Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Диагностика и лечение билатерального рака молочной железы

На правах рукописи

Щедрин Дмитрий Евгениевич

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ БИЛАТЕРАЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.12,-онкология

13 Ш 2015

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2015

005568427

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России (директор института - д.м.н., профессор A.M. Беляев)

Научный руководитель: Семиглазов Владимир Федорович

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий научным отделом опухолей репродуктивной системы и отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России

Официальные оппоненты:

- Доктор медицинских наук, профессор Рашида Вахидовна Орлова, заведующая кафедрой онкологии медицинского факультета ФГБУ ВПО «Санкт-Петербургского Государственного Университета» Правительства Российской Федерации, г. Санкт-Петербург

- Доктор медицинских наук Вячеслав Григорьевич Черенков, профессор кафедры госпитальной хирургии по курсу онкологии Института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого, г. Великий Новгород

Ведущее научное учреждение:

государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится Л» ^2015 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 при ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России по адресу: 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России и на сайте: (http://www.niioncologii.ru/ru/node/284).

Автореферат разослан « /1» 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н. Бахидзе Елена Вилльевна

2

Актуальность темы.

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место среди всех онкологических заболеваний у женщин, особенно в возрасте старше 50 лет. Заболеваемость РМЖ неуклонно растет. Ежегодно в мире регистрируется около 1 млн. 300 тыс. новых случаев рака молочной железы, что составляет 22% от всех злокачественных новообразований у женщин (Мерабишвили В.М., 2003; Семиглазов В.Ф., 2008; Семиглазов В.В., 2009; Гарин А.М., 2010).

В Российской Федерации ежегодно выявляется около 60000 новых случаев РМЖ (Аксель Е.М., 2010; Давыдов М.И., 2012; Чиссов В.И., 2010; Мерабишвили В.М., 2012).

По данным различных авторов заболеваемость билатеральным синхронным раком молочной железы (СБРМЖ) колеблется от 1 до 3% (Hartman с соавт., 2005; Beckmann с соавт., 2011; Intra с соавт., 2004; Polednak с соавт., 2003). Также установлено, что у 5 - 10% больных, перенесших лечение по поводу первичного РМЖ, возникает контралатеральное метахронное поражение (БМРМЖ) в течение 10 лет после постановки первоначального диагноза (Yadav с соавт., 2008, Nsouli-Maktabi с соавт., 2011 и др.). Несмотря на то, что ежегодный риск заболевания БМРМЖ среди этих пациентов - чуть менее 1% в год, все же он в 2 - 6 раз выше заболеваемости первичным РМЖ в общей популяции населения (Fowble с соавт., 2001, Chen с соавт., 1999, Quan с соавт., 2008). Риск возникновения БМРМЖ увеличивается со временем, хотя примерно половина БМРМЖ возникает в течение 5 лет после постановки первичного диагноза (Nsouli-Maktabi с соавт., 2011, Gao с соавт., 2003).

После периода резкого возрастания частоты СБРМЖ в 1970 и 1980 годах, который совпал с внедрением в рутинную практику выполнения билатеральной маммографии при обследовании женщин, уровень СБРМЖ остается неизменным в последующие годы (Olsson с соавт., 2000).

До сих пор остается открытым вопрос о выделении по определенным признакам групп больных первичным РМЖ с высоким риском возникновения контралатеральной опухоли и профилактических мероприятиях, которые необходимо проводить с целью предотвратить или своевременно выявить опухоль во второй молочной железе.

Цель работы

Целью настоящего исследования является улучшение лечения билатерального рака молочной железы.

Задачи

1. Изучить влияние наследственных факторов (наличие и количество кровных родственников больных РМЖ, наличие носительства мутаций генов BRCA1, BRCA2) на риск развития метахронного РМЖ.

2. Оценить влияние клинико-патоморфологических факторов (лобулярный в сравнении с протоковым РМЖ, мультицентрический тип роста в сравнении с моноцентрическим, отрицательный статус гормональных [ER-/PR-] рецепторов в сравнении с положительным, гиперэкспрессия HER2 [3+] в сравнении с HER2 [-]) на риск возникновения контралатерального РМЖ.

3. Опираясь на современные представления о биологических подтипах РМЖ изучить влияние различных биологических подтипов первичной опухоли (люминальный-А, люминальный-В [HER2-neraTHBiibiii], люминальный-В [ШЖ2-позитивный], НЕЯ2-позитивный, трижды-негативный) на частоту и сроки возникновения метахронного РМЖ.

4. Определить группы пациентов, подлежащие более тщательному обследованию контралатеральной молочной железы и профилактическим мероприятиям, определить возможные пути медикаментозной профилактики возникновения метахронного РМЖ.

Научная новизна

С помощью современных методов иммуногистохимического исследования и определения гистологической степени злокачественности по методике Scarff-Bloom-Richardson в модификации Elston-EIlis, а также с применением FISH-теста была определена степень экспрессии гормональных рецепторов (ER/PR), наличие, или отсутствие гиперэкспрессии рецепторов HER2, а также гистологическая степень злокачественности, что позволило установить биологические подтипы билатерального РМЖ (люминальный-А, люминальный-В [НЕК2-негативный], люминальный-В [HER2-позитивный], НЕЯ2-позитивный, трижды-негативный) и оценить прогностическое и клиническое значение этих признаков среди малоизученной популяции больных с билатеральным РМЖ.

Информация получена из базы данных канцер-регистра отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава РФ за период с 2000 по 2013 год.

В работе представлены данные о 935 больных РМЖ, прослеженных в течение 10-ти лет, из них 85 больных имели билатеральный синхронный РМЖ (БСРМЖ), а 850 больных

4

имели первичный РМЖ, с последующим развитием метахронного контралатерального поражения у 115 больных.

Практическая значимость

Данная работа позволила выявить факторы риска билатерального рака молочной железы и подходы к профилактике возникновения метахронного РМЖ.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава РФ, Городского Клинического онкологического диспансера г. Санкт-Петербурга.

Положения, выносимые на защиту

1. Важнейшими факторами риска возникновения метахронного РМЖ являются наличие 3-х и более кровных родственников, страдающих РМЖ, носительство мутаций генов BRCA1, BRCA2, молодой возраст при диагностике первичного РМЖ (< 35 лет), лобулярный гистологический тип первичного РМЖ, мультицентричный тип роста, отрицательный статус гормональных рецепторов (ER-/PR-).

2. У больных с билатеральным синхронным РМЖ наблюдается частое совпадение биологического подтипа опухолей.

3. У больных с билатеральным метахронным РМЖ наблюдается относительно редкое совпадение биологического подтипа первичной и метахронной опухолей.

4. У больных с трижды-негативным подтипом первичной опухоли возникновение метахронного рака противоположной молочной железы любого подтипа (от люминального-А до трижды-негативного) не изменяет неблагоприятный прогноз заболевания.

5. Применение адъювантной гормонотерапии в течение 5-ти лет у больных с люминальным-А и люминальным-В (НЕК2-негативным) подтипами РМЖ позволяет значительно снизить вероятность возникновения метахронного РМЖ.

6. Для больных с ER+ РМЖ (люминальный -А и люминальный-В [HER2-]) характерны поздние (>5 лет) сроки возникновения метахронной опухоли в

противоположной молочной железе по сравнению с НЕ112-позитивным и трижды-негативным РМЖ.

Апробация работы и публикации

По теме диссертации опубликовано 13 статей в научных журналах, из которых 7 статей входят в перечень рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК РФ.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно выполнен анализ отечественной и зарубежной литературы, проанализированы данные первичной медицинской документации, составлена база данных и проведена статистическая обработка материала. Приведенные клинические данные получены и анализированы диссертантом самостоятельно. Анализ, обобщение полученных результатов, формулирование выводов, практических рекомендаций, написание и оформление диссертации автореферата, подготовка основных публикаций по теме диссертации выполнены автором лично.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 161 страницах машинописного текста, включает 20 таблиц и 52 рисунка. Список литературы состоит из 155 источников, в том числе 30 отечественных и 125 зарубежных авторов.

Материалы и методы исследования

В работе использованы материалы базы данных Ракового регистра отделения опухолей молочной железы НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, включающая данные о 5594 больных, получавших лечение в период с 2000 по 2013 год.

В работу вошли 935 больных, прослеженные в течение 10 лет и более, на которых имеется вся информация для определения биологического подтипа РМЖ. Из них билатеральный синхронный рак молочной железы (БСРМЖ) выявлен у 85 пациентов. С односторонним поражением было 850 пациентов, из них в течение 10-ти летнего периода наблюдения у 115 выявлен метахронный РМЖ. С односторонним поражением в течение всего периода наблюдения оставались 735 больных. Среднее время до выявления второй опухоли составило - 104.4 месяца.

Критерием, определяющим метахроииое заболевание, взят стандартный временной интервал от даты диагностики первичной опухоли до даты выявления рака в противоположной молочной железе, равный 6-ти месяцам. Все больные, у которых поражение контралатеральной молочной железы возникло раньше этого срока, считались страдающими синхронным РМЖ. Для определения различий между истинным контралатеральным поражением и метастатическим были приняты клинико-патоморфологические критерии. Достоверными признаками БМРМЖ считались выявление на маммограммах микрокальцинатов в опухолевом очаге и вокруг его, локализация опухоли в паренхиме ткани молочной железы, развитие опухоли на фоне фиброаденоматоза, выраженная пролиферация эпителия в дольках или протоках, сочетание инвазивной опухоли с компонентом рака in situ, мультицентричный рост опухоли, локализация опухоли во внутренних квадрантах (Попова Р.Т. 1981).

Первичная диагностика рака молочной железы производилась методами физикального обследования (осмотр, пальпация), маммографии, УЗИ молочных желез, у некоторых пациентов выполнялась МРТ молочных желез с контрастированием. При минимальных и непальпируемых опухолях выполнялась стереотаксическая биопсия.

Операцинный препарат, полученный в результате проведения хирургических операций, оценивался по 3 параметрам.

1. Гистологическое исследование. Оно включало 2 основных этапа: приготовление препарата и собственно микроскопическое исследование, результатом которого является установление гистологического типа опухоли.

2. Иммуногистохимическое исследование. Оценка экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ER и PR) была выполнена полу-количественным методом Allred scoring system. Определение гиперэкспрессии HER2 производилось так же иммуногистохимическим методом (Polysine, Histobond, Sialinised Slaid DAKO), набора «HercepTest» и раствора Epitope Retrieval Solution (DAKO). В спорной ситуации, при статусе опухоли 2+ проводился FISH-тест с использованием флуоресцентной метки - FISH (флуоресцентная in situ гибридизация).

3. Определение степени гистологической злокачественности проводилось по методике ScarfF-Bloom-Richardson в модификации Elston-Ellis.

На основании данных вышеуказанных исследований, все больные были разделены на группы по биологическому подтипу опухоли (люминальный-А, люминальный-В [НЕК2-негативный], люминальный-В [НЕК2-позитивный], НЕК2-позитивный, трижды-негативный) подтипы РМЖ (St. Gallen, 2011 и 2013).

7

Математическая обработка произведена с использованием статистической программы STATISTICA, версия 8.0 (StatSoft, Inc. 2008). Различия в клинических и патоморфологических характеристиках между молекулярными подтипами были оценены с помощью критерия Pearson хи-квадрат, Фишера (Двойрин В.В., 1985, Иванов O.A., 1997; Петрова Г.В., 2005) и дисперсионного анализа ANOVA. Для сравнения величин объективных ответов так же применялся критерий хи-квадрат.

Кривые общей и безрецидивной выживаемости были построены с помощью метода множительных оценок Kaplan-Meier. Существенность различий между сравниваемыми группами определялась с помощью критериев Wilkokson, Колмогорова-Смирнова и logrank test.

Для однофакторного и многофакторного анализа факторов прогноза были использованы полупараметрические модели Сох для расчёта пропорционального риска. Программно были рассчитаны величины пропорционального риска и 95% доверительные интервалы. Корреляционный анализ проведен по Kendall Tau.

Результаты

При первичном и последующих обследованиях, всем пациентам включенным в диссертационную работу, были произведены осмотр и пальпация молочных желез, а так же билатеральная маммография и билатеральное УЗИ молочных желез. В случае затруднений в постановке диагноза данными методами выполнялись МРТ молочных желез с внутривенным контрастированием и стереотаксическая биопсия. Так же МРТ выполнялась всем больным, являющимся носителями мутаций генов BRCA1 и BRCA2.

Из 935 больных РМЖ, прослеженных до 10 лет и более, только 477 пациентов (51%) подвергались регулярному ежегодному обследованию, включая осмотр и пальпацию, УЗИ и маммографию. Остальные 458 пациентов, несмотря на приглашения районных онкологов, проходили то или иное обследование, только в первые 3-5 лет после окончания лечения. По истечению 5-ти летнего срока у 49% пациентов наблюдались значительные интервалы между инструментальными обследованиями (УЗИ и маммография) как правило превышающие 1 год, а иногда (у 92 [9.8%] пациентов) 2 года.

Поэтому несмотря на вполне удовлетворительные показатели чувствительности и специфичности применявшихся диагностических методов (табл. 1) удельный вес распространенных стадий метахронного РМЖ неоправданно велик именно из-за нерегулярной явки пациентов на периодические инструментальные обследования.

Отмечается значительное преобладание I стадиии метахронного РМЖ у пациентов, регулярно (не реже 1 раза в год) проходивших профилактическое обследование второй

8

молочной железы после завершения лечения по поводу первичного РМЖ, по сравнению с больными, не подвергавшимися регулярному маммографическому и УЗИ обследованию (87% против 13%, соответственно).

Таблица 1. Оценка эффективности диагностических тестов.

Метод Маммография УЗИ молочных желез МРТ молочных желез Пункционная биопсия Трепан-биопсия

Чувствительность, % 86.1 81.3 93.8 65.2 95

Положительное предсказательное значение, % 89.5 86.7 94.5 97.9 98.9

Факторы относительного риска метахронного РМЖ.

Наследственные факторы. Из 115 больных БМРМЖ наличие РМЖ у 1-2 кровных родственников выявлено у 18 (16%) больных, а относительный риск (ЯК) развития БМРМЖ у данной категории равнялся 4. Наличие РМЖ у 3 и более кровных родственников отмечалось у 50 (43%) больных, а относительный риск развития БМРМЖ равнялся 10.75. Мутации генов ВИСА выявлены у 26 (23%) больных, относительный риск развития БМРМЖ (ЛЯ) равнялся 5.75. Важным фактором возникновения БМРМЖ является молодой возраст выявления первичной опухоли. Так БМРМЖ выявлен у 10 (9%) больных старше 50 лет и у 39 (34%) больных моложе 35 лет, а относительные риски (Ш1) равнялись 2.25 и 8.5 соответственно.

Клнннко-патоморфологические Факторы. У больных дольковым РМЖ относительный риск (ИЛ) развития контралатерального поражения (по сравнению с больными протоковым РМЖ) равнялся 3.5. Мультицентричный тип роста первичной опухоли выявлен у 30 (26.3%) больных, относительный риск (КК) (по сравнению с моноцентричным РМЖ) равнялся 6.6. Отрицательный статус гормональных рецепторов (ЕК-/РЯ-) наблюдался у 28 (24.3%) больных, относительный риск (в сравнении с ЕЯ+ РМЖ) равнялся 6.

В группе больных с билатеральным синхронным РМЖ (БСРМЖ) произведено определение удельного веса биологических подтипов левостороннего РМЖ относительно каждого из молекулярных подтипов правостороннего РМЖ. Кроме того произведено изучение 5-ти и 10-ти летней безрецидивной и общей выживаемости по каждой категории пациентов.

На рисунке 1 представлены кривые, отражающие 10-ти летнюю безрецидивную выживаемость больных БСРМЖ, имеющих люминальный-А подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли. Наилучший показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости (87.5%) наблюдался у больных, имеющих люминальный-А подтип правосторонней опухоли, одновременно с которой развился также люмилальный-А подтип левосторонней опухоли. У больных с люминальным-В (НЕ112-негативным) подтипом он равнялся 80%. У больных с люминальным-В (НЕЯ2-позитивным) подтипом - 50% (р=0.0275).

Рисунок 1. Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ, имеющих люминальный-А подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier).

Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ. имеющих люм-А подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

р=0.0275

Люм А

Люм BKIER2-) Люм В (HER2+)

На рисунке 2 представлены кривые, отражающие 10-ти летнюю безрецидивную выживаемость больных БСРМЖ, имеющих люминальный-В (НЕ112-негативный) подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли. Наилучший показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости (62.5%) демонстрируют больные, имеющие также люминальный-В (НЕЯ2-негативный) подтип левосторонней опухоли (р=0.0238).

Рисунок 2. Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ, имеющих люминальный-В (HER2-) подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier).

Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ, имеющих люм В (HER2-) подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier) Complete - Censored

1.0

2000 2500 3000 Время (дни)

р=0.0238

-Люм А

^---Люм В (HER2-)

...... Трижды нег

В группе больных с билатеральным метахронным РМЖ (БМРМЖ) произведено определение удельного веса биологических подтипов контралатерального РМЖ относительно каждого из молекулярных подтипов первичного РМЖ. Выполнена оценка 5-ти и 10-ти летней безрецидивной и общей выживаемости по каждой категории пациентов.

На рисунке 3 представлены кривые, отражающие безрецидивную выживаемость больных БМРМЖ, имеющих люминальный-А подтип первичной опухоли в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли. Наилучшие отдаленные результаты наблюдаются у больных, имеющих люминальный-А подтип первичной опухоли, у которых позже развился так же люмилальный-А подтип опухоли противоположной молочной железы. В этой группе показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости достиг 92%, а общей 96%. Дальнейшее изучение данной группы пациентов показало достоверное снижение данного показателя от люминального-В (НЕН2-негативного) [83.3%] до трижды-негативнго подтипа контралатеральной опухоли [44.4%; р=0.05]. У всех пациентов, имеющих люминальный-В (НЕК2-положительный) и НЕ112-положительный подтипы контралатеральных опухолей прогрессирование заболевания возникло ранее 10-ти летнего срока наблюдения, а показатель 5-ти летней безрецидивной выживаемости составил 50% для больных с люминальным-В (НЕК2-положительным).

Рисунок 3. Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ, имеющих люминальный-А подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа метахронной опухоли (Kaplan-Meier).

Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ. имеюних люминальньй-А подтип первичной опухоли в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored

500 1000 1500

2000 2500 3000 Время (дни)

3500 4000 4500

- Люм А

- Люм В (HER2-) ■ Люм В (HER2+)

HER2+ * — Трижды нег

На рисунке 4 представлены кривые, отражающие безрецидивную выживаемость больных БМРМЖ, имеющих люминальный-В (НЕЯ2-негативный) подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли. Показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости у больных, имеющих люминальный-А подтип контралатеральной опухоли равнялся 75%, люминальный-В (НЕЯ2-негативный) подтип - 66.7%, трижды-негативный подтип - лишь 25% (р=0.0635).

Рисунок 4. Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ, имеющих люминальный-В (HER2-) подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа метахронной опухоли (Kaplan-Meier).

Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ. имеющих люминальный-В (HER2-) подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

1.0 £ 0,9

I 0,8

V л

" 0.7 X

« 0,6 я

0 0,5 s

с£

§■ 0,4 0)

1 0.3 0.2 0,1

500 1000 1500

2000 Время (дни)

р=0.0635

— Люм А

Люм В (HER2-)

2500 3000 3500 4000 4500 нег

На рисунке 5 представлены кривые, отражающие безрецидивную выживаемость больных БМРМЖ, имеющих НЕЯ2-положительный подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли. В данной категории в качестве контралатеральных развились опухоли люминального-А и одноименного, НЕЯ2-положительного подтипов. Как при люминальном-А, так и при HER2-положительном подтипах контралатеральных метахронных опухолей в 100% случаев прогрессирование заболевания возникло ранее 5-ти лет наблюдения.

Рисунок 5. Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ, имеющих HER2+ подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа метахронной опухоли (Kaplan-Meier).

Беэрецидивная выживаемость больных БМРМЖ. имеющих HER2+ подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (KaplanMeier)

о Complete + Censored

0,9

0,8

Л

о 0,7

2

о яз 0,6

1 0,5

к 0,4

я

1 0,3

d

S л 0,2

а.

а) 0.1

L0

0.0

-0,1

600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200 2400 2600.. Время (дни)

- Люм А HER2+

На рисунке 6 представлены кривые безрецидивной выживаемости больных БМРМЖ, имеющих трижды-негативный подтип первичной опухоли. В данной категории в качестве контралатеральных развились опухоли люминального-А, люминального-В (НЕ112-негативного) и одноименного - трижды-негативного подтипов. Во всех случаях прогрессирование заболевания возникло ранее 10-ти летнего срока наблюдения, а 5-ти летняя безрецидивная выживаемость равнялась 20% у больных с люминальным-А и 22% у больных с трижды-негативным подтипами метахронного РМЖ (р—0.26).

Рисунок 6. Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ, имеющих трижды-негативный подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа метахронной опухоли (Kaplan-Meier).

Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ, имеющих трижды-негативный подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатерапьной опухоли (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

р=0.26

Люм А

Люм В (HER2-)

2000 Трижды нег

В зависимости от сроков возникновения контралатеральной опухоли группа больных с БМРМЖ была разделена на три временных интервала: 1-ранние сроки (до 3 лет), 2-промежуточные (от 3 до 5 лет) и 3-поздние (больше 5 лет).

Из 115 больных БМРМЖ у 45 (39.1%) контрлатеральная опухоль выявлена в срок

до 3 лет, у 30 (26%) в промежутке от 3 до 5 лет, у 40 (34.7%) пациентов контралатеральное

поражение возникло позднее 5 лет от момента постановки первичного диагноза. При

люминальном-А подтипе первичной опухоли (55 больных) в срок до 3 лет развитие

опухоли в противоположной молочной железе идентифицировано у 10.9% больных, в

период от 3 до 5 лет у 20% больных, а позднее (более 5 лет) развитие метахронной

опухоли зарегистрировано у большинства пациентов (69.1%). При люминальном-В

(НЕ112-негативном) подтипе первичной опухоли (29 больных) в срок до 3 лет развитие

опухоли в контралатеральной молочной железе зарегистрировано у 10.9% больных, в

промежуточный период от 3 до 5 лет у большинства больных (62.1%), позднее развитие

метахронного заболевания идентифицировано лишь у 6.9% пациентов. При

люминальном-В (НЕЯ2-позитивном) подтипе первичной опухоли (3 больных) в ранние

сроки (до 3 лет) поражение контралатеральной молочной железы наступило у

подавляющего числа больных (66.7%). При НЕЯ2-позитивном и трижды-негативном

подтипах развитие метахронной опухоли происходило в ранние сроки (до 3 лет, от

установления первичного диагноза) [табл. 2]. Таким образом, для наиболее

прогностически благоприятного люминального-А РМЖ характерны поздние (>5 лет)

14

сроки возникновения метахронного рака противоположной молочной железы. Наоборот, для «агрессивных» биологических подтипов (трижды-негативного и НЕ112-позитивного РМЖ) характерно раннее развитие метахронного рака.

Таблица 2. Распределение больных по срокам возникновения контралатерального рака в зависимости от биологического подтипа первичной опухоли.

Биологический подтип первичной опухоли Сроки возникновения метахронного РМЖ

п (%) < 3 лет (ранние) 3-5 лет (промежуточные) > 5 лет (поздние)

Люминальный-А 55 (47.9%) 6(10.9%) 11 (20%) 38(69.1%)

Люминальный-В (НЕЯ2 -) 29 (25.2%) 9(31%) 18(62.1%) 2 (6.9%)

НЕЯ2+ 10(8.6%) 9 (90%) 1 (10%) -

Трижды негативный 21 (18.3%) 21 (100%) - -

Чрезвычайно важным представляется вопрос, что в большей степени определяет прогноз у больных с билатеральным РМЖ: биологический подтип, или стадия? Проведена оценка показателя 10-ти летней безрецидивной и общей выживаемости больных с БРМЖ в рамках ранних (1-На) и распространенных (ПЬ-ШЬ) стадий при люминалыюм-А подтипе РМЖ в обеих молочных железах, в сравнении с больными, имеющими НЕК2-позитивный и трижды-негативный подтип заболевания хотя бы одной из молочных желез.

В рамках ранних (I, Па) стадий у больных билатеральным синхронным РМЖ, отличающихся биологическим подтипом опухолей отмечается достоверное отличие показателей 10-ти летней безрецидивной выживаемости. Так, у больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез, показатель равнялся 88.9%, а у больных с НЕК2-позитивным и трижды-негативным подтипами РМЖ одной из молочных желез -лишь 19% (р=0.0213) [рис. 7].

Рисунок 7. Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ при ранних (I, На) стадиях с люминальным-А подтипом РМЖ в обеих молочных железах в сравнении с больными, имеющими аналогичную степень распространения процесса, с НЕЯ2+ и/или трижды-негативным подтипом в одной из молочных желез.

Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ при ранних стадиях (I, На) слюм-А подтипом РМЖ в обеих молочных железах в сравнении с больными при I и На стадиях с HER2+ и трижды негативным подтипом РМЖ (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

О"-- о-

6-, i

О".

О—-1

Q

О-

6,

ь

О......1

с>.

о--.

6......:

о —

6-.......

6---Ш-

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Время (дни)

- Люм-А подтип в обеих

мопочных железах ■ НЕЯ2+ и триэеды-негативный подтип в одной, или обеих молочных железах

В рамках распространенных (НЬ-ШЬ) стадий у больных БСРМЖ, как и у больных с ранними (I, На) стадиями, отмечается достоверное отличие показателей 10-ти летней безрецидивной выживаемости. Так, для больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез, показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости равнялся 16.7%. У всех больных с НЕЯ2-позитивным и трижды-негативным подтипами РМЖ, прогрессирование заболевания возникло ранее 5-ти летнего сроки наблюдения (р=0.0368).

В рамках ранних (I, Па) стадий у больных билатеральным метахронным РМЖ с различными биологическими подтипами опухолей так же отмечаются достоверные отличия показателей 10-ти летней безрецидивной выживаемости. Так, у больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез, показатель достиг 95.24%, в то же время как у больных с НЕЯ2-позитивным или трижды-негативным подтипами РМЖ, данный показатель равнялся 42.9% (р=0.0131).

При распространенных (ПЬ-ШЬ) стадиях у больных БМРМЖ, с различными биологическими подтипами опухолей, как и у больных с ранними (I, Па) стадиями, так же наблюдается достоверное отличие показателя 10-ти летней безрецидивной выживаемости в пользу больных с люминальным-А подтипом РМЖ. Так, у больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез этот показатель равнялся 50%. У больных же с НЕК2-позитивным и трижды-негативным подтипами РМЖ - лишь 20.6% (р=0.056).

Изучение факторов риска возникновения РМЖ, его клинических особенностей, биологических характеристик, результатов лечения может рассматриваться в качестве важной модели в программах химиопрофилактики опухолей репродуктивной системы. Из таблицы 3 видно, что адъювантная эндокринотерапия антиэстрогенами (до 5 лет) у пациентов с положительными гормональными рецепторами (ЕШУРШ-) снижает риск развития метахронного рака в противоположной молочной железе на половину по сравнению с получавшими химиотерапию.

Таблица 3. Частота возникновения билатеральных метахронных (ЕЯ+) РМЖ в зависимости от вида адьювантной терапии.

Подтип РМЖ Число больных п Виды адьювантной терапии Число больных п Метахронн ый РМЖ п(%) Значение Р

Люминальный-А 325 Эндокринотерапия 285 39(13.6%) 0.042

Химиотерапия 40 10(25%)

Люминальный-В (НЕ112-)* 204 Эндокринотерапия 162 18(11.1%) 0.048

Химиотерапия 42 9(21.4%)

Вся группа ЕИ+ РМЖ 529 Эндокринотерапия 447 57 (12.7%) 0.04

Химиотерапия 82 19(23.1%)

* Больные люминальным-В (НЕЫ2-позитивным) РМЖ не включены в таблицу из-за малого числа МРМЖ (3).

При люминальном-А подтипе РМЖ проведение адьювантной терапии антиэстрогенами (тамоксифен) до 5 лет снижает риск возникновения метахронного рака противоположной молочной железы на 45.6% (с 25.0% до 13.6%, р=0.042) в сравнении с пациентами получавшими химиотерапию.

При люминальном-В (НЕЯ2-негативном) подтипе РМЖ проведение адьювантной эндокринотерапии снижает риск развития рака противоположной молочной железы на 48.1% (с 21.4% до 11.1%, р=0.048). При оценке всех пациентов с ЕЯ+ РМЖ (т.е. люминальный-А и В РМЖ) риск развития метахронного РМЖ снижается на 45.0% (с 23.1% до 12.7%, р=0.04).

В таблице 4 представлено распределение больных метахронным РМЖ с ЕЯ+ опухолями в зависимости от продолжительности адьювантной терапии.

Таблица 4. Частота возникновения метахронного РМЖ в зависимости от продолжительности адъювантной гормонотерапии.

Гормонотерапия продолжительность Число больных Метахронный РМЖ п/(%) Значение Р

1 год 44 11 (25%) 0.034

2 года 147 31 (21%) 0.045

5 лет 256 15 (5.8%) 0.021

Без гормонотерапии 82 19(23.1%) 0.012

Как видно из таблицы 4 применение адъювантной гормонотерапии значительно снижает вероятность развития метахронного РМЖ. Разница нарастает при увеличении продолжительности адъювантной гормонотерапии (25% при применении гормонотерапии в течение 1 года, против 21% при применении гормонотерапии в течение 2-х лет) и становится максимальной при продолжительности лечения в течение 5-ти лет (5.8%, р=0.021). Значительное снижение частоты возникновения метахронного РМЖ при применении адъювантной гормонотерапии в течение 5-ти лет подтверждается при сравнении с группой пациентов, не получавших гормонотерапию (23.1% без гормонотерапии, против 5.8% с гормонотерапией в течение 5-ти лет) (р=0.012).

Еще более выраженный защитный эффект наблюдается при использовании ингибиторов ароматазы (летрозол, анастрозол, эксеместан).

В исследовании 86 постменопаузальных больных получали один из известных ингибиторов ароматазы: 67 из них были отнесены к люминальному-А и 19 пациентов к люминальному-В (НЕ112-негативному) подтипам РМЖ. Из-за малочисленности группы люминального-В (ЩЖ2-негативного) подтипа приводятся общие сведения на всех 86 пациентов. При длительном (до 10 лет) наблюдении рак в противоположной молочной железе возник у (10.4%) пациентов. В контрольной группе пациентов с ЕЯ+ опухолями тех же стадий метахронный РМЖ возник у (18.1%) пациентов. Абсолютные отличия равняются 8%, пропорциональны (относительные) отличия в пользу защитного эффекта эндокринотерапии - 57.4% (р=0.056).

Таким образом, длительная (до 5 лет) адьювантная эндокринотерапия (антиэстрогенами и/или ингибиторами ароматазы) не только отодвигает еще на 5 лет и более развитие метахронного рака в противоположной молочной железе, но и явно (на 45%-57%) сокращает риск его возникновения.

Приведенные результаты подтверждают правомерность использования БМРМЖ в качестве естественной модели в разработке программ химиопрофилактики рака молочной железы.

Выводы

1. Факторами относительного риска возникновения билатерального метахронного РМЖ являются наличие мутации генов ВЯСА1 и ВЯСА2 (КК=5.75), наличие РМЖ у 3 и более кровных родственников (Ю1= 10.75), молодой возраст (< 35 лет)(Ю1=8.5). Риск выше у пациентов с дольковым РМЖ по сравнению с протоковым (Ш1=3.5), при мультицентричном типе роста (ЛК^б.б) и у пациентов с отсутствием экспрессии рецепторов стероидных гормонов (Ш1=6.0).

2. У больных билатеральным синхронным РМЖ, отмечается частое совпадение биологического подтипа опухолей: при люминальном-А в 77.4% случаев, при люминальном-В (НЕК2-негативном) в 53.3% случаев, люминальном-В (НЕЯ2-позитивном) в 100% случаев, НЕК2-позитивном (3+) - в 57.1% случаев, трижды-негативном подтипе в 88.9% случаев.

3. У больных билатеральным метахронным РМЖ, наблюдается относительно редкое совпадение биологического подтипа первичной и метахронной опухоли: в 45.5% при люминальном-А подтипе, в 31% при люминальном-В (НЕ112-негативном) подтипе. Только при трижды-негативном подтипе, как и в случаях синхронного возникновения опухоли, чаще всего (71.4%) сохраняется тот же биологический подтип.

4. При билатеральном метахронном РМЖ наиболее благоприятные отдаленные результаты наблюдаются у больных, имеющих люминальный-А подтип первичной опухоли, у которых позже возник так же люминальный-А подтип опухоли молочной железы. В этой группе показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости достиг 92%, а показатель общей выживаемости - 96%. При возникновении других подтипов (люминальный-В [НЕ112-негативный], трижды-негативный) показатели 10-ти летней безрецидивной выживаемости снижаются до 83.3% и до 44.4%, соответственно (р=0.05).

5. У больных с трижды-негативным подтипом первичной опухоли возникновение метахронного рака противоположной молочной железы любого подтипа (от люминального-А до трижды-негативного) не изменяет неблагоприятный прогноз заболевания. Показатель 5-ти летней безрецидивной выживаемости равнялся лишь

20% при люмииальиом-А подтипе и 22% при трижды-негативном раке. Ни один из пациентов не дожил до 10 лет.

6. У больных билатеральным синхронным РМЖ прогноз заболевания и отдаленные результаты лечения определяются не только стадией опухоли в одной из молочных желез, но и биологическим подтипом опухоли. При совпадении благоприятного подтипа - люминального-А рака в обеих молочных железах, показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости равнялся 87.5%, а показатель общей выживаемости достигает 91.7%. При возникновении в одной из молочных желез трижды-негативного или НЕ112-позитивного РМЖ при любом подтипе рака противоположной молочной железы, показатели 10-ти летней выживаемости не превышали 20.83%.

7. Для 69% пациентов с люминальным-А подтипом РМЖ характерны поздние (>5 лет) сроки возникновения метахронного рака противоположной молочной железы. Наоборот, для большинства пациентов с «агрессивнми» биологическими подтипами (трижды-негативный и НЕЯ2-позитивный) РМЖ характерно раннее развитие метахронного рака противоположной молочной железы (<3 лет).

8. При люминальном-А подтипе РМЖ проведение адъювантной терапии антиэстрогенами (тамоксифен) до 5 лет снижает риск возникновения метахронного рака противоположной молочной железы на 45.6% (с 25.0% до 13.6%, р=0.042) в сравнении с пациентами не получавшими гормонотерапии.

При оценке всех пациентов с ЕЯ+ РМЖ (т.е. люминальных-А и В) риск развития метахронного РМЖ, благодаря адъювантной гормонотерапии, снижается на 45.0% (с 23.1% до 12.7%, р=0.04).

Практические рекомендации

1. Высокая частота местно-распространенных метахронных РМЖ (16.5%) связана прежде всего с нерегулярным прохождением пациентами профилактических обследований (физикальное, УЗИ и маммография) особенно через 5 лет после окончания лечения первичного РМЖ.

2. При планировании лечения больных билатеральным (синхронным и метахронным) раком молочной железы следует учитывать не только стадию заболевания, но и биологический подтип опухоли в обеих молочных железах.

3. У больных с люминальными А и В подтипами РМЖ следует рекомендавать длительную (5 лет) адьювантную эндокринотерапию (тамоксифеном

20

безотносительно возраста или ингибиторами ароматазы в постменопаузальном возрасте) снижающую риск возникновения метахронного РМЖ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Маннхас А.Г., Бессонов A.A., Ермаченкова А.М., Щедрин Д.Е., Табагуа Т.Т., Гречухина И.А., Криворотько П.В., Донских Р.В., Семиглазова Т.Ю., Коларькова В.В. Таргетная терапия рака молочной железы (новые направления) // Фарматека.-2011.-№7.-с.14-20.

2. Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семиглазов В.В., Божок A.A., Дашян Г.А., Иванов В.Г., Палтуев P.M., Васильев А.Г., Щедрин Д.Е., Ермаченкова A.M., Никитина И.В., Пеньков К.Д., Бессонов A.A., Табагуа Т.Т., Коларькова В.В. Адъювантная эндокринотерапия гормон-рецептор-положительного РМЖ // Материалы VIII Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». СП6.-2011.-С.117-133.

3. Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семиглазов В.В., Божок A.A., Дашян Г.А., Иванов В.Г., Палтуев P.M., Васильев А.Г., Щедрин Д.Е., Ермаченкова A.M., Никитина И.В., Пеньков К.Д., Бессонов A.A., Табагуа Т.Т., Коларькова В.В. Отдаленные результаты адъювантной эндокринотерапии гормон-рецептор-положительного рака молочной железы // Вопросы ОНКОЛОПШ.-201 l.-Том 57.-№4.-с.567-577.

4. Семиглазов В.Ф., Палтуев P.M., Семиглазов В.В., Манихас А.Г., Пеньков К.Д., Зернов К.Ю., Никитина И.В., Божок A.A., Щедрин Д.Е., Семиглазова Т.Ю., Ермаченкова A.M., Гречухина И.А., Дашян Г.А. Ранний рак молочной железы: прогностическое значение биологических подтипов (Анализ кумулятивной базы данных ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития) // Злокачественные опухоли.-2012.-Том 2.-№2.-с.12-18.

5. Семиглазова Т.Ю., Филатова Л.Ф., Гершанович МЛ., Божок A.A., Манихас А.Г., Семиглазов В.В., Мацко Д.Е., Семенов И.И., Иванов В.Г., Понамарева О.И., Дашян Г.А., Палтуев P.M., Криворотько П.В., Донских Р.В., Зернов К.Ю., Бараш Н.Ю., Жильцова Е.К., Ткаченко Е.В., Васильев А.Г., Латипова Д.Х., Тарасенкова A.A., Лукьянчикова B.C., Щедрин Д.Е., Ермаченкова A.M., Бессонов A.A. Таргетная терапия в лечении местно-

распространенного и диссемшшрованного рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 // Вопросы онкологии.-2011.-Том 57.-№6.-с.790.

6. Берштейн Л.М., Семиглазов В.Ф., Щедрин Д.Е., Соколенко А.П. Скрытые и явные нарушения углеводного обмена и билатеральный рак молочной железы // Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы: 8-я международная ежегодная конференция «Белые ночи Санкг-Петербурга».-2011.-С.217.

7. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., Иванов В.Г., Клетсель А.Е., Жильцова Е.К., Донских Р.В., Семиглазова Т.Ю., Мацко Д.Е., Брянцева Ж.В., Никитина И.В., Щедрин Д.Е., Берштейн JI.M. Предоперационная (неоадъювантная) эндокринотерапия рака молочной железы // Эффективная фармакотерапия.-2013.-№б.-с.18-23.

8. Семиглазов В.Ф., Иванова O.A., Щедрин Д.Е. Влияет ли увеличение дозы кселоды в комбинации с доцетакселом на эффективность лечения больных диссеминированным раком молочной железы // 6 съезд онкологов и радиологов стран СНГ: Материалы съезда, 1-4 октября. Душанбе.-2010.-с.153.

9. Щедрин Д.Е. Билатеральный рак молочной железы (эпидемиологические аспекты) // Вопросы онкологии.-2013.-Том 59.-№3.-с393-396.

10. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Иванова O.A., Табагуа Т.Т., Щедрин Д.Е., Криворотько П.В., Мигманова Н.Ш., Гречухина И.А. Антикоагуляиты в профилактике и лечении венозной тромбоэмболии у больных злокачественными опухолями // Фарматека.-2010.-Л®6(200).-с .21-29.

П.Иванова O.A., Щедрин Д.Е., Иванцов А.О. Есть ли связь между чувствительностью к химиотерапии таксанами и уровнем экспрессии молекулярных маркеров у больных распространенным РМЖ // 7-я международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения рмж» материалы конференции. СП6.-2010.-С.36.

12. Иванова O.A. Щедрин Д.Е. Есть ли смысл увеличивать дозу капецитабина в комбинации с доцетакселом при лечении больных диссеминированным РМЖ // 7-я международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения рмж» материалы конференции. СПб.-2010.-с.36-37.

13. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., Палтуев P.M., Мигманова Н.Ш., Щедрин Д.Е., Гречухина И.А., Бессонов A.A., Пеньков К .Д., Мерабишвили В.М. Рак молочной железы у мужчин. // Фарматека. - 2010. -№6.-Т. 200.-с. 40-45.

Благодарности.

• Выражаю глубокую благодарность научному руководителю, заслуженному деятелю науки РФ, чл.-корр. РАН, профессору, Владимиру Федоровичу Семиглазову.

• Выражаю искреннюю признательность за помощь в работе всем сотрудникам ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России, особенно сотрудникам I хирургического отделения опухолей молочной железы.

Подписано в печать 12.03.2015 Формат 60x84'/i6 Цифровая Печ. л. 1.0 Тираж 100 Заказ № 10/03 печать

Типография «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2, Сайт: falconprint.ru)