Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Оценка различных вариантов неоадъювантной эндокринотерапии рака эндотермия

На правах рукописи

Бараш Юрий Александрович

Оценка различных вариантов неоадъювантной эндокринотерапии рака эндометрия

специальность 14.60.14 - онкология

Автореферат

Диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

2 5 мд? 20:3

Санкт-Петербург 2010

003494407

Работа выполнена в ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова Росмедтехнологий» (Санкт-Петербург).

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Сергей Янович Максимов Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Лев Михайлович Берштейн

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, заслуж. деят. науки РФ

Доктор медицинских наук, профессор

Владимир Леонидович Винокуров Эльдар Эскандерович Топузов

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им, акад. И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится " 06 " апреля 2010г. в 14.00 часов

на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 ФГУ «НИИ онкологии

им. H.H. Петрова Росмедтехнологий» (197718 Санкт-Петербург, п. Песочный-2,

Ленинградская ул. д. 68).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке

ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова Росмедтехнологий» и на сайте (vvww.niioncologii.ru) с 03.03.2010

Автореферат разослан " 04 " марта 2010 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, д.м.н.

Е.В.Бахидзе

-3-

Актуальность темы.

По данным Всемирной Организации Здравоохранения среди злокачественных опухолей органов репродуктивной системы у жешцин наиболее высока заболеваемость раком молочной железы, шейки и тела матки, а также яичников. При этом рак эндометрия занимает пятое ранговое место в обшей структуре онкологической заболеваемости женщин России и составляет в 2005 г. 6,84% (Мерабишвили В.М., 2007).

Фундаментальный аспект проблемы гормонозависимых опухолей органов репродуктивной системы у женщин состоит в том, что на примере рака эндометрия, молочной железы и яичников прослеживается существенная роль эндокринно-обменных нарушений, обусловливающих вначале возникновение гиперпластических изменений, а при дополнительном воздействии неясного в настоящее время канцерогена - развитие на этом фоне неопластической трансформации.

Клинический аспект проблемы состоит в реальной возможности профилактики гормонозависимых опухолей путем нормализации нарушенных функций в репродуктивной системе (восстановление овуляции, устранение гиперэстрогении) и компенсации метаболических нарушений (лечение ожирения, компенсация гиперлшшдемии и гипергликемии). Эндометрий, молочные железы и яичники, будучи тканями-мишенями, чрезвычайно чувствительны к действию эстрогенов, вызывающих их пролиферацию (БохманЯ.В., 1989).

Гормонозависимоеть предполагает меньшую автономность опухолей и возможность эндокринной коррекции. Сходство патогенеза рака эндометрия, молочной железы и яичников заключается в важной роли эндокринно-обменных нарушений и генетической предрасположенности. Различия обусловлены не только своеобразными для этих трех опухолей механизмами эндокришю-метаболических нарушений, но и неодинаковой частотой гормонозависимых и автономных вариантов. С этой точки зрения, более всего отвечают критериям гормонозависимости РЭ и РМЖ (Бохман Я.В., 1992,2002; Бсрштейн Л.М., 2004; Семиглазов В.Ф. и соавт., 2006).

Основными методами лечения больных раком эндометрия является хирургическое, комбинированное (операция + облучение + химиотерапия) и лучевое лечение. В настоящее время с развитием онкоэндокринологии и фармакологии появилось еще больше оснований для интеграции эндокринотерапии в эти классические, традиционные методы лечения, что в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова было начато Я.В.Бохманом еще в 80-е годы прошлого века.

Среди онкогинекологических опухолей наибольший опьгг гормонотерапии получен при РЭ. Даже в глубокой постменопаузе РЭ часто остается высокодифференцировашюй

опухолью, имеющей черты сходства с исходной нормальной тканью. При этом секреторная активность опухоли сходна с таковой окружающего опухоль гиперплазированного эндометрия, но часто гораздо менее совершенна.

Эффективность и относительная «мягкость» гормонотерапии (особенно в ее совремешгых вариантах) являются одной из главных причин постоянного шггереса к данной проблеме, поскольку от ее применения можно ожидать улучшения 5-летней выживаемости.

Это делает весьма актуальной разработку более оптимальных методов эндокринотераоти больных раком эндометрия, что уже сейчас приобретает существенное значение в комплексном лечении заболевания в связи с расширением спектра применяемых препаратов, а это в свою очередь требует точных критериев, позволяющих прогнозировать эффект гормонотерапии.

Оптимизация методов гормонального лечения предполагает, с одной стороны, выяснение исходных сдвигов в репродуктивном гомеостате больных, что позволяет охарактеризовать гормонозависимость новообразования (патогенетический вариант), и с другой - оценку динамики этих изменений в процессе различных видов неоадъювангной гормонотерапии, сопоставленную с морфологическими изменениями в опухоли.

Такой подход может позволить выработать критерии для индивидуализации гормонотерапии, что, надо полагать, отразится на улучшении непосредственных и отдаленных результатов лечения.

Таким образом, использование целого ряда схем неоадъювангной эндокринотерапии имеющих различные точки приложения, при индивидуализированном подходе, не исключено, способно позволить добиться желаемых результатов, а именно улучшения гормоночувствительности опухоли при адъювантной терапии, а в ряде случаев и ее полного регресса.

Все выше изложешюе служит основанием для проведения данного исследования, направленного на изучение возможностей дооперационной (неоадъювантной) эндокринной терапии у больных раком эндометрия.

Цель и задачи исследования.

Основной целью исследования является определение индивидуальной чувствительности аденокарциномы эндометрия к различным схемам неоадъювантной эндокринотерапии и выявление значимых последствий от ее проведения.

Для достижения цели исследования были поставлены и решены следующие задачи:

1. Ретроспективно проанализировать результаты различных вариантов неоадъювантной гормонотерапии рака эндометрия:

- тамоксифен, прогестины и их комбинация;

- неовир, прогестины и их комбинация.

2. Выяснить чувствительность и характер морфологических изменений рака эндометрия при использовании агониста гонадотропин-рилизинг гормона (золадекс/гозерелин).

3. Разработать наиболее оптимальные индивидуализированные программы неоадъювантной эндокринотерапии для лечения рака эндометрия, в зависимости от биологических особенностей опухоли и организма.

4. Индивидуализировать показания к различным схемам адыовшгаюй гормонотерапии больных раком эндометрия на основании эффективности неоадьювантных курсов.

5. Оценить влияние неоадъювантной гормонотерапии на результаты пятилетней выживаемости больных раком эндометрия с учетом роли стадии заболевания.

Научиая новизна полученных результатов.

В работе впервые проведена всесторонняя оценка эффективности различных вариантов неоадъювантной эндокринотерапии в зависимости от морфологического строения, данных рецепторного статуса и стадии опухоли, возраста больных, а также осуществлен сравнительный анализ влияния ряда эндогенных факторов, как модификаторов эффективности подобного лечения.

Научно-практическое значение работы.

В результате исследования определена чувствительность рака эндометрия к агонистам гонадотропин-рилизинг гормона, используемым в неоадыовантном режиме.

Выявлены практические важные критерии, характеризующие состояние опухоли (степень дифференцировки, секреция), на которые можно опираться при оценке эффективности неоадъювантной гормонотерапии рака эндометрия.

Оценено практическое значение определения уровня рецепторов стероидных гормонов в опухолевой ткани, как одного из критериев чувствительности к неоадъювантной эндокринотерапии рака эндометрия.

-6В заключении работы представлена оценка результатов применения различных вариантов неоадъювантной эндокринотерапии и даны практические рекомендации по применению ее апробированных схем в клинической практике.

Подтверждена принципиальная возможность преодоления первичной гормонорезистентности у ряда больных рецепторнегативным раком путём проведения коротких неоадъювантных курсов антиэстрогенами или неовиром.

Основные положения, выносимые на 1ащиту.

1. Неоадъювантная эндокринотерапия рака эндометрия представляет собой значимую составляющую комплексного лечения данной патологии, учитывая гормонозависимость опухоли у большинства пациенток и возможность преодоления первичной резистентности к гормонотерапии у больных рецепторнегативным типом опухоли.

2. Результаты применения агониста гонадотропин-рилизинг гормона в качестве неоадъювантной терапии дают возможность рассматривать ее в качестве потенциального самостоятельного варианта гормонотерапии рака эндометрия у молодых женщин с целью сохранения детородной функции.

3. Для улучшения отдалённых результатов лечения у больных раком эндометрия 1С стадии может быть рекомендовано проведение адъювантной гормонотерапии тамоксифеном или комбинацией с прогестинами.

4. Для преодоления первичной резистентности к гормонотерапии у больных рецепторнегативным раком эндометрия желательно проведение неоадъювантных курсов тамоксифеном в сочетании с неовиром.

Апробация диссертации.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании Общества онкологов Санкт-Петербурга и области (2010г.), представлялись на У-ом съезде онкологов стран СНГ (г.Ташкент, 2008г.), 7-ом Российском онкологическом съезде (г.Москва, 2009г.), конференции «Современные аспекты этиопатогенеза, диагностики и лечения рака эндометрия» (г.Томск, 2007г.) и 1У-ой региональной конференции молодых ученых-онкологов им. академика РАМН Н.В.Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (г.Томск, 2009г.).

-7-Публика ции.

Основные результаты диссертации шложены в 9 печатных работах, в том числе 3 из которых в рекомендованных ВАК изданиях.

Внедрение результатов исследования.

Результаты проведенных исследований внедрены на отделении онкогинекологии НИИ онкологии им. H.H. Петрова и внедряются на отделении онкологии ВМедА им. С.М. Кирова.

Структура диссертации.

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав, выводов и библиографического указателя, включающего 50 работ отечественных и 97 - зарубежных авторов. Текст содержит 29 таблиц, 10 диаграмм, 5 гистограмм и 1 рисунок.

Материалы и методы.

Особенности клинических материала: В исследование включены данные 439 первичных больных раком эндометрия I-III стадий. При этом работа состоит из двух частей:

1) Ретроспективный анализ результатов применения различных схем неоадьювшгаюй гормонотерапии (тамоксифен, прогестины и их комбинация vs группа сравнения; а также неовир, прогестины и их комбинация) у 421 больной первичным раком тела матки I-III клинических стадий в возрасте от 28 до 80 лет, получавших хирургическое, комбинированное и комплексное лечение в онкогинекологическом отделении НИИ оикологии им. H.H. Петрова с 1980 по 1999 г. с обязательным прослеживанием не менее 3 лет после выписки;

2) Клиническое испытание новой схемы неоадъювантной гормонотерапии у 18 больных первичным раком тела матки 1-Ш стадии, получавших лечение в онкогинекологическом отделении НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова в период с 2007 по 2009 год.

1.1. Описание ретроспективного материала:

Пик заболеваемости РЭ в данной группе приходится на период от 50 до 60 лет и составляет 41,1%, а средний возраст больных - 58,4 года. Около 9,5% клинических наблюдений составили женщины репродуктивного возраста, 11,6% - в пременопаузе. Подавляющее большинство больных РТМ (78,9%) находилось в постменопаузальном возрасте.

-8В таблице 1 приведены данные о распределении больных РТМ по стадиям заболевания в рассматриваемой группе. Стадирование уточнялось на основе гистологического исследования послеоперационных препаратов, что в ряде случаев повлекло за собой изменение клинической стадии по сравнению с установленной до операции.

Таблица 1. Распределение больных РТМ по стадиям заболевания

СТАДИЯ Всего

I 11 III IV

Количество больных 336 (79,8%) 40 (9,5%) 36 (8,6%) 9 (2,1%) 421 (100%)

Из приведенного материала следует, что у большей части больных была выявлена I клиническая стадия заболевания, что соответствует данным ведущих онкологических и гинекологических клиник Европы и Северной Америки.

Примерно 80% анализируемых случаев заболевания РТМ относится к I (гормонозависимому) патогенетическому варианту- У большинства этих больных в анамнезе имелось сочетание нарушений эндокринно-обмендаго станса (гипертоническая болезнь, ожирение, сахарный диабет) и репродуктивной системы (первичное бесплодие, поликистоз яичников и т.д.).

Диагноз аденокарциномы был установлен примерно в 90% наблюдений, тогда как частота остальных гистологических форм РТМ не превышала 24%

1.2. Описание группы больных по исследованию новой схемы неоадъювангной эвдокринотерапии (препаратом золадекс 3,6 мг однократно).

Большинство больных было репродуктивного возраста. При этом из 18 пациенток две были в постмено па уз альтам возрасте и три в перименопаузальном. По данным клинического обследования (УЗИ малого таза и брюшной полости, а при необходимости -и МРТ малого таза) и с учетом гистологической верификации у 15 пациешок (83,3%) была выявлена I клиническая стадия заболевания и у всех из них зарегистрирован I патогенетический вариант процесса. Большинство случаев рака тела матки у больных (88,2%) представлено эндометриоидной аденокарциномой, имеющей более благоприятное течение. В одном случае у больной при окончательном гистологическом исследовашш послеоперационного материала была выявлена карциносаркома тела матки, в связи с чем эта пациентка в дальнейшем была исключена из исследования.

Применявшиеся методы исследования. При анализе ретроспективного клинического материала и группы больных, лечившихся золадексом, использовалась анкета (кодификатор), включающая 34 основных признака, характеризующих особенности организма и опухоли, проведенного лечения и его результаты. Изучены истории болезни, протоколы операции, описании операционных макропрепаратов и гистологических заключений, поликлинических карт, отражающие результаты наблюдения за больными после проведешюго лечения.

Эндокринологические исследования выполнены в лаборатории эндокринологии (рук. - проф. Л.М.Берштейн). ФСГ, ЛГ и эстрадиол в сыворотке крови определялись иммуноферментпым методом с использованием тест-системы фирмы DRG, Германия или радиоиммунологическими наборами Immunotech (Бельгия). Результаты выражали в МЕд/л. Определение цитоплазматических рецепторов эстрогенов (ER) и рецепторов прогестерона (PR) проведено совместно с вед.н.с. Е.В.Цырлиной. Применялся уголь-декстрановый метод с использованием конкурентного связывания с мечеными тритием гормонами в присутствии тысячекратного избытка «холодного гормона». Рецепторы эстрогенов определяли по связыванию с меченым эстрадиолом (ЗН-эстрадиол фирмы «Амершам»), а для определения цитоплазматических рецепторов прогестерона использовали синтетический аналог прогестерона R - 5020 (промегисгон) фирмы NBN или ЗН-прогестерон фирмы «АмершамЛЗепега1 Electric».

Гистологическое исследование осуществлялось в патологоанатомической лаборатории НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова (руководитель - проф. Д.Е.Мацко). В ряде случаев проводились пересмотр гистологических препаратов, а также уточнение данных гистологического исследования по материалам архива лаборатории. При исследовании опухолей тела матки использовались препараты, окрашенные гематоксилином - эозином, пшсофуксином, по Ban Гизону, муцшеармином Майера.

Клипико-статистические методы исследования.

Статистическая обработка полученных данных произведена параметрическими и непараметрическими методами на основе пакета компьютеризированных программ STATISTICA, версия 8.0 (Корпорация StatSoft Inc, 2007). Для оценки достоверности различий использовались критерии Манп-Уитни, Вилкоксона, Краскела-Уоллиса. При определении влияния изучаемых факторов на прогноз у больных РТМ использовалась оценка 5-летней кумулятивной общей выживаемости по методу Kaplan-Meyer. Достоверность различий в выживаемости между группами оценивалась по критерию Гехана-Вилкоксона.

- 10-

Результагы исследований и их обсуждение. Тамоксифен, прогестины и их комбинации в неоадъювантной режиме в сравнении с группой контроля:

Исследованы 4 группы первичных больных раком эндометрия, 3 из которых получали неоадьювантную гормонотерапию:

- 94 пациентки получали прогестины (170ПК или Провера) по 500 мг в течение 10 дней в суммарной дозе 5,0 г;

- 82 пациентки получали тамоксифен по 20 мг ежедневно, 10 дней в суммарной дозе 200 мг;

- 84 пациентки получали их комбинацию в том же режиме и дозировках, а

-111 пациенток (группа сравнения) неоадъювантной эндокринотерапии не-подвергались.

Перед началом лечения все больные были обследованы, рак эндометрия был подтвержден морфологически по соскобу и сопоставлялся с окончательным послеоперационным материалом. При этом во всех случаях однократно в удаленном операционном препарате определялись рецепторы стероидных гормонов, и уделялось особое внимание изменениям морфологической дифференцировки и характера секреции в опухолевой ткани. Для оценки сопоставимости групп произведено распределение больных по гистотипу с учетом проведенной гормонотерапии на основании окончательного гистологического заключения, которое представлено в таблице 2.

Таблица 2. Распределение больных в группах с учетом гистотипа.

\Гистотип Групгйк Адено-карцинома Папиллярная Мезонеф-роидная Адено-сквамозный Адено-акантома Недиф-ференцир.

группа контроля 97(87,4%) 6(5,4%) 1(0,9%) 5(4,5%) 0 2(1,8%)

прогестины 80(85,10%) 5(5,32%) 0 4(4,26%) 5(5,32%) 0

тамоксифен 73(89,02%) 2(2,44%) 1(1,22%) 1(1,22%) 5(6,10%) 0

тамоксифен +прогестины 75(89,29%) 4(4,76%) 2(2,38%) 2(2,38%) 1(1,19%) 0

Как видно из таблицы 2, подавляющее большинство случаев приходится на аденокарциному эндометрия, что наблюдается в 89% в группе больных, получавших сочетанную гормонотерапию. Подобная ситуация наблюдается и в других группах. Эти сведения говорят о достаточной сопоставимости групп и репрезентативности привлеченной группы сравнения (контроля) для анализа эффективности неоадъювантной гормонотерапии. •

- и -

Исходя из патогенетической концепции Я.В.Бохмана, гормонотерапии более подвержена аденокарцинома эндометрия высокой и умеренной степени дифференцировки. При сравнении степени дифференютровки опухолей в группах до запланированной терапии различий между группами эндокринотерапии и группой сравнения выявлено не было. Для оценки специфического эффекта произведено распределение больных по степеням дифференцировки опухоли в послеоперационном материале (т.е. после проводившегося неоадъювантного курса эндокринотерапии), которое представлено в таблице 3 и на диаграмме 1.

Таблица 3. Распределение больных в зависимости от степени дифференцировки опухоли (по данным послеоперационного материала).

^~~\Дифференц-ка Группа Дифференцировка высокая (в 1) Дифференцировка умеренная (02) Дифференцировка низкая (вЗ)

группа контроля - 1 30 (27,03%) 55 (49,55%) 26 (23,42%)

прогестины -3 33 (35,1%) 53 (56,38%) 8(8,51%)

тамоксифен 25 (30,49%) 48 (58,54%) 9 (10,98%)

тамоксифен+ прогестины - 2 42 (50,00%) 35 (41,67%) 7 (8,33%)

Примечания: р(011 уэ й12)< 0,001; р (031 узС32)<0,01; р(в31 уз 033)<0,01 1-группа контроля; 2- прогестины + тамоксифен: 3- прогестины. Диаграмма 1. Распределение больных, исходя из степени дифференцировки опухоли.

Группа контроля Прогестины Тамоксифен Прогестины

+Тэмоисифен

Данные, представленные в таблице 3 и диаграмме 1, показывают, что при использовании неоадъювантной гормонотерапии наблюдается уменьшение доли случаев аденокарциномы низкой степени дифференцировки, возможно, в результате ее повышения до умеренной или даже высокой по сравнению с контрольной группой.

Наибольший положительный сдвиг степени дифференцировки отмечен при использовании сочетанной гормонотерапии прогестинами и тамоксифеном даже в относительно коротком 10-дневном режиме. Это подтверждается достоверностью различий в случаях с высокодифференцированными и низкодифференшрованными опухолями между группой контроля и группой сочетанной гормонотерапии (р<0,001 при О и р<0,01 при 03). Похожая ситуация обнаружена в группе больных, получавших прогестины, в сравнении с группой контроля в случае низкодифференцированпых опухолей (р<0,01 при 03).

Оценка рецепторного статуса опухолей не выявила достоверных различий между группами больных, получавшими неоадъговантную гормонотерапию, и группой контроля. В то же время, продемонстрированы различные тенденции, вызванные проведенными схемами лечения. В частности, по сведениям, представленным на диаграммах, можно говорить более значимом увеличении доли прогестероновых рецепторов в ответ на терапию тамоксифеном и о большем прибавлении рецепторов эстрогенов после прогестинотерапии. Кроме того, при проведении неоадьювантной гормонотерапии прогестинами в сочетании с тамоксифеном наблюдается концентрирование большей части случаев в области с уровнем содержания Рй. и ЕЯ более 9 фмоль/л в опухолевой ткани, чем при лечении только антиэстрогенами и прогестинами (т.е. в изолированном варианте).

В исследовании выявлено достоверное увеличение секреторных изменений в ответ на проведение анализируемых видов неоадьювантной гормонотерапии в сравнении с группой контроля.

Таблица 4. Наличие секреции в опухолевой ткани в зависимости от характера проведенной неоадьювантной терапии.

группа контроля (1) прогестины (2) тамоксифен (3) тамоксифен+ прогестины (4)

наличие секреции (п) 26(23,4%) 52(55,3%) 44(53,6%) 59(70,2%)

Всего 111(100%) 94(100%) 82(100%) 84(100%)

Примечания: р(1 уб 2); р(1 уз 3); р(1 уб 4) <0,001.

По имеющимся данным, появление секреции в группе комбинированной гормонотерапии наблюдалось в 59 случаях и составило 70,2% от общего числа больных, что на 16% больше, чем в группе с тамоксифеном, и на 47% больше, чем в контрольной группе. Среди пациенток, получавших прогестины, секреция в ткани новообразования была отмечена у 52 женщин (55,3%). Таким образом, секреция чаще всего наблюдалась в опухоли после воздействия сразу двумя препаратами, тамоксифеном и прогестином, что

говорит о большей эффективности их сочетанного применения. При этом во всех случаях преобладала диффузная секреция над очаговой, что отличало эти наблюдения от данных, полученных в контрольной группе (р (очаговая Ув диффузная)<0,01).

Диаграмма 2. Соотношение характера опухолевой секреции в группах.

45 40 35 30

Г руппа Прогестины Тамоксифен Прогестины контроля + Тамоксифен

Дополняя вышеприведенные данные о секреторных изменениях, в отдельных группах был проведен также анализ распространения опухолевого процесса в миометрий (по результатам гистологического исследования послеоперационного материала), что сравнивалось во всех случаях с группой контроля. При оценке степени инвазии миомегрия опухолью выявлено достоверное различие в случаях с инвазией более 1 см между группами сочетанной гормонотерапии и контроля (р<0,05).

Таким образом, влияние гормонотерапии отмечено во всех группах, что отличает их от группы сравнения. Наибольший эффект наблюдается при использовании комбинации тамоксифена с прогестинами. Он проявляется увеличением во многих случаях степени дифференцировки опухоли с преобладанием высокодифференцированных форм в сравнении с контрольной группой (статистически доказано) и подтверждается более частым выявлением рецепторов стероидных гормонов (ЕЙ и Р!?) в опухолевой ткани у больных данной группы, чем в других группах, получавших неоадъювантную эшюкринотерапию. Отмеченные изменения сопровождаются появлением в большинстве случаев признаков очаговой и диффузной секреции, не характерных для аденокарциномы и свидетельствующих о процессах, свойственных не малигнизированному, а нормальному эндометрию. При использовании монотерапии тамоксифеном и прогестинами отмечены схожие, но менее выраженные морфологические сдвиги. Нельзя забывать, что данные изменения в опухолевой ткани наблюдались в ответ на весьма короткий - десятидневный курс неоадъювантной гормонотерапии и, возможно, были бы большими при увеличении ее продолжительности.

Полученные результаты при использовании прогестагенов, антиэстрогенов и их комбинации в неоадъювантном режиме позволили продолжить их применение в качестве адъювантной терапии до трех лет с целью оценки различий в отдаленных результатах. При исследовании пятилетней выживаемости у пациенток с 1В стадией среди групп гормонотерапии показатели оказались схожи с данными контрольной группы. Однако, совсем другая картина обнаружена по данным пятилетней выживаемости у больных с 1С стадией заболевания. Наилучшие показатели пятилетней выживаемости у больных с исходно 1С стадией процесса выявлены в группах, получавших в адьювангном режиме тамоксифен (92%) или его комбинацию с прогестинами (90%), что подтверждает несомненную важность такого варианта терапии при раке эндометрия (в контрольной группе 73%, р=0,1).

Неовир, прогестины и их комбинация в неоадъювантном режиме.

Исследование проведено на 50 первичных больных раком эндометрия в возрасте от 18 до 70 лет, которые до включения не получали никакого лечения. Диагноз рака эндометрия подтверждался результатами биопсии. Включали пациенток с первичным раком тела матки НУ стадии (Т1-4, М-х, М 0-1) и при возможности повторного забора биоптата (операционного материала) через 3 недели после включения пациентки в исследование. Всем пациентам проводился курс неоадыовантной терапии продолжительностью 19 дней. Лечение начиналось на следующий день после включения пациента в исследование. По типу лечения пациенты были распределены по трем лечебным группам: Пациенты группы «А» - индуктор интерферонов неовир; Пациенты группы «В» - неовир + провера; Пациенты группы «С» - провера.

Курс лечения неовиром состоял из 7 внутримышечных введений препарата в разовой дозе 250 мг (1 ампула, 2 мл). Инъекции производились с интервалом три дня (1,4, 7, 10,13,16,19 дни). Курсовая доза неовира составила 1750 мг.

Препарат провера назначался в дозе 500 мг рег об в виде капсул, утром однократно, ежедневно, в течение 19 дней. Курсовая доза провера составила 9500 мг.

На основании результатов определения рецепторного статуса все больные были распределены по подгруппам, представленным в таблице 5:

Группа Неовир Неовир+Провера Провера

РЯ+ Р1*+ РК-

Количество больных 10 10 10 10 10

При оценке результатов исследования в качестве основного показателя эффективности использовалось изменение количества рецепторов прогестерона, а также и

иные параметры, к которым относились: изменение количества рецепторов эстрогенов,

изменение степени дифференцировки и секреторной активиости опухоли.

Динамика изменения данных показателей эффективности представлена в таблицах б, 7, 8.

Таблица 6. Изменение уровня рецепторов прогестерона в опухоли эндометрия под влиянием терапии неовиром, проверой и их комбинацией (средние данные).

Группа Уровень РЯ, фмоль/мг белка р (до УЭ после)

до лечения после лечения

Неовир (опухоли РЯ+) 19,5±2,3 56,5±16,6 <0,05

Неовир (опухоли РЯ-) 2,7±1,0 48,3±16,9 <0,05

Неовир+Провера (РК+) 41,3±16,3 24,5±12,6

Неовир+Провера (РЯ-) 2,6±1,0 22,1±10,0 <0,1

Провера (опухоли РЯ+) 28,0±9,8 24,4±11,3

При сопоставлении средних уровней рецепторов прогестерона до и после лечения в группе монотерапии неовиром можно отметить увеличение уровня РЯ в обеих группах, особенно в случае РЯ- опухолей, что подтверждено статистической достоверностью различий Р<0,05. При сочеганном применении неовира и проверы у больных с РЯ+ опухолями уровень рецепторов к прогестерону снизился практически во всех случаях, в то время как у пациентов с РЯ- опухолями выявлено увеличение содержания РЯ. в ткани опухоли, что тоже приближалось к статистической достоверное™ (р<0,1).

Таблица 7. Изменение уровня рецепторов эстрогенов в опухоли эндометрия под влиянием терапии неовиром, проверой и их комбинацией (средние данные).

Группа Уровень ЕЯ, фмоль/мг белка р (до УБ после)

до лечения после лечения

Неовир (опухоли РЯ+) 18,1±5,0 43,3±11,0 <0,05

Неовир (опухоли РЯ-) 27,8±10,0 96,6±30,6 <0,05

Неовир+Провера (РЯ+) 52,0±11,9 28,2±10,8

Неовир+Провера (РЯ-) 9,4±2,9 47,1±11,0 <0,002

Провера (опухоли РЯ+) 37,4±2,3 31,1±11,4

Исходя из данных, представленных в таблице 7, отмечена сходная положительная достоверная динамика роста уровня ЕЯ во всех группах лечения неовиром, как и в случае с РЯ. Увеличение содержания ЕЯ определяется в группе РЯ- опухолей при использовании

сочетанной терапии неовира с проверой, однако в группе РЯ+ опухолей имеются противоположные изменения. Таким образом, и при сочетанном применении с проверой под влиянием индуктора интерферона - неовира отмечается увеличение уровней рецепторов стероидных гормонов (РК и ЕЯ). Этого нельзя сказать о терапии проверой в монорежиме, которая не приводила к значимому изменению содержания РЯ и ЕЯ в опухолевой ткани во всех наблюдаемых случаях.

Таблица 8. Динамика изменения морфологического статуса опухоли тела матки,

уровня в ней секреции и митозов на фоне лечения неовиром, проверой и их комбинацией.

Группа Повысилась Увеличилась Разница в кол-ве

дифференцировка секреция митозов (1-2)

Неовир (опухоли Р11+) 1/10 2/10 2,5±3,8

Неовир (опухоли РЯ-) 0/10 2/10 -0,7±18

Неовир+Провера (опухоли Р11+) 3/10 5/10 2,2±2,7

Неовир+Провера (опухоли РЯ-) 1/10 5/10 -0,3±0,8

Провера (опухоли РЛ+) 4/10 7/10 3±1,6

Примечания: Дифференцировка — изменение степени дифференцировки в опухоли по сравнению со степенью дифференцировки биоптата. Секреция — изменение уровня секреции в опухоли по сравнению с данными, полученными при биопсии. Митозы — разница между числом митозов, подсчитанных на 10 нолей зрения в биоптате (1) и операционном материале (2).

Надо отметить, что неовир как при раздельном, так и при сочетанном применении с проверой при данной продолжительности курса лечения не влиял на степень дифференцировки опухолей и на число в них митозов. Тем не менее, под влиянием проверы отмечено увеличение секреции в опухолевой ткани и неовир не препятствовал проявлению этого эффекта.

Следовательно, основной позитивный эффект от применения в неоадъювантном режиме у больных раком эндометрия комбинации неовира и прогестагенов или одного неовира заключается в модификации экспрессии стероидных рецепторов, зависящей в определенной степени от исходного рецепторного фенотипа новообразования. Должно быть отмечено также влияние на опухолевую секрецию, усиление которой практически не ослабевало при подключении неовира к прогестинам.

Применение агониста гонадотропин-рилтинг гормона (золаденса) в пеоадъювангном режиме.

Исследование проведено на 18 первичных больных раком эндометрия в возрасте от 30 до 67 лет, которые до включения не получали никакого лечения. Диагноз рака эндометрия подтверждался результатами биопсии. В исследование планировалось включать пациентов с первичным раком тела матки НУ стадии (И-4, М-х, М 0-1) при возможности повторного забора биопгата или взятия операционного материала через 4 недели после начала лечения. Всем пациенткам проводился курс неоадьювангной терапии продолжительностью 28 дней. Лечение начиналось ш следующий день после включения пациента в исследование и заключалось в однократном подкожном введении газерелина 3,6 мг с последующим хирургическим вмешательством через 28-30 дней и оценкой эффективности воздействия. Перед введением препарата и по завершении курса больным выполнялись УЗИ малого таза с оценкой М-эхо, взятие крови из вены для определения уровня ФСГ, ЛГ и э«-радиола в крови иоцгнка рецепторного статуса опухоли.

По данным обследования больных до и после гормонотерапии получены следующие результаты УЗИ малого таза, дииамика которых представлена в таблице 9 (по проценту регресса величины параметра) и таблице 10 (по средним данным)

Таблица 9. Динамика измежния толщины М-эхо по проценту ее регресса.

% регресса (М -эхо) Регресс 20% и более Регресс 50% и более

Число больных 10/17 (58,8%) 4/17 (23,5%)

Таблица 10. Динамика изменения толщины М-эхо по средним данным.

Группа Уровень М-эхо (мм) Р (до ч'Б после)

до лечения после лечения

Золадекс 14,8±6,4 9,5±5,3 <0,001

По данным, представленным в таблицах и графике, прослеживается положительная статистически достоверная динамика, заключающаяся в уменьшении показателей М-эхо (мм), полученных при УЗ исследовании больных от момента перед началом гормонотерапии и до момента перед операцией, что представляется весьма важным и в фундаментальном, и, в особенности, в прикладном отношении и сравнимо с данными параллельно проводившегося исследования по неоадъювангному применению ингибиторов ароматазы (М.А.Данилова, 2009). При рассмотрении результатов оданки рецепторного статуса отмечено их отклонение от законов нормального распределения, в

связи с чем анализ осуществлялся как с использованием параметрических, так и непараметрических методов.

Таблица 11. Динамика изменения уровней ЕЙ и РИ в опухолевой ткани.

Показатель Уровень (фмоль/мг белка) р (ДО У5 после)

до лечения после лечения

Уровень ЕЯ (по среднему) 31,2±40,7 33,9±28,6 0,8

Уровень ЕЯ (по медиане) 16[10;31] 31[10; 49] 0,3

Уровень РЯ (по среднему) 62,4±44,7 103,2±108,1 ОД

Уровень РЯ (по медиане) 53[28; 97] 87[30; 117] 0,1

Полученные результаты демонстрируют незначительное увеличение содержания ЕЛ на фоне проведенной терапии (прежде всего, за счет медианы) с уровнями значимости 0,8 и 0,3. Напротив, динамика изменения РЯ показывает заметный рост показателей, подтверждаемый большей степенью достоверности (Р=0,1), что соответствует положительному и удовлетворяющему ожиданиям результату.

Помимо рецепторного статуса, в работе производилась оценка уровня гормонального фона, в частности, содержания ФСГ и ЛГ в сыворотке крови.

Таблица 12. Динамика изменения ФСГ и ЛГ в сыворотке крови.

Показатель МЕд/л р(ДОУв после)

до лечения после лечения

Уровень ЛГ (по среднему) 14,8±18,4 2,2±6,4 0,001

Уровень ЛГ (по медиане) 6,2[3,2; 18,6] 0,1[0,001; 0,5] 0,0003

Уровень ФСГ (по среднему) 37,1±54,9 11,6±29,9 0,04

Уровень ФСГ (по медиане) 7,5[4,8; 41,6] 3,4[2,7; 6,8] 0,0004

Представленные результаты показывают достоверное изменение гормонального фона, выражающееся в снижении концентрации ФСГ и ЛГ в сыворотке крови и последующем снижении эстрадиолемии. Выявленные показатели содержания гонадотропных гормонов характерны для климактерического периода и тем самым подтверждают механизм действия гозерелина (золадекса), основанный на угнетении гипоталамо-гипофизарио-гонашюй системы, который часто описывают как обратимую псевдоменопаузу, на фоне чего происходит подавление синтеза стероидных гормонов яичниками.

Таким образом, необходимый антипролиферативный эффект препарата реализуется посредством множественных эффектов (как системных/уровень гормонов в крови/, так и локальных/содержание рецепторов в опухолевой ткани/).

В дополнение к полученным данным динамики рецепторного статуса и гормонального фона, был проведен анализ изменений произошедших в опухолевой ткани, к которым относятся: степень дифференцировки (G) и распространенности процесса/инвазии, появление секреции и акантоза. При этом степень распространенности оценивалась по данным ультразвукового исследования перед введением препарата в сравнении с характеристикой выраженности инвазии по результату окончательного гистологического исследования, что непосредственно влияло на стадирование опухолевого процесса по системе FIGO.

Таблица 13. Динамика изменения морфологического статуса опухоли тела матки, инвазии и уровня секреции на фоне лечения золадексом.

Группа Повысилась дифференцировка Появилась секреция Уменьшение степени инвазии Полный регресс

золадекс 8/17 7/17 3/17 2/17

Диаграмма 3. Динамика изменения степени дифференцировки в ответ на введение золадекса (й1 до уэ 01 после х2=5,14; р=0,023).

Как видно из данных таблицы 13 и диаграммы 3, из 17 больных первичным раком эндометрия после проведенной неоадъювантной эндокринотерапии в 8 случаях произошло увеличение степени дифференцировки (от к 01 в 7 случаях, от 03 к 02 - в одном) При этом у семи больных было отмечено появление умеренно выраженной секреции, а в некоторых случаях - признаков акантоза и плоскоклетсчной дифференцировки с ороговением. У трех больных произошло уменьшение степени

инвазии, у двух из которых опухоль в послеоперационном материале была ограничена только лишь эндометрием и не распространялась на миометрий, что выявлялось по данным ультразвукового исследования перед введением золадекса. Кроме того, в двух случаях наблюдался полный регресс заболевания, подтвержденный данными окончательного гистологического исследования.

В то же время, у одной пациентки не было отмечено ни одного из вышеописанных положительных влияний на опухолевую ткань (причем, в этом случае в биопсийном и послеоперационном материале гистологически определялась светлоклеточная аденокарцинома). Также не выявлено каких-либо изменений в ответ на введение гозерелина (золадекса) у больной с карциносаркомой тела матки, обнаруженной по данным окончательного гистологического исследования и не включенной, как отмечалось, в общий анализ. Из этого следует, что наибольшего влияния препарата можно ожидать у пациенток с эндометриоидной аденокарциномой, прежде всего, в случаях с умеренной и высокой степенью дифференцировки опухоли.

Выводы.

1. При сопоставлении с группой сравнения отмечено появление секреторных изменений в большинстве случаев при применении в неоадъювантиом режиме тамоксифена, прогестинов и их комбинации (р<0,001) с преобладанием диффузпой секреции над очаговой. Отмеченная динамика сочеталась с тенденцией к изменению рецепторного статуса опухолевой ткани в группах больных, пролеченных прогестинами и тамоксифеном.

2. При использовании в качестве неоадъювантной гормонотерапии рака эндометрия комбинации прогестинов с антиэстрогенами выявлено влияние на опухолевую ткань, характеризующееся увеличением степени дифференцировки опухоли (р (011 уэ 012)< 0,001; р (031 уя 032)<0,01), что следует учитывать при планировании последующей индивидуализированной адьювантной гормонотерапии.

3. При последующем назначении тех же схем гормонотерапии в адъювантном варианте обнаружена позитивная направленность в сдвиге показателей пятилетней выживаемости при 1С стадии в группах больных, пролеченных тамоксифеном (92%) и его комбинацией с прогестинами (90%) (в контрольной группе 73%, р=0,1). При 1В стадии эти показатели оказались схожи с данными контрольной группы.

4. Монотерапия неовиром в дооперационном периоде приводила к увеличению экспрессии рецепторов прогестерона в исходно РП+ карциномах эндометрия, но, в

особенности, в случае РП- опухолей (р <0,05). Неовир не оказывал влияния на секрецию и степень дифференцировки опухоли, но в комбинации с провера не ослаблял влияния последнего на увеличение секреции даже при РП- опухолях.

5. Под воздействием агониста гонадотропин-рилизинг гормона (золадекса) в неоадьювантном режиме впервые отмечено как дифференцирующее влияние на ткань рака эндометрия (р=0,023) с появлением секреции, так и стимулирующее в отношении экспрессии рецепторов стероидных гормонов (р = 0,1). В части случаев (17%) выявлено уменьшение степени инвазии в миометрий, а в единичных наблюдениях - и развитие полного регресса (11%).

6. При использовании золадекса в неоадьювантном режиме препарат продемонстрировал наибольшую эффективность у женщин репродуктивного возраста с раком эндометрия умеренной и высокой степени дифференцировки и при эндометриоидной аденокарциноме; в случае мезонефроидной (свеглоклеточной) аденокарциномы и при карциносаркоме тела матки его применение оказалось неэффективным.

Практические рекомендации.

1. Использование монотерапии неовиром и тамоксифеном в неоадьювантном режиме оправдано в случае PR- карцином эндометрия.

2. Применение прогестинов в сочетании с тамоксифеном демонстрирует наибольшую эффективность при PR+ опухолях по сравнению с изолированным назначением прогестинов, что позволяет ожидать дополнительного улучшения результатов при увеличении продолжительности курса неоадъювантной терапии.

3. Лечение агонистами ГнРГ особенно эффективно у женщин репродуктивного возраста с умеренной и высокой степенью дифференцировки эндометриоидных аденокарцином.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Бараш ЮЛ., Берштейн Л.М., С.Я.Максимов. Неоадъювантная эндокршютерапия рака эндометрии: состояние вопроса и перспективы.// Сибирский онкологический журнал (приложение).- 2007.- С.-122.

2. Берштейн Л.М., Барчук A.C., Гершфельд Э.Д., Ковалевский А.Ю., Максимов С.Я., Данилова М.А., Бараш Ю.А., Мешкова И.Е., Моисеенко В.М., Новик A.B., Пожарисский K.M., Семиглазов В.Ф., Цырлина Е.В., Чернобровкина А.Е. Ароматаза и

се ингибиторы при различных онкологических заболеваниях помимо рака молочной железы.// Вопросы онкологии. -2007,- Том 53,- №1.- С.7-13.

3. Бараш Ю.А., Максимов С.Я., Гершфельд Э.Д., Берштейн J1.M., Данилова М.А. Применение золадекса в комбинированном лечении рака эндометрия.// V-ый съезд онкологов и радиологов СНГ. Материалы съезда. Ташкент,- 2008,- С.- 376.

4. Данилова М.А., Гершфельд Э.Д., Ковалевский А.Ю., Максимов С.Я., Берштейн Л.М., Бараш ЮЛ. Сравнительное изучение эффектов ингибиторов ароматазы (ИА) при пеоадьювантной терапии рака эндометрия.// V-ый съезд онкологов и радиологов СНГ. Материалы съезда. Ташкент,- 2008,- С,- 381.

5. Максимов С.Я., Берштейн Л.М., Данилова М.А., Гершфельд Э.Д., Бараш ЮЛ., Ковалевский А.Ю. Применение ингибиторов ароматазы в комбинированном лечении рака эндометрия.// V-ый съезд онкологов и радиологов СНГ. Материалы съезда. Ташкент,- 2008,- С,- 389.

6. Данилова М.А., Максимов С.Я., Гершфельд Э.Д., Бараш ЮЛ., Берпггейн Л.М. Применение ингибиторов ароматазы в лечении предопухолевой и опухолевой патологии матки.// Журнал акушерства и женских болезней,- 2008,- Том LVII.- N3.-С.94-104.

7. Бараш ЮЛ., Максимов С.Я., Берштейн Л.М., Данилова М.А., Гершфельд Э.Д. Агонисты гонадотропин-рилизинг фактора при патологии эндометрия.// Журнал акушерства и женских болезней,- 2008,- Том LVII.- N4,- С.64-72.

8. Бараш ЮЛ., Максимов С.Я., Гершфельд Э.Д., Берштейн Л.М. Неоадьювантная терапия рака эндометрия с использованием агонистов гонадотропип-рилизинг-гормона, тамоксифена, прогестинов и индукторов интерферона.// Сибирский онкологический журнал (приложение 1). Томск,- 2009,- С.25-26.

9. Бараш Ю.А., Максимов С.Я., Гершфельд Э.Д., Берштейн Л.М. Возможности пеоадьювантной терапии рака эндометрия при использовании агонистов гонадотропин ршшзинг-гормона.// «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа» (VII съезд онкологов России). Сборник материалов. Москва,- 2009,-Том II,- С.42-43.

Список сокращений:

АГЭ - атипическая гиперплазия эндометрия ЖГЭ - железистая гиперплазия эндометрия МПА - медроксипрогестерона ацетат РМЖ - рак молочной железы РТМ - рак тела матки РШМ - рак шейки матки РЭ - рак эндометрия РЯ - рак яичников

17-ОГОС - 17-а-оксипрогестеронкапронат РЯ - рецепторы прогестерона ЕЯ - рецепторы эстрогенов ГнРГ- гонадотропин-рилизинг гормон

Автор выражает глубокую признательность и благодарность руководителю онкогинекологического отделения проф. С.Я .Максимову, руководителю лаборатории онкоэндокринологии проф. Л.М.Берштейну за постоянное внимание и содействие при выполнении работы. Отдельная благодарность всем сотрудникам онкогинекологического отделения и лаборатории онкоэндокринологии ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий».

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

По данным Всемирной Организации Здравоохранения среди злокачественных опухолей органов репродуктивной системы у женщин наиболее высока заболеваемость раком молочной железы, шейки и тела матки, а также яичников. При этом рак эндометрия занимает пятое ранговое место в общей структуре онкологической заболеваемости женщин России и составляет в 2005 г. 6,84%.

Фундаментальный аспект проблемы гормонозависимых опухолей органов репродуктивной системы у женщин состоит в том, что на примере рака эндометрия, молочной железы и яичников прослеживается существенная роль эндокринно-обменных нарушений, обусловливающих вначале возникновение гиперпластических изменений, а при дополнительном воздействии неясного в настоящее время канцерогена -развитие на этом фоне неопластической трансформации.

Клинический аспект проблемы состоит в реальной возможности профилактики гормонозависимых опухолей путем нормализации нарушенных функций в репродуктивной системе (восстановление овуляции, устранение гиперэстрогении) и компенсации метаболических нарушений (лечение ожирения, компенсация гиперлипидемии и гипергликемии). Эндометрий, молочные железы и яичники, будучи тканями-мишенями, чрезвычайно чувствительны к действию эстрогенов, вызывающих их пролиферацию (Бохман Я.В., 1989).

Гормонозависимость предполагает меньшую автономность опухолей и возможность эндокринной коррекции. Сходство патогенеза рака эндометрия, молочной железы и яичников заключается в важной роли эндокринно-обменных нарушений и генетической предрасположенности. Различия обусловлены не только своеобразными для этих трех опухолей механизмами эндокринно-метаболических нарушений, но и неодинаковой частотой гормонозависимых и автономных вариантов. С этой точки зрения, более всего отвечают критериям гормонозависимости РЭ и РМЖ (Бохман Я.В., 1992,2002; Берштейн Л.М., 2004; Семиглазов В.Ф. и соавт., 2006).

Основными методами лечения больных раком эндометрия является хирургическое, комбинированное (операция + облучение + химиотерапия) и лучевое лечение. В настоящее время с развитием онкоэндокринологии и фармакологии появилось еще больше оснований для интеграции эндокринотерапии в эти классические, традиционные методы лечения, что в НИИ онкологии им. H.H. Петрова было начато Я.В.Бохманом еще в 80-е годы прошлого века.

Среди онкогинекологических опухолей наибольший опыт гормонотерапии получен при РЭ. Даже в глубокой постменопаузе РЭ часто остается высокодифференцированной опухолью, имеющей черты сходства с исходной нормальной тканью. При этом секреторная активность опухоли сходна с таковой окружающего опухоль гиперплазированного эндометрия, но часто гораздо менее совершенна.

Эффективность и относительная «мягкость» гормонотерапии (особенно в ее современных вариантах) являются одной из главных причин постоянного интереса к данной проблеме, поскольку от ее применения молено ожидать улучшения 5-летней выживаемости.

Это делает весьма актуальной разработку более оптимальных методов эндокринотерапии больных раком эндометрия, то уже сейчас приобретает существенное значение в комплексном лечении заболевания в связи с расширением спектра применяемых препаратов, а это в свою очередь требует точных критериев, позволяющих прогнозировать эффект гормонотерапии.

Оптимизация методов гормонального лечения предполагает, с одной стороны, выяснение исходных сдвигов в репродуктивном гомеостате больных, что позволяет охарактеризовать гормонозависимость новообразования (патогенетический вариант), и с другой — оценку динамики этих изменений в процессе различных видов неоадъювантной гормонотерапии, сопоставленную с морфологическими изменениями в опухоли.

Такой подход может позволить выработать критерии для индивидуализации гормонотерапии, что, надо полагать, отразится на улучшении непосредственных и отдаленных результатов лечения.

Таким образом, использование целого ряда схем неоадъювантной эндокринотерапии имеющих различные точки приложения, при индивидуализированном подходе, не исключено, способно позволить добиться желаемых результатов, а именно улучшения гормоночувствительности опухоли при адъювантной терапии, а в ряде случаев и ее полного регресса.

Все выше изложенное служит основанием для проведения данного исследования, направленного на изучение возможностей дооперационной (неоадъювантной) эндокринной терапии у больных раком эндометрия.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основной целью исследования является определение индивидуальной чувствительности аденокарциномы эндометрия к различным схемам неоадъювантной эндокринотерапии и выявление значимых последствий от ее проведения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Ретроспективно проанализировать результаты различных вариантов неоадъювантной гормонотерапии рака эндометрия:

- тамоксифен, прогестины и их комбинация;

- неовир, прогестины и их комбинация.

2. Выяснить чувствительность и характер морфологических изменений рака эндометрия при использовании агониста гонадотропин-рилизинг гормона (золадекс/гозерелин).

3. Разработать наиболее оптимальные индивидуализированные программы неоадъювантной эндокринотерапии для лечения рака эндометрия, в зависимости от биологических особенностей опухоли и организма.

4. Индивидуализировать показания к различным схемам адъювантной гормонотерапии больных раком эндометрия на основании эффективности неоадъювантных курсов.

5. Оценить влияние неоадъювантной гормонотерапии на результаты пятилетней выживаемости больных раком эндометрия с учетом роли стадии заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В работе впервые проведена всесторонняя оценка эффективности различных вариантов неоадъювантной эндокринотерапии в зависимости от морфологического строения, данных рецепторного статуса и стадии опухоли, возраста больных, а также осуществлен сравнительный анализ влияния ряда эндогенных факторов, как модификаторов эффективности подобного лечения.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

В результате исследования определена чувствительность рака эндометрия к агонистам гонадотропин-рилизинг гормона, используемым в неоадъювантном режиме.

Выявлены практически важные критерии, характеризующие состояние опухоли (степень дифференцировки, секреция), на которые можно опираться при оценке эффективности неоадъювантной гормонотерапии рака эндометрия.

Оценено практическое значение определения уровня рецепторов стероидных гормонов в опухолевой ткани, как одного из критериев чувствительности к неоадъювантной эндокринотерапии рака эндометрия.

В заключении работы представлена оценка результатов применения различных вариантов неоадъювантной эндокринотерапии и даны практические рекомендации по применению ее апробированных схем в клинической практике.

Апробация диссертации.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании Общества онкологов Санкт-Петербурга и области (2010г.), представлялись на V-ом съезде онкологов стран СНГ (г.Ташкент, 2008 г.), 7-ом Российском онкологическом съезде (г.Москва, 2009 г.), конференции «Современные аспекты этиопатогенеза, диагностики и лечения рака эндометрия» (г.Томск, 2007 г.) и IV-ой региональной конференции молодых ученых-онкологов им. академика РАМН Н.В.Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (г.Томск, 2009 г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 из которых в рекомендованных ВАК изданиях.

Внедрение результатов исследования.

Результаты проведенных исследований внедрены на отделении онкогинекологии НИИ онкологии им. H.H. Петрова и внедряются на отделении онкологии ВМедА им. С.М. Кирова.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Неоадъювантная эндокринотерапия рака эндометрия представляет собой значимую составляющую комплексного лечения данной патологии, учитывая гормонозависимость опухоли у большинства пациенток и возможность преодоления первичной резистентности к гормонотерапии у больных рецепторнегативным типом опухоли.

2. Результаты применения агониста гонадотропин-рилизинг гормона в качестве неоадъювантной терапии дают возможность рассматривать ее в качестве потенциального самостоятельного варианта гормонотерапии рака эндометрия у молодых женщин с целью сохранения детородной функции.

3. Для улучшения отдалённых результатов лечения у больных раком эндометрия 1С стадии может быть рекомендовано проведение адъювантной гормонотерапии тамоксифеном или комбинацией с прогестинами.

4. Для преодоления первичной резистентности к гормонотерапии у больных рецепторнегативным раком эндометрия желательно проведение неоадъювантных курсов тамоксифеном или неовиром.

Структура диссертации.

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав, выводов и библиографического указателя, включающего 50 работ отечественных и 97 - зарубежных авторов. Текст содержит 29 таблиц, 10 диаграмм, 5 гистограмм и 1 рисунок.

Выводы.

1. При сопоставлении с группой сравнения отмечено появление секреторных изменений в большинстве случаев при применении в неоадъювантном режиме тамоксифена, прогестинов и их комбинации (р<0,001) с преобладанием диффузной секреции над очаговой. Отмеченная динамика сочеталась с тенденцией к изменению рецепторного статуса опухолевой ткани в группах больных, пролеченных прогестинами и тамоксифеном.

2. При использовании в качестве неоадъювантной гормонотерапии рака эндометрия комбинации прогестинов с антиэстрогенами выявлено влияние на опухолевую ткань, характеризующееся увеличением степени дифференцировки опухоли (р (ОЬ ув ОЬ)< 0,001; р (031 уб 03г)<0,01), что следует учитывать при планировании последующей индивидуализированной адыовантной гормонотерапии.

3. При последующем назначении тех же схем гормонотерапии в адъювантном варианте обнаружена позитивная направленность в сдвиге показателей пятилетней выживаемости при 1С стадии в группах больных, пролеченных тамоксифеном (92%) и его комбинацией с прогестинами (90%) (в контрольной группе 73%, р=0,1). При ГВ стадии эти показатели оказались схожи с данными контрольной группы.

4. Монотерапия неовиром в дооперационном периоде приводила к увеличению экспрессии рецепторов прогестерона в исходно РП+ карциномах эндометрия, но, в особенности, в случае РП- опухолей (р <0,05). Неовир не оказывал влияния на секрецию и степень дифференцировки опухоли, но в комбинации с провера не ослаблял влияния последнего на увеличение секреции даже при РП- опухолях.

5. Под воздействием агониста гонадотропин-рилизинг гормона (золадекса) в неоадъювантном режиме впервые отмечено как дифференцирующее влияние на ткань рака эндометрия (р=0,023) с появлением секреции, так и стимулирующее в отношении экспрессии рецепторов стероидных гормонов (р = 0,1). В части случаев (17%) выявлено уменьшение степени инвазии в миометрий, а в единичных наблюдениях - и развитие полного регресса (11%).

6. При использовании золадекса в неоадъювантном режиме препарат продемонстрировал наибольшую эффективность у женщин репродуктивного возраста с раком эндометрия умеренной и высокой степени дифференцировки и при эндометриоидной аденокарциноме; в случае мезонефроидной (светлоклеточной) аденокарциномы и при карциносаркоме тела матки его применение оказалось неэффективным.

Практические рекомендации:

1. Использование монотерапии неовиром и тамоксифеном в неоадъювантном режиме оправдано в случае РЯ- карцином эндометрия.

2. Применение прогестинов в сочетании с тамоксифеном демонстрирует наибольшую эффективность при РЯ+ опухолях по сравнению с изолированным назначением прогестинов, что позволяет ожидать дополнительного улучшения результатов при увеличении продолжительности курса неоадъювантной терапии.

3. Лечение агонистами ГнРГ особенно эффективно у женщин репродуктивного возраста с умеренной и высокой степенью дифференцировки эндометриоидных аденокарцином.