Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Эффективность мексидола в комплексной терапии экстрасистолии у детей раннего возраста с перинатальной энцефалопатией

На правах рукописи

—'

ПОТАНИНА ЮЛИЯ ВЛАДИМИРОВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕКСИДОЛА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ЭКСТРАСИСТОЛИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА С ПЕРИНАТАЛЬНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ

14.03.06. - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 9 МАЙ 2011

484699В

Саранск, 2011

4846998

Работа выполнена на кафедре педиатрии Государственного Образовательного учреждения высшего профессионального образования «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Л.

А. Балыкова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

А. А. Котляров

ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» (г.Саранск)

доктор медицинских наук, профессор Р. С. Гараев

«Казанский государственный медицинский университет» (г.Казань)

Ведущая организация: ГУ «НИИ фармакологии

им. В.В. Закусова» РАМН (г. Москва)

Защита состоится «_»_2011 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 212.117.08 при ГОУВПО «МГУ им. Н. П. Огарева» (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. М. М. Бахтина

ГОУВПО «МГУ им. Н. П. Огарева» (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68), с авторефератом - на сайте wvvw.mrsu.ru МГУ им. Н. П. Огарева.

Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь ученого совета кандидат медицинских наук, доцент

А. Г. Голубев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность исследования. Одним из важных факторов, определяющих состояние здоровья, качества жизни, заболеваемости и смертности новорожденных и детей раннего возраста, являются патологические состояния перинатального периода, в частности, острая и хроническая перинатальная гипоксия [Суханова Л.П., Воронцов И.М., 2006,. Шейбак J1.H., 2008; Копцова A.B., 2010]. Клинические и экспериментальные исследования позволили доказать негативное влияние перенесенной перинатальной гипоксии на рост и развитие плода, а также на процесс адаптации сердечно-сосудистой системы в раннем и позднем неонатальном периоде и риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в последующей жизни [Симонова Л.В., 2002; Филлипов Г.П. и соавт., 2008; Школьникова М.А., 2010; Капранова Е.И., 2010; Barker, 2000].

Одним из проявлений постгипоксической дезадаптации сердечнососудистой системы являются нарушения сердечного ритма и проводимости, представленные у детей раннего возраста широким спектром нарушений - от бессимптомной экстрасистолии до пароксизмальной тахикардии и полной атриовентрикулярной блокады [Егоров Д.Ф., Адрианов A.B., 2008; Ковалев И.А. и соавт., 2009; Мутафьян O.A., 2009; Шарыкин A.C., 2009]. Развитию дизритмий могут способствовать функциональная незрелость центров продолговатого мозга, ответственных за регуляцию ритма сердца, дисфункция вегетативной (в том числе автономной) нервной системы и активация ренин-ангиотензин-альдостеронового каскада вследствие прямого действия гипоксии [Кравцова J1.A. и соавт., 2002; Ефимова Н.В., 2006; Котлукова Н.П. и соавт., 2008; Школьникова М.А. и соавт., 2010]. Кроме того, определенный вклад в развитие и поддержание нарушений ритма у детей раннего возраста вносят врожденные аномалии, токсические, электролитные расстройства и врожденные инфекции [Прахов A.B. и соавт., 2008; Дегтярева Е.А. и соавт., 2010; Ouarda F., 2002; Price J.F., 2002].

Учитывая сложность, многокомпонентность патогенеза и невозможность четкой идентификации этиологического фактора, медикаментозная коррекция перинатальных аритмий нередко является эмпирической и зачастую ограничивается назначением традиционного антиаритмика кордарона [Etheridge S.P., 2001, Pradhan М., 2006, Knirsch W., 2007]. При этом целенаправленное воздействие на этиологические факторы (гипоксия, вегетативный дисбаланс) и начальные звенья патогенеза (нарушения обменных процессов кардиомиоцитов) проводится не всегда. По этой причине поиск новых методов патогенетической коррекции нарушений ритма у новорожденных и детей раннего возраста, перенесших анте- и интранатальную гипоксию, остается по-прежнему актуальным [Кравцова Л.А, 2010; Котлукова Н.П., 2010; Глухова Л.Н., 2010].

Принимая во внимание имеющиеся в настоящее время литературные данные о высоком противогипоксическом, антистресорном, церебро- и кардиопротекторном эффектах мексидола [Петрушина А.Д., 2001; Бархатов

МБ., 2002; Миронов Н.В., 2002; Акшулаков С. К., 2006; Левитина Е.В. и соавт., 2007; Парфенов В.А., 2007; Медведева Л.А., 2007; Яхно H.H., 2008; Бородина В.И., 2008, Дамулин И.В., Антоненко Л.М., 2009] и положительный опыт его использования в детской кардиологии и педиатрии [Левитина Е.В., 2001, Балыкова Л.А., 2003; Яцык Г.В., 2003, Котлукова Н.П., 2006] необходимо целенаправленное изучения эффективности препарата в терапии нарушений сердечного ритма у новорожденных и детей раннего возраста с перинатальной энцефалопатией.

Цель работы: изучить влияние мексидола на течение экстрасистолии у новорожденных и детей раннего возраста с ишемически-гипоксической энцефалопатией.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Определить церебропротекторый эффект мексидола, учитывая ведущую роль церебральной ишемии и нарушений мозговой гемодинамики в генезе дизритмий у новорожденных и детей раннего возраста с перинатальной энцефалопатией.

2. Оценить эффективность мексидола в комплексной терапии экстрасистолии I-II функционального класса (ФК) у новорожденных и детей раннего возраста с перинатальной энцефалопатией.

3. Изучить влияние мексидола на противоаритмическую активность кордарона у новорожденных и детей раннего возраста экстрасистолией III-IV функционального класса на фоне перинатальной энцефалопатии.

Научная новизна. Установлено, что основной причиной нарушений ритма и проводимости в периоде новорожденное™ является перенесенная перинатальная гипоксия, способствующая развитию одновременно церебральной ишемии и постгипоксического синдрома дезадаптации сердечно-сосудистой системы. Выраженность аритмий тесно коррелирует со степенью церебральной ишемии и выраженностью нарушений мозговой гемодинамики.

Мексидол при курсовом введении в дозе 10-12 мг/кг/сут повышал эффективность традиционной терапии экстрасистолии 1-Й ФК у детей раннего возраста с перинатальной энцефалопатией, обеспечивая достижение противоаритмического эффекта у 56% пациентов. У пациентов с наджелудочковой и желудочковой экстрасистолией III-IV ФК мексидол способствовал оптимизации противоаритмической активности кордарона, позволив снизить нагрузочную дозу противоаритмического средства с 15,б1^),4 до 10,7^,5 мг/кг/сут при сохранении терапевтического эффекта.

Научно-практическая ценность работы. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о достаточной нейро- и кардиопротекторной эффективности и хорошей переносимости мексидола у новорожденных и детей раннего возраста с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС и нарушениями сердечного ритма. Полученные данные могут служить обоснованием для проведения целенаправленных рандомизированных

исследований по оценке эффективности и безопасности мексидола в комплексной коррекции неонатальных аритмий.

Внедрение результатов исследований. Результаты исследования используются в учебном и научном процессе на кафедре педиатрии Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева и в лечебной работе отделения патологии детей раннего возраста ГУЗ ДРКБ № 1 г. Саранска.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Мексидол в дозе 10-12 мг/кг/сут в течение 20-25 дней в составе комплексной терапии оказывает противоаритмический эффект у 56% новорожденных и детей раннего возраста с экстрасистолией 1-11 ФК и перинатальной энцефалопатией, способствуя устранению или уменьшению выраженности нарушений процессов реполяризации миокарда и восстановлению автоматизма синусового узла.

2. У детей 1 года жизни с одиночной мономорфной экстрасистолией на фоне перинатальной энцефалопатией использование мексидола способствует не только развитию противоаритмического эффекта, но и восстановлению ауторегуляции мозгового кровотока в виде повышения его систолической и диастолической скорости и нормализации индекса резистентности церебральных сосудов.

3. У детей раннего возраста с наджелудочковой и желудочковой экстрасистолией ПНУ ФК мексидол оптимизирует использование кордарона, позволяя снизить его нагрузочную дозу на 31,5% без уменьшения терапевтического эффекта и предупредить негативное действие антиаритмика на функцию синусового узла, сино-атриальную и атрио-вентрикулярную проводимость, длительность электрической систолы, а также развитие экстракардиапьных побочных реакций.

Апробация работы. Материалы, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 40-летию медицинского факультета Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева (Саранск, 2007), на ежегодной научно-практической конференции Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева «Огаревские чтения» (Саранск, 2009), на Конгрессе педиатров России (Москва, 2009), на Международном конгрессе КАРДИОСТИМ-2010 (С-Пб, 2010), XI Конгрессе Российского Общества Холтеровского Мониторирования и Неинвазивной Электрофизиологии (РОХМиНЭ) (Вел. Новгород, 2010), на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 2 статьи в журналах, рецензируемых ВАК.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 164 страницах компьютерного набора, документирована 29 таблицами и иллюстрирована 33 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (главы 3-5), заключения и библиографического

указателя, включающего 302 источника, в том числе 176 отечественных и 126 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В работе изучен противоаритмический эффект препарата МЕКСИДОЛ (5% раствор для инъекций в ампулах по 2 мл и таблетки, покрытые оболочкой по 125 мг, производитель: Эллара ООО МЦ, Россия) в сравнении с РИБОКСИНОМ (2% раствор для инъекций в ампулах по 10 мл и таблетки, покрытые оболочкой по 0,2 г, производитель: Верофарм ЗАО, Россия) и КОРДАРОНОМ (15% раствор для внутривенного введения в ампулах по 3 мл и таблетки по 200 мг, производитель: Sanofi Winthrop Industrie, Франция). Все дети по рекомендации невролога получали кортексин (флаконы по 10 мг, производитель: ГЕРОФАРМ ООО) в дозе 0,5 мг/кг/сут в/м в течение 10 дней.

Предварительно для установления роли перинатальной гипоксии в генезе аритмий у новорожденных и детей раннего возраста были проанализированы истории болезни 140 детей с рождения до 1 года (среди которых 62% мальчиков) с различными вариантами нарушений ритма сердца, находившихся на стационарном лечении в отделениях №1 (отделение патологии детей до года), №2 (отделение анестезиологии-реанимации и интенсивной терапии) и №3 (отделение патологии недоношенных детей) ДРКБ № 1 г. Саранска в 2005-2010 годах. Контрольную группу составили 20 условно здоровых детей аналогического пола и возраста, без перинатальной гипоксии в анамнезе.

В клиническое исследование по оценке эффективности мексидола в лечении сердечных аритмий у детей раннего возраста, проведенное с одобрения Локального этического комитета при Мордовском государственном университете им. Н.П. Огарева (протокол №2 от 15.09.08), были включены 100 детей (средний возраст 4,7±1,5 мес.) с экстрасистолией на фоне перинатальной энцефалопатии. Критериями включения в исследование являлись:

1) возраст ребенка с рождения до 1 года жизни;

2) наличие в анамнезе хронической внутриутробной гипоксии и/или острой асфиксии в родах;

3) установление диагноза перинатальной энцефалопатии по результатам осмотра невролога; нейросонографии и допплерографии сосудов мозга;

4) выявление по данным стандартной ЭКГ и/или холтеровского мониторирования наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии I-IV ФК;

5) пригодные для анализа результаты стандартной электрокардиографии (ЭКГ), холтеровского мониторирования (ХМ) и ультразвукового исследования сердца (Эхо-КГ), выполненные до и после лечения.

Из исследования исключались дети с:

1) органической патологией ССС (гемодинамически значимые врожденные пороки сердца, кардиты, кардиомиопатии);

2) органическим поражением ЦНС (кисты головного мозга, гидроцефалия, внутрижелудочковые кровоизлияния 3-4 степени);

3) клинически значимой сопутствующей патологией (пневмонии, пневмопатии, пилороспазм, врожденный гипотиреоз, врожденная дисфункция коры надпочечников, муковисцидоз, врожденные пороки развития желудочно-кишечного тракта и другие);

4) дети с выраженными нарушениями гемодинамики (недостаточность кровообращения 2Б степени и выше);

5) дети с недоношенностью Ш-1У степеней;

На первом этапе исследования оценивалась эффективность мексидола в коррекции экстрасистолии у детей с постгипоксической энцефалопатией. В исследование включены 60 детей с наджелудочковой и желудочковой экстрасистолией 1-Н ФК, которые получали базисную нейрометаболическую терапию перинатальной энцефалопатии (кортексин). Пациенты рандомизированы на 2 подгруппы, сопоставимые по полу, возрасту и

клинико-электрокардио- графическому варианту аритмии. Подгруппа «а» (31 человек) в комплексной терапии получала рибоксин (16-18 мг/кг/сут) в/в капельно №10 с последующим переходом на пероральный прием таблетированной формы в той же дозе. Пациентам «б» подгруппы (29 человек) в качестве цитопротектора был назначен мексидол 10-12 мг/кг/сут в/в капельно в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием до 25 дней.

На втором этапе изучено влияние мексидола на противоаритмическую активность кордарона у 40 детей с нарушением ритма по типу экстрасистолии Ш-1У ФК. Подгруппа «а» (22 ребенка) на фоне базисной нейропротекторной терапии получала противоаритмическую терапию кордароном по схеме: нагрузочная доза 15-20 мг/кг/сут в/в капельно в течение 10 дней с последующим снижением дозы на 1/2 и 1/3 и переходом на прием внутрь. Подгруппа «б» (18 детей) получала сочетанную терапию кордароном по выше описанной схеме (нагрузочная доза 10-15 мг/кг/сут) и мексидолом в дозе 10-15 мг/кг/сут в/в по выше указанной схеме (табл. 1). Антиаритмический эффект оценивали через 21-25 дней.

Таблица 1.

Характеристика больных, вошедших в исследование.__

Параметры 1 группа 2 группа Всего п=100

Рибоксин п=31 Мексидол п=29 Кордарон п=22 Кордарон+ мексидол п=18

Возраст, мес. 4,8*1,9 4,4*2,1 3,9*1,9 4,7*1,5 -

Вес при рождении, г 3210*90,3 2980*150,8 3140*101,2 2920*95,5 -

Доношенные/ недоношенные 22/9 23/6 15/7 13/5 73/27

Девочки/ мальчики 15/16 17/12 10/12 9/9 51/49

ЦИ 1/11 ст. 20/11 20/9 13/9 11/7 64/36

Обследование включало клинические, стандартные биохимические, иммунологические (анализ крови на внутриутробные инфекции методом иммуноферментного анализа) и инструментальные методы. Всем детям в динамике проводилась электрокардиография (ЭКГ) на аппарате ЭК6Т-02 (Россия), холтеровское мониторирование на аппарате Миокард (Россия), эхокардиография (ЭХО-КГ), ультразвуковое исследование мозга -нейросонография (НСГ) и допплерография сосудов мозга на аппарате Aloka SSD-4000 SX (Япония) до начала и на 21-25 день лечения.

Анализ данных стандартной ЭКГ и ХМ проводился по общепринятым методикам с использованием нормативов для новорожденных и детей раннего возраста, предложенных Макаровым Л.М. (2006; 2008) и руководства по интерпретации неонатальной ЭКГ (Schwartz P. J. Lt al, 2002)

Для оценки гемодинамических эффектов мексидола по результатам ЭхоКГ изучались следующие показатели: фракция выброса (ФВ), ударный объем и толщина стенок левого желудочка (ЛЖ), конечные диастолические размеры левого и правого желудочка (КДР ЛЖ и ПЖ), размеры левого и правого предсердий (ПП и ЛП), давление в легочной артерии (ЛА). Кроме того, для обоих желудочков рассчитывался основной показатель диастолической функции миокарда - соотношение скоростей потоков раннего (Е) и позднего (А) диастолического наполнения E/A. Анализ данных проводился с учетом нормальных показателей для детей разного возраста, рекомендованных Белозеровым Ю.М. и соавт. (1995) и Шарыкиным A.C. (2009).

При проведении допплерографии сосудов головного мозга определялись индекс резистентности (RI), систолическая и диастолическая скорости мозгового кровотока (Vs и Vd). Полученные данные сопоставлялись с нормативами, предложенными Зубаревой Е.А. (2004) и данными детей контрольной группы. При НСГ учитывалось наличие/отсутствие ишемических, геморрагических, смешанных изменений, объемных образований и признаков незрелости мозга, а также размеры межполушарной щели, III и IV желудочков с учетом нормативов К.В. Ватолина (1997). Измерение и оценка показателей допплерографии сосудов мозга и нейросонографии проводился совместно с заведующей отделением функциональной диагностики ДРКБ №1 Т.С.Тумаевой.

Анализ эффективности лечения аритмий проводился с учетом общепринятых критериев полного и частичного противоаритмического эффектов (ППЭ и ЧПЭ) [Кушаковский М.С. 2004]. Критерием полного противоаритмичес-кого эффекта являлось уменьшение числа одиночных экстрасистол на 75% и более относительно среднего в час числа экстрасистол фонового периода, уменьшение количества парных экстрасистол - на 80%, групповых - на 90% и более от исходного уровня, а также полное устранение пароксизмов тахикардии. Критериями частичного противоаритмического эффекта были уменьшение частоты экстрасистолии на 50% и более от исходного уровня, сокращение количества парных и групповых экстрасистол на 80% и эпизодов тахикардии - на 90% и более от исходного уровня.

Статистическую обработку и исследование достоверности различия полученных результатов исследований проводили с помощью метода «X.2», t -критерия и парного t-критерия Стьюдента при 5% уровне значимости [Закс J1., 1976]. В работе использовали персональный компьютер с процессором AMD Кб и стандартный пакет статистических программ Excel 2003.

Результаты исследования.

На предварительном этапе мы оценили роль церебральной ишемии в генезе дизритмий у новорожденных и детей раннего возраста. Нами проанализированы результаты обследования 140 детей (из них 38% девочек и 62% мальчиков) в периоде новорожденное™ (п=50) и в возрасте от 1 месяца до 1 года жизни (п=90) с различными вариантами нарушений ритма и проводимости.

В структуре аритмий, по данным стандартной ЭКГ, преобладали номотопные аритмии: синусовая тахи- и брадикардия у 24 (17,1%) и 31 (22,1%) детей соответственно. Экстрасистолия выявлена у 50 (35,7%) детей, и лишь у 3 детей (2,1%) - наджелудочковая тахикардия и трепетание предсердий. У 20 (14,3%) детей имела место изолированная дисфункция синусового узла (предсердный ритм, миграция водителя ритма, синоатриальная блокада). У 7 детей (5%) выявлена атрио-вентрикулярная (АВ) блокада I ст., и АВ диссоциация, у 5 (3,6%) - нарушение внутрижелудочковой проводимости.

При тщательном сборе анамнеза факт перенесенной перинатальной гипоксии установлен у всех детей. В большинстве случаев это была хроническая внутриутробная гипоксия (77,1%), причинами которой были: экстрагенитальная (20%) и акушерская патология (23%) матери, а также их сочетание. Реже в анамнезе обследованных имелись указания на асфиксию в родах (10%) или сочетанную острую и хроническую перинатальную гипоксию (13%). Состояние детей при рождении соответствовало тяжести перенесенной гипоксии с оценкой по шкале Апгар на 1-й минуте б,9±0,11, на 5-й минуте-7,8±0,15 баллов.

Поскольку наиболее чувствительной к действию перенесенной гипоксии является центральная нервная система (ЦНС) у всех 140 детей с аритмиями в ходе комплексного обследования диагностирована перинатальная энцефалопатия (ПЭП) гипоксически-ишемического генеза. Среди выявленных по данным НСГ нарушений в периоде новорожденное™ в 38 случаях из 50 (76%) преобладала изолированная церебральная ишемия (ЦИ) 1-2 ст. и смешанные ишемически-геморрагические расстройства (30%). Преимущественно у недоношенных отмечались признаки незрелости структур мозга (64%). В целом, ЦИ I ст имела место у 32 из 50 новорожденных (64%), ЦИ II ст - у 18 детей (36%). В клинической картине поражения ЦНС у недоношенных в отличие от доношенных преобладающим являлся синдром угнетения (10% против 6% соответственно), а у доношенных - гипервозбудимости (30% против 4%) (р<0,05).

У детей старше 1 месяца (п=90) клиника перинатальной энцефалопатии была представлена синдромами вегето-висцеральных дисфункций, внутричерепной гипертензии, двигательных нарушений и мышечной гипотонии, задержки психо-речевого развития и их сочетанием. Процессы естественного созревания ЦНС и проводимая нейропротекторная терапия способствовала стабилизации показателей НСГ. Так признаки незрелости структур мозга не регистрировались ни у одного ребенка, ишемические нарушения выявлялись реже, но их резидуальные проявления (единичные и множественные кисты, расширение межполушарной щели) к 6 месяцам сохранялись у 45 (50%), а к 9 - у 18 (20%) пациентов. В среднем у трети детей с экстрасистолией на фоне ПЭП на 1 году жизни отмечалось формирование вентрикуломегалии, как осложнения тяжелых, сочетанных поражений мозга.

При изучении мозговой гемодинамики в периоде новорожденное™ выявлены изменения, являющиеся следствием перенесенной гипоксии [Зубарева Е.А., 2004; Hill AG, 2000; Rooper А., 2004]. Гипотонус сосудов (RI<0,68), отражающий срыв процессов ауторегуляции церебрального кровотока, наблюдался у 18 (36%) детей. Повышенный RI (>0,72), свидетельствующий о наличии вазоспазма [Ватолин К.В., 2000; Knight D.B., 2001], имел место у 8 (16%) новорожденных (рис. 1). Снижение систолической скорости артериального кровотока зарегистрировано у 20 (40%) детей, чаще - недоношенных, что подтверждает наличие у них более тяжелого ишемического поражения мозга и риске развития его отека, вследствие особенностей строения и кровоснабжения [Пыков М.И., Ватолин К.В., 2001]. Нестабильность периферического русла со снижением конечной диастолической скорости кровотока, зафиксирована в среднем у 15 (30%), а венозная дисциркуляция - у 23 (46%) пациентов.

У 90 детей старше 1 месяца с аритмиями на фоне ПЭП в отличие от детей контрольной группы зарегистрированы различные показатели церебральной гемодинамики, отражающие процессы созревания ЦНС [Ильенко Л.И. и соавт., 2003; Зубарева Е.А., 2006]: в месячном возрасте у обследованных преобладал гипертонус сосудов («фаза спазма»), в 3 месяца - гипотонус с «виражом» RI («фаза расслабления сосудов»), и в полгода у большинства детей отмечалась нормализация показателей артериального кровотока.

Рисунок 1. Уз

0 > нормы ■ норма □ < нормь

Р и с. 1. Показатели мозговой гемодинамики у детей сдизритмиями

Однако даже в возрасте 6-12 месяцев значения Ш оставались у этих детей ближе к нижней границе нормы и достоверно отличались от показателей детей контрольной группы (0,68^,01 против 0,71*0,01 р<0,05), кроме того, у них зарегистрированы более низкие цифры дистолической скорости кровотока, отражающие нестабильность периферического кровообращения (7,8*0,12 против 10,6*0,15, р<0,05) и увеличение скорости венозного оттока (9,6Г0,04 против 5,420,07, р<0,05), свидетельствующее о сохранении венозной дисциркуляции.

В ходе проведенного обследования у 20 (14,3%) детей дополнительно к перенесенной в анамнезе гипоксии, установлены другие этиологические факторы развития дизритмий. У 3 (2,1%) детей выявлены ВПС (гемодинамические малозначимые ДМПП и ДМЖП), у 5 (3,6%) с учетом данных анамнеза был выставлен диагноз неревматического кардита, у 12 (8,6%) имели место вторичные кардиопатии вследствие тяжелых анемий, инфекционных процессов, интоксикаций, электролитных нарушений, непосредственными причинами которых были пороки развития (пилоростеноз, атрезия желчного протока), сепсис, перитонит, некротический энтероколит, кишечная непроходимость и др. Среди состояний, потенциально способных оказать проаритмогенное действие в периоде новорожденности, следует отметить гипербилирубинемию, выявленную у 14 из 50 детей (28%), внутриутробное инфицирование (без клинических проявлений) вирусом простого герпеса, хламидиями, цитомегаловирусом у 8 детей (16%) или сочетание указанных состояний у 5 детей (10%).

Объективные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (приглушенность сердечных тонов, систолический шум, акроцианоз, диффузный цианоз при беспокойстве, одышка, пастозность стоп) выявлялись чаще у новорожденных и детей старше 1 месяца с сочетанной патологией (ПЭП в сочетании с ВПС, кардитами, вторичными кардиопатиями). По данным стандартной ЭКГ дизритмии в периоде новорожденности более чем у половины детей сочетались с нарушениями процессов реполяризации миокарда смешанного генеза, причем наиболее выраженные нарушения (депрессия БТ и/или инверсия зубца Т более чем в 2-х отведениях) определялись у недоношенных и детей, рожденных в асфиксии. При этом основной показатель тяжести ишемии (среднее суммарное по грудным

отведениям отклонение сегмента Б'Г от изолинии) - ПСО-БТ составил у обследованных 1,2±0,1 мм (против 0,5:0,09 мм у здоровых детей, (р<0,05) и тесно коррелировал со степенью ЦИ. Также положительная связь умеренной силы была установлена между длительностью интервала С>Тс (397^23 мс у новорожденных с дизритмиями против 362^ 1 мс у здоровых р<0,05) и степенью ЦИ.

При обследовании детей методом холтеровского мониторирования наджелудочковые или желудочковые экстрасистолы с частотой от 6 до 10 ООО в сутки зарегистрированы у абсолютного большинства обследованных (103 ребенка из 140 - 73,6%), тогда как при проведении стандартной ЭКГ их выявляемость не превышала 40%. Одиночные экстрасистолы имели место у 60 обследованных, из которых у 32 - определялась изолированная мономорфная наджелудочковая, у 28 - изолированная желудочковая экстрасистолия. При этом среднее число наджелудочковых экстрасистол составило 1231±47 в сутки, желудочковых - 1089±36 в сутки. Парные и групповые экстрасистолы выявлены у 40 детей. В 28 случаях это была наджелудочковая и в 12 - желудочковая экстрасистолия. У 28,6% (40 пациентов) выявлены 1-Й варианты СССУ по Школьниковой М.А. (1999), причем у каждого 4 ребенка они сочетались с экстрасистолией. Паузы ритма максимально достигали 1430 мс и в патологической продолжительности выявлялись у 15% детей. У 5 детей (3,6%) по результатам ХМ диагностирована хроническая наджелудочковая тахикардия (возвратный тип) или трепетание предсердий и у 2 (1,4%) - синусовая тахикардия.

По результатам Эхо-КГ снижение систолической функции ЛЖ (ФВ менее 60-65%) установлено у 46% обследованных, причем у половины детей оно сопровождалось увеличением размеров левого желудочка (КСР и КДР) относительно возрастной нормы (рис. 2). У 30% обследованных (среди которых преобладали недоношенные новорожденные), напротив, выявлялся гиперкинетический тип гемодинамики.

КДР ЛЖ

КДР пж

>1 <1 мес мес

■ > нормы и норма и < норм!

Рисунок 2. ФВ

Р И с. 2. Размеры полостей сердца и показатели систолической функции миокарда левого желудочка у детей с дизритмиями (п=140)

Более чем у половины больных (76 - 54,3%), главным образом, недоношенных новорожденных и детей с частыми эктопическими аритмиями, регистрировалось снижение диастолической функции ЛЖ и/или ПЖ. У 32 (22,9%) детей диастолическая дисфункция сочеталась со снижением ФВ ЛЖ.

Очевидно, что причиной систоло-диастолической дисфункции у детей первого года жизни могут быть только тахи- и брадиаритмии, но и непосредственное гипоксическое повреждение миокардиоцитов, а также активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, приводящая к быстрому развитию сердечного ремоделирования, особенно у недоношенных (Котлукова Н.П., 2001; Шарыкин А.С., 2009). Показательно, что наличие систолической дисфункции у новорожденных тесно коррелировало со степенью ЦИ.

При анализе медицинской документации 50 новорожденных с дизритмией установлено, что все они имели клинико-инструментальные проявления синдрома дезадаптации ССС (Котлукова Н.П., 2001). У 4 (8%) пациентов с синусовой тахи- или брадикардией и дисфункцией синусового узла в клинической картине доминировали признаки неонатальной легочной шпертензии (с градиентом давления на ЛА 13,8±0,7 мм.рт.ст.) с персистированием фетальных коммуникаций - открытого овального окна (средний диаметр 2,6+0,1. мм), открытого артериального протока (средний диаметр 2,3+0,1 мм) или их сочетания. У 7 (14%) пациентов тяжесть симптоматики была обусловлена наличием дисфункции миокарда со значительным снижением или повышением ФВ. У 10 (20%) новорожденных постгипоксическая дисфункция миокарда проявлялась изолированной дизритмией. У этих детей выявлялись в основном номотопные аритмии, дисфункция синусового узла и реже - одиночная наджелудочковая или желудочковая экстрасистолия (преимущественно при ХМ). Они также имели отклонения в виде незрелости структур мозга и изолированных ишемических и/или геморрагических изменений, и умеренного снижения систолической скорости мозгового артериального кровотока при нормальных или несколько сниженных показателях М, что, как правило, соответствовало ЦИ I ст.

Основным (29 детей - 58%) вариантом синдрома дезадаптации сердечнососудистой системы был смешанный, представленный сочетанием дизритмии с транзиторной дисфункцией миокарда и/или неонатальной легочной гипертензией. У этих новорожденных встречались как синусовые, так и эктопические аритмии (наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, в том числе парная и групповая, наджелудочковая тахикардия), а также брадикардия в сочетании с нарушением АВ и/или синоатриальной проводимости. Сочетанное нарушение функции синусового и атриовентрикулярного узла позволило установить у 10 детей с ЦИ II ст. (с сочетанными ишемически-геморрагическими нарушениями, в т.ч. внутрижелудочковыми кровоизлияниями генерализованным отеком мозга) диагноз синдром слабости синусового узла. При этом длительность пауз ритма тесно коррелировала с тяжестью ЦИ.

Следует отметить, что пациенты этой группы, как правило, перенесли сочетанную (острую и хроническую) перинатальную гипоксию и имели комбинацию двух и более патологических факторов, способных оказывать негативное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы, в том числе гипербилирубинемию (10 детей), внутриутробное инфицирование (16 детей), а также анемию (5), электролитный дисбаланс (2), интоксикации (9) и прочее.

Таким образом, на основании проведенного исследования подтверждена ведущая роль перинатальной гипоксии и ишемически-гипоксической энцефалопатии в генезе дизритмий у новорожденных и детей раннего возраста

На следующем этапе работы мы оценили противоаритмический эффекта мексидола у 60 детей с экстрасистолией 1-11 ФК и перинатальной энцефалопатией. После проведенного курса лечения мексидолом отмечалась четкая положительная динамика аритмического синдрома в виде уменьшения числа одиночных наджелудочковых экстрасистол на 67% от исходного уровня (р<0,05). На фоне рибоксина уменьшение выраженности дизритмии было менее заметным (на 31% от исходного уровня, р<0,05). Число желудочковых экстрасистол уменьшилось при использовании мексидола на 75% (р<0,05), а при применении рибоксина - лишь на 40% (р<0,05) относительно исхода (рис. 3).

Рисунок 3.

одиночные наджелудочковые одиночные желудочковые

экстрасистолы экстрасистолы

мексидол рибоксин мексидол рибоксин

■ до лечения □ после лечения

Р и с. 3. Динамика среднего числа экстрасистол на фоне терапии мексидолом. Примечание: * - отличия от исходных данных достоверны при р<0,05

На фоне терапии мексидолом одновременно отмечалось повышение ЧСС сна, а так же минимальной ЧСС на 5,1-13,4% (р<0,05) (рис. 4) и уменьшение средней продолжительности пауз ритма на 18% (р<0,05), что свидетельствует об улучшении функции синусового узла. Тогда как в группе сравнения регистрировалось лишь статистически значимое уменьшение брадикардии в период ночного сна. По результатам стандартной ЭКГ у новорожденных, получавших мексидол, в отличие от группы сравнения отмечалось уменьшение реполяризационных ишемических и токсических нарушений в виде суммарного отклонения сегмента БТ от изолинии с 1,2±0,1мм до 0,2±0,3 мм (р<0,05).

Рисунок 4.

Мексидол Рибоксин

лечения

□ после лечения

ЧССср бодрсгв.

ЧССшш ЧССср ЧССггпп

бодрсгв.

Р н с. 4. Динамика ЧСС на фоне терапии мексидолом. Примечание: * - отличия от исходных данных достоверны при р<0,05

Использование мексидола также способствовало уменьшению средней (за сутки) продолжительности интервала <2Тс на 2,1% (р<0,05) и восстановлению СА- и АВ-проводимости. Последний эффект проявлялся в виде уменьшения числа эпизодов СА-блокады, АВ блокады I и II ст. и АВ диссоциации на 71,2%, 26% и 69% (р<0,05) от исходного уровня соответственно. У рибоксина положительное влияние на сино-атриальную и атриовентрикулярную проводимость отсутствовало.

Применение мексидола в составе нейрометаболической терапии оказало противоаритмический эффект в 56% случаев, тогда как на фоне препарата сравнения рибоксина общий противоаритмический эффект имел место у 39% детей (рис. 5). Следует заметить, что полный противоаритмический эффект от использования мексидола зарегистрирован у 5 (19%), а частичный - у 10 (37%) детей. При применении в качестве кардиоцитопротектора рибоксина полный эффект отмечен только у 3 детей (9,7%), а частичный - у 9 детей (29%).

Рисунок 5

Мексидол Рибоксин

Ш полный противоари тмический эффект ■ частичный противоари тмический эффект □ нет эффекта

Р и с. 5. Противоаритмический эффект мексидола в монотерапии экстрасистолии 1-Й функционального класса

Исходно систолическая функция левого желудочка (ЛЖ) была нарушена у 19 детей (31,7%), диастолическая функция - у 13 детей (21,7%), сочетанная систоло-диастолическая дисфункция выявлена у 15 детей (25%) данной группы. В основном это были недоношенные дети с ЦИ II ст. и сочетанием нескольких факторов риска в перинатальнм анамнезе. По данным Эхо-КГ статистически значимое (при сравнении парным ^критерием Стьюдента) повышение сократительной способности ЛЖ и ФВ (с 64,5+2,1 до 71,2+3,3% - на 10,3% от исходного уровня) отмечено у пациентов, получавших в качестве кардиоцитопротекгора мексидол. После курса лечения в этой группе не регистрировалась диастолическая и сочетанная систоло-диастолическая дисфункция левого желудочка. У пациентов, получавших рибоксин, увеличение ФВ составило лишь 2,1% (р<0,05), при этом в 2 случаях сохранялась диастолическая дисфункция ЛЖ и в 3 -сочетанная систоло-диастолическая дисфункция левого и/или правого желудочка.

Очевидно, что противоаритмический эффект мексидола при экстрасистолии у детей раннего возраста может быть обусловлен как его положительным влиянием на метаболизм ишемизированного миокарда за счет энергообеспечивающего антигипоксантного и антиоксидантного эффекта [Яснецов В.В., 2005; Потапова И.С. и соавт., 2006; Ласков В. Б. и соавт., 2007; Инчина В. И., 2009], так и коррекцией нарушенных в условиях гипоксии, церебро-кардиальных взаимодействий благодаря церебропротекторным и вазоактивным свойствам препарата [Местер Н. В. , 2007; Яхно Н. Н„ 2008; Дамулин И. В., 2009; Котова О. В., 2009]. Достаточно короткий период лечения (3 недели) не позволил нам выявить статистически значимого влияния мексидола на структурные изменения ЦНС (в частности, резидуальные ишемические нарушения, вентрикуломегалию и т.д.), но сопровождался регрессом неврологической симтоматаки и положительным влиянием на состояние сосудов мозга.

Особенно заметным был эффект мексидола у новорожденных с синдромом угнетения (выявляемость которого снизилась с 18 до 3%), а также у детей раннего возраста с синдромом вегето-висцеральных дисфункций и мышечной гипотонии (выявляемость которых на фоне проводимой комплексной медикаментозной и немедикаментозной терапии уменьшилась с 33 до 10% и с 18 до 6%). Тогда как в группе сравнения при наличии качественно подобной положительной динамики клинического состояния детей статистически значимый эффект отсутствовал. Что еще раз подтверждает наличие у мексидола собственных нейропротекторных и вегетотропных свойств [Оковитый С. В., 2006; Дамулин И. В., 2009].

По данным допплерографии сосудов головного мозга у детей с одиночной экстрасистолией в процессе лечения мвксидолом отмечалось нормализация М с 0,65±0,01 до 0,68±0,01 (р<0,05), а сниженные значения индекса резистентности (свидетельствующие о резидуальном нарушении тонуса сосудов на фоне перенесенной гипоксии) не выявлялись совсем. Параллельно выявлено возрастание средних значений Уб (с 71,4±1,05 до

77,1±4,52 см/сек) и (с 20,4±0,03 до 25,8±0,93см/сек). Полученные данные подтверждают благоприятное влияние мексидола на артериальный мозговой кровоток и хорошо согласуются с улучшением общего состояния пациентов В тоже время при использовании рибоксина, несмотря на отсутствие значимых изменений систолической и диастолической скорости церебрального кровотока, индекс резистентности изменялся незначительно (0,68±0,01 против 0,65±0,02 от исхода, (р>0,05), выходя за пределы нормы более чем у половины детей.

На последнем этапе клинического исследования мы оценили влияние мексидола на противоаритмическую активность кордарона у 40 детей с экстрасистолией Ш-1У ФК, из которых 22 ребенка получали только кордарон в полной терапевтической дозе и 18 детей комбинацию кордарона и мексидола. На основании ранее проведенных исследований (Зайнутдинов Т.А., 2008) при проведении комбинированной противоаритмической терапии нагрузочная доза кордарона была снижена на 30-35% от среднесуточной. При отсутствии эффекта (клинического, эхокардиографического) она повышалась до получения клинического эффекта или развития побочных реакций и составила в среднем 10,7*0,5 мг/кг (р<0,05), что на 31,5% ниже аналогичной дозы антиаритмика в монотерапии.

Динамика показателей ХМ в процессе лечения представлена на рисунках 6 и 7. Кордарон оказывал выраженный противоаритмический эффект у детей раннего возраста с экстрасистолией высоких градаций. Число одиночных наджелудочковых экстрасистол уменьшилось в среднем на 62%, парных - на 75% от исходного уровня (р<0,05). Групповые наджелудочковые экстрасистолы на фоне лечения кордароном не регистрировались совсем (рис. 6). Среднее количество одиночных желудочковых экстрасистол уменьшилось на 81%, парных - на 63%, групповых - на 90% относительно исходного уровня (р<0,05).

На фоне сочетанной терапии кордароном и мексидолом были получены сходные результаты. Среднее количество одиночных и парных наджелудочковых экстрасистол уменьшилось на 64% и 87% соответственно (р<0,05), групповых экстрасистолы исчезли полностью. Среднесуточное число одиночных желудочковых экстрасистол на фоне сочетанной терапии снизилось на 91%, парных - на 66% и групповых - на 100% от исходного уровня (р<0,05).

Как и следовало ожидать, противоаритмический эффект кордарона развивался на фоне подавления функциональной активности СУ (рис. 7), что проявлялось выраженным снижением средней ЧСС дневного и ночного сна и минимальной ЧСС на 12-23% от исходного уровня (р<0,05), тогда как на фоне сочетанной терапии кордароном и мексидолом отмечена незначительная реакция минимальной ЧСС в виде ее снижения на 3,9% (р<0,05). Данный эффект может быть связан как с применением более низкой дозы кордарона для получения аналогичного противоаритмического эффекта, так и с непосредственной способностью мексидола, оказывая самостоятельный антиаритмический эффект, поддерживать автоматизм

клеток синусового узла (Ванькова A.B., 2005; Куркина Н.В., 2005; Котляров A.A., 2008; Александрова Т.С, 2009; Аросланкина O.A., 2010).

Рисунок 6.

наджелудочковые экстрасистолы желудочковые экстрасистолы

кордарон кордарон+ кордарон кордарон+

мексидол мексидол

И одиночные_■ парные_□ групповые

Р И с. 6 Динамика среднего количества экстрасистол (в % от исходного уровня) на фоне монотерапии кордароном и сочетанной тераиии кордароном и мексидолом. Примечание; * - отличия от исходных данных достоверны при р<0,05.

Рисунок 7.

Кордарон Кордарон + Мексидол

ЧССср ЧССср ЧССгпах ЧССшш бодрств сон_

■ до лечения

ЧССср ЧССср ЧССшах ЧССтт болрств. сон_

□ после лечения

Р и с. 7. Динамика ЧСС на фоне монотерапии кордароном и сочетанной терапии кордароном и мексидолом. Примечание: * - отличия от исходных данных достоверны при р<0,05

Способность мексидола оптимизировать функцию основного водителя ритма подтверждалась при оценке продолжительности пауз ритма при разных режимах терапии. Установлено, что в ходе комбинированного лечения кордароном и мексидолом их средняя продолжительность уменьшилась на 4,2% (р<0,05), а при применении полной дозы кордарона, напротив, увеличилась на 2% от исходного уровня, что у половины детей выходило за рамки физиологических.

В целом в сравниваемых группах зарегистрирован сопоставимый противоаритмический эффект (рис. 8). На фоне сочетанной терапии кордароном и мексидолом полный эффект получен у 7 (39%%) и частичный эффект у 8 (44%) детей. При монотерапии эффект общий противоаритмический эффект имел место у 17 (73%).

Кордарон

Рисунок 8. Кордарон + Мексидол

йполный пративоаритмич еский эффект

■ частичный противоаритмич еский эффект

□ нет эффекта

Рис. 13. Противоаритмический эффеет кордарона и кордарона в сочетании с иексидолои в терапии экстрасистолий.

По результатам Эхо-КГ восстановление сократительной способности миокарда ЛЖ и повышение ФВ (+18,7% от исходного уровня, р<0,05) было более заметно у детей, получавших сочетанную терапию кордароном и мексидолом, по сравнению с монотерапией кордароном (увеличение ФВ на 1,3% от исхода р>0,05).

Немаловажным, на наш взгляд является тот факт, что при использовании кордарона в монотерапии в 36,4% случаев были зарегистрированы различные побочные эффекты. В том числе 1) экстракардиальные: у 2х детей (9,1%) — ухудшение аппетита, частые срыгивания и рвота; у 1 ребенка (4,5%) -повышение трансаминаз крови в 3 раза и 2) кардиальные: у 2-х детей (9,1%) -удлинение QTc по данным ХМ свыше 460 мс. При этом средняя продолжительность интервала QTc по данным стандартной ЭКГ на фоне монотерапии кордароном увеличивалась с 382:t12 до 458±14 (на 14,7%, р<0,05), тогда как сочетанное применение кордарона и мексидола изменяло длительность электрической систолы незначительно; у 3 детей (13,6%) имела место выраженная брадикардия (со снижением ЧСС более 30% от возрастной нормы), замедление CA- и АВ-проводимости. В группе сочетанной терапии побочные эффекты отмечались у 2 детей в виде незначительной брадикардии и не потребовали отмены кордарона. Следовательно, дополнительное использование мексидола позволило уменьшить суточную дозу антиаритмика на 31,5% при сохранении терапевтической эффективности и снижения частоты развития побочных реакций.

Таким образом, у детей раннего возраста перенесенная перинатальная гипоксия является основным этиологическим фактором в развитии нарушений ритма сердца как за счет прямого повреждающего действия на клетки проводящий системы, так и за счет нарушения нейрогуморальной регуляции сердечной деятельности [Вахляев В.Д., 200; Кравцова Л.А., 2000; Котлукова Н.П., 2003; Мутафьян O.A., 2003; Ледяев М.Я., 2004]. Мексидол, являясь антиоксидантом, антигипоксантом и кардиоцитопротеюгором [Левитина Е.В., 2001; Яснецов В.В., 2005; Ласков В.Б., 2007; Смирнов Л.Д., 2007], оказывает непосредственное положительное влияние на состояние

рабочего миокарда и проводящей системы сердца способствуя подавлению эктопических нарушений ритма и поддержанию при этом нормального функционирования синусового узла. Кроме того, обладая мощным вазоактивным и церебропротекторным действием [Оковитый С. В., 2006; Дамулин И. В., 2009; Инчина В. И., 2009; Котова О. В., 2009], мексидол способствует нормализации мозговой гемодинамики и устранению проявлений перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии с восстановлением центральной и вегетативной регуляции сердечного ритма, что также вносит свой вклад в реализацию терапевтического действия препарата. Не менее перспективной областью применения мексидола является его комбинация с классическими антиаритмиками, позволяющая при сохранении лечебного эффекта, существенно повысить безопасность их использования в педиатрической практике.

ВЫВОДЫ

1. В развитии аритмий у новорожденных и детей раннего возраста перенесенная перинатальная гипоксия имеет определяющее значение даже при наличии других причин (электролитные, инфекционные, токсические воздействия, структурные аномалии и др.). Это подтверждается выявлением признаков перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии у 85,7% детей, а так же тесной взаимосвязью варианта и тяжести аритмии со степенью перенесенной церебральной ишемии.

2. Мексидол при курсовом введении в дозе 10,0-12,0 мг/кг/сут у детей с нарушениями ритма на фоне перинатальной энцефалопатии гипоксически-ишемического генеза способствует восстановлению процессов ауторегуляции церебральной гемодинамики в виде нормализации тонуса сосудов и скорости мозгового кровотока и регрессу неврологической симптоматики.

3. Применение мексидола в комплексной терапии экстрасистолий 1-П ФК у детей раннего возраста оказывает противоаритмический эффект в 56% случаев (в т.ч. способствуя полному подавлению аритмии у 17,2% детей), оптимизируя показатели внутрисердечной гемодинамики и размеры полостей сердца, а также улучшая функцию синусового узла.

5. Добавление мексидола к лечению кордароном позволяет использовать на 31,5% меньшие нагрузочные дозы последнего при сохранении общего противоаритмического эффекта (76,3% при комбинированной и 69% при монотерапии антиаритмиком) и предупредить развитие типичных для кардиальных (удлинение С^Тс, замедление АВ-проводимости, брадикардии) и экстракардиальных побочных реакций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДАЦИИ

1. Целесообразно динамическое исследование показателей мозгового кровотока всем детям раннего возраста с частой экстрасистолией для оценки выраженности нарушений церебральной гемодинамики и контроля эффективности проводимой терапии.

2. Новорожденным и детям раннего возраста с экстрасистолией I-II ФК на фоне перинатальной энцефалопатии целесообразно в составе нейрометаболической терапии назначение мексидола в дозе 10-12 мг/кг/сут в/в капельно №10 с последующим переходом на пероральный прием таблетированной формы в той же дозе до 21-25 дней.

3. Детям раннего возраста со сложными нарушениями ритма (парная, груп-повая экстрасистолия) и проводимости на фоне перинатальной энцефалопатии целесообразно добавление мексидола в дозе 10-12 мг/кг/сут в/в капельно №10 с последующим переходом на прием внутрь таблетированной формы в той же дозе к традиционной антиаритмической терапии кордароном, что позволяет снизить нагрузочную дозу последнего, уменьшив тем самым частоту и выраженность побочных эффектов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Потанина Ю.В., Балыкова Л.А., Маркелова И.А., Зайнутдинов Т.А., Учеваткина О.Н. Комбинированная терапия нарушений ритма в детском возрасте. Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 40-летию мед. фак-та Мордовского гос. университета «Актуальные проблемы педиатрии» 17-18 мая Саранск, 2007г. Саранск, 2007. С.123-124.

2. Потанина Ю.В., Балыкова Л.А. Оценка комбинированной терапии нарушений сердечного ритма в детском возрасте. Тезисы итоговой научной студенческой конференции с международным участием «Татьянин день» М., 2007. С.51-52.

3. Потанина Ю.В., Зайнутдинов Т.А., Балыкова Л. А., Корнилова Т.И., Заварцева О.В., Кукина Т.Н. Комбинированная антиаритмическая терапия (КААТ) у детей. Тезисы V Всероссийского Конгресса «Детская кардиология-2008» 6-7 июня. М. 2008. С.254-255.

4. Потанина Ю.В., Маркелова И.А., Балыкова Л.А., Аржадеев С.А., Тумаева Т.С., Бикмаева К.Т. Эффективность некоторых метаболических препаратов и средств энтеральной поддержки в комплексной терапии застойной сердечной недостаточности. Сборник материалов XVI Съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».- М., 2009г. С.26-27.

5. Гарина C.B., Балыкова Л.А., Киселева М.И., Герасименко А.В, Тумаева Т.С., Потанина Ю.В., Бикмаева К.Т. Фармакологическая коррекция функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию. Детские болезни сердца и сосудов, М., №2,2009. С. 56-58.

6. Потанина Ю.В., Балыкова J1.A., Герасименко A.B., Маркелова И.А., Назарова И.С. Эффективность 3-оксипиридина сукцината в детской кардиологии. Вестник аритмологии, 2010. С. 393-394.

7. Потанина Ю.В., Балыкова JI.A., Герасименко A.B. Оценка эффективности мексидола в комплексном лечении аритмий у детей раннего возраста. Вестник аритмологии. М. 2010. С. 84-85.

8. Потанина Ю.В., Балыкова JI.A., Герасименко A.B. Эффективность применения 3-оксипиридина сукцината в неонатальной кардиологии. XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Сборник материалов конгресса, М. 2010. С.448.

9. Пиксайкина O.A., Балыкова JI.A., Тумаева Т.С., Корнилова Т.И., Костькина Н.П., Потанина Ю.В., Науменко Е.И. Случай рефрактерного трепетания предсердий у новорожденного. Вестник РУДН Серия Медицина -2010 - №3 - С.260-264.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ААП - антиаритмический препарат

ВПС - врожденные пороки сердца

ВНС - вегетативная нервная система

ВУИ - внутриутробные инфекции

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

КДР - конечный диастолический размер

КСР - конечный систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

МАРС - малые аномалии развития сердца

НСГ - нейросонография

ПП - правое предсердие

ПЖ - правый желудочек

СА — синоатриальная

СДССС - синдром дезадаптации сердечно сосудистой системы

ССС - сердечно-сосудистая система

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ХМ - холтеровское мониторирование

ХМПН - хроническая маточно-плацентарная недостаточность

ЦИ - церебральная ишемия

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭХО КГ - зхокардиография

Ш - индекс резистентности

Ув - систолическая скорость артериального кровотока

У<1 - конечная диастолическая скорость кровотока

Бумага офсетная. Формат 60x84 1/16. Гарнитура Тайме. Печать способом ризографии. Усл. печ. л. 1,48. Уч.- изд. л. 1,84. Тираж 100 экз. Заказ № 42 от 03.05.2011 г.

Отпечатано с оригинала-макета заказчика в ООО «Референт». 430000, г. Саранск, пр. Ленина, 21. Тел. (8342) 48-25-33.

Актуальность исследования. Одним из важных факторов, определяющих состояние здоровья, качества жизни, заболеваемости и смертности новорожденных и детей раннего возраста, являются патологические состояния перинатального периода, в частности, острая и хроническая перинатальная гипоксия [Суханова Л.П., Воронцов И.М., 2006; Шейбак JI.H., 2008; Копцова A.B., 2010]. Клинические и экспериментальные исследования позволили доказать негативное влияние перенесенной перинатальной гипоксии на рост и развитие плода, а также на процесс адаптации сердечно-сосудистой системы в раннем и позднем постнатальном периоде и риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в последующей жизни [Симонова Л.В., 2002; Филлипов Г.П. и соавт., 2008; Школьникова М.А., 2010; Капранова Е.И., 2010; Barker, 2000].

Одним из проявлений постгипоксической дезадаптпции сердечнососудистой системы является нарушения сердечного ритма и проводимости, представленные у детей раннего возраста широким спектром нарушений - от бессимптомной экстрасистолии до пароксизмальной тахикардии и полной атриовентрикулярной блокады [Адрианов A.B., 2008; Ковалев И.А. и соавт., 2009; Мутафьян O.A., 2009; Шарыкин A.C., 2009]. Развитию дизритмий могут способствовать функциональная незрелость центров продолговатого мозга, ответственных за регуляцию ритма сердца, дисфункция вегетативной (в том числе автономной) нервной системы и активация ренин-ангиотензин-альдостеронового каскада вследствие прямого действия гипоксии [Кравцова Л.А. и соавт., 2002; Ефимова Н.В., 2006; Котлукова Н.П. и соавт., 2008; Школьникова М.А. и соавт., 2010]. Кроме того, определенный вклад в развитие и поддержание нарушений ритма у детей раннего возраста вносят врожденные аномалии, токсические, электролитные расстройства и врожденные инфекции [Прахов A.B. и соавт., 2008; Дегтярева Е.А. и соавт., 2010; Ouarda F., 2002; Price J.F., 2002].

Учитывая сложность, многокомпонентность патогенеза и невозможность четкой идентификации этиологического фактора, медикаментозная коррекция перинатальных аритмий нередко является эмпирической и зачастую ограничивается назначением традиционного антиаритмика кордарона [Etheridge S.P., 2001; Pradhan М., 2006; Knirsch W., 2007]. При этом воздействие на этиологические факторы (гипоксия, вегетативный дисбаланс) и начальные звенья патогенеза (нарушения обменных процессов кардиомиоцитов) в расчет не принимается. По этой причине поиск новых методов патогенетической коррекции нарушений ритма у новорожденных и детей раннего возраста, перенесших анте- и интранатальную гипоксию, остается по-прежнему актуальным [Кравцова JI.A, 2010; Котлукова Н.П., 2010; Глухова JI.H., 2010].

Принимая во внимание имеющиеся в настоящее время литературные данные о высоком противогипоксическом, антистресорном, церебро- и кардиопротекторном эффектах мексидола [Петрушина А.Д., 2001; Бархатов М.В., 2002; Миронов Н.В., 2002; Акшулаков С. К., 2006; Левитина Е.В. и соавт., 2007; Парфенов В.А., 2007; Медведева Л.А., 2007; Яхно H.H., 2008; Бородина В.И., 2008; Дамулин И.В., Антоненко Л.М., 2009 и др.] и положительный опыт его использования в детской кардиологии и педиатрии [Левитина Е.В., 2001; Балыкова Л.А., 2003; Яцык Г.В., 2003; Котлукова Н.П., 2006] обоснована необходимость целенаправленного изучения эффективности препарата в терапии нарушений сердечного ритма у новорожденных и детей раннего возраста с перинатальной энцефалопатией.

Цель работы: изучить влияние мексидола на течение аритмий сердца у новорожденных и детей раннего возраста с ишемически-гипоксической энцефалопатией.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи: 1. Определить церебропротекторый эффект мексидола, учитывая ведущую роль церебральной ишемии и нарушений мозговой гемодинамики в генезе дизритмий у новорожденных и детей раннего возраста с перинатальной энцефалопатией.

2. Оценить эффективность мексидола в комплексной терапии экстрасистолий 1-П функционального класса (ФК) у новорожденных и детей раннего возраста с перинатальной энцефалопатией.

3. Изучить влияние мексидола на противоаритмическую активность J кордарона при экстрасистолии 1П-Г/ функционального класса у новорожденных и детей раннего возраста с перинатальной энцефалопатией.

Научная новизна. Установлено, что основной причиной нарушений ритма и проводимости в периоде новорожденное™ является перенесенная перинатальная гипоксия, способствующая развитию одновременно церебральной ишемии и постгипоксического синдрома дезадаптации сердечно-сосудистой системы, в виде сочетания дизритмий (наиболее часто - синусовой тахикардии, дисфункции синусового узла и экстрасистолии) с транзиторной дисфункцией миокарда и неонатальной легочной гипертензией с персистированием фетальных коммуникаций, выраженность которых тесно коррелирует со степенью церебральной ишемии, нарушениями мозговой гемодинамики (снижением/повышением индекса резистентности и нарушением скорости венозного оттока), и максимальна у детей, имеющих сочетание церебральной ишемии (ЦИ) с гипербилирубинемией и признаками внутриутробного инфицирования.

Мексидол при курсовом введении в дозе 10-12 мг/кг/сут повышал эффективность традиционной терапии экстрасистолии у детей раннего возраста с перинатальной энцефалопатией, обеспечивая достижеиие противоаритмического эффекта у 56% пациентов, оказывая благоприятное влияние на сократительную способность миокарда левого желудочка, диастолическую функцию и размеры полостей сердца. Одним из компонентов терапевтического действия мексидола явилась его способность уменьшать выявляемость вызванных перинатальной гипоксией ишемических нарушений центральной нервной системы (ЦНС) и их последствий и восстанавливать ауторегуляцшо мозгового кровотока, повышая его систолическую и диастолическую скорость и нормализуя тонус артериальных сосудов, что сопровождалось регрессом клинической симптоматики энцефалопатии.

У пациентов с наджелудочковой и желудочковой экстрасистолией Ш-1У ФК мексидол в сочетании с кордароном способствовал оптимизации его противоаритмической активности, позволяя снизить дозу противоаритмического средства с 15,6+0,4 до 10,7+0,5 мг/кг/сут при сохранении терапевтического эффекта (76,3% в случае комбинированной и 69,1% - в монотерапии кордароном) и предупредить при этом возникновение серьезных побочных реакций.

Научно-практическая ценность работы. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о достаточной эффективности и хорошей переносимости мексидола у новорожденных и детей раннего возраста с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС и нарушениями сердечного ритма. Полученные данные могут служить обоснованием для проведения целенаправленных рандомизированных исследований по оценке эффективности и безопасности мексидола в комплексной коррекции неонатальных аритмий.

Внедрение результатов исследований. Результаты исследования используются в учебном и научном процессе на кафедре педиатрии Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева и в лечебной работе отделения патологии детей раннего возраста ГУЗ ДРКБ № 1 г. Саранска.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Мексидол в дозе 10-12 мг/кг/сут в течение 20-25 дней в составе комплексной терапии оказывает противоаритмический эффект у 56% новорожденных и детей раннего возраста с экстрасистолией 1-Н ФК и перинатальной энцефалопатией, способствуя устранению или уменьшению выраженности нарушений процессов реполяризации миокарда и восстановлению автоматизма синусового узла.

2. У детей 1 года жизни с одиночной мономорфной экстрасистолией на фоне перинатальной энцефалопатией использование мексидола способствует не только развитию противоаритмического эффекта, но и восстановлению ауторегуляции мозгового кровотока в виде повышения его систолической и диастолической скорости и нормализации индекса резистентности церебральных сосудов.

3. У детей раннего возраста с наджелудочковой и желудочковой экстрасистолией 1П-1У ФК мексидол оптимизирует использование кордарона, позволяя снизить его нагрузочную дозу на 31,5% без уменьшения терапевтического эффекта и предупредить негативное действие антиаритмика на функцию синусового узла, сино-атриальную и атрио-вентрикулярную проводимость, длительность электрической систолы, а также развитие экстракардиальных побочных реакций

Апробация работы. Материалы, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 40-летию медицинского факультета Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева (Саранск, 2007), на ежегодной научно-практической конференции Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева «Огаревские чтения» (Саранск, 2009), на Конгрессе педиатров России (Москва, 2009), на Международном конгрессе КАРДИОСТИМ-2010 (С-Пб, 2010), XI Конгрессе Российского Общества Холтеровского Мониторирования и Неинвазивной Электрофизиологии (РОХМиНЭ) (Вел. Новгород, 2010), на ХУП Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 2 статьи в рецензируемых журналах, входящих в перечень изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 164 страницах компьютерного набора, документирована 29 таблицами и иллюстрирована 33 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (главы 3-5), заключения и библиографического указателя, включающего 302 источника, в том числе 176 отечественных и 126 иностранных.

ВЫВОДЫ

1. В развитии аритмий у новорожденных и детей раннего возраста перенесенная перинатальная гипоксия имеет определяющее значение даже при наличии других причин (электролитные, инфекционные, токсические воздействия, структурные аномалии и др.). Это подтверждается выявлением признаков перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии у 85,7% детей, а так же тесной взаимосвязью варианта и тяжести аритмии со степенью перенесенной церебральной ишемии.

2. Мексидол при курсовом введении в дозе 10,0-12,0 мг/кг/сут у детей с нарушениями ритма на фоне перинатальной энцефалопатии гипоксически-ишемического генеза способствует восстановлению процессов ауторегуляции церебральной гемодинамики в виде нормализации тонуса сосудов и скорости мозгового кровотока и регрессу неврологической симптоматики.

3. Применение мексидола в комплексной терапии экстрасистолий 1-П ФК у детей раннего возраста оказывает противоаритмический эффект в 56% случаев (в т.ч. способствуя полному подавлению аритмии у 17,2% детей), оптимизируя показатели внутрисердечной гемодинамики и размеры полостей сердца, а также улучшая функцию синусового узла.

4. Добавление мексидола к лечению кордароном позволяет использовать на 31,5% меньшие нагрузочные дозы последнего при сохранении общего противоаритмического эффекта (76,3% при комбинированной и 69% при монотерапии антиаритмиком) и предупредить развитие типичных для кардиальных (удлинение (^Тс, замедление АВ-проводимости, брадикардии) и экстракардиальных побочных реакций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДАЦИИ

1. Целесообразно динамическое исследование показателей мозгового кровотока всем детям раннего возраста с частой экстрасистолией для оценки выраженности нарушений церебральной гемодинамики и контроля эффективности проводимой терапии.

2. Новорожденным и детям раннего возраста с экстрасистолией 1-П ФК на фоне перинатальной энцефалопатии целесообразно в составе нейрометаболической терапии назначение мексидола в дозе 10-12 мг/кг/сут в/в капельно №10 с последующим переходом на пероральный прием таблетированной формы в той же дозе до 21 -25 дней.

3. Детям раннего возраста со сложными нарушениями ритма (парная, груп-повая экстрасистолия) и проводимости на фоне перинатальной энцефалопатии целесообразно добавление мексидола в дозе 10-12 мг/кг/сут в/в капельно №10 с последующим переходом на прием внутрь таблетированной формы в той же дозе к традиционной антиаритмической терапии кордароном, что позволяет снизить нагрузочную дозу последнего, уменьшив тем самым частоту и выраженность побочных эффектов.