тенденция к снижению уровня ТЫРа (р=0,109), в то время как 5ТЫРаИ-1 (2 проба) достоверно повысился (р=0,047). Полученные данные еще раз подтверждают связь ТЫРа

и 5ТОТа1Ы с острым коронарным синдромом и позволяют изучить взаимосвязи между уровнем цитокинов и реперфузионной терапией ОИМ.

По исходному содержанию "ПЧРа, $ТЫРа1*-1 и других биомаркеров некроза и воспаления подгруппы больных с различными методиками репер-фузии после проведения ТЛТ не отличались. К концу госпитального периода также не выявлено достоверной разницы в уровне ТЫРа и яЮТаЯ-! между группами ТЛТ и отсроченной ЧТКА после ТЛТ, что позволяет говорить об отсутствии более выраженного повреждения и воспалительного ответа при использовании отсроченной ЧТКА и характеризовать эту методику как безопасную в отношении усугубления реперфузионных повреждений миокарда.

Особый интерес представляет выявленная отрицательная корреляционная связь между концентрацией ТЫР-а (2 проба) и степенью конечного Т1М1 кровотока в группе всех обследованных больных (п=30): (г= -0,389; р=0,037). При конечном Т1М1 кровотоке 1 - 3 степени (п=25) уровень ТЫР-а (2 проба) достоверно ниже, чем при Т1М1 0 степени (п=4): 77,67±38,27пг/мл и 41,46±24,81 пг/мл, р=0,018). Конечный Т1М1 кровоток 0 степени соответствует окклюзии ИСА. _______

А1ЧОУА р=0,029

100

Т1М1 после ТЛТ

Рис. 1. Зависимость уровня Т!\Ра в конце госпитального периода от степени ТГМ1 кровотока

Достоверной была разница между уровнем ТНР-а (2 проба) у больных с аневризмой ЛЖ (п=2) и с гипокинезией (п=24): 104,48±30,72пг/мл и 40,47±22,18 пг/мл, р=0,005. В подгруппе ТЛТ при окклюзии ИСА (п=4) уровень ТЫР-а (2 проба) был выше, чем при ее стенозе (п=10): 77,67±38,27пг/мл и 29,16±17,51 пг/мл, р=0,004. Это объясняется более выраженным воспалительным ответом при большом очаге некроза со значительным нарушением сократимости ЛЖ, что было в подгруппе ТЛТ.

Разработан критерий для прогнозирования окклюзии ИСА после ТЛТ.

Определена «точка разделения» для ТЫРа (2- измерение в группе ТЛТ). Для этого определен референтный интервал, который охватывает 95% вели-

чин TNFa у пациентов без окклюзии ИСА после ТЛТ (2,5 - 97,5 перцентили в качестве пределов).

Референтный интервал = 8,1 - 51,6 пг/мл За «точку разделения» принят верхний предел -50 пг/мл. Проведена оценка надежности критерия. Определены чувствительность, специфичность и прогностичность: Чувствительность - 75% Специфичность - 91%

Прогностичность положительного результата - 75% Прогностичность отрицательного результата - 91% Отношение правдоподобия для положительного результата = 0,75/(1-0,91) = 8,3.

Факторный анализ показал, что TNFa (2 проба) связан с КФК (р=0,025), МВ-КФК (р=0,012), АСТ (р=0,000), лейкоцитозом (р=0,001), холестерином (р=0,000), триглицерндами (р=0,054), ЛПВП (р=0,003), фибриногеном (р=0,008): (R2 = 0,886, F=12,657, р<0,0001). С введением в модель метода ре-перфузии ЧТКА (F=2,031; р=0,180) вклад факторов возрастает до 90%. Таким образом, содержание TNFa ассоциировано с факторами повреждения, воспаления и метаболизма и может отражать тяжесть ОИМ и проходимость ИСА.

В подгруппе ТЛТ обнаружена значимая отрицательная корреляционная связь между уровнем TNF-a (1 проба) и FS (г= -0,582; р=0,023), TNF-a (1 проба) и ФВ (г= -0,580; р=0,023) и близкая к достоверности связь TNF-a (1 проба) и ДЛА (i= -0,520; р=0,056). Представляет интерес сохраняющаяся отрицательная корреляция между уровнем TNF-a (2 проба) и FS (г= -0,568; р=0,034), а также между TNF-a (2 проба) и ФИ (г= -0,540; р=0,038) в этой группе. Сильная прямая связь выявлена между концентрацией цитокина TNF-a (2 проба) и наличием зон нарушения локальной сократимости в подгруппе ТЛТ (г= 0,789; р=0,001).

На уровень sTNF-aR-I оказывают влияние факторы ишемии и реперфу-зионного повреждения: реперфузионная гипотония, количество пораженных сосудов, динамика сегмента ST ЭКГ. При наличии реперфузиоиной гипотонии (п=3) содержание sTNF-aR-I (1 проба) достоверно ниже: 1,53±0,22 нг/мл против 2,39±0,62 нг/мл у больных без гипотонии (р= 0,025). У больных с ре-перфузионными аритмиями (п=15) получены аналогичные данные: концентрация sTNF-aR-I (1 проба) 2,08±0,56 нг/мл при их наличии против 2,54±0,67 нг/мл при их отсутствии, (р= 0,050).

При сравнительной оценке эффективности ТЛТ и отсроченной ЧТКА после ТЛТ у больных ОИМ в конце госпитального периода летальность от ОИМ отмечена только в группе ТЛТ. По частоте стенокардии и ЗСН, от которых главным образом зависит качество жизни пациентов, отмечена следующая закономерность. ЗСН наблюдалась у 5 больных (4%) после ТЛТ, в группе ТЛТ+КА больных с ЗСН не было, однако различие между группами

недостоверно. После ТЛТ в группе из 161 больного стенокардия появилась у 52 больных (32,5%). В госпитальном периоде ЧТКА была выполнена 20 больным (38,5% от числа пациентов с постинфарктной стенокардией) по поводу стенокардии. Всего ЧТКА в госпитальный период была проведена у 47 (29,2%) исследуемых больных. Стенокардия при выписке в группе ТЛТ+КА не регистрировалась, в группе ТЛТ у 19 из 124 больных (15,3%), р=0,014. Операций АКШ в группах сравнения в госпитальном периоде не было.

Сравнительная оценка эффективности ТЛТ и отсроченной ЧТКА после ТЛТ у больных ОИМ спустя год показала, что комбинированная конечная точка отмечена у 47,5% пациентов в группе ТЛТ и всего у 17,1% больных в группе ТЛТ+ЧТКА на 2-7 сутки ОИМ.

По другим показателям отмечено, что в группе ТЛТ частота кардиаль-ной смерти, нефатального ре-инфаркта, АКШ, ЧТКА оказалась выше, чем в группе ТЛТ+КА, но разница была недостоверной. Достоверно выше была частота реваскуляризаций в группе ТЛТ, как и сумма событий: кардиальная смерть, повторный ОИМ, реваскуляризация - конечная точка. Частота ЗСН, стенокардии в группе ТЛТ также достоверно выше (табл.6).

В группе больных с отсроченной ЧТКА достоверно реже была стенокардия у больных, которым выполнено эндопротезирование ИСА (р= 0,01).

Таблица 6

Частота событий через год после ОИМ у пациентов с различными методами реперфузии в остром периоде

Событие ТЛТ (п=122) ТЛТ+КА (п=35) Р

Кардиальная смерть 7 (5,6%) 1 (2,9%) 0,685

Нефатальный ре-инфаркт 11 (9,0%) 0 0,125

АКШ 29 (23,0%) 4(11,4%) 0,158

ЧТКА 21 (16,7%) 2 (5,7%) 0,108

Реваскуляризация (АКШ+ЧИП) 50 (39,7%) 6(17,1%) 0,015

Комбинированная конечная точка 58 (47,5%) 7 (20,0%) 0,003

Сердечная недостаточность 17 (13,5%) 0 0,016

Стенокардия 94 (74,6%) 13(37,1%) 0,000

Относительный риск появления конечной точки 0,272 (95% доверительный интервал 0,110 - 0,669), достоверность р= 0,001 Конечная точка регистрируется достоверно реже среди больных, получивших отсроченную ЧТКА на 2-7 сутки ОИМ (рис. 2). Относительный риск появления конечной

точки на 72,8% меньше у больных с использованием данного метода лечения по сравнению с больными, получившими только ТЛТ.

На основании этого можно констатировать, что отсроченная ЧТКА -эффективный метод лечения ОИМ, который не только улучшает качество жизни к концу госпитального периода, но и достоверно улучшает прогноз исходов через год по совокупности событий: кардиальная смерть, нефатальный реинфаркт, реваскуляризация.

Отношант иансоа (95%дов«рт,«льный интервал) Р

Превосходство ЧТКА Превосходство ТЛТ

Рис. 2. Относительный риск развития комбинированной конечной точки и вторичных точек у больных с отсроченной ангиопластикой в остром периоде инфаркта миокарда относительно пациентов, которым выполнена > только ТЛТ.

Выводы

1. У больных, получивших системную тромболитическую терапию в остром периоде инфаркта миокарда, отмечено ухудшение качества жизни в течение первого года наблюдения по сравнению с концом госпитального периода, что выражалось в повышении частоты случаев нефатального инфаркта (с 1,6% до 10,3%), застойной сердечной недостаточности (с 4% до 13,7%) и реваскуляризации миокарда (с 9,6% до 39,7%). Факторы, влияющие на конечные точки, характеризуют адекватность коронарного кровотока и функциональное состояние миокарда левого желудочка.

2. Необходимость в выполнении коронарографии при остром инфаркте миокарда после тромболизиса, трактуемая клиническими особенностями течения заболевания, возникает преимущественно в ранние сроки: у 29,2% пациентов - в пределах первой недели, у 72,3% - в течение госпитального периода, у 84,6% - к концу 5 месяца. Частота многососудистого поражения составила 75%. Регистрируется грубое поражение инфаркт-связанной артерии (у 31,6% - окклюзия, у 41,1% - стеноз более 90%), наличие совокупной конечной точки имеет прямую связь со степенью остаточного стеноза.

3. У больных после отсроченной коронарной ангиопластики к концу госпитального периода реже регистрируются зоны нарушения локальной сократимости и частота положительной ишемической пробы, лучше показатели систолической функции миокарда по сравнению с пациентами, получившими только тромболизис, что обусловлено уменьшением степени остаточного стеноза и улучшением кровотока по классификации Т1М1.

4. Отсроченная коронарная ангиопластика при остром инфаркте миокарда не способствует более выраженному нарушению диастолической функции левого желудочка по сравнению с тромболизисом и, как метод ре-перфузии, не оказывает большего повреждающего действия на миокард.

5. Содержание цитокина фактора некроза опухоли альфа через 24 часа от начала тромболитической терапии превышало значение этого показателя у здоровых лиц (59,2±32,1 и 38,6±15,7 пг/мл, р<0,05), что говорит об усилении воспалительного компонента в дебюте инфаркта миокарда. Содержание цитокина после тромболитической терапии выше в случаях выраженной систолической дисфункции миокарда и окклюзии инфаркт-связанной артерии (77,67±38,27пг/мл и 29,16±17,51 пг/мл, р=0,004). Между группами с различными методами реперфузии не было отличия, как по исходному содержанию цитокина, так и его уровню к концу госпитального периода, что предполагает отсутствие более выраженного повреждения и воспалительного ответа при использовании отсроченного интервенционного вмешательства.

6. Совокупность конечных событий: кардиальная смерть, нефатальный реинфаркт, реваскуляризация миокарда реже регистрировалась после выполнения отсроченной коронарной ангиоплистики по сравнению с тромболизисом (20% и 47,8%). Отсроченная ангиопластика после тромболизиса при остром инфаркте миокарда - эффективный метод реперфузионной терапии, снижающий относительный риск появления конечной точки на 72,8%.

Практические рекомендации

1. После системной тромболитической терапии при остром инфаркте миокарда выполнение коронароангиографии показано всем пациентам в течение первой недели заболевания (оптимально - в пределах 24 часов). При выявлении критического стеноза, либо окклюзии инфаркт-связанной артерии

необходимо проводить отсроченную коронарную ангиопластику, которая улучшает ближайший и отдаленный исходы.

2. Выполнение отсроченной коронарной ангиопластики инфаркт-связанной артерии, в первую очередь, показано пациентам с повышенным риском неблагоприятных исходов, имеющим поражение двух и более коронарных артерий, II - IV класс тяжести по Killip, обширный передний инфаркт миокарда.

3. Эндопротезирование инфаркт-связанной артерии улучшает отдаленные результаты отсроченной коронарной ангиопластики.

4. Рекомендуем прогнозировать вероятность окклюзии ИСА путем двухкратного исследования цитокина фактора некроза опухоли альфа (в течение 24 часов после TJIT и в конце госпитального периода) и в случае устойчивого повышения содержания его более 50 пг/мл прогнозируется окклюзия ИСА, (рационализаторское предложение № 16/04, СГМУ). Это актуально у бессимптомных пациентов и при отсутствии в клинике возможности инва-зивной диагностики.

Список опубликованных научных работ по теме диссертации

1. Заволожина A.B. Исходы инфаркта миокарда в течение года наблюдения у больных с различными методами реперфузии в остром периоде // Бюл. Арханг. гос. мед. университета. - 2005. - № 1. - С. 92 .

2. Заволожин С.А. Значение определения цитокина фактора некроза опухоли альфа при остром инфаркте миокарда / С.А. Заволожин, O.A. Миро-любова, A.B. Заволожина II Материалы симпозиума анестезиологов: Тез. докл. - Архангельск, 2005. - С. - 45.

3. Шонбин А.Н. Структура поражения коронарного русла у больных ишемической болезнью сердца на Севере Европейской территории России / А.Н. Шонбин, С.А. Заволожин, A.B. Заволожина и др. // Экология человека. -2005,-№6.-С. 8-12.

4. Заволожина A.B. Способ прогнозирования окклюзии инфаркт-связанной артерии после тромболитической терапии при остром инфаркте миокарда / A.B. Заволожина, С.А. Заволожин, O.A. Миролюбова // Удостоверение на рай. предложение № 16/04 от 07 февраля 2005 г. - СГМУ.

3 532

РНБ Русский фонд

2006-4 9680

Подписано в печать 14.05.2005 г. Бумага писчая. Формат бумаги 60x84/16. Заказ № 2322, тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии «Пресс-Принт» 163045, г. Архангельск, ул. Гагарина, 42, оф. 506 тел. 212-210, 212-616

миокарда - результаты сравнительных исследований 30 1 А. Клиническое значение цитокинов и протеинов острой фазы при остром инфаркте миокарда 36

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 39

2.1. Критерии включения больных в исследование 39

2.2. Характеристика методов обследования и диагностики 41 2.2.1. Клиническое обследование 41

2.2.2. Определение индекса массы тела 41

2.2.3. Общеклиническое лабораторное обследование 42

2.2.4. Инструментальное обследование 43

2.2.4.1. Электрокардиографическое исследование 43

2.2.4.2. Эхокардиографическое исследование 44

2.2.4.3. Велоэргометрическое исследование 45

2.2.4.4. Коронарография 46

2.2.5. Описание иммунологических методик 48

2.3. Характеристика обследованных больных 50

2.4. Характеристика методов лечения 58

2.4.1. Купирование болевого приступа 5 8

2.4.2. Ограничение ишемического повреждения миокарда 59

2.4.2.1. Тромболитическая терапия 59

2.4.2.2. Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика 60

2.4.3. Профилактика гиперкоагуляции и тромбообразования 62

2.4.4. Профилактика и лечение осложнений - 63

2.5. Методы математической обработки результатов исследования 64

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 65

3.1. Анализ факторов, влияющих на конечные точки в течение года у больных острым инфарктом миокарда, подвергнутых системной тромболитической терапии 65

3.2. Результаты исследования коронарного кровотока по данным коронароангиографии 68

3.2.1. Результаты исследования коронарного кровотока и коронарной анатомии в группе больных с выполненной коронароангиографией и влияние степени поражения коронарного русла на течение острого инфаркта миокарда 69

3.2.2. Оценка состояния инфаркт -связанной артерии и особенности течения острого инфаркта миокарда у больных с различными методами реперфузионной терапии 71

3.2.3. Состояние коронарного русла, коронарного кровотока и особенности течения острого инфаркта миокарда в подгруппах с углубленным обследованием 75

3.3. Результаты исследования систолической функции миокарда левого желудочка у пациентов с различными методами реперфузии при остром инфаркте миокарда 79

3.4. Результаты исследования диастолической функции миокарда левого желудочка у пациентов с различными методами реперфузии при остром инфаркте миокарда 83

3.5. Исследование толерантности к физической нагрузке велоэргометрическим методом 86

3.6. Результаты исследования уровня циркулирующего цитокина TNFa и его растворимого рецептора I типа у больных с различными методами реперфузионной терапии при остром инфаркте миокарда 88

3.6.1. Сравнение уровней TNFa и sTNFaR-I больных острым инфарктом миокарда и контрольной группы здоровых лиц 89

3.6.2. Анализ уровня цитокинов в подгруппах больных острым инфарктом миокарда с различными методами реперфузии 91

3.6.3. Динамика уровней sTNF-aR-I у больных острым инфарктом миокарда в зависимости от эффективности реперфузии после тромболитической терапии 95

3.6.4. Связи уровней цитокинов с показателями функционального состояния миокарда в подгруппах больных острым инфарктом миокарда с различными реперфузионными методиками 97

3.7. Сравнительная оценка по конечным точкам эффективности системной тромболитической терапии и отсроченной коронарной ангиопластики у больных острым инфарктом миокарда в течение года 98

3.7.1. Сравнительная оценка эффективности системной тромболитической терапии и отсроченной коронарной ангиопластики у больных острым инфарктом миокарда в конце госпитального периода 99

3.7.2. Сравнительная оценка эффективности системной тромболитической терапии и отсроченной коронарной ангиопластики у больных острым инфарктом миокарда по конечным точкам через год 101

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 104

ВЫВОДЫ 115

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 117

ЛИТЕРАТУРА 118

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония АКШ - аортокоронарное шунтирование ACT - аспартатаминотрансфераза

ВЗЕ - время замедления раннего диастолического потока

ВИР - время изоволюмического расслабления

ВЭМ — велоэргометрия

ДЛА - давление в легочной артерии

ДИ - доверительный интервал

ДФ - диастолическая функция

ЗСН - застойная сердечная недостаточность

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ — индекс массы тела

ИСА - инфаркт-связанная артерия

КДР - конечный диастолический размер "

КСР - конечный систолический размер

КФК - креатинфосфокиназа

КФК MB - креатинфосфокиназа MB

ЛКА - левая коронарная артерия

ЛП - левое предсердие

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛЖ - левый желудочек

OA - огибающая артерия

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОШ - отношение шансов

ПЖ - правый желудочек

ПКА - правая коронарная артерия

ГТМЖА — передняя межжелудочковая артерия СФ - систолическая функция ТГ - триглицериды

ТЗС ЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТЛТ - тромболитическая терапия

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТФН - толерантность к физической нагрузке

ЧТКА - чрескожная транслюминальная коронарная ангипластика

ФИ - фракция изгнания

ХС - холестерин

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКГ - эхокардиография

А — пиковая скорость потока предсердной систолы Е — пиковая скорость раннего трансмитрального потока FS - фракция укорочения TNFa - фактор некроза опухоли альфа sTNFaR -I - растворимый рецептор I типа к фактору некроза опухоли альфа

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Тромболитическая терапия (TJIT), проводимая в первые 12 часов острого инфаркта миокарда (ОИМ) приводит к спасению 20- 30 жизней на 1000 больных [77]. Одномесячная летальность при ОИМ после тромболизиса определяется степенью восстановления кровотока по шкале TIMI [105]. По данным исследования GUSTO, 1993 г., к 90 минуте после введения стрептокиназы кровоток в инфаркт-связаннай коронарной артерии на уровне TIMI 3 достигается лишь у 32% больных. Первичная ангиопластика при инфаркте миокарда позволяет восстановить кровоток указанной градации в 7090% случаев [137], снизить частоту рецидивов ишемии и реинфарктов [23] и повысить, выживаемость в течение 1 года до 90-96%. В клиниках, где невозможно круглосуточное проведение ангиопластики, для достижения реперфузии окклюзированной коронарной артерии используется TJIT.

Возможная^еэфф^ктивностьтромболизиса, наличие критических- остаточных^ стенозов коронарных артерий после эффективного лизиса может быть причиной сохраняющейся ишемии в бассейне инфаркт-связанной артерии (ИСА). Вследствие этого рецидив ишемии и инфаркта из-за реокклюзии сосуда возникает в 15- 25% и повышает летальность и частоту развития сердечной недостаточности [138,132,64].

Эта ситуация побуждает к использованию отсроченной чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) для снижения количества неблагоприятных исходов заболевания. Продемонстрирована эффективность отсроченной до 12 часов коронарной ангиопластики, выполненной после TJ1T [50,171,106]. С целью изучения данного подхода в сроки от 2 до 7 дней было проведено всего 2 крупных рандомизированных исследования (TIMI IIB, 1989; SWIFT, 1991). Не было отмечено разницы в функции левого желудочка (ЛЖ), частоте реинфарктов, госпитальной выживаемости или выживаемости в течение 1 года между группами леченных консервативно больных, либо подвергнутых последующей ангиопластике. Класс стенокардии и частота шунтирующих операций также не имели отличий [117]. Однако, в более поздних исследованиях, отмечено положительное влияние отсроченной коронарной ангиопластики на функцию ЛЖ у бессимптомных больных после безуспешного тромболизиса [69]. Восстановление проходимости ИСА, даже на протяжении часов и дней после острого периода, способно улучшить отдаленные исходы [4,49,118,], ограничивает дальнейшее увеличение размеров инфаркта миокарда [92], желудочковое ремоделирование [141], уменьшает риск развития желудочковых аритмий [67].

Для оценки степени ишемии миокарда и влияния на прогноз заболевания используются биологические маркеры. У больных с сохраняющейся острой ишемией миокарда и инфарктом миокарда выявлен высокий уровень цитокина интерлейкина-6 [40,41,68]. Продемонстрирован более низкий уровень интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей-альфа (TNFa) у больных после ТЛТ при оглушенном миокарде по сравнению с нежизнеспособным [100]. При успешной реперфузии на фоне ТЛТ отмечено снижение содержаниия TNFa, что может быть дополнительным критерием эффективности реваскуляризации миокарда [151].

Подход к отсроченной коронарной ангиопластике при инфаркте миокарда остается неоднозначным. Появившиеся новые возможности, которые позволяют оценить влияние степени уменьшения остаточного стеноза коронарной артерии на динамику биомаркеров ишемии и воспаления, сохранение и восстановление функции миокарда, делают актуальным вопрос о показаниях к выполнению отсроченной коронарной ангиопластики после ТЛТ и месте ее в схеме лечения ОИМ.

Цель работы

Оценить эффективность отсроченной коронарной ангиопластики у больных с острым инфарктом миокарда после системной тромболитической терапии.

Задачи исследования:

1. Выявить факторы, влияющие на конечные точки - кардиальная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, реваскуляризация, — в течение года наблюдения у больных с острым инфарктом миокарда, подвергнутым системной тромболитической терапии.

2. Изучить влияние характера поражения коронарного русла в группе инвазивно обследованных больных на исход заболевания.

3. Оценить влияние различных методов реперфузионного лечения при остром инфаркте миокарда — системной тромболитической терапии и отсроченной коронарной ангиопластики после выполнения тромболизиса — на систолическую и диастолическую функцию левого желудочка и толерантность к физической нагрузке в госпитальный период. ~

4. Оценить динамику маркера системного воспаления цитокина фактора некроза опухоли альфа и его растворимого рецептора I типа у больных острым инфарктом миокарда в госпитальном периоде и выявить ее взаимосвязь с функциональным состоянием миокарда в зависимости от методики реперфузионной терапии.

5. Определить эффективность системной тромболитической терапии и отсроченной коронарной ангиопластики после тромболизиса у больных острым инфарктом миокарда на основании анализа результатов этих видов реперфузионного лечения в течение года.

Научная новизна

Впервые в условиях Северного региона России (г. Архангельск) определена частота неблагоприятных исходов на протяжении первого года наблюдения у больных с ОИМ в зависимости от выбранных методик реперфузии миокарда и выявлены факторы риска, влияющие на их появление. Выявлена структура поражения коронарного русла у больных с ОИМ после проведения системной TJIT, что позволило оптимизировать последующую тактику лечения.

На основе комплексного анализа функционального состояния миокарда и динамики уровней маркеров системного воспаления цитокина TNFa и его растворимого рецептора I типа у больных с ОИМ после TJIT и отсроченной коронарной ангиопластики в госпитальном периоде доказана эффективность и безопасность сочетанного метода реперфузии. Показано, что чрескожные интервенционные процедуры после тромболизиса снижают совокупность конечных событий (кардиальная смерть, нефатальный реинфаркт, реваскуляризация) через год.

Практическая значимость работы

Выявлены факторы, ухудшающие отдаленный прогноз у больных ОИМ после проведения TJIT. Выделены fpyп пьГриска больных по' развитию неблагоприятных исходов на основе клинических и биологических маркеров и определена тактика их лечения. Разработан неинвазивный способ прогнозирования вероятности окклюзии ИСА.

Уточнены показания к проведению отсроченной коронарной ангиопластики после тромболизиса. Показано, что комбинированное использование обоих способов реваскуляризации - быстрой и доступной, но менее эффективной TJIT, и более дорогой и сложной, но более действенной ЧТКА является рациональной практикой лечения ОИМ в условиях областного центра Северного региона России и улучшает ближайшие и отдаленные результаты.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных после проведения системной TJIT при ОИМ сохраняется выраженный стеноз, либо окклюзия инфаркт-связанной коронарной артерии.

Степень стеноза инфаркт-связанной артерии является фактором, влияющим на исход заболевания. Факторы риска, определяющие прогноз через год после TJIT, характеризуют функциональное состояние миокарда ЛЖ и адекватность коронарного кровотока.

2. Отсроченная коронарная ангиопластика при ОИМ к концу госпитального периода улучшает показатели систолической функции ЛЖ. Исследование диастолической функции ЛЖ и динамики уровней цитокина TNFa не выявило дополнительного повреждающего действия интервенционного вмешательства на миокард. Отсроченная ЧТКА после тромболизиса — безопасный инвазивный метод восстановления адекватной коронарной перфузии

3. Частота регистрации совокупности конечных исходов (кардиальная смерть, нефатальный реинфаркт миокарда, реваскуляризация), а также стенокардии и застойной сердечной недостаточности через один год достоверно ниже при использовании отсроченной ЧТКА, чем ТЛТ.

-- Отсроченная коронарная—ангиопластика — эффективная— реперфузйонная методика, улучшающая отдаленный прогноз и качество жизни.

Апробация работы и реализация результатов исследования

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научных сессиях СГМУ (Архангельск, 2004 г.; 2005 г.); на втором Российском съезде интервенционных кардиоангиологов (Москва, 2005 г.).

По материалам диссертации опубликованы 3 печатные работы и получено удостоверение на рационализаторское предложение.

Результаты исследования используются в работе отделения кардиореанимации и терапевтических отделений МУЗ «Первая городская клиническая больница», в городском кардиологическом центре и поликлиниках г. Архангельска и (акт внедрения от 03.03.05). Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии СГМУ (акт внедрения от 16.03.05).

Работа выполнена по плану НИР «Здоровье населения Европейского Севера» (№ государственной регистрации 01040001418).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения и 4 глав: обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 21 источник отечественных и 150 зарубежных авторов. Работа изложена на 137 страницах, содержит 37 таблиц и иллюстрирована 9 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. У больных, получивших системную тромболитическую терапию в остром периоде инфаркта миокарда, отмечено ухудшение качества жизни в течение первого года наблюдения по сравнению с концом госпитального периода, что выражалось в повышении частоты случаев нефатального инфаркта (с 1,6% до 10,3%), застойной сердечной недостаточности (с 4% до 13,7%) и реваскуляризации миокарда (с 9,6% до 39,7%). Факторы, влияющие на конечные точки, характеризуют адекватность коронарного кровотока и функциональное состояние миокарда левого желудочка.

2. Необходимость в выполнении коронарографии при остром инфаркте миокарда после тромболизиса, трактуемая клиническими особенностями течения заболевания возникает преимущественно в ранние сроки: у 29,2% пациентов - в пределах первой недели, у 72,3% - в течение госпитального периода, у 84,6% — к концу 5 месяца. Частота многососудистого поражения составила 75%. Регистрируется грубое поражение инфаркт-связанной артерии (у 31,6% - окклюзия, у 41,1% - стеноз более 90%), наличие совокупной конечной точки имеет прямую связь со степенью остаточного стеноза.

3. У больных после отсроченной коронарной ангиопластики к концу госпитального периода реже регистрируются зоны нарушения локальной сократимости и частота положительной ишемической пробы, лучше показатели систолической функции миокарда по сравнению с пациентами, получившими только тромболизис, что обусловлено уменьшением степени остаточного стеноза и улучшением кровотока по классификации TIMI.

4. Отсроченная коронарная ангиопластика при остром инфаркте миокарда не способствует более выраженному нарушению диастолической функции левого желудочка по сравнению с тромболизисом и, как метод реперфузии, не оказывает большего повреждающего действия на миокард.

5. Содержание цитокина фактора некроза опухоли альфа через 24 часа от начала тромболитической терапии превышало значение этого показателя у здоровых лиц (59,2±32,1 и 38,6±15,7 пг/мл, р<0,05), что говорит об усилении воспалительного компонента в дебюте инфаркта миокарда. Содержание цитокина после тромболитической терапии выше в случаях выраженной систолической дисфункции миокарда и окклюзии инфаркт-связанной артерии (77,67±38,27пг/мл и 29,16±17,51 пг/мл, р=0,004). Между группами с различными методами реперфузии не было отличия, как по исходному содержанию цитокина, так и его уровню к концу госпитального периода, что предполагает отсутствие более выраженного повреждения и воспалительного ответа при использовании отсроченного интервенционного вмешательства.

6. Совокупность конечных событий: кардиальная смерть, нефатальный реинфаркт, реваскуляризация миокарда реже регистрировалась после выполнения отсроченной коронарной ангиоплистики по сравнению с тромболизисом (20% и 47,5%). Отсроченная ангиопластика после тромболизиса при остром инфаркте миокарда - эффективный метод реперфузионной терапии, снижающий относительный риск появления конечной точки на 72,8%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. После системной тромболитической терапии при остром инфаркте миокарда выполнение коронароангиографии показано всем пациентам в течение первой недели заболевания (оптимально — в пределах 24 часов). При выявлении критического стеноза, либо окклюзии инфаркт-связанной артерии необходимо проводить отсроченную коронарную ангиопластику, которая улучшает ближайший и отдаленный исходы.

2. Выполнение отсроченной коронарной ангиопластики инфаркт-связанной артерии, в первую очередь, показано пациентам с повышенным риском неблагоприятных исходов, имеющим поражение двух и более коронарных артерий, II - IV класс тяжести по Killip, обширный передний инфаркт миокарда.

3. Эндопротезирование инфаркт-связанной артерии улучшает отдаленные результаты отсроченной коронарной ангиопластики.

4. Рекомендуем прогнозировать вероятность окклюзии ИСА путем двухкратного исследования цитокина фактора некроза опухоли альфа (в течение 24 часов после ТЛТ и в конце госпитального периода) и в случае устойчивого повышения содержания его более 50 пг/мл прогнозируется окклюзия ИСА, (рационализаторское предложение № 16/04, СГМУ). Это актуально у бессимптомных пациентов и при отсутствии в клинике возможности инвазивной диагностики.