Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Эффективность лечения впервые выявленного туберкулеза органов дыхания у детей старшего возраста и подростков

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ТУБЕРКУЛЕЗА

На правах рукописи

ЕРШОВА Наталья Германовна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ У ДЕТЕЙ СТАРШЕГО ВОЗРАСТА И ПОДРОСТКОВ

14.00.26. - фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0034Б8491

и -

Москва 2009

003468491

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза

Российской АМН (директор - профессор, Заслуженный деятель науки РФ В.В. Ерохин)

Научный руководитель: доктор медицинских наук М.Ф. ГУБКИНА

Научный консультант: доктор медицинских наук Р.Ю. АБДУЛЛАЕВ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Мишин Владимир Юрьевич доктор медицинских наук, профессор Стаханов Владимир Анатольевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится 26 мая 2009 г. в 13.00 часов на заседании Диссертационного Совета Д. 001.052.01 в Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза Российской Академии медицинских наук (107564, Москва, Яузская аллея, д.2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального НИИ туберкулеза РАМН.

Автореферат разослан <$1» ^ 2009г.

Ученый секретарь

Специализированного Ученого Совета при ЦНИИТ РАМН

доктор медицинских наук, профессор В.А.Фирсова

Актуальность проблемы.

В связи с ухудшением эпидемиологической ситуации по туберкулезу и большим разнообразием его клинических форм, остаются актуальными вопросы совершенствования методов лечения. Вопросам лечения туберкулеза у детей и подростков посвящен целый ряд работ отечественных и зарубежных ученых [Юхименко Н.В., Митинская JI.A., Елуфимова В.Ф. с соавт. 2002; Сиренко И.А., Шматько С.А., Марченко O.IO. с соавт. 2003; Митинская Я.А. 2003; Фирсова В.А. 2005; Swanson DS; Starke JR. 1995; Hampel P. 1997; Donald PR; Schaaf HS. 2007; Starke JR. 2007; Newton SM. 2008]. Эти работы имели широкий спектр направленности научных исследований. Некоторые из них освещали эффективность применения различных противотуберкулезных препаратов и их комбинаций, другие - лечение отдельных клинических форм, отдельные работы были посвящены различным методам введения химиопрепаратов [Губкина М.Ф., 1996]. С 2003 года в лечении туберкулеза используются унифицированные режимы химиотерапии (Приказ МЗРФ №109 от 21 марта 2003 г.). В литературе последних лет мы не встретили работ, посвященных оценке эффективности химиотерапии у детей и подростков, проводимой по унифицированным схемам. Не нашли отражения в литературе также вопросы коррекции лечения. Эти положения требуют изучения.

В развитии, течении и исходах активного туберкулеза важную роль наряду с другими факторами, играет изменившаяся в современных условиях реактивность человеческого организма, определяющая в конечном итоге его ответную реакцию на внедрение и последующее размножение микобактерий туберкулеза (МБТ). Одним из звеньев неспецифической реактивности организма является системная воспалительная реакция, которая вначале включает мобилизацию систем клеточной и гуморальной защиты, а позднее может содержать также элементы их декомпенсации. Выраженность системной воспалительной реакции, прежде всего, характеризуется по степени повышения реактантов острой фазы (РОФ), каждый из которых имеет свои очерченные функции, концентрацию молекул средней и малой массы (МСМ), а также интенсификации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Однако литературные данные, посвященные изучению системного воспаления у больных туберкулезом детей и подростков, единичны и носят фрагментарный характер [Надыршина Р.Ш., 1984; Саркисян М.А., 1987; Каминская Г.О., 1997; Каминская Г.О., Абдуллаев Р.Ю., 2004]. Между тем, изучение особенностей этих реакций у больных туберкулезом детей и подростков, необходимы для целенаправленного воздействия на нарушенные звенья гомеостаза с целью достижения оптимальных результатов лечения. Эти соображения послужили основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования.

Повышение эффективности лечения впервые выявленного туберкулеза органов дыхания у детей старшего возраста и подростков путем оптимизации стандартных режимов химиотерапии.

Задачи исследования;

1. Изучить структуру, методы выявления и клинические проявления впервые выявленного туберкулеза органов дыхания у детей старшего возраста и подростков.

2. Оценить эффективность унифицированных режимов химиотерапии у детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания на основании клинико-рентгенологических, микробиологических данных и комплекса биохимических исследований в динамике.

3. Установить процент реального использования стандартных режимоз химиотерапии и изучить причины отклонения от стандартных режимов у детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания.

4. Изучить динамику показателей системного воспалительного ответа у детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания до и в процессе комплексного лечения.

Научная новизна.

Впервые проведена сравнительная оценка клинико-рентгенологических проявлений и лабораторных показателей у детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания, выявленных активными методами и при обращении за медицинской помощью.

Впервые проведена оценка эффективности унифицированных режимов химиотерапии у детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания.

Впервые проведена оценка диагностической значимости динамики количественных показателей СРБ и объективного показателя интоксикации -МСМ у детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания.

Впервые установлено, что усиление процессов перекисного окисления липидов является компонентом системного воспалительного ответа у детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания.

Впервые изучены динамика показателей системного воспалительного ответа у детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания в зависимости от эффективности лечения.

Практическая значимость.

Установлены оптимальные сроки интенсивной фазы химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания детей старшего возраста и подростков.

Разработаны показания для применения 1Ш режима химиотерапии у детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания.

Установлена потребность в применении противотуберкулезных препаратов резервного ряда у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания детей старшего возраста и подростков.

Сформирован комплекс лабораторных тестов для прогнозирования течения туберкулезного процесса и контроля за эффективностью химиотерапии у детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных туберкулезом органов дыхания детей старшего возраста и подростков, выявленных при обращении за медицинской помощью, отмечаются выраженные клинические и рентгенологические проявления заболевания. Туберкулезные процессы, выявленные активными методами, характеризуются более скудной клинической картиной и меньшим объемом поражения легочной ткани.

2. Стандартные режимы химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания детей старшего возраста и подростков удается реализовать в полком объеме в 47,6% случаев. Причинами отклонений от стандартных режимов являются развитие неустранимых побочных реакций на противотуберкулезные препараты или наличие лекарственной устойчивости МБТ к химиопрепаратам.

3. Основными способами коррекции химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом детей старшего возраста и подростков, способствующими повышению эффективности лечения, являются: применение препаратов резервного ряда в рамках I или Ш стандартных режимов химиотерапии, продление интенсивной фазы лечения, перерегистрация больного на другой режим химиотерапии (11Б или IV) или применение индивидуального режима химиотерапии.

4. Оптимальное использование стандартных режимов химиотерапии позволило добиться благоприятных результатов лечения у большинства (75,0%) впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания детей старшего возраста и подростков.

5. Показатели системного воспалительного ответа закономерно изменяются при впервые выявленном туберкулезе у детей старшего возраста и подростков, отражая как реакции защиты (рост СРБ, агАТ, Нр), так и проявления метаболической декомпенсации (повышение МДА и снижение А/Г коэффициента).

6. Выраженность изменений в показателях системного воспалительного ответа связана со степенью интоксикации, формой процесса, наличием бактериовыделения и деструкции в легочной ткани.

7. Динамика показателей системного воспалительного ответа может служить объективным критерием при оценке эффективности лечения у больных туберкулезом детей старшего возраста и подростков.

Внедрение.

Результаты работы внедрены в практику лечебно-диагностической работы детско-подросткового отдела ГУ ЦНИИТ РАМН.

Апробация работы.

По теме диссертации сделано 8 сообщений на конгрессах и конференциях, 2 из них на международном конгрессе: на научно-практических конференциях молодых ученых, посвященных Всемирному дню борьбы с туберкулезом (Москва, 2007, 2008), на научно-практической конференции молодых ученых: «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2007), на детской секции Московского общества фтизиатров (Москва, 2007), на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), на 17th ERS Annual Congress (Stockholm, 2007).

Публикации.

По материалам исследования опубликовано 11 печатных работ, в том числе 2 в центральной печати, 3 в зарубежной печати, 5 в материалах национальных конгрессов и съездов.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 167 страницах машинописного текста, иллюстрирована 31 таблицей, 54 рисунками. Список литературы содержит 199 источников отечественных и 45 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинических наблюдений и методы исследования

В соответствии с поставленной целью и задачами исследования проведен анализ 154 историй болезни детей старшего возраста и подростков с различными формами впервые выявленного туберкулеза органов дыхания, находившихся на обследовании и лечении в детско-подростковом отделе ГУ ЦНИИТ РАМН с 2006 по 2008 годы. У всех больных туберкулезный процесс был активным.

Возраст обследуемых колебался от 12 до 17 лет: преобладали подростки (15 - 17 лет) - 119 человек (77,3%), значительно меньше было детей старшего возраста (12 - 14 лет) - 35 человека (22,7%). Соотношение мальчиков и девочек было равное: мальчиков - 72 человека (46,8%), девочек - 82 (53,2%).

Превалирующей формой туберкулеза органов дыхания являлся инфильтративный туберкулез (63,0%). У каждого пятого пациента диагностирован очаговый туберкулез - 34 человека (22,1%). Другие формы туберкулеза встречались в единичных случаях - 14,9% (плеврит - 9 чел., ТВГЛУ - 4 чел., диссеминированный туберкулез - 4 чел, туберкулема - 3 чел., первичный туберкулезный комплекс - 3 чел.), рис. 1.

Г

□ инфильтративная

■ очаговая ЭТВГЛУ

□ алеврит

■ туберкулема 0 диссемини рованная

■ птк

Рис.1. Структура клинических форм впервые выявленного туберкулеза органов дыхания у детей старшего возраста и подростков

У половины больных имело место малосимптомное начало заболевания (50,7%), реже наблюдалось подострое (30,5%) и острое (18,8%) начало болезни. 1 В 100% случаев имели место проявления синдрома интоксикации: выраженные - у 30 чел. (19,5%), умеренно-выраженные - у 72 чел. (46,7%), незначительные у 52 чел. (33,8%). Легочные симптомы встречались у 94 больных (61%). Изменения в гемограмме наблюдались у большинства пациентов (107 чел. - 69,5%).

Бактериовыделение отмечалось у каждого 3 пациента (38,3% - 59 чел.). Методом люминесцентной микроскопии МБТ обнаружены у 27 пациентов (17,5%), методом посева - у 52 человек (33,8%), обоими методами - 20 человек (13,0%). У 43 пациентов с положительными посевами проводили тест на лекарственную чувствительность МБТ к противотуберкулезным препаратам. Чувствительность ко всем противотуберкулезным препаратам была сохранена у | 16 больных (37,2%). Лекарственная устойчивость МБТ к препаратам основного ряда отмечена в 40,7% случаев (11 чел.), сочетание устойчивости к химиопрепаратам основного и резервного ряда - в 59,3% (16 чел.). Множественная лекарственная устойчивость (одновременная устойчивость к изониазиду и рифампицину) была выявлена у 11 пациентов, что составило 25,6% от числа больных с положительными результатами посева.

Соотношение бактериовыделения к распаду легочной ткани у больных туберкулезом легких составило 1/1,4 (38,3% и 53,2% соответственно).

При поступлении в отделение всем больным, помимо сбора анамнеза проводилось обследование по общему диагностическому минимуму (ОДМ): общий клинический осмотр больного, рентгенологическое обследование, лабораторные исследования (клинический анализ крови, мочи; микробиологическое исследование мокроты, исследование функции внешнего дыхания, ЭКГ].

Специальные исследования, являющиеся предметом работы, включали определение содержания молекул средней массы (МСМ), уровня гаптоглобина (Нр), активности агантитрипсина (агАТ), показателей С -реактивного белка (СРВ), общего белка (ОБ) и альбумин/глобулинового коэффициента (А/Г). Определение МСМ проводили спектрофотометрическим методом в трихлоруксусном фильтрате сыворотки крови при длине волны 254

нм [Николайчик В.В., 1991], Нр - риваноловым методом [Коппек I., ВоЬо1оуа Г,1963], арАТ - по трипсинингибирующей емкости сыворотки крови [Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С.,1977], СРВ - иммунотурбидиметрическим методом с наборами фирмы «Тегто1аЬ8уз1ет», ОБ - по биуретовой реакции с наборами реактивов фирмы "Согшау".

Состояние системы перекисного окисления липидов (ПОЛ-АОЗ) оценивали по содержанию в сыворотке крови конечного продукта ПОЛ -малонового диальдегида (МДА). Концентрацию МДА определяли методом [Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г.Д977], основанным на способности МДА при высокой температуре реагировать с 2-тиобарбитуровой кислотой, образуя окрашенный триметиновый комплекс с максимумом поглощения при 532 нм.

Из этических соображений контрольную группу из здоровых подростков не набирали, и в качестве условной нормы для арАТ, Нр и МДА показателей использовали данные лаборатории биохимии ГУ ЦНИИТ РАМН, полученные при исследовании взрослых здоровых добровольцев, поскольку возрастные зависимости для этих показателей по данным литературы, отсутствуют. Нормальные показатели для СРБ и МСМ в сыворотке крови в литературе являются общепринятыми.

Исследования проводили 100 больным при поступлении в стационар] через 2 недели, 1, 2 и 3 месяца лечения (к окончанию интенсивной фазь] химиотерапии) и далее через каждые 3 месяца и перед выпиской.

Химиотерапию проводили в соответствии с унифицированными режимами, закрепленными в нормативных документах (Приказ МЗ РФ №109 от 21.03.03г.). Лечение впервые выявленных больных начинали по I режим ' (ИНгЕ/в), III режиму (НЯг/Е/Э) и П-Б режиму (НИгЕАБц/РО химиотерапии. Оценить эффективность химиотерапии по завершению стационарного этапг! лечения удалось у 103 из 154 обследованных больных.

Результаты исследования и их обсуждение

Мы провели сравнительную оценку туберкулезных процессов выявленных активными методами (95 чел. - 61,7%) и при обращении за медицинской помощью (59 чел. - 38,3%). Структура клинических форь-туберкулеза в сравниваемых группах представлена графически на рис. 2. 80,0%

60,0%

40,0%

20,0%

0,0%

Рис. 2. Структура клинических форм впервые выявленного туберкулеза органов дыхания в сравниваемых группах

Инфильтративный туберкулез с одинаковой частотой выявлялся в обеих группах: 1 группа - 60,0±5,0% (57 человек), 2 группа - 67,8±6,1% (40 человек). Очаговый туберкулез достоверно чаще диагностировался у больных 1 группы -29,5±4,7% (28 человек), чем у больных 2 группы - 10,2±3,9% (6 человек), Р<0,05. У всех больных 2 группы очаговый туберкулез имел осложненный и распространенный характер. Другие формы туберкулеза несколько чаще выявлялись у пациентов 2 группы (22,0±5,4% — 13 человек), в основном это были плевриты туберкулезной этиологии - 7 человек и диссеминированный туберкулез - 3 человека, по одному случаю имели место первичный туберкулезный комплекс, туберкулез внутригрудных лимфатических узлов и туберкулема. В 1 группе другие формы туберкулеза встречались у 10 человек, что составило 10,8±3,1% (ТВГЛУ - 3 человека, 111К - 2 человека, плеврит - 2 человека, туберкулема - 2 человека и ДТ - 1 человек). Различия по данному показателю между группами недостоверны, Р<0,1.

Процессы, выявленные активно, хотя и имели в 66,3% случаев распространенный характер с наличием деструкции легочной ткани почти у каждого 2-ого больного (45,5%), отличались либо незначительными, либо умеренно выраженными клиническими и лабораторными изменениями. При этом бактериовыделение отмечалось у каждого 3-его больного (29,5%), выявленного активным методом (табл. 1).

Характеристика туберкулезных процессов, выявленных при обращении за медицинской помощью была гораздо тяжелее. У больных, выявленных при обращении за медицинской помощью, отмечался значительный объем поражения легочной ткани (более 1 доли - 93,2%), в большинстве случаев (66,7%) с деструктивными изменениями. Соответственно этому клинические и лабораторные признаки заболевания имели выраженный характер. Бактериовыделение среди пациентов, выявленных при обращении за медицинской помощью, составило 52,5%.

Таблица 1.

Сравнительная характеристика туберкулезных процессов в зависимости от метода выявления

Основные характеристики Методы выявления Достоверность (Р)

активные методы (п=95) при обращении (п=59)

Легочные симптомы 47,4±5,1% 83,1±4,9% Р<0,001

Изменения в гемограмме 61,1±5,0% 83,1±4,9% Р<0,05

Распространенные процессы 66,3±4,8% 93,2±3,3% Р<0,001

Деструктивные процессы 45,5±5Д% 66,7±6,1% Р<0,05

Бактериовыделение 29,5±4,7% 52,5±6,5% Р<0,02

Оценка эффективности лечения проводилась у 103 больных, разделенных на 3 группы в зависимости от назначенного режима химиотерапии: 1 группа -25 человек (III режим), 2 группа - 56 человек (I режим), 3 группа - 22 человека (ИБ режим). Выбор режима зависел от степени распространенности туберкулезного процесса. Показания для назначения IIB режима были шире, регламентированных в нормативных документах (приказ МЗ РФ №109). Стандартный ИБ режим химиотерапии использовали у больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких, сопровождающимся острым началом заболевания, большим объемом поражения легочной ткани (более доли), наличием полостей распада, более 2 см в диаметре, обильным бактериовыделением по результатам микроскопического исследования.

Стартовые режимы и комбинации противотуберкулезных препаратов, применяемых у больных сравниваемых групп, схематично представлены на рис. 3.

Рис. 3. Стартовые режимы химиотерапии у больных 1,2 и 3 группы

Использовать стандартные режимы химиотерапии на протяжении всего курса лечения, в том числе с учетом перерегистрации на IV режим ХТ больных с МЛУ, удалось у 47,6% больных. В остальных случаях использовались модификации стандартных режимов (48,5%) или применение индивидуальных схем химиотерапии (3,9%). К модификациям стандартных режимов относили использование препаратов резерва в рамках I или П1 стандартных режимов, а также продление интенсивной фазы химиотерапии более 3 месяцев.

Причинами отклонений от стандартных режимов являлись неустранимые побочные реакции на противотуберкулезные препараты и наличие лекарственной устойчивости МБТ.

В целом, неустранимые побочные реакции на ПТП в интенсивную фазу лечения отмечались в 33,0% случаев (34 человека). Развитие неустранимых

побочных реакций в сравниваемых группах не зависело от количества принимаемых препаратов: 1 группа - 40,0±9,8% (10 человек), 2 группа -32,1±6,2% (18 человек), 3 группа - 27,3±5,1% (6 человек), и чаще наблюдалось при включении в схему лечения стрептомицина. Различия между группами не достоверны (Р]_2>0,6, Р].3>0,5, Р2-з>0,8).

Частота встречаемости неустранимых побочных реакций на отдельные ПТП представлена на рис. 3. Расчет производился на число больных, получавших данный препарат. Чаще всего неустранимые побочные реакции развивались на стрептомицин (42,2%), в 2 раза реже на рифампицин (22,3%) и в единичных случаях на другие ПТП основного и резервного ряда.

Ркс. 3. Частота встречаемости неустранимых побочных реакций к отдельным препаратам основного и резервного ряда среди впервые выявленных больных туберкулезом детей и подростков в целом

Коррекция химиотерапии у больных с неустранимыми побочными реакциями проводилась с использованием ПТП основного и резервного ряда, табл. 2.

Таблица 2,

Частота использования ПТП основного и резервного ряда для коррекции химиотерапии (ХТ) при развитии неустранимых побочных реакций у впервые выявленных больных туберкулезом детей и подростков в целом и в сравниваемых группах

Группы больных Число больных Коррекция химиотерапии с использованием ПТП Достоверность (Р)

основного ряда резервного ряда

1 группа 25 100,0 7 28,0±9,0 3 12,0±6,5 Р>0,2

2 группа 56 100,0 8 14,3±4,7 10 17,9±5,1 Р>0,7

3 группа 22 100,0 - 6 27,3±9,5 -

Всего 103 100,0 15 14,6±3,5 19 18,4±3,8 Р>0,5

Достоверность (Р) Р 1-2>0,2 Р 1.2>0,7 Р 1-з>0,3 Р 2-З>0,5

В целом ПТП основного и резервного ряда использовались для коррекции лечения с одинаковой частотой (14,6±3,5% и 18,4±3,8% соответственно), Р>0,5. Те же пропорции отмечались у пациентов, получавших лечение по 1 режиму ХТ (2 группа). В 1 группе (3 режим ХТ) ПТП основного ряда назначались в 2] раза чаще, чем ПТП резервного ряда (28,0±9,0% и ] 2,0±6,5% соответственно) хотя различия не достоверны, Р>0,2. Для коррекции лечения в 3 группе (2 режим) во всех случаях применяли препараты резерва.

Еще одной причиной коррекции химиотерапии являлось получение данных о лекарственной устойчивости МБТ у больных 2 и 3 группы с положительными результатами посевов. Наличие лекарственной устойчивости в целом установлено у 19,4% (20 человек) впервые выявленных больных туберкулезом, в том числе МЛУ - 10,7%. Факт наличия ЛУ был установлен, как у больных, получающих лечение по I режиму (61,5±13,5% - у 8 из 13 человек с положительным посевом), так и среди пациентов, начавших лечение по 1Ш режиму химиотерапии (66,7± 11,1% - у 12 из 18 человек с положительны посевом).

Все больные с МЛУ после получения данных об устойчивости МБТ] независимо от динамики туберкулезного процесса были перерегистрированы на ГУ режим химиотерапии. Помимо этого у 4 пациентов, начавших лечение по ПБ режиму, после получения данных о наличии ЛУ химиотерапия продолжена по индивидуальной схеме с учетом лекарственной чувствительности МБТ, у 2 больных применена коррекция внутри стандартного 1 режима (введен резервный препарат). Не нуждались в коррекции химиотерапии 3 больных с наличием ЛУ, т.к. к моменту получения данной информации препараты были исключены из схемы лечения в связи с развитием побочных реакций, рис. 4.

80,0% (

55,0%

41,7%

33,3%

20,0% 0,0%

2 группа

3 группа

В не нуждались в коррекция ХТ/коррекция внутри режима ■ перерегистрация на 4 режим

□ назначение индивидуального режима_

Рис. 4. Способы коррекции химиотерапии при получении данных о ЛУ в целом и в сравниваемых группах

Мы изучили среднюю продолжительность интенсивной фазы в каждой группе, рис. 5.

Средняя продолжительность интенсивной фазы лечения у больных 1 группы (III режим химиотерапии) составила 117,9±10,7 доз. У 8 больных (32,0%) интенсивная фаза длилась 2 месяца, у большинства пациентов (17 человек - 68,0%) - 3 месяца и более. Продление интенсивной фазы до 3

месяцев у 7 человек (28,0%) было связано с отсутствием положительной рентгенологической динамики к двум месяцам лечения. Продление интенсивной фазы более 3 месяцев у 10 пациентов (40,0%) обуславливалось либо торпидным течением туберкулезного процесса, либо формированием локального пневмосклероза и назначением патогенетических методов лечения, что не позволяло перейти на прием двух противотуберкулезных препаратов из-за опасения возникновения обострения процесса. Средняя продолжительность общего срока стационарного лечения в данной группе больных составила 154,16±11,8 доз.

1 группа 25 чел

ИФ-ГО режим

ИФ-1 режим, 50 чел

ИФ-1 реж.+1У рсж.. 6 чел

ИФ-11Б режим, 17 чел

ИФ-ПБ рсж.+1У реж..

X]-

117,9±10,7

209,75±29.

Рис. 5. Средняя продолжительность интенсивной фазы химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом детей старшего возраста и подростков с различными режимами химиотерапии

Средняя продолжительность интенсивной фазы у 50 пациентов 2 группы, получавших лечение в рамках 1 стандартного режима химиотерапии составила 109,3±6,1 доз. Два месяца интенсивную фазу химиотерапии получали 7 пациентов 2 группы, что составило 14,0%. В 40,0% случаев (20 человек) интенсивная фаза составила 3 месяца. Почти у половины больных (23 человека - 46,0%) продолжительность интенсивной фазы превышала 3 месяца. Причинами продления ИФ более 2 месяцев у пациентов 2 группы являлись торпидное или прогрессирующее течение процесса, связанное с эпизодами отмены ХТ из-за плохой переносимости ПТП и/или наличием лекарственной устойчивости МБТ.

Средняя продолжительность интенсивной фазы у 17 больных 3 группы (11Б режим) составила 121,5±10,2 доз. Интенсивную фазу в течение 3 месяцев получали 7 больных (41,2%), более 3 месяцев - 10 человек (58,8%). Интенсивная фаза продлевалась по тем же причинам, что и во 2 группе. В таблице 3. представлена продолжительность интенсивной фазы химиотерапии в месяцах у впервые выявленных больных туберкулезом, исключая больных с МЛУ МБТ.

Таблица 3.

Продолжительность интенсивной фазы по месяцам при различных режимах химиотерапии

Режимы химиотерапии Число больных Продолжительность ИФ

2 месяца 3 месяца более 3 месяцев

Ш режим 25 чел. 100,0% 8 32,0 7 28,0 10 40,0

I режим 50 чел. 100,0% 7 14,0 20 40,0 23 46,0

ПБ режим 17 чел. 100,0 % - 7 41,2 10 58,8

Всего 92 чел. 100,0% 15 16,3 34 37,0 43 46,7

Таким образом, в целом потребность в продлении интенсивной фазы химиотерапии более 3 месяцев по данным контрольного клинико-лабораторного и рентгенологического обследования составила 46,7% (43 человека).

Неэффективный результат интенсивной фазы химиотерапии в связи с наличием МЛУ отмечен у 11 пациентов (10,7%); у 6 человек (10,7%) 2 группы и у 5 человек (22,7%) 3 группы. В этих случаях отмечалось прогрессирование процесса, связанное с наличием МЛУ. Больные с неэффективным результатом интенсивной фазы лечения по I и 1ГБ режимам через 2-3 месяца были перерегистрированы на IV режим ХТ в соответствии со спектром лекарственной устойчивости. В этих случаях средняя продолжительность интенсивной фазы (с учетом продолжительности лечения до перерегистрации на IV режим) во 2 группе составила 228,0±37,9 доз (6,5-9 месяцев), в 3 группе -209,7±29,б доз (6-8 месяцев), рис.5.

У всех больных с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания не зависимо от объема поражения легочной ткани и клинико-лабораторных данных были получены благоприятные результаты лечения.

Наиболее сложной в оценке эффективности химиотерапии оказалась 1 группа больных с ограниченными процессами, малосимптомным течением заболевания и отсутствием бактериовыделения (III режим), рис. 6.

Единственным объективным критерием эффективности лечения у этих пациентов являлся рентгенологический. В связи с преобладанием продуктивного типа воспаления у данной категории больных рентгенологическая динамка была медленной: через 2 месяца (к окончанию стандартной интенсивной фазы) лечения ни у одного больного не отмечалось заметного рассасывания очаговых изменений, через 3 месяца - только у половины (54,2%) больных. У оставшейся части больных значительная положительная рентгенологическая динамика наблюдалась в более поздние сроки (6-12 месяцев) и была связана с присоединением патогенетических методов лечения преимущественно рассасывающего действия (лидаза, физиотерапия).

"У купиропапие симптомов интоксикации "♦"купирование легочных симптомов "Ч*""нормализацин гемограммы чС "значительное рассасывапие инфнльтративных и очаговых изменений

Рис. 6. Эффективность химиотерапии у больных 1 группы (Ш режим химиотерапии)

Несмотря на то, что по всем параметрам группа больных, начавших лечение по НБ режиму, была значительно тяжелее тех пациентов, которые начали лечение по I режиму, сроки купирования симптомов интоксикации, легочных симптомов, нормализации гемограммы и значительного рассасывания очаговых и инфильтративных изменений в сравниваемых группах достоверно не отличались (рис.7., рис.8.).

.100,0^

% , 88,0%

52,44 * 50-0% 1% 0 *

22,7«/»

1 мес 2 мес 3 нк 4-6 мес 9-12 мес

1 мес 2 мес 3 мес 4-6 мес 9-12 мес

купирование симптомов интоксикации

купирование легочных симптомов

"нормализация гемограммы

значительное рассасывание инфильтративных и очаговых изменений

купировал ж ежмптомов митвкздежшш |

купжровжяее окпгяных ежкятмеов

"кгрмикиии! гаиграмми .

шчктиьт риишшше кнфкяь.тр«ткани! Я очаговых нзмемякС

Рис. 7. Эффективность лечения у больных 2 группы

Рис. 8. Эффективность лечения у больных 3 группы

Прекращение бактериовыделения через 1 месяц лечения наблюдалось более чем у половины больных 2 группы (66,7±10,3% - 14 человек) и только у 1/3 пациентов 3 группы (36,8±11,1% - 7 человек), различия не достоверны, Р>0,1. Большая часть больных абациллировалась на 2 месяце лечения как во 2 группе, так и в 3 группе (95,2±4,7% - 20 чел. и 89,5±7,0% - 17 чел. соответственно). В итоге удалось достичь абациллирования у всех пациентов, рис. 9.

95,2% 95,2%

100,0°/,

100,0%

100%

80% ■

60% -

40% ■

20% ■ 0%

0% -

1 мес 2 мес 3 мес 4-6 мес

*2 группа Ш 1 3 группа

1 мес 2 мес 3 мес 6 мес 9-12 мес

"2 группа И 3 группа

Рис. 9. Сроки абациллирования в сравниваемых группах

Рис. 10. Сроки закрытия СУ в сравниваемых группах

Достоверные различия между 2-ой и 3-ей группами заключались только в проценте закрытия полостей распада, который зависел от первоначального размера деструктивных изменений (рис.10). При меньшей распространенности процесса заживление деструктивных изменений происходило чаще и быстрее. Так, к завершению интенсивной фазы химиотерапии (2-3 месяца лечения) во 2 группе полости распада закрылись у каждого второго пациента (53,3±8,6% - 16 из 30 человек). В связи с преобладанием полостей распада более 4 см в диаметре или систем полостей у больных 3 группы закрытие полостей распада к 3 месяцам отмечалось в единичных случаях - у 2 из 22 человек (9,1±6,1%), что достоверно реже, чем во 2 группе, Р2.3<0,005.

Больным, прошедшим 3-месячный курс химиотерапии, у которых не отмечалось уменьшения размеров полостей распада применяли методы коллапсотерапии. В наложении искусственного пневмоторакса (ИП) в целом нуждались 8 пациентов (2 группа - 5 человек и 3 группа - 3 человека), что составило 15,4% от числа больных с деструкцией легочной ткани. Видиоторакоскопическую коррекцию искусственного пневмоторакса проводили 4 пациентам. Средний срок поддержания ИП составил - 1,5 месяца. К этому сроку у 6 больных отмечалось заживление деструкции легочной ткани, у 2 пациентов 3 группы коллапсотерапия оказалась неэффективной, контроль проводили с помощью компьютерной томографии.

В целом, к концу срока стационарного этапа лечения (9-12 месяцев) без применения хирургических методов лечения не определялось полостей распада у 75,0% больных: во 2 группе - в 90,0±5,5% случаев (27 чел), в 3 группе - в 54,5±10,6% случаев (12 человек), различия достоверны, Р<0,05. У 13 больных

(25,0% от числа пациентов с деструктивными формами туберкулеза) с исходом в фиброзно-кавернозный туберкулез легких проведено плановое хирургическое лечение. Достоверно чаще в хирургическом лечении нуждались пациенты 3 группы - 45,5±10,6% (10 человек), чем во 2 группе - 10,0±5,5%, (5 человек), Р<0,05.

Таким образом, оптимизация стандартных режимов химиотерапии, а также расширение показаний для назначения 1П> режима и применение хирургаческих методов позволили повысить эффективность лечения впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания детей старшего возраста и подростков, включая пациентов с деструктивными процессами.

Изучение сдвигов показателей реакгантов острой фазы воспаления (СРБ, Нр и агАТ), молекул средней и малой массы (МСМ), конечного продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида (МДА) и А/Г коэффициента проводили у 100 детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания.

Установлено, что показатели системного воспалительного ответа закономерно изменяются при впервые выявленном туберкулезе у подростков, отражая как реакции защиты (рост СРБ, арАТ, Нр), так и проявления метаболической декомпенсации (повышение МДА и снижение А/Г коэффициента). В таблице 4. представлена частота отклонений показателей системного воспалительного ответа у детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания.

Таблица 4.

Частота отклонений в показателях системного воспалительного ответа у детей старшего возраста и подростке» с впервые выявленным туберкулезом органов

дыхания (в %%)

Показатели в ед. измерения Сдвиги в показателях

Норма Повышение Снижение

СРБ, мг/л 43,0 57,0 -

(М- АТ, мг/мл - 100,0 -

Нр, г/л 11,0 71,0 18,0

Общий белок, г/л 99,0 - 1,0

А/Г коэффициент 61,0 - 39,0

МСМ, ед.опт.пл. 11,0 89,0 -

МДА, нмоль/мл 4,0 96,0 -

Наиболее чувствительным РОФ оказался агАТ, повышенный у всех больных (100,0% случаев). Уровень Нр был повышен в 71,0% наблюдений, а наименее чувствительным РОФ оказался СРБ, значения которого были увеличены лишь у 57,0% больных. Нарушения в белковой формуле крови в виде снижения А/Г коэффициента имели место у 39,0% обследованных. Учитывая, что острофазные белки выполняют в организме важные защитные функции (бактерицидную, противовоспалительную, аптиоксидаптную, аптипротеолитическую и др.), рост их концентраций в циркуляции мы

расценили как реакцию адекватную и чисто защитную. Вместе с тем, снижение коэффициента А/Г свидетельствовало о том, что защитные функции, обеспечиваемые альбумином, были в известной мере декомпенсированы, а общее содержание белка удерживалось в пределах нормы за счет РОФ. Одновременно у подавляющего большинства пациентов (89,0%) был увеличен уровень МСМ. Повышение последнего позволяло предполагать, что в организме больных туберкулезом подростков в качестве закономерного явления имело место напряжение катаболических процессов в комбинации со снижением антитоксической функции печени. У 96,0% больных (т.е. практически у всех обследованных) выявлялось некомпенсированное усиление процессов ПОЛ, что документировалось патологическим ростом уровня МДА. В табл. 5. представлены количественные характеристики исследованных показателей.

Таблица 5.

Количественные показатели системного воспалительного ответа в сыворотке крови у детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов

дыхания (М±т п амплитуда)

Показатели и ед. измерения Группы обследованных

Здоровые Больные с впервые выявленным туберкулезом

СРБ, мг/л Амплитуда 3 0-3 13,2±2,5*. 0-131

си- АТ, мг/мл Амплитуда 1,33±0,05 1,0-1,67 ■ 2,17±0,5* 1,75-3,57

Нр, г/л Амплитуда 1,15±0,03 1,02-1,28 2,05±0,12* 0,6-5,06

Общий белок, г/л Амплитуда 75,0±1,0 65-85 75,7±0,5 65-85

А/Г коэффициент Амплитуда 1,35±0,02 1,2-1,5 1,2±0,02* 0,7-2,0

МСМ, ед.опт.пл. Амплитуда 0,240 0-0,240 0,292±0,005* 0,2-0,518

МДА, нмоль/мл Амплитуда 3,3±0,5 2,8-3,8 7,49±0,23* 3,34-12,93

* - различия с нормой достоверны

Полученные данные показали, что впервые выявленному туберкулезу у детей старшего возраста и подростков сопутствует выраженный системный воспалительный ответ в виде значительного нарастания концентраций агАТ и Нр при отставании реакции со стороны СРБ и снижения А/Г в сочетании с ростом маркеров интоксикации (МСМ) и декомпенсации процессов ПОЛ (МДА). Выраженность этих изменений связана с тяжестью, заболевания, оцениваемой по клинико-рентгенологическим параметрам (степень интоксикации, форма процесса, наличие бактериовыделения и деструкции легочной ткани).

Так при анализе сдвигов в показателях системного воспалительного ответа в сыворотке крови у больных с различной выраженностью туберкулезной интоксикации обнаружилось, что при мало выраженной

интоксикации средний уровень СРБ не превышал верхней границы нормы (2,б±0,5 мг/л), коэффициент А/Г также укладывался в пределы нормы (1,26±0,05), повышение Нр и агАТ было достоверным, но сравнительно небольшим (1,5±0,12 г/л и 1,26+0,05 мг/мл соответственно), и лишь показатели МДА и МСМ возрастали значительно (6,74±0,33 нмоль/мл и 0,294±0,007 ед.опт.пл. соответственно). При умеренной и выраженной интоксикации показатели СРБ увеличивались и начинали достоверно превышать норму (8Д±2,4 мг/л и 31,4±8,9 мг/л соответственно), а соотношение А/Г, напротив, достоверно снижалось (1,17±0,04 и 1,16±0,06 соответственно). Уровни Нр и МДА нарастали более значительно и достоверно превышали аналогичные показатели у больных со слабой интоксикацией (Нр - 2,06±0,05 г/л и 2,72+0,13 г/л соответственно; МДА - 7,95±0,32 нмоль/мл и 7,97±0,7 нмоль/мл соответственно). Вместе с тем, показатели агАТ и МСМ были повышены примерно в той же степени, что и у пациентов с мало выраженной интоксикацией, т.е., по-видимому, быстрого нарастания протеолитических (катаболических) процессов у пациентов с умеренно выраженной интоксикацией не происходило.

У больных с наличием распада в легочной ткани все описанные изменения были выражены достоверно более значительно, хотя и у пациентов без распада они носили достоверный характер. При сопоставлении больных, не выделявших и выделявших МБТ, у последних показатели РОФ оказались достоверно выше, но значения МСМ и МДА существенно не различались Таким образом, оказалось, что возникновение деструкции в легких оказывало более выраженное стимулирующее влияние на развитие системного воспалительного ответа, чем фактор бактериовыделения.

На фоне эффективной специфической ХТ показатели РОФ и МДА претерпевают благоприятную динамику, при этом СРБ и Нр нормализуются полностью, а показатели агАТ и МДА остаются слегка увеличенными, свидетельствуя о незавершенности репаративных процессов, т.е. о сохранении потенциальной активности, табл. 6. В группе больных с мало эффективным на начальном этапе лечением исходно обращали на себя внимание очень высокие значения РОФ, МДА и низкий показатель А/Г, что свидетельствовало о более глубоком исходном воспалительном стрессе, чем в сравниваемой группе. По истечении 2-х месяцев, при отсутствии видимого эффекта лечения, у соответствующих больных была проведена коррекция ХТ, после чего процесс приобрел позитивную динамику. Через 3 месяца лечения (т.е. спустя 1 мес после смены режима ХТ), наряду с положительной клинико-рентгенологической динамикой были отмечены благоприятные сдвиги со стороны ряда исследованных показателей, табл. 7. По существу, если исходные показатели системного воспалительного ответа в сравниваемых группах резко различались между собой, то к моменту завершения курса лечения, во всех случаях сопровождающегося достижением клинического эффекта, различия между группами практически полностью нивелировались (табл. 6., табл.7.).

Динамика показателей системного воспалительного ответа у детей старшего возраста и вываленным туберкулезом органов дыхания в процессе эффективного лечен

№ Группы больных Показатели и ед. изменения

п/п п СРВ, мг/л а1 - АТ, мг/мл Нр, г/л ОБ, г/л А/Г коэффициент МС1 ед.ош

1 Здоровые - <3 1,33±0,05 1,15±0,03 75,0±1,0 1,35±0,02 <0,2

2 до лечения 82 9,8±2,0* 2,11±0,05* 1,88±0,1* 75,7±0,б 1,22±0,03* 0,291±0

3 через 2 нед. лечения 78 8,2±2,7* 1,92±0,03* Р2-з<0,01 1,43±0,09* Р2-3<0,01 75,3 ±0,6 1,3±0, 04 0,367±0 Р2-3<С

4 через 1 мес. лечения 78 5,5±2,3* 1,83±0,02* Рз-4<0,05 1,16±0,04 Рз-4<0,05 74,9±0,5 1,3±0,03 0,354±0

5 через 2 мес. лечения 71 5,2±0,7* Р2-5<0,01 1,78±0,01* Р4-5<0,01 1,1±0.03 73,9±0,6 1,25±0,03* 0,345±0 Рз-5<0

6 через 3 мес. лечения 58 3,6±0,8* 1,75±0,01* 1,07±0,03 73,б±0,5 1,31 ±0,03 Рг-б<0,02 0,335±0

7 через 6 мес. лечения 34 2,7±0,5 р5.7<0,01 1,75±0,01* 1,17±0,03 71,1±0,5» р2.7<0,01 1,34±0,04 0,322±0 Р5-7<0

8 через 9 мес. лечения 12 2,3±0,б 1,76±0,01 * 1,22±0,03 71,4±0,4* 1,48±0,05* Р7-8<0,05 0,352±0 р7-8<0

9 через 12 мес. лечения 5 0,8±0,09 р8.9<0,05 1,73±0,01* 1,3±0,03* 75,0±0,3 Р8-9<0,01 1,4±0,07 0,356±(

♦-различия с нормой достоверны

Динамика показателей системного воспалительного ответа у детей старшего возраста и вываленным туберкулезом органов дыхания при неэффективной в интенсивной фаз

последующей коррекцией лечения. (М±ш)

№ Группы больных Показатели и ед. изменения

п/п п СРВ, мг/л а! - AT, мг/мл Нр, г/л ОБ, г/л А/Г коэффициент Г ед

1 Здоровые - <3 1,33*0,05 1,15±0,03 75,0±1,0 1,35±0,02 <

2 до лечении 18 20,9±9,1* 2,26±0,14* 2,28±0,36* 75,5±1,1 1,15±0,08* 0,3(

3 через 2 нед. лечения 18 20,3±7,8* 2,14±0Д* 2,08±0,2б* 7б,3±1,0 1,18±0,04* 0,3 Р2

4 через 1 мес. лечения 18 19Д±8,9+ 1,94±0,06* pjj(<0,05 1,63:10,2* 74,6±1,1 1,04±0,04* 0,3

5 через 2 мес. лечения 18 8,9±3,2* 1,83±0,02* 1,5±0,14* р2-5<0,05 73,8±1,2 1,4±0,07 р4-5<0,01 0,3

6 через 3 мес. лечения 15 4,5±1,8* 1,83±0,04* 1,4±0,09* 72,5±1,4 рз-б<0,05 1,3±0,11 0,3 Р4

7 через 6 мес. лечения 13 2,8±0,8 рз-7<0,05 1,72±0,02* Рб-?<0,05 1,06±0,08 рб-7<0,01 68,2±1,0* 1,0±0,01* Рб.?<0,05 0,3

8 через 9 мес. лечения 9 2,1 ±0,3 рз-8<0,05 1,77±0,01* 1,24±0,0б 71.9±1,2* 1,1 ±0,03* 0,3

9 через 12 мес. лечения 4 1,25±0,1 Рз-9<0,05 р5-9<0,05 1,74±0,01* 1,06±0,0б 69,7±0,37* 1,4±0,03 0,2" р8

ВЫВОДЫ

1. В структуре впервые выявленного туберкулеза органов дыхания у детей старшего возраста и подростков основной клинической формой являлся инфильтративный туберкулез легких (63,0%), реже диагностировался очаговый (22,1%) и другие формы туберкулеза (14,9%). Впервые выявленные процессы носили распространенный характер (76,6%) с наличием распада легочной ткани у каждого второго пациента (53,2%) и наличием бактериовыделения в 38,3% случаев. Доля МЛУ среди впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания составила 7,1%.

2. Выявление туберкулеза органов дыхания у детей старшего возраста и подростков преимущественно происходило активными методами (61,7±3,9%), ведущим из которых являлся флюорографический (47,4%) и достоверно реже при обращении за медицинской помощью (38,3±3,9%), Р<0,05.

3. Неустранимые побочные реакции на противотуберкулезные препараты в целом, отмечались у каждого третьего больного (33,0%). Частота их развития не зависела от количества препаратов в комбинациях и включения в схему лечения препаратов резервного ряда: I режим -31,2±6,2%, III режим - 40,0±9,8%, 11Б режим - 27,3±5,1% (Р,.3>0,6, Р1. 2>0,8,Р2.з>0,5).

4. Своевременно проведенная коррекция химиотерапии и расширение показаний для применения ПБ режима у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания детей старшего возраста и подростков, позволили достичь 100% абациллирования к 3 месяцам лечения, выраженного рассасывания инфильтративных изменений к 6 месяцам химиотерапии в 88,5% случаев, закрытия полостей распада без применения хирургических методов лечения в 75,0% случаев.

5. У детей старшего возраста и подростков впервые выявленному туберкулезу сопутствует выраженный системный воспалительный ответ, документированный повышением уровня СРБ (13,2±2,5 при норме <3 мг/л; р<0,01), пштоглобина (2,05±0,12 при норме 1,15±0,03г/л; р<0,01), агантитрипсина (2,17±0,05 при норме 1,33+0,05 мг/мл; р<0,01) и малонового диальдегида (7,49+0,23 при норме 3,3+0,5нмоль/мл; р<0,01). Одновременно повышается показатель эндогенной интоксикации -молекул средней и малой молекулярной массы (0,292 ±0,005 при норме <0,240 ед.опт. пл; р<0,01).

6. Сдвиги в показателях системного воспаления у детей старшего возраста и подростков связаны с формой туберкулеза, выраженностью туберкулезной интоксикации, наличием бактериовыделения и деструктивных изменений в легких.

7. Динамика показателей системного воспалительного ответа в процессе химиотерапии у детей старшего возраста и подростков зависит от эффективности проводимого лечения. При эффективном лечении показатели белков острой фазы и малонового диальдегида претерпевают

благоприятные сдвиги уже на ранних этапах лечения (через 1-3 месяца), а при недостаточной эффективности лечения сдвиги в показателях системного воспаления отсутствуют или носят менее выраженный характер.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показания для назначения 11Б режима химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания детей старшего возраста и подростков должны быть шире, чем представлены в нормативных документах: ИБ режим рекомендуется назначать больным инфильтративным туберкулезом с острым течением заболевания, поражением более одной доли легкого, наличием полостей распада более 2 см в диаметре, обильным бактериовыделением методом микроскопии.

2. Продолжительность интенсивной фазы химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания детей старшего возраста и подростков, получающих лечение по I или III режимам химиотерапии должна составлять не менее трех месяцев.

3. Оценка эффективности интенсивной фазы химиотерапии и решение вопроса о переходе на фазу продолжения лечения должны основываться на совокупности клинико-лабораторных, рентгенологических и микробиологических результатов обследования, ведущим критерием должен являться рентгенологический (выраженное рассасывание очаговых и инфильтративных изменений).

4. При расчете потребности в противотуберкулезных препаратах резервного ряда для лечения впервые выявленных больных туберкулезом необходимо учитывать, что они могут использоваться не только при назначении IIB и IV режимов химиотерапии, но и применяться с целью коррекции лечения в рамках I и III модифицированных стандартных режимов.

5. Определение уровня показателей системного воспаления (СРБ, гаптоглобина, ai-антитрипсина, молекул средней и малой массы малонового диальдегида) в сыворотке крови может быть рекомендовано в качестве дополнительных критериев для оценки эффективности химиотерапии у больных туберкулезом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ершова Н.Г., Абдуллаев Р.Ю., Каминская Г.О. Динамика показателей гаптоглобина и ai-антитрипсина в сыворотке крови у больных детей и подростков с впервые выявленным туберкулезом в процессе лечения // XTV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сб. резюме. - М., 2007. - С.544.

2. Ершова Н.Г., Губкина М.Ф., Мониторинг эффективности химиотерапии инфильтративного туберкулеза легких у детей и подростков в процессе

интенсивной фазы лечения // Научно-практическая конференция молодых ученых, посвященная Всемирному дню борьбы с туберкулезом: Сб. материалов - М., 2007. - С.4-5.

3. Ершова Н.Г., Абдуллаев Р.Ю. Показатели системного воспалительного ответа сыворотки крови у детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным туберкулезом в период интенсивной фазы лечения// Научно-практическая конференция молодых ученых, посвященная актуальным вопросам клинической и экспериментальной медицины: Сб. материалов. - С.- Петербург, 2007. - С. 167-168.

4. Ершова Н.Г., Абдуллаев Р.Ю., Проявления системного воспалительного ответа у подростков с впервые выявленным туберкулезом в процессе лечения // VIII Съезд Российских фтизиатров. - Туберкулез сегодня: Тезисы докладов. - М., 2007. - С.249-250.

5. Ершова Н.Г., Абдуллаев Р.Ю., Каминская Г.О., Губкина М.Ф., Овсянкина Е.С. Особенности системного воспалительного ответа у подростков с впервые выявленным туберкулезом // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2008.-№ 1.-С.4-6.

6. Ершова Н.Г. Сравнительная оценка показателей системного воспалительного ответа у больных туберкулезом детей с эффективным и неэффективным лечением И Научно-практическая конференция молодых ученых, посвященная Всемирному дню борьбы с туберкулезом: Сб. материалов - М., 2008. - С.30-32.

7. Абдуллаев Р.Ю., Губкина М.Ф., Ершова Н.Г. Использование показателей системного воспалительного ответа в оценке эффективности химиотерапии у подростков с впервые выявленным туберкулезом легких// Международный конгресс пульмонологов центральной Азии: Сб. тезисов. - Ташкент, 2008. - С. 102.

8. Губкина М.Ф., Ершова Н.Г. Эффективность интенсивной фазы химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания детей старшего возраста и подростков // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2009. - № 1. - С.33-36.

9. Ershova NG., Gubkina MF., The description and methods of pulmonary tuberculosis detection in children of older age and teenagers // Eur. Resp. J. -2007.-Vol.30. (Suppl.51).-p. 4125. -

10.Ershova NG., Abdullaev R.U., The role of lipid peroxidation in the systemic inflammation reply in treatment dynamics of elderly aged children and teenagers with newly detected ТВ // Eur. Resp. J. - 2007. - Vol.30. (Suppl.51). — p.4945.

11.Ershova N.,Abdullayev R. The dynamics of reactants of acute phase of inflammation in adolescents with newly detected drug-resistant ТВ during the treatment // Eur. Resp. J. - 2008- Vol.32, (Suppl.50) - p.427s.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Л/Г - альбумин/глобулиновый коэффициент

а,-АТ -альфа 1-антитрипсин

ИФ - интенсивная фаза

ЛУ - лекарственная устойчивость

МВТ - микобактерии туберкулеза

МДА - малоновый диальдегид

МЛУ - множественная лекарственная устойчивость

МСМ - молекулы средней массы

ОБ - общей белок

ОДМ - обязательный диагностический минимум

ПОЛ-АОЗ - перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита

НТК - первичный туберкулезный комплекс

ДТП - противотуберкулезные препараты

пт - пневмоторакс

РОФ - реактанты острой фазы

СРВ - С-реактивный белок

ТВГЛУ - туберкулез внутригрудных лимфатических узлов

хт - химиотерапия

ЭКГ - электрокардиография

Аш - амикацин

Сар - капреомицин

Ся - циклосерин

Е - этамбутол

Е1 - этионамид

- офлоксацин

Н - изониазид

Нр - гаптоглобин

К - канамицин

Р* - протионамид

Ре -ПАСК

И -рифампицин

ш> - рифабутин

Б - стрептомицин

ъ - ниразинамид

Ершова Наталья Германовна

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 20.04.2009 г. Формат 60x90,1/16. Объем 1.75 п.л. Тираж 100 экз. Заказ №640

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Краснопрудная, вл.13. т. (499) 264-30-73

www.firmablok.ru Изготовление брошюр, авторефератов, печать и переплет диссертаций.

В связи с ухудшением эпидемиологической ситуации по туберкулезу и большим разнообразием его клинических форм, остаются актуальными вопросы совершенствования методов лечения. Вопросам лечения туберкулеза у детей и подростков посвящен целый ряд работ отечественных и зарубежных ученых [Юхименко Н.В., Митинская JI.A., Елуфимова В.Ф. с соавт. 2002; Сиренко И.А., Шматько С.А., Марченко О.Ю. с соавт. 2003; Митинская JI.A. 2003; Фирсова В.А. 2005; Swanson DS; Starke JR. 1995; Hampel P. 1997; Donald PR; Schaaf HS. 2007; Starke JR. 2007; Newton SM. 2008]. Эти работы имели широкий спектр направленности научных исследований. Некоторые из них освещали эффективность применения различных противотуберкулезных препаратов и их комбинаций, другие -лечение отдельных клинических форм, отдельные работы были посвящены различным методам введения химиопрепаратов [Губкина М.Ф., 1996]. С 2003 года в лечении туберкулеза используются унифицированные режимы химиотерапии (Приказ МЗРФ №109 от 21 марта 2003 г.). В литературе последних лет мы не встретили работ, посвященных оценке эффективности химиотерапии у детей и подростков, проводимой по унифицированным схемам. Не нашли отражения в литературе также вопросы коррекции лечения. Эти положения требуют изучения.

В развитии, течении и исходах активного туберкулеза важную роль наряду с другими факторами, играет изменившаяся в современных условиях реактивность человеческого организма, определяющая в конечном итоге его ответную реакцию на внедрение и последующее размножение микобактерий туберкулеза (МБТ). Одним из звеньев неспецифической реактивности организма является системная воспалительная реакция, которая вначале включает мобилизацию систем клеточной и гуморальной защиты, а позднее может содержать также элементы их декомпенсации. Выраженность системной воспалительной реакции, прежде всего, характеризуется по степени повышения реактантов острой фазы (РОФ), каждый из которых имеет свои очерченные функции, концентрацию молекул средней и малой массы (МСМ), а также интенсификации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Однако литературные данные, посвященные изучению системного воспаления у больных туберкулезом детей и подростков, единичны и носят фрагментарный характер [Надыршина Р.Ш., 1984; Саркисян М.А., 1987; Каминская Г.О., 1997; Каминская Г.О., Абдуллаев Р.Ю., 2004]. Между тем, изучение особенностей этих реакций у больных туберкулезом детей и подростков, необходимы для целенаправленного воздействия на нарушенные звенья гомеостаза с целью достижения оптимальных результатов лечения. Эти соображения послужили основанием для проведения настоящего исследования. Цель исследования.

Повышение эффективности лечения впервые выявленного туберкулеза органов дыхания у детей старшего возраста и подростков путем оптимизации стандартных режимов химиотерапии. Задачи исследования:

1. Изучить структуру, методы выявления и клинические проявления впервые выявленного туберкулеза органов дыхания у детей старшего возраста и подростков.

2. Оценить эффективность унифицированных режимов химиотерапии у детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания на основании клинико-рентгенологических, микробиологических данных и комплекса биохимических исследований в динамике.

3. Установить процент реального использования стандартных режимов химиотерапии и изучить причины отклонения от стандартных режимов у детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания.

4. Изучить динамику показателей системного воспалительного ответа у детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания до и в процессе комплексного лечения.

Научная новизна.

Впервые проведена сравнительная оценка клинико-рентгенологических проявлений и лабораторных показателей у детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания, выявленных активными методами и при обращении за медицинской помощью.

Впервые проведена оценка эффективности унифицированных режимов химиотерапии у детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания.

Впервые проведена оценка диагностической значимости динамики количественных показателей СРБ и объективного показателя интоксикации — МСМ у детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания.

Впервые установлено, что усиление процессов перекисного окисления липидов является компонентом системного воспалительного ответа у детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания.

Впервые изучены динамика показателей системного воспалительного ответа у детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания в зависимости от эффективности лечения.

Практическая значимость.

Установлены оптимальные сроки интенсивной фазы химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания детей старшего возраста и подростков.

Разработаны показания для применения НБ режима химиотерапии у детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания.

Установлена потребность в применении противотуберкулезных препаратов резервного ряда у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания детей старшего возраста и подростков.

Сформирован комплекс лабораторных тестов для прогнозирования течения туберкулезного процесса и контроля за эффективностью химиотерапии у детей старшего возраста и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных туберкулезом органов дыхания детей старшего возраста и подростков, выявленных при обращении за медицинской помощью, отмечаются выраженные клинические и рентгенологические проявления заболевания. Туберкулезные процессы, выявленные активными методами, характеризуются более скудной клинической картиной и меньшим объемом поражения легочной ткани.

2. Стандартные режимы химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания детей старшего возраста и подростков удается реализовать в полном объеме в 47,6% случаев. Причинами отклонений от стандартных режимов являются развитие неустранимых побочных реакций на противотуберкулезные препараты или наличие лекарственной устойчивости МБТ к химиопрепаратам.

3. Основными способами коррекции химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом детей старшего возраста и подростков, способствующими повышению эффективности лечения, являются: применение препаратов резервного ряда в рамках I или III стандартных режимов химиотерапии, продление интенсивной фазы лечения, перерегистрация больного на другой режим химиотерапии (ПБ или IV) или применение индивидуального режима химиотерапии.

4. Оптимальное использование стандартных режимов химиотерапии позволило добиться благоприятных результатов лечения у большинства (75,0%) впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания детей старшего возраста и подростков.

5. Показатели системного воспалительного ответа закономерно изменяются при впервые выявленном туберкулезе у детей старшего возраста и подростков, отражая как реакции защиты (рост СРБ, аг АТ, Hp), так и проявления метаболической декомпенсации (повышение МДА и снижение А/Г коэффициента).

6. Выраженность изменений в показателях системного воспалительного ответа связана со степенью интоксикации, формой процесса, наличием бактериовыделения и деструкции в легочной ткани.

7. Динамика показателей системного воспалительного ответа может служить объективным критерием при оценке эффективности лечения у больных туберкулезом детей старшего возраста и подростков.

Внедрение.

Результаты работы внедрены в практику лечебно-диагностической работы детско-подросткового отдела ГУ ЦНИИТ РАМН.

Апробация работы.

По теме диссертации сделано 8 сообщений на конгрессах и конференциях, 2 из них на международном конгрессе: на научно-практических конференциях молодых ученых, посвященных Всемирному дню борьбы с туберкулезом (Москва, 2007, 2008), на научно-практической конференции молодых ученых: «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2007), на детской секции Московского общества фтизиатров (Москва, 2007), на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), на 17th ERS Annual Congress (Stockholm, 2007).

Публикации.

По материалам исследования опубликовано 11 печатных работ, в том числе 2 в центральной печати, 4 в зарубежной печати, 5 в материалах национальных конгрессов и съездов.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 164 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 таблицами, 53 рисунками. Список литературы содержит 199 источников отечественных и 45 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. В структуре впервые выявленного туберкулеза органов дыхания у детей старшего возраста и подростков основной клинической формой являлся инфильтративный туберкулез легких (63,0%), реже диагностировался очаговый (22,1%) и другие формы туберкулеза (14,9%). Впервые выявленные процессы носили распространенный характер (76,6%) с наличием распада легочной ткани у каждого второго пациента (53,2%) и наличием бактериовыделения в 38,3% случаев. Доля МЛУ среди впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания составила 7,1%.

2. Выявление туберкулеза органов дыхания у детей старшего возраста и подростков преимущественно происходило активными методами (61,7±3,9%), ведущим из которых являлся флюорографический (47,4%) и достоверно реже при обращении за медицинской помощью (38,3±3,9%), Р<0,05.

3. Неустранимые побочные реакции на противотуберкулезные препараты в целом, отмечались у каждого третьего больного (33,0%). Частота их развития не зависела от количества препаратов в комбинациях и включения в схему лечения препаратов резервного ряда: I режим -31,2±6,2%, III режим - 40,0±9,8%, ИБ режим - 27,3±5,1% (Р,.3>0,69 Р,.2>0,8, Р2-з>0,5).

4. Своевременно проведенная коррекция химиотерапии и расширение показаний для применения ПБ режима у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания детей старшего возраста и подростков, позволили достичь 100% абациллирования к 3 месяцам лечения, выраженного рассасывания инфильтративных изменений к 6 месяцам химиотерапии в 88,5% случаев, закрытия полостей распада без применения хирургических методов лечения в 75,0% случаев.

5. У детей старшего возраста и подростков впервые выявленному туберкулезу сопутствует выраженный системный воспалительный ответ, документированный повышением уровня СРБ (13,2+2,5 при норме <3 мг/л; р<0,01), гапто глобина (2,05±0,12 при норме 1,15±0,03г/л; р<0,01), а!-антитрипсина (2,17±0,05 при норме 1,33+0,05 мг/мл; р<0,01) и малонового диальдегида (7,49±0,23 при норме 3,3±0,5нмоль/мл; р<0,01). Одновременно повышается показатель эндогенной интоксикации - молекул средней и малой молекулярной массы (0,292±0,005 при норме <0,240 ед. опт. пл; р<0,01).

6. Сдвиги в показателях системного воспаления у детей старшего возраста и подростков связаны с формой туберкулеза, выраженностью туберкулезной интоксикации, наличием бактериовыделения и деструктивных изменений в легких.

7. Динамика показателей системного воспалительного ответа в процессе химиотерапии у детей старшего возраста и подростков зависит от эффективности проводимого лечения. При эффективном лечении показатели белков острой фазы и малонового диальдегида претерпевают благоприятные сдвиги уже на ранних этапах лечения (через 1-3 месяца), а при недостаточной эффективности лечения сдвиги в показателях системного воспаления отсутствуют или носят менее выраженный характер.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показания для назначения НБ режима химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания детей старшего возраста и подростков должны быть шире, чем представлены в нормативных документах: НБ режим рекомендуется назначать больным инфильтративным туберкулезом с острым течением заболевания, поражением более одной доли легкого, наличием полостей распада более 2 см в диаметре, обильным бактериовыделением методом микроскопии.

2. Продолжительность интенсивной фазы химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания детей старшего возраста и подростков, получающих лечение по I или III режимам химиотерапии должна составлять не менее трех месяцев.

3. Оценка эффективности интенсивной фазы химиотерапии и решение вопроса о переходе на фазу продолжения лечения должны основываться на совокупности клинико-лабораторных, рентгенологических и микробиологических результатов обследования, ведущим критерием должен являться рентгенологический (выраженное рассасывание очаговых и инфильтративных изменений).

4. При расчете потребности в противотуберкулезных препаратах резервного ряда для лечения впервые выявленных больных туберкулезом необходимо учитывать, что они могут использоваться не только при назначении ИБ и IV режимов химиотерапии, но и применяться с целью коррекции лечения в рамках I и III модифицированных стандартных режимов.

5. Определение уровня показателей системного воспаления (СРБ, гаптоглобина, а ¡-антитрипсина, молекул средней и малой массы малонового диальдегида) в сыворотке крови может быть рекомендовано в качестве дополнительных критериев для оценки эффективности химиотерапии у больных туберкулезом.