Автореферат и диссертация по медицине (14.01.16) на тему:ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ ИЛИ РЕЦИДИВОМ С ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ МИКОБАКТЕРИЙ

АНДРЕЕВА Оксана Александровна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ ИЛИ РЕЦИДИВОМ С ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ МИКОБАКТЕРИЙ

14.01Л6- фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2011

2 4 033 23м

4856078

Работа выполнена на кафедре фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН Андрей Олегович МАРЬЯНДЫШЕВ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Александр Константинович ИВАНОВ

доктор медицинских наук, профессор Ирина Михайловна СОН

Ведущее учреждение:

ГУ Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза РАМН

Защита диссертации состоится "01" марта 2011 года в 15 часов на заседании диссертационного совета Д 208.092.01 при ФГУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (191036, Санкт-Петербург, Литовский пр., д.2/4, тел. (812) 579-2584).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (191036, Санкт-Петербург, Литовский пр., д.2/4, тел. (812) 579-2587) и на сайте www.spbniif.ru.

Автореферат разослан «26» января 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Т.И.Виноградова

Актуальность проблемы. Распространенность туберкулеза многие годы остается на высоком уровне (Сон И.М., 2007; Левашев Ю.Н., 2007). В 2009 году удалось снизить показатель заболеваемости туберкулезом населения РФ на 2,9%, а показатель смертности на 7,8% (www.tbpolicy.ru). Лучшая профилактика распространения туберкулеза - это своевременное выявление и эффективное лечение всех больных (Левашев Ю.Н., Репин Ю.М., 2008; Espinal М.А., 2002).

Эффективность лечения впервые выявленных больных с бактериовыделением достигает 85% и 70% в Европейском регионе (Шилова М.В., 2008; ВОЗ, 2009).

В современном лечении больного туберкулезом решающее значение принадлежит антибактериальной терапии (Псрельман М.И., 2004). До сих пор среди российских ученых остается дискутабельным вопрос оптимальной дозировки изониазида в комбинированном лечении туберкулеза. По данным ряда авторов (Мишин В.Ю., 2006; Браженко H.A., 2006), рекомендуемая суточная дозировка изониазида составляет 5-15 мг/кг. Международный союз борьбы с туберкулезом и Всемирная организация здравоохранения рекомендуют прием изониазида в дозировке 5 мг/кг (с максимальной суточной дозой 300 мг) при всех случаях заболевания туберкулезом (ВОЗ, 2003). В приказе Министерства здравоохранения Российской Федерации № 109 "О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации" (2003) рекомендуемая дозировка изониазида не указана. В связи с этим представляются актуальными проведение сравнительного анализа применения разных доз изониазида в комбинированной схеме химиотерапии, а также оценка эффективности лечения больных туберкулезом легких, приверженных и не приверженных к лечению.

Цель работы: оценить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных впервые выявленным туберкулезом легких и рецидивом заболевания с сохраненной лекарственной чувствительностью микобактерий стандартными курсами химиотерапии с применением разных дозировок изониазида.

Задачи исследования

1. Изучить непосредственную эффективность стандартных курсов химиотерапии больных с новыми и повторными случаями заболевания, вызванными микобактериями туберкулеза с сохраненной лекарственной чувствительностью. ,

Г 1 1

2. Изучить отдаленные результаты лечения стандартными курсами химиотерапии больных лекарственно-чувствительным туберкулезом легких, завершивших курс химиотерапии и прервавших лечение.

3. Провести сравнительный анализ эффективности лечения изониазидом в дозировке 5 и 10 мг/кг в комбинированном лечении с рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом больных лекарственно-чувствительным туберкулезом легких.

Научная новизна исследования. Впервые на основе когортного анализа изучены результаты стандартных курсов химиотерапии больных с новыми и повторными случаями заболевания лекарственно-чувствительным туберкулезом легких. Впервые оценены отдаленные результаты лечения стандартными курсами химиотерапии больных лекарственно-чувствительным туберкулезом легких, завершивших курс химиотерапии и прервавших лечение. Впервые проведено «слепое» (рандомизированное) исследование с использованием дозировок изониазида 5 и 10 мг/кг в комбинированном лечении туберкулеза. Впервые в Архангельской области создана система мониторинга, диагностики и лечения туберкулеза и ВИЧ-инфекции.

Практическая значимость. Доказана эффективность стандартного курса химиотерапии, включающего изониазид в дозе 5 мг/кг в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами первого ряда. Выявлено, что прерывание курса химиотерапии в 7,5 раз увеличивает риск прогрессировать туберкулезного процесса, и половина больных, не завершивших курс лечения, в течение последующего года вновь обращаются за медицинской помощью. Разработана новая учетная документация, позволяющая осуществлять контроль за распространением и эффективностью лечения больных ВИЧ-инфекцией и сочетанной патологией "туберкулез и ВИЧ-инфекция". На основе полученных данных разработана система первоочередных мероприятий, направленных на улучшение эпидемиологической ситуации по туберкулезу среди больных ВИЧ-инфекцией.

Положения, выносимые на защиту

1. Стандартные курсы химиотерапии являются эффективными в излечении больных с сохраненной лекарственной чувствительностью микобактерий туберкулеза.

2. Повторное прогрессировать туберкулезного процесса у пациентов,

прервавших лечение, развивается в более короткие сроки, чем рецидив туберкулеза у больных, завершивших курс химиотерапии.

3. Применение изониазида в дозировке 5 и 10 мг/кг в комбинированной терапии лекарственно-чувствительного туберкулеза легких обеспечивает

высокую эффективность лечения больных с новыми и повторными случаями заболевания при обеспечении приверженности к лечению.

Реализация результатов работы. Результаты исследования широко используются в организации противотуберкулезных мероприятий на территории Архангельской области, в научно-исследовательской работе и учебном процессе на кафедре фтизиопульмонологии Северного государственного медицинского университета (акт внедрения от 02.09.10), организации лечения больных туберкулезом, а также сочстанной патологией "туберкулез и ВИЧ-инфекция" в Областном клиническом противотуберкулезном диспансере г. Архангельска (акт внедрения от 02.09.10), в Республиканском противотуберкулезном диспансере Республики Карелия (акт внедрения от 02.09.10). Для улучшения результатов лечения активно применяются различные варианты социальной и психологической поддержки больных туберкулезом.

Созданный журнал полицевого учета больных ВИЧ-инфекцией Архангельской области (акт внедрения от 02.09.10) позволяет оценивать динамические изменения заболеваемости на территории региона, осуществлять контроль за кратностью и полнотой обследования больных на туберкулез. Разработанные журналы регистрации сочетанной патологии "туберкулез и ВИЧ-инфекция" с сохраненной лекарственной устойчивостью и множественной лекарственной устойчивостью МБТ (акт внедрения от 02.09.10) позволили создать единую систему учета всех больных с данной патологией в Архангельской области и контролировать эффективность их лечения.

Апробация диссертационной работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Надзор инфекционных заболеваний в Баренц-регионе", посвященной 75-летию СГМУ (г. Архангельск, 2007); юбилейной конференции "Организация противотуберкулезной помощи населению в современных условиях", посвященной 85-летию фтизиатрической помощи области (г. Архангельск, 2008); итоговой научной сессии СГМУ и СНЦ СЗО РАМН "Охрана здоровья населения Европейского Севера: стратегия защиты национальной безопасности" (г. Архангельск, 2009); III Архангельской международной медицинской научной конференции молодых ученых и студентов (г. Архангельск, 2010); конференции "Профилактика ВИЧ-инфекции, вирусных гепатитов В и С, выявление и лечение больных ВИЧ" (г. Архангельск, 2010); ежегодных областных конференциях врачей-фтизиатров (г. Архангельск, 2007, 2008, 2009).

По материалам диссертации опубликовано 13 работ, в том числе две в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

Структура и объем диссертации. Материалы диссертации представлены на 161 страницах. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы по материалам и методам исследования, трех глав собственных исследований и одной главы по их обсуждению, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 280 источников, из них 73 работ отечественных авторов и 207 - иностранных. Диссертация содержит 33 таблицы и 13 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Материалом исследования по задаче 1 послужили данные результатов лечения больных лекарственно-чувствительным туберкулезом легких из категории "новый случай" (п=1446 человек) и "рецидив" заболевания (п=202), а также всех пациентов с сочетанной патологией туберкулез и ВИЧ-инфекция (п=33), зарегистрированных в гражданском секторе Архангельской области и начавших лечение стандартными курсами химиотерапии в период с I января 2001 по 31 декабря 2008 года.

Критериями исключения из исследования являлись: возраст пациента до 18 лет, внелегочная локализация туберкулезного процесса, летальный исход, проведение курса химиотерапии в других территориях, а также в учреждениях пенитенциарной системы.

В 2001 году пациенты получали только лечение стандартными курсами химиотерапии. Начиная с 2002 года на территории области внедрена также и социальная поддержка в виде: выдачи продуктовых наборов пациентам, принимающим химиопрепараты ежедневно, без пропусков; компенсации транспортных расходов при поездках к месту лечения и обратно; организации "стационара на дому" для тех больных, которые не нуждаются в госпитализации; внедрении ставок социальных работников и психологов; открытии в 2007 году отделения медико-социальной помощи больным туберкулезом. Это позволило оценить влияние медико-социальной поддержки на уровень прерывания лечения. Эффективность лечения стандартными курсами химиотерапии оценивалась согласно приказу Министерства здравоохранения РФ от 13.02.2004 г. № 50 «О введении в действие учетной и отчетной документации мониторинга туберкулеза».

Для решения задачи 2 выполнено смешанное исследование 564 больных лекарственно-чувствительным туберкулезом легких из категории «новый случай» и «рецидив» заболевания, эффективно завершивших курс химиотерапии (п=498) и прервавших лечение (п=66). Отбор больных осуществлялся сплошной выборкой за период с 1 января 2001 по 31 декабря

2.003 года. Срок наблюдения составил не менее 5 лег, максимальный отдаленный результат - 8 лет.

Критерии включения: наличие бактсриовыделения методом посева, бактериологически подтвержденный лекарственно-чувствительный туберкулез легких, активные признаки туберкулезного воспаления после констатации врачом эффективного курса химиотерапии или после регистрации прерванного лечения.

Критерии исключения: возраст пациента до 18 лет, внелегочная локализация туберкулезного процесса, отрицательный посев мокроты, отсутствие данных резистограммы, лекарственно-устойчивый туберкулез.

Исследование проведено в 2 клинических группах.

Группа А - 29 больных лекарственно-чувствительным туберкулезом легких из категории «новый случай» и «рецидив» заболевания, эффективно завершивших курс химиотерапии, у которых в отдаленном периоде наблюдения зарегистрирован рецидив туберкулеза.

Группа Б - 29 пациентов лекарственно-чувствительным туберкулезом легких из категории «новый случай» и «рецидив» заболевания, прервавших курс химиотерапии и у которых в отдаленном периоде наблюдения отмечено прогрессирование туберкулезного воспаления.

Совпадение количества пациентов в 1-й и 2-й группах наблюдения оказалось случайным. Тем не менее, группы были идентичны по половым, возрастным и клиническим параметрам, что позволило в дальнейшем их сравнивать. В ходе исследования особое внимание уделено количеству доз, принятых пациентами на каждом этапе лечения; времени, через которое у пациентов регистрировалось прогрессирование заболевания или рецидив туберкулеза; общему состоянию, клинико-рентгенологическим и бактериологическим признакам активного туберкулеза легких, а также результатам лечения. Все пациенты получали лечение стандартными схемами химиотерапии. Курс химиотерапии считался эффективным, если пациент получил все дозы препаратов, предусмотренных режимом лечения, и к концу курса имел, по крайней мере, два отрицательных результата посева мокроты.

Для решения задачи 3 выполнено проспективное исследование 146 больных впервые выявленным туберкулезом легких и рецидивом заболевания. Первичный отбор пациентов осуществлялся на основании критериев включения и исключения среди всех больных туберкулезом легких с «новым случаем» и «рецидивом» заболевания, получавших лечение краткосрочными курсами химиотерапии в условиях 3-го стационарного отделения ГУЗ «ОКПТД» г. Архангельска, в период с апреля 2008 по апрель 2009 года.

Критерии включения: наличие бактериовыделения, выявленного методом простой микроскопии; отсутствие у больных устойчивости к противотуберкулезным препаратам первого ряда, за исключением устойчивости к стрептомицину; нахождение в стационаре до подтверждения стойкого абациллирования мазка мокроты (в течение трех последовательных недель для получения трех отрицательных результатов исследования мазка мокроты).

Критерии исключения: возраст пациента до 18 лет; внелегочиая локализация туберкулезного процесса; высокий риск МЛУ-туберкулеза (в анамнезе - нахождение в местах лишения свободы, тесный, длительный контакт с больным МЛУ-туберкулезом); состояние крайней тяжести.

Этот этап работы являлся «слепым» (рандомизированным) исследованием. Применялся метод последовательных номеров, когда каждому пациенту присваивался номер, являющийся случайным числом из таблицы случайных чисел. Затем эти номера ранжировались в порядке возрастания и в соответствии с дозой изониазида 5 или 10 мг/кг. Все пациенты распределены на две группы: четные номера в ранжированном ряду соответствовали больным 1-ой группы, принимающим 5 мг/кг изониазида в комбинированном лечении с рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом. Нечетные номера - пациентам 2-ой группы, принимающих 10 мг/кг изониазида в комбинированном лечении с другими препаратами первого ряда. Число больных уравновешивалось к концу процедуры рандомизации.

Группы были практически идентичны по половым, возрастным и клиническим параметрам. В клинических формах преобладал инфильтративный туберкулез, который диагностирован у 35 (79,5%) больных 1-й группы и у 26 (78,8%) - 2-й. Среди больных, получавших комбинированную химиотерапию с изониазидом в дозе 5 мг/кг, диссеминированный туберкулез зарегистрирован у 8 человек (18,2%), казеозная пневмония - у 1 (2,3%). Во 2-й группе пациентов, получавших комбинированную химиотерапию с изониазидом в дозе 10 мг/кг, диссеминированный туберкулез установлен у 7 человек (21,2%).

В начале и на протяжении курса химиотерапии больные обеих групп подвергались стандартному клиническому обследованию. У всех пациентов исследовали мокроту на МБТ методом простой микроскопии мазка по методу Циля - Нельсена, а также люминесцентным методом трехкратно при поступлении и в дальнейшем двукратно еженедельно до получения трех отрицательных результатов. Выполнялись посевы на плотные питательные среды Левенштейна - Йенсена, а также на жидкие питательные среды (МЬас ТВ Alert) с определением чувствительности выделенных культур МБТ к противотуберкулезным препаратам первого и второго ряда.

Рентгенологический контроль в динамике проводился в конце интенсивной фазы лечения и по завершении курса химиотерапии. Все это позволило достоверно определить момент абациллирования, убедиться в стойкости негативации мокроты и установить сроки закрытия полостей распада.

Все пациенты получали лечение стандартными курсами химиотерапии. Химиопрепарагы принимались 1 раз в день, утром, натощак под непосредственным контролем медицинского персонала. Три месяца проводилось интенсивное лечение четырьмя препаратами: рифампицином (10 мг/кг), пиразинамидом (30 мг/кг), эгамбутолом (25 мг/кг) и изониазидом в дозе 5 мг/кг (1-я группа) или 10 мг/кг (2-я группа). Стрептомицин в схеме лечения не использовался, так как среди рецидивов заболевания туберкулезом в Архангельской области, по данным референс-лаборатории ГУЗ «ОКПТД», устойчивость к этому препарату встречается более чем в 70% случаев, а именно: в 2005 году - в 76,2%, 2006 - в 81,8%, 2007 - в 74,6%, 2008 - в 70,6%. С 2005 года после внедрения метода МЬас ТВ Alert мы получаем результаты роста МБТ ко 2-3 неделям лечения и диагностируем лекарственную устойчивость МБТ к 21-му дню химиотерапии. При получении данных о множественной лекарственной устойчивости МБТ больные регистрировались, переводились в МЛУ-отделение для назначения соответствующей схемы лечения. В случае получения результатов моно- или полирсзистентности МБТ больным проводилась коррекция химиотерапии, и пациенты исключались из исследования. Фаза интенсивной терапии продолжалась до прекращения бактериовыделения, но составляла не менее 90 доз применения четырех препаратов. Фаза продолжения лечения среди больных с "новым случаем заболевания" проводилась в течение 4 месяцев с использованием рифампицина (10 мг/кг) и изониазида в дозе 5 мг/кг в обеих группах. Среди больных с рецидивом заболевания фаза продолжения лечения составила 5 месяцев и включала рифампицин (10 мг/кг), этамбутол (25 мг/кг) и изониазид в дозе 5 мг/кг в 1 и 2 группах.

Из пациентов, включенных в исследование:

- умерло в ходе исследования 8 человек, из них 3 поступили в тяжелом состоянии в связи с поздней диагностикой туберкулеза и умерли в первые дни лечения; 5 больных умерли от туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью;

- у 4 пациентов отрицательный посев мокроты не дал возможности определить лекарственную чувствительность МБТ;

- у 38 человек зарегистрирован туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью, у 19 - полирезистентный туберкулез.

Таким образом, дальнейший более глубокий анализ проведен среди 77 пациентов, в том числе 44 больных 1 -й группы и 33 - 2-й.

Эффективность лечения пациентов обеих групп оценивали по динамике купирования симптомов интоксикации, клинических проявлений, прекращения бактериовыделения и регрессии туберкулезного воспаления в легких, определяемого рентгенологическими методами. Также в ходе лечения оценивались возникшие побочные реакции.

Статистическая обработка. Статистический анализ данных проводился на персональном компьютере с использованием статистической программы SPSS Statistics 17,0 (www.spss.com). Перед тем как оценивать количественные переменные, проводилась проверка на нормальность распределения (с помощью критерия Шапиро - Уилка). Анализ показал, что все количественные переменные в нашем исследовании имеют не нормальное распределение, поэтому данные были представлены как минимальные и максимальные показатели, медиана (Me) и квартили (Ql, Q3). Оценка значимости различных количественных показателей в независимых выборках проводилась с использованием непараметрических тестов (критерий U Манна - Уитни). При анализе порядковых и номинальных данных в двух независимых наблюдениях использовался относительный риск (RR), 95 % доверительный интервал (95 % CI), критерий хи-квадрат Пирсона (х2) с поправкой Йейтса на непрерывность, а также точный критерий Фишера (когда были ячейки с ожидаемым количеством наблюдений меньше 5). Результаты тестов считались статистически значимыми при р <0,05.

Методы работы одобрены этической комиссией Государственного учреждения высшего профессионального образования «Северного государственного медицинского университета» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Результаты исследования и обсуждение

1. Оценка эффективности применения стандартных курсов химиотерапии на территории Архангельской области в период 2001-2008 гг.

В Архангельской области отмечен рост заболеваемости и смертности от туберкулеза с 2001 года по 2002 год. В указанный период наблюдалось увеличение абсолютного числа больных впервые выявленным туберкулезом легких с 648 до 667 случаев. В дальнейшем регистрировалось ежегодное снижение количества "новых случаев" заболевания на 5,9%. К 2007 году заболеваемость туберкулезом на территории области снизилась на 14%, и в 2008 году показатель составил 507 новых случаев заболевания.

Положительным моментом являлось также снижение количества рецидивов на территории Архангельской области с 2001 года по 2008 год в 2,8 раз.

На протяжении 2001-2008 гг. отмечено снижение эффективности лечения больных впервые выявленным туберкулезом легких, зарегистрированных в гражданском секторе Архангельской области, с 71,1% в 2001 г. до 60,9 - в 2008 г. Причиной послужил рост на территории Архангельской области туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью МБТ (с 11% в 2003 г. до 18% - в 2008 г.). Согласно полученным данным, в Архангельской области в 2001 году процент больных с первичной множественной лекарственной устойчивостью составлял 5,6, что почти в 2 раза превысило 3-процентный уровень, при котором требуются неотложные мероприятия для уменьшения распространения наиболее трудноизлечимой формы туберкулеза. При этом уровень первичной лекарственной устойчивости в период с 2001 (32 случая - 5,6%) по 2003 годы возрос почти в 3 раза и составил 71 случай (10,8%). Как результат, доля умерших от туберкулеза среди больных с новым случаем заболевания увеличилась в 1,9 раз (с 6,5% в 2001 г. до 12,6%) - в 2008 г.). Большое влияние на низкий уровень эффективного лечения оказал также высокий уровень прерванного лечения, среднегодовой показатель составил 6-7%.

В когорте пациентов с «рецидивом заболевания» тенденции к уменьшению эффективности лечения, увеличению туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, а также числа умерших от туберкулеза оставались такими же. Уровень эффективного лечения среди пациентов с рецидивом заболевания снизился с 38,8% в 2001 г. до 23,6% - в 2008 г. Причиной также послужил высокий уровень туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, который возрос с 2001 по 2008 гг. в 3,2 раза. Доля умерших от туберкулеза в этой когорте больных остается на стабильно высоком уровне и в 2008 году составила 13,5%. Число больных, прерывающих курс химиотерапии, уменьшилось к 2008 году в 4 раза.

В обеих когортах пациентов произошло сокращение доли лиц, у которых зарегистрирована "неудача лечения". Обусловлено это тем, что у всех больных с сохраняющимся или появившимся бактериовыделением и/или отрицательной клинико-рентгенологической динамикой туберкулезного процесса на фоне стандартного режима лечения была определена множественная лекарственная устойчивость МБТ. В дальнейшем эти пациенты были перерегистрированы в отдельную группу.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ и Международного союза борьбы с туберкулезом при эффективной организации лечения смерть, неудача и прерванное лечение не должны превышать 15% всех исходов заболевания.

В когорте больных впервые выявленным туберкулезом легких эти показатели (смерть, неудача и прерванное лечение) составили в среднем за восьмилетний период наблюдения 19,2%, в когорте пациентов с рецидивом туберкулеза - 24,4%, что значительно выше рекомендованного уровня.

Проведенный анализ эффективности лечения больных туберкулезом с сохраненной лекарственной чувствительностью микобактерий показал, что туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью регистрируется в единичных случаях. МЛУ-туберкулез у больных с новым и повторным случаем заболевания с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ можно объяснить, во-первых, ошибкой диагностики до начала лечения; во-вторых, возможностью нозокомиального инфицирования в противотуберкулезных стационарах; в-третьих, микстом МБТ у одного пациента. В дальнейшем эти пациенты были перерегистрированы в категорию МЛУ-туберкулез и им назначено соответствующее лечение.

¡00%

Рис. 1. Эффективность химиотерапии больных туберкулезом легких из категории «новый случай» и «рецидив» заболевания, с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ, зарегистрированных в гражданском секторе Архангельской области в 2001-2008 гг.

После исключения этих пациентов из анализа был установлен рост уровня эффективного лечения (рис. 1) среди пациентов как с впервые выявленным туберкулезом легких (с 77,6% в 2001 г. до 81,5% в 2008 г., р=0,2), так и с рецидивом заболевания (с 44,7% в 2001 г. до 66,7% в 2008 г., р=0,1). В когорте пациентов с впервые выявленным туберкулезом с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ с 2001 но 2008 гг. наблюдалось увеличение эффективности лечения за счет снижения уровня прерванного

лечения в 2,8 раз (с 11,5% в 2001 г. до 4,2% в 2008 г., р=0,6), смертности до 5,3%.

В когорте пациентов с рецидивом заболевания с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ наблюдался заметный рост эффективности лечения до 66,7% в 2008 году за счет сокращения прерывания лечения до 5,5%, смертности ог туберкулеза до 11,1%. Количество выбывших за пределы Архангельской области в обеих когортах не превышало 2%.

Анализ лечения всех пациентов с сочетанной патологией «туберкулез и ВИЧ-инфекция» показал, что эффективный курс химиотерапии достигался в очень низком проценте случаев - у 39,4% (13 из 33). Среди больных ВИЧ-инфекцией и лекарственно-чувствительным туберкулезом эффективный курс химиотерапии зарегистрирован в 54,5% случаев, а среди больных ВИЧ-инфекцией и лекарственно-устойчивым туберкулезом - лишь в 9,1%. 12% (4 случая) больных умерли от туберкулеза, причем от туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, 9% (3 случая) пациентов с МЛУ-туберкулезом прервали лечение, и в настоящий момент наблюдается прогрессирование туберкулезного процесса в 2 случаях из 3.

2. Отдаленные результаты лечения больных лекарственно-чувствительным туберкулезом легких, завершивших и прервавших основной курс химиотерапии

Проведенное ретроспективное исследование по изучению отдаленных результатов лечения больных лекарственно-чувствительным туберкулезом легких, завершивших курс химиотерапии (группа А) и прервавших лечение (группа Б), показало, что повторное прогрессирование туберкулеза у пациентов, прервавших лечение (43,9%), в течение последующих 5 лет возникает в 7,5 раза чаше, чем рецидивы у пациентов, эффективно завершивших курс химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза легких (5,8%). При этом период времени, через который нациенты, прервавшие лечение, обращаются с ухудшением самочувствия и прогрессированием туберкулеза (Ме = 8,00) в 4,7 раза меньше, чем период времени, через который регистрируются рецидивы туберкулеза у пациентов, завершивших курс химиотерапии (Ме = 38,00) и = 125,00, Ъ = -А,6, р < 0,001.

Клинико-рентгенологические и/или бактериологические признаки прогрессирования туберкулезного процесса в легких проявлялись одинаково в обеих группах, отличие заключалось лишь в общем состоянии, в котором пациенты обращались за медицинской помощью. Половина больных группы Б (48,2%) обратилась за медицинской помощью в состоянии средней и большой

степени тяжести по сравнению с 24,1% пациентами группы А (КК = 0,50, 95 % С1 = 0,23-1,05, Х2(1)= 2,687, р = 0,1). Полученные данные подтверждают тот факт, что у больных, прервавших лечение, риск тяжелого клинического течения туберкулезного процесса увеличивается в 2 раза.

При сравнении результатов лечения пациентов обеих групп выявлено, что эффективность у пациентов, прервавших лечение и повторно обратившихся в связи с прогрессированием заболевания, в 1,8 раза ниже, чем у пациентов с рецидивом туберкулеза (ЛЯ = 1,8, 95 % С1 = 1,01-3,2; х2п) = 4,419, р = 0,036). Количество больных, умерших от туберкулеза в группе А составило 27,6%, в группе Б - 44,8% (ЛЯ = 0,61, 95 % С1 = 0,30-1,25, р = 0,2).

3. Влияние разных доз изониазида, используемых в комбинированной терапии, на эффективность лечения больных лекарственно-чувствительным туберкулезом легких

Сроки купирования симптомов интоксикации в 1-й группе варьировали от 1 до 12 недель (Ме = 2,00), 50% пациентов перестали предъявлять жалобы на симптомы интоксикации в промежутке от 1 до 6 недель (01=1,00, 03 = 6,00). Во 2-й группе сроки купирования симптомов интоксикации варьировали от 1 до 7 недель (Ме = 2,00), 50% пациентов перестали предъявлять жалобы на симптомы интоксикации в промежутке от 1 до 2 недель (01 = 1,00, 03 = 2,00). Через месяц лечения интоксикационный синдром купирован у 65,6% пациентов (у 21 из 32) 1-й группы и 81% больных (у 17 из 21) 2-й группы (М1 = 0,811, 95 % С1 = 0,585-1,122; Х2(1)= 0,810, р = 0,4). К концу третьего месяца лечения симптом интоксикации исчез у всех пациентов 1-й и 2-й групп, за исключением одного пациента 1-й группы. Купирования симптомов интоксикации и грудных симптомов не произошло, больной умер от профессируюшей легочно-сердечной недостаточности на фоне хронической обструктивной болезни легких на 36 день лечения.

Аналогичная тенденция выявлена при изучении сроков купирования грудных симптомов. Сроки купирования грудных симптомов у пациентов 1-й группы варьировали от 1 до 12 недель (Ме = 2,00), причем 50% пациентов перестали предъявлять жалобы со стороны органов дыхания в пределах 1-6 недель (01 = 1,00, 03 = 6,00). Во 2-й группе срок варьировал от 1 до 8 недель (Ме = 2,00), причем 50% пациентов перестали предъявлять жалобы со стороны органов дыхания в пределах от 1 до 4 недель (01 = 1,00, 03 = 4,00). После месяца лечения грудные симптомы купированы у 63,9% пациентов (у 23 из 36 человек) 1-й группы и 85,2% (у 23 из 27 человек) 2-й группы (Ш1 = 0,750, 95 % С1 = 0,560-1,004; = 2,553, р = 0,11). К концу третьего месяца лечения грудные жалобы купированы у всех пациентов 1-й и 2-й групп.

На фоне лечения нежелательные побочные реакции на противотуберкулезные препараты в 1-й группе установлены у 28 больных (63,6%), а во 2-й - у 23 (69,7 %). По данным лабораторного исследования, нарушения функций печени на разных этапах химиотерапии отмечались у 18 больных (40,9%) 1-й группы и 11 пациентов (33,3%) - 2-й (RR = 1,227, 95 % CI = 0,674-2,234, = 0,461, р = 0,497). У всех этих пациентов изменения носили латентный характер, т. е. не сопровождались клиническими проявлениями. Традиционно основным индикатором повреждения паренхимы печени является повышение активности трансаминаз. У подавляющего большинства обследованных больных - 10 (22,7%) 1-й группы и 8 (24,2%) - 2-й повышение активности AJIT и ACT было умеренным с превышением верхней границы нормы не более чем в 2-3 раза. У 8 больных (18,2%) 1-й группы и 3 пациентов (9,09%) - 2-й имело место трехкратное или более значительное повышение активности AJIT и ACT в сыворотке крови. Применение гепатопротекторов и дезинтоксикационной терапии позволили у больных как 1-й, так и 2-й группы купировать побочные реакции. В 5 случаях (11,4%) в 1-й группе и в 2 (6%) - во 2-й пришлось отменить химиопрепараты; главной причиной послужило увеличение трансаминаз более чем в 5 раз, и в основном на фоне хронического вирусного гепатита В или С. Другими побочными реакциями среди больных 1-й группы были: гематологические нарушения (эозинофилия - 11 человек, нефротоксические реакции - 4, дерматологические - 3 и гастроинтестинальные нарушения - 2). Среди пациентов, принимающих комбинированную химиотерапию, включающую изониазид в дозировке 10 мг/кг, побочные реакции были следующие: скелетно-мышечные - у 5 человек, дерматологические - у 4, гематологические (эозинофилия) - у 5, гастроинтестинальные нарушения - у 3, нефротоксическая реакция - у 1. Все побочные реакции носили устранимый характер и купировались применением патогенетических методов лечения.

-Щ

' " : ' . :..... " ' ;..... '

II i ■ г! га П , 1

1 нед. 2нед. 3 нед. 4 над. 5 нед. 6 нед. 7 нед. 8 нед. Э нед. 11 12 после

мед. нед. 3 мес.

Рис.2. Сроки конверсии мазка мокроты в обеих группах наблюдения

Как видно из рисунка 2, сроки прекращения бактериовыделения через неделю (31,8% против 36,4) (Ш1=0,875, 95%С1 = 0,468-1,635,р=0,862) и месяц лечения (65,9% против 63,6)(Ю1=1,036, 95% С1=0,741-1,447, р=1,000) в обеих группах не отличаются. К концу второго месяца лечения конверсия мазка мокроты произошла у 26 пациентов (74,3%) 1-й группы и у 25 (83,3%) - 2-й (1111=0,884, 95% СГ = 0,707-1,105, р=0,441). После 3 месяцев химиотерапии в 1-й группе у 5 больных (11,4%) сохранялось бактериовыделение, а во 2-й - у 2 (6,1%). Однако эти больные продолжали получать химиотерапию четырьмя препаратами до прекращения бактериовыделения. К концу четвертого месяца лечения 4 пациента 1-й группы и 1 пациент 2-й группы прекратили бактериовыделение. К пятому месяцу конверсия мазка мокроты произошла у оставшихся пациентов обеих групп. Статистическую взаимосвязь между сроками прекращения бактериовыделения и дозой изониазида выявить не удалось. Среднее время прекращения бактериовыделения пациентов 1-й и 2-й групп, выявленное методом простой микроскопии, было одинаковым (Ме = 3,0 против Ме = 3,0) и = 670 000, Ъ = -0,589, р = 0,556. Таким образом, по данным нашего исследования, в среднем пациенты 1-й и 2-й групп оставались бактериовыделителями около 3 недель.

После объединения обеих групп наблюдения удалось провести однофакторный регрессионный анализ по Коксу, позволивший выявить восемь признаков, значимо связанных со скоростью прекращения бактериовыделения. Ими были: симптомы интоксикации (ОР = 1,71; 95 % С1 = 1,04-2,81, р = 0,036), индекс массы тела (СЖ = 1,07; 95 % С1 = 1,01-1,15, р = 0,031), общее состояние (011 = 1,77; 95 % С1 = 1,02-3,08, р = 0,04), мазок мокроты (ОК. = 2,35; 95 % С1 = 1,27-4,34, р = 0,01), посев мокроты (ОЯ = 3,18; 95 % С1 = 1,66-6,11, р < 0,001), процесс в легких (011 = 1,61; 95 % С1 = 1,002,60, р = 0,05), сопутствующая патология (011 = 1,82; 95 % С1 = 1,11-3,00, р = 0,2), побочные реакции (ОЯ = 1,66; 95 % С1 = 1,02-2,71, р = 0,04).

В результате проведения многомерного регрессионного анализа по Коксу с использованием процедуры пошагового включения значимых переменных только два признака из восьми, определенные как значимо связанные со скоростью прекращения бактериовыделения в одномерном анализе сохранили значимость данной связи: посев мокроты (р < 0,001), побочные реакции (р < 0,02).

К концу интенсивной фазы лечения все пациенты были абациллированы по результатам посева на среде Левенштейна - Иенсена. У всех пациентов наблюдалась положительная рентгенологическая динамика (уменьшение инфильтрации и полостей распада). У 3 пациентов 1 -й группы и у 3 пациентов 2-й зарегистрировано закрытие полостей распада.

К концу фазы продолжения лечения у 14 из 34 пациентов (41,2%) 1-й группы и 14 из 28 пациентов (50%) - 2-й полости распада не определялись.

Анализ результатов лечения пациентов обеих групп показал высокий уровень эффективного лечения по критерию прекращения бактериовыделения, подтвержденному микроскопией и посевом мокроты (81,8% в 1-й группе против 90,9 во 2-й группе). При анализе результатов химиотерапии не выявлено статистической взаимосвязи между эффективным курсом химиотерапии и дозой изониазида в комплексном лечении с другими противотуберкулезными препаратами (Ш1 = 0,9; 95 % С1 = 0,755-1,073; точный критерий Фишера составил 0,335, р = 0,2).

ВЫВОДЫ

1. Эффективность лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза легких достигает 81,5% среди впервые выявленных больных и 66,7% среди пациентов с рецидивом заболевания. Эффективность лечения больных сочетанной патологией «лекарственно-чувствительный туберкулез и ВИЧ-инфекция» в Архангельской области ниже и составляет 54,5%.

2. Результаты комплексного лечения больных, получающих изониазид в дозировке 5 и 10 мг/кг, в стандартном режиме химиотерапии, достоверно не отличались.

3. Прогрессирование туберкулезного процесса у пациентов, прервавших лечение (43,9%), возникает в 7,5 раз чаще и развивается в 4,7 раз быстрее, чем рецидив туберкулеза у пациентов, завершивших курс химиотерапии (5,8%).

4. Эффективность комплексного лечения стандартными режимами химиотерапии всех впервые выявленных больных туберкулезом легких составляет 60,9%, больных с рецидивом заболевания - 23,6%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать стандартные курсы химиотерапии под непосредственным контролем медицинского персоната с изониазидом в дозировке 5 мг/кг у больных впервые выявленным туберкулезом легких и рецидивом заболевания с сохраненной лекарственной чувствительностью МВТ.

2. При выделении МБТ с множественной лекарственной устойчивостью целесообразно перерегистрировать пациентов в категорию "МЛУ-тубсркулез".

3. Осуществлять тщательный мониторинг всех больных сочстанной патологией «туберкулез и ВИЧ-инфекция» с привлечением социальной и психологической помощи с целью уменьшения прерванного лечения в этой когорте пациентов.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Андреева O.A. Влияние разных доз изониазида на сроки прекращения выделения микобактерий у больных лекарственно-чувствительным туберкулезом легких /А.О. Марьяндышев, O.A. Андреева, Д.В. Перхин, E.H. [и др.] // Медицинский Академический журнал. - 2010. - Т. 10, № 2. - С.84-90

2. Андреева O.A. Отдаленные результаты лечения больных лекарственно-чувствительным туберкулезом легких, завершивших курс химиотерапии и прервавшие лечение / O.A. Андреева, E.H. Никишова, А.О. Марьяндышев // Экология человека. - 2010. - №8. - С.56-60

3. Андреева O.A. Сравнительный анализ случаев сочетанной патологии туберкулезом и ВИЧ-инфекцией в Архангельской и Белгородской областях / Ю.Н. Бончук, O.A. Андреева, Н.И. Низовцева, В.Н. Утюгова, А.О. Марьяндышев // Экология человека. - 2007. - Приложение 4. - С.26

4. Андреева O.A. Анализ всех зарегистрированных случаев заболевания сочетанной патологией: туберкулез и ВИЧ-инфекция в Архангельской области в гражданском секторе и в пенитенциарной системе / O.A. Андреева, Н.И. Низовцева, В.П. Панасик, В.Н. Утюгова, А.О. Марьяндышев // Экология человека. - 2007. - Приложение 4. - С.38

5. Андреева O.A. Анализ зарегистрированных случаев заболевания сочетанной патологией туберкулезом и ВИЧ-инфекцией в Архангельской области/О.А.Андреева // Бюллетень Северного Государственного Медицинского Университета. - Архангельск. - 2007. - №1. - С.9

6. Андреева O.A. Анализ всех случаев сочетанной патологии: туберкулез и ВИЧ-инфекция в Архангельской области/О.А. Андреева, А.О. Марьяндышев, Н.И. Низовцева, Е.Г. Игумнова // Проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией: материалы научно-практической конференции с международным участием. - М., 2007. - С. 13

7. Андреева O.A. Сроки прекращения бактериовыделения методом простой микроскопии больных лекарственно-чувствительным туберкулезом легких, получающих стандартные схемы химиотерапии /O.A. Андреева // Труды областной научно-практической конференции. - Архангельск, 2008. - С.8-9.

8. Андреева O.A. Эффективность лечения больных с сочетанной патологией туберкулезом и ВИЧ-инфекцией в Архангельской области / O.A. Андреева //

Труды областной научно-практической конференции. - Архангельск, 2008. -С.9-10

9. Андреева O.A. Опыт лечения больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией в Архангельской области /O.A. Андреева // Туберкулез с лекарственной устойчивостью микобактерий у больных ВИЧ-инфекцией: материалы III всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - М., 2009. - №7. - С.12

10. Андреева O.A. Использование разных доз изониазида в фазу интенсивной терапии больных лекарственно-чувствительным туберкулезом легких / O.A. Андреева // Материалы IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков. - Курск, 2010. - С.38-41

11. Андреева O.A. Конверсия мазка мокроты у больных лекарственно-чувствительным туберкулезом / O.A. Андреева // Бюллетень Северного Государственного Медицинского Университета. - Архангельск, 2010. - №1. -С.192

12. Андреева O.A. Сроки рецидива туберкулеза у больных лекарственно-чувствительным туберкулезом легких, завершивших курс химиотерапии и прервавших лечение /O.A. Андреева // Бюллетень Северного Государственного Медицинского Университета. - Архангельск, 2010. - №1. - С. 193

13. Андреева O.A. Сравнительные результаты лечения больных лекарственно-чувствительным туберкулезом легких, завершивших курс химиотерапии и прервавших лечение / O.A. Андреева, А.О. Марьяндышев, Д.В. Перхин // Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом: материалы Всерос. науч.-пракг. конф. с междунар. участием. - СПб., 2010. - С.180-181.

Подписано в печать 18.01.2011 Формат 60x90/16. Объем 0.6 усл. п.л. Печать ризографическая. Бумага офсетная. Тираж 100 экз. Заказ № 19.

Отпечатано в типографии ООО «Фирма «Стикс» 196128, Санкт-Петербург, ул. Кузнецовская, 19

Актуальность. Распространенность туберкулеза многие годы остается на высоком уровне (Сон И.М., 2007; Левашев Ю.Н., 2007). В 2009 году удалось снизить показатель заболеваемости туберкулезом населения РФ на 2,9%, а показатель смертности на 7,8% (www.tbpolicy.ru). Лучшая профилактика распространения туберкулеза - это своевременное выявление и эффективное лечение всех больных (Левашев Ю.Н., Репин Ю.М., 2008; Espinal М.А., 2002).

Эффективность лечения впервые выявленных больных с бактериовыделением достигает 85% и 70% в Европейском регионе (Шилова М.В, 2008; ВОЗ, 2009).

В современном лечении больного туберкулезом решающее значение принадлежит антибактериальной терапии (Перельман М.И., 2004). До сих пор среди российских ученых остается дискутабельным вопрос оптимальной дозировки изониазида в комбинированном лечении туберкулеза. По данным ряда авторов (Мишин В.Ю., 2006; Браженко H.A., 2006), рекомендуемая суточная дозировка изониазида составляет 5-15 мг/кг. Международный союз борьбы с туберкулезом и Всемирная организация здравоохранения рекомендуют прием изониазида в дозировке 5 мг/кг (с максимальной суточной дозой 300 мг) при всех случаях заболевания туберкулезом (ВОЗ, 2003). В приказе Министерства здравоохранения Российской Федерации № 109 "О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации" (2003) рекомендуемая дозировка изониазида не указана. В связи с этим представляются актуальными проведение сравнительного анализа применения разных доз изониазида в комбинированной схеме химиотерапии, а также оценка эффективности лечения больных туберкулезом легких, приверженных и не приверженных к лечению.

Цель работы

Оценить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных впервые выявленным туберкулезом легких и рецидивом заболевания с сохраненной лекарственной чувствительностью микобактерий стандартными курсами химиотерапии с применением разных дозировок изониазида.

Задачи исследования

1. Изучить непосредственную эффективность стандартных курсов химиотерапии больных с новыми и повторными случаями заболевания, вызванными микобактериями туберкулеза с сохраненной лекарственной чувствительностью.

2. Изучить отдаленные результаты лечения стандартными курсами химиотерапии больных лекарственно-чувствительным туберкулезом легких, завершивших курс химиотерапии и прервавших лечение.

3. Провести сравнительный анализ эффективности лечения изониазидом в дозировке 5 и 10 мг/кг в комбинированном лечении с рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом больных лекарственно-чувствительным туберкулезом легких.

Научная новизна исследования

Впервые на основе когортного анализа изучены результаты стандартных курсов химиотерапии больных с новыми и повторными случаями заболевания лекарственно-чувствительным туберкулезом легких.

Впервые оценены отдаленные результаты лечения стандартными курсами химиотерапии больных лекарственно-чувствительным туберкулезом легких, завершивших курс химиотерапии и прервавших лечение.

Впервые проведено «слепое» (рандомизированное) исследование с использованием дозировок изониазида 5 и 10 мг/кг в комбинированном лечении туберкулеза.

Впервые в Архангельской области создана система мониторинга, диагностики и лечения туберкулеза и ВИЧ-инфекции.

Положения, выносимые на защиту

1. Стандартные курсы химиотерапии являются эффективными в излечении больных с сохраненной лекарственной чувствительностью микобактерий туберкулеза.

2. Повторное прогрессирование туберкулезного процесса у пациентов, прервавших лечение, развивается в более короткие сроки, чем рецидив туберкулеза у больных, завершивших курс химиотерапии.

3. Применение изониазида в дозировке 5 и 10 мг/кг в комбинированной терапии лекарственно-чувствительного туберкулеза легких обеспечивает высокую эффективность лечения больных с новыми и повторными случаями заболевания при обеспечении приверженности- к лечению.

Практическая значимость

Доказана эффективность стандартного курса химиотерапии, включающего изониазид в дозе 5 мг/кг в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами первого ряда. Выявлено, что прерывание курса химиотерапии в 7,5 раз увеличивает риск прогрессировавши туберкулезного процесса, и половина больных, не завершивших курс лечения, в течение последующего года вновь обращаются за медицинской помощью. Разработана новая учетная документация, позволяющая осуществлять контроль за распространением и эффективностью лечения больных ВИЧ-инфекцией и сочетанной патологией "туберкулез и ВИЧ-инфекция". На основе полученных данных разработана система первоочередных мероприятий, направленных на улучшение эпидемиологической ситуации по туберкулезу среди больных ВИЧ-инфекцией.

Апробация диссертационной работы*

Материалы диссертации доложены и обсуждены на всероссийской научно-практической, конференции с международным участием "Надзор инфекционных заболеваний в Баренц-регионе", посвященной 75-летию СГМУ (г. Архангельск, 2007), юбилейной конференции "Организация; противотуберкулезной помощи населению в современных условиях", посвященная 85-летию фтизиатрической помощи области (г. Архангельск, 2008), итоговой научной сессии СГМУ и СНЦ'СЗО РАМН "Охрана здоровья населения; Европейского Севера: стратегия защиты национальной; безопасности" (г. Архангельск, 2009),' III Архангельской международной медицинской научной конференции молодых ученых и студентов (г. Архангельск, 2010), конференции "Профилактика ВИЧ-инфекции; вирусных гепатитов В и С, выявление и лечение больных ВИЧ?" (г. Архангельск, 2010),, ежегодных областных конференциях врачей-фтизиатров (г. Архангельск, 2007, 2008,2009):

Реализация результатов работы

Результаты исследования широко используются в- организации противотуберкулезных мероприятий на территории Архангельской области; научно-исследовательской работе и учебном- процессе на кафедре фтизиопульмонологии' Северного государственного медицинского университета (акт внедрения от 02.09.10), организации лечения больных туберкулезом, а также больных сочетанной патологией "туберкулез и ВИЧ-инфекция" в Областном клиническом- противотуберкулезном диспансере, г. Архангельск (ГУЗ "ОКПТД") (акт внедрения от 02.09; 10), в Республиканском противотуберкулезном диспансере, Республика Карелия- (акт внедрения от 02.09:10). Для улучшения результатов лечения активно используются различные варианты социальной и психологической поддержки больных туберкулезом.

Созданный журнал полицевого учета больных ВИЧ-инфекцией Архангельской области (акт внедрения от 02.09.10) позволяет оценивать динамические изменения заболеваемости на территории региона, осуществлять контроль за кратностью и полнотой обследования больных на туберкулез. Созданные журналы регистрации сочетанной патологии "туберкулез и ВИЧ-инфекция" с сохраненной лекарственной устойчивостью и множественной лекарственной устойчивостью МБТ (акт внедрения от 02.09.10) позволили создать единую систему учета всех больных с данной патологией в Архангельской области и контролировать эффективность их лечения.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 работ, в том числе две в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

Структура и объем диссертации. Материалы диссертации представлены на 161 страницах. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы по материалам и методам исследования, трех глав собственных исследований и одной главы по их обсуждению, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 280 источников, из них 73 работ отечественных авторов и 207 - иностранных. Диссертация содержит 33 таблицы и 13 рисунков.

ВЫВОДЫ

1. Эффективность лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза легких достигает 81,5% среди впервые выявленных больных и 66,7%) среди пациентов с рецидивом заболевания. Эффективность лечения больных сочетанной патологией «лекарственно-чувствительный туберкулез и ВИЧ-инфекция» в Архангельской области ниже и составляет 54,5%.

2. Результаты комплексного лечения больных, получающих изониазид в дозировке 5 и 10 мг/кг, в стандартном режиме химиотерапии, достоверно не отличались.

3. Прогрессирование туберкулезного процесса у пациентов, прервавших лечение (43,9%), возникает в 7,5 раз чаще и развивается в 4,7 раз быстрее, чем рецидив туберкулеза у пациентов, завершивших курс химиотерапии (5,8%).

4. Эффективность комплексного лечения стандартными режимами химиотерапии всех впервые выявленных больных туберкулезом легких составляет 60,9%, больных с рецидивом заболевания - 23,6%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать стандартные курсы химиотерапии под непосредственным контролем медицинского персонала с изониазидом в дозировке 5 мг/кг у больных впервые выявленным туберкулезом легких и рецидивом заболевания с сохраненной лекарственной чувствительностью МВТ.

2. При выделении МВТ с множественной лекарственной устойчивостью целесообразно перерегистрировать пациентов в категорию "МЛУ-туберкулез".

3. Осуществлять тщательный мониторинг всех больных сочетанной патологией «туберкулез и ВИЧ-инфекция» с привлечением социальной и психологической помощи с целью уменьшения прерванного лечения в этой когорте пациентов.