Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Эффективность использования ингибитора тирозинкиназы в различных стадиях хронического миелолейкоза

На правах рукописи

□ОЗ177812

Антипова Любовь Александровна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИНГИБИТОРА ТИРОЗИНКИНАЗЫ В РАЗЛИЧНЫХ СТАДИЯХ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА

14 00 29 - Гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 7 ЯНВ ^

Москва 2008

003177812

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования '«Российский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ректор - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор В Н Лрыгин)

Научные руководители

- доктор медицинских наук, профессор С С Лория

- член- корр РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г Румянцев

Официальные оппоненты

- доктор медицинских наук, профессор Д Ш Османов

- доктор медицинских наук, профессор А К Голенков

Ведущее учреждение Гематологический научный центр Российской Академии медицинских наук

Защита диссертации состоится _ 2008 года на

заседании диссертационного совета Д 208 050 01 в ФНКЦ ДГОИ Росздрава по адресу 117997, Москва, Ленинский проспект,117

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФНКЦ ДГОИ Росздрава и на сайте www nudg ru

Автореферат разослан_2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

В М Чернов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования. Хронический миелолейкоз (XMJI) -клональное миелопролиферативное заболевание, пусковыми механизмами развития которого являются генетические изменения в полипотентной стволовой клетке с образованием Ph- хромосомы и химерного гена BCR- ABL (Gordon М Y , Goldman J М ,1996, Fialkow Р J et al, 1997)

Ведущая роль в этиопатогенезе XMJI принадлежит тирозинкиназам -ферментам, катализирующим перенос фосфата от АТФ к остаткам тирозина на специфических клеточных белках (Chopra R, Pu QQ, Elefanty AG, 1999, Волкова MA, 2007)

До настоящего века ХМЛ был фатальным заболеванием с неминуемым прогрессированием болезни и низкой выживаемостью Только трансплантация костного мозга позволяла достичь относительно длительной ремиссии у 18-20% больных в хронической фазе ХМЛ (Goldman J М , 2001)

Расшифровка молекулярно-генетических механизмов ХМЛ дала ключ к пониманию, что лишь медикаментозная элиминация Ph-позитивного клона и восстановление нормального Ph-негативного гемопоэза могут привести к длительной ремиссии и увеличению выживаемости больных (Kantarjian Н М , O'Brien S et al, 2004) Открытие новых препаратов ингибиторов АТФ-связывающего участка ABL-тирозинкиназы, разработка которых началась с начала 90-х годов, ознаменовало начало новой эры в лечении ХМЛ (Волкова М А, 2007)

Иматиниб мезилат (ИМ) - первый препарат, имеющий патогенетическую направленность Ингибируя фосфорилирование, он снижает активацию многочисленных эффекторных молекул, передающих внутриклеточные стимулы и, таким образом, предотвращает последующие события, индуцирующие лейкемическую трансформацию (Druker D J Talpaz М et al, 2001)

Применение ИМ в течение первых 5 лет показало его высокую эффективность Согласно результатам предварительных данных исследования IRIS, примерно у 93% больных с впервые выявленным Ph-положительным ХМЛ, спустя 54 месяца от начала лечения ИМ, нет никаких признаков прогрессирования болезни (Guilhot F G et al, 2006)

Однако, ряд проблем, связанных с оптимизацией эффективности лечения ИМ остаются не решенными В частности, известны случаи отсутствия и кратковременности ответа на терапию ИМ у ряда больных в хронической фазе

(ХФ) и фазе акселерации (ФА) ХМЛ (Туркина А Г, 2006) Вероятно, что одной из причин неудач терапии может быть недостаточная стартовая доза ИМ для больных с различными группами риска в ХФ и ФА ХМЛ

В связи с этим, представлялось интересным исследовать возможные причины развития первичной и вторичной резистентности и обосновать пути ее преодоления, а также сравнить эффективность и токсичность монотерапии ИМ в зависимости от фазы ХМЛ и его комбинированной терапии с малыми дозами цитозара

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилась оптимизация терапевтической эффективности и отдаленных результатов лечения больных в различных стадиях хронического миелолейкоза с помощью монотерапии ингибитором ВС11-АВЬ-тирозинкиназы

Задачи исследования

1 Определить частоту и стабильность гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических ответов на монотерапии ИМ в зависимости от сроков их достижения и стадии заболевания

2 Рассчитать общую и бессобытийную выживаемость в зависимости от стадии хронического миелолейкоза и факторов риска

3 Провести однофакторный и многофакторный анализ основных анамнестических и клинико-лабораторных показателей для определения их прогностической значимости в эффективности терапии ИМ

4 Оценить эффективность коррекции дозы ИМ в лечении больных ХМЛ и обосновать показания и целесообразность изменения дозового режима в разных стадиях ХМЛ

Научная новизна

В настоящем исследовании обобщен собственный опыт и проведен сравнительный анализ эффективности патогенетической терапии ИМ пациентов в зависимости от фазы ХМЛ На основании высокого процента полных клинико-гематологических, цитогенетических и молекулярных ремиссий доказана высокая клиническая эффективность монотерапии ИМ в хронической фазе и фазе акселерации ХМЛ и отсутствие ее у больных с властным кризом ХМЛ Впервые в России оценена долгосрочная 6-летняя общая выживаемость больных в фазе акселерации ХМЛ при терапии ИМ, составившая 61,9% и 4-летняя выживаемость в хронической фазе - 92,7% Выделены факторы, влияющие на увеличение долгосрочной выживаемости достижение полной клинико-

гематологической ремиссии, полной цитогенетической ремиссии, низкая группа риска, давность заболевания до года. Установлено, что частота потерь ранних полных цитогенетических ответов ниже, чем поздних, а также эта потеря более отсрочена в фазе акселерации ХМЛ до 54 месяцев, против позднего до 24 месяцев (р<0,05) Впервые показано, что потеря или отсутствие полной цитогенетической ремиссии не всегда приводят к прогрессии ХМЛ у 10 (18,2%) больных в хронической фазе и 18 (17,1%) в фазе акселерации ХМЛ без полного цитогенетического ответа сохраняются нормальные клинико-гематологические показатели, физическая и трудовая активность и нет признаков прогрессии заболевания Практическая значимость

На основании собственного 6-летнего опыта лечения больных в различных фазах ХМЛ обоснована необходимость назначения ИМ больным в хронической фазе и фазе акселерации в качестве наиболее перспективного и малотоксичного препарата первой линии терапии Проанализировано влияние редукции и эскалации дозы препарата на эффективность лечения Показана необходимость эскалации дозы ИМ при недостаточном раннем ответе на терапию до 600 мг больным в хронической фазе и до 800 мг в фазе акселерации ХМЛ и целесообразность отказа от редукции дозы в случае развития токсичности при применении адекватной сопроводительной терапии Внедрение результатов в практику

Основные результаты диссертационной работы внедрены в работу отделения подростковой и возрастной гематологии Федерального Государственного Учреждения «Научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ФНКЦ ДГОИ) на базе больницы им С П Боткина

Апробация диссертации

Основные положения диссертации были доложены на научно-практической конференции «Современная гематология Проблемы и решения» г Москва 30 ноября 2007 года Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы Объем п структура диссертации

Диссертация включает следующие разделы введение, обзор литературы, описание используемых в работе материалов и методов исследований, 3 главы,

посвященных результатам собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации Работа содержит таблиц, рисунков, занимает страниц машинописного текста

Библиография включает 26 источников отечественной и 152 источника иностранной литературы

Работа выполнена в отделении подростковой и возрастной гематологии (зав отделением д м н , проф Лория С С) Федерального Государственного Учреждения «Научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (директор - проф А Г Румянцев) на базе городской клинической больницы имени С П Боткина Цитогенетические исследования проводились в кариологической лаборатории ГНЦ РАМН (зав лаб - д м н, профессор Е В Домрачева), оценка молекулярного ответа - в лаборатории генной инженерии ГНЦ РАМН (зав к б н В Н Мисюрин) Лабораторные исследования выполнялись в клинико-диагностической лаборатории (зав Коровина В И) и клинико-биохимической лаборатории (зав Макарова Т Б) больницы им С П Боткина.

Лечение пациентов осуществлялось на базе городского гематологического центра (зав В Л Иванова) и гематологических отделений (зав Н К Хуажева, В Г Маркарян) ГКБ им С П Боткина

Автор приносит искреннюю благодарность за содействие в проведении работы и поддержку коллегам из отделения подростковой и возрастной гематологии, зав городским гематологическим центром В Л Ивановой, зав 6 и 7 гематологическими отделениями больницы им С П Боткина В Г Маркарян и Н К Хуажевой, всем врачам этих отделений, сотрудникам ГНЦ РАМН - д м н А Г Туркиной, Е В Аксеновой, к б н А В Мисюрину

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Характеристика больных. Материалом для данного исследования послужили 169 пациентов, страдающих хроническим миелолейкозом (ХМЛ), которые наблюдались в отделении подростковой и возрастной гематологии Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава (зав отделением д м н , проф Лория С С ) на базе городской клинической больницы имени С П Боткина Из них в хронической фазе (ХФ) находилось 55 больных, в фазе акселерации (ФА) 105 и 9 пациентов с бластным кризом (БК ХМЛ)

Набор больных в ФА и БК ХМЛ начат в 2001 г, в ХФ - в 2003 г и продолжался по 1 февраля 2007 года Медиана наблюдения за больными к моменту завершения исследований составила 27 мес (0,25 - 73 мес) В настоящий анализ вошли 82 мужчины и 87 женщин в возрасте от 15 до 75 лет, медиана возраста - 42 года Из них подростков и лиц молодого возраста 61 (37,9%) человек Соотношение мужчины женщины составило 1 1,1 Средняя длительность заболевания до начала лечения ИМ 31 мес ( 0 - 120 мес), медиана - 24 мес В исследование включались больные старше 15 лет с показателями аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы не выше верхней границы нормы более чем в 2,5 раза и данными обследования, подтверждающими диагноз и стадию ХМЛ Больные с нарушением печеночной, почечной, сердечной деятельности, статусом по шкале ЕССЮ>3, беременные и кормящие в исследование не допускались Диагноз и стадия ХМЛ устанавливались на основании клинической картины, показателей гемограммы, морфологического исследования костного мозга, наличия Р1ь позитивного или ВСЯ-АВЬ позитивного клона по данным цитогенетического или молекулярно-генетического анализа костного мозга

В исследование включено 55 больных в ХФ ХМЛ со сроками наблюдения от 4 до 48 месяцев Медиана длительности заболевания до начала лечения ИМ составила 12 мес (0 - 90 мес) Хроническая фаза ХМЛ диагностировалась на основании наличия одного или нескольких следующих критериев симптомы интоксикации, боли или тяжесть в левом подреберье, обусловленные спленомегалией, лейкоцитоз, умеренное повышение процентного содержания незрелых клеток гранулоцитарного ростка, эозинофилов и базофилов, анемия, тромбоцитопения или тромбоцитоз

Группа пациентов с ФА ХМЛ представлена 105 больными со сроками наблюдения от 1 до 73 мес Медиана продолжительности ХМЛ до начала лечения ИМ - 30 мес ( 0 - 120 мес) ФА ХМЛ устанавливалась на основании наличия критериев КаЩащап Н М е1 а1, 1992 бластные клетки в периферической крови или костном мозге до 10-29%, сумма бластов и промиелоцитов в периферической крови или костном мозге > 30%, базофилы в периферической крови или костном мозге > 20%, тромбоцитопения < 100 х 109/л, не связанная с терапией, увеличение размеров селезенки в процессе терапии (более чем на 10 см), дополнительные хромосомные аномалии

Группу с БК ХМЛ составили 9 пациентов со сроками наблюдения от 0,5 до 37 мес Медиана длительности заболевания от момента диагностики ХМЛ до

начала лечения ИМ - 42 мес (1-75 мес) Диагноз БК ХМЛ устанавливался при наличии в периферической крови или в костном мозге бластных клеток более 30% или при появлении экстрамедуллярных очагов кроветворения (кроме печени и селезенки)

Сводные данные по фазам ХМЛ приведены в табл 1

Табл. 1. Сравнительные клинико-гематологические данные больных в различных фазах ХМЛ до начала терапии нматинибом

Признаки ХФ ФА БК всего

Количество больных 55 (32,5%) 105 (62,1%) 9 (5,3%) 169

Медиана возраста, годы 43 (13-75) 40 (15-74) 44 (16-57) 42 (13-75)

Пол, м ж 31 24 46 59 54 82 87

Медиана давности заболевания, мес 12 (0-90) 30 (0-120) 42 (1-75) 24 (0-120)

Предлеченные первичные 48 7 102 3 90 159 10

Медиана количества лейкоцитов, х 109 /л 11,65 (3,43-131,2) 20,3 (2-250) 8,9 (2-31,5) 15,9 (2-250)

Медиана количества тромбоцитов, х109/л 244 (65-1500) 383,5 (44-12096) 161 (15-525) 315 (15-12096)

Медиана содержания гемоглобина, г/л 125 (84-170) 108,5 (57-177) 90 (62-128) 116,5 (57-177)

Средние размеры селезенки, см из-под реберной дуги 0,7 (0-9) 8,85 (0-30) 6,2 (0-25) 6,1 (О-ЗОсм)

Наличие дополнительных хромосомных аномалий 0 16/15,2% 1/11,1% 17/10,1%

Наличие симптомов интоксикации 26 (47,3%) 68 (64,8%) 8 (88,9%) 102(60,3%)

Лечение ИМ в основном проводилось в амбулаторных условиях Начальная доза ИМ зависела от фазы заболевания в ХФ - 400 мг/сут, в ФА и БК ХМЛ - 600 мг/сут При недостаточном первичном ответе на терапию или потери полной клинико-гематологической и полной цитогенетической ремиссии в процессе лечения проводилась эскалации дозы ИМ в ХФ до 600 мг, в ФА до 800 мг (400 мг х 2 раза/сут ) При появлении признаков прогрессии

XMJI больные переводились на другие методы лечения

Оценка побочных эффектов, возникавших в процессе терапии ИМ, осуществлялась по шкале NCI/NTH (Cancer Therapy Evaluation Program Common toxicity entena, version 2 0 Bethesda, MD National Cancer Institute, March 1998) Гематологическая (TT) и негематологическая токсичность (НГТ) 3 или 4 степени была основанием для прерывания терапии Прием ИМ возобновлялся после купирования токсичности При ее повторных эпизодах проводилась редукция дозы ИМ До октября 2002г коррекция дозы проводилась в рамках исследовательского протокола (DrukerB J et al, 2001), позднее по рекомендации клиники

Динамику объективного статуса и лабораторных показателей оценивали путем осмотра больного, исследований клинического анализа крови (ежемесячно), морфологического и цитогенетического анализа костного мозга (каждые 6 мес терапии), экспрессии гена BCR-ABL по данным ПЦР (после достижения цитогенетической ремиссии)

Цитогенетические исследования проводились прямым методом и методом культивирования клеток с равномерным и G-дифференциальным окрашиванием хромосом, а при отсутствии метафазных пластинок - методом флуоресцентной in situ гибридизации (FISH) (Pinkel D , 1986, Юнис Д Д, 1987)

Молекулярно-генетический анализ проводился методом обратной транскрипционной полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР)

Критериями эффективности ИМ были достижение полной клинико-гематологической ремиссии (ПКГР), полного (ПЦО) или большого (БЦО) цитогенетического ответа, полного (ПМО) или большого (БМО) молекулярно-генетического ответа

ПКГР определялась по критериям Talpaz М (Talpaz М, Silver R Т , 2002) отсутствие клинической симптоматики и очагов экстрамедуллярного лейкемического роста, нормализация показателей периферической крови (ПК)и костного мозга (бластные клетки в КМ < 5%, лейкоциты в ПК < 9хЮ9/л при абсолютном числе нейтрофилов > 1,5 х Ю'/л, тромбоциты в ПК> 100 х Ю'/л), а также размеров селезенки Частичная гематологическая ремиссия (ЧГО) констатировалась при отсутствии клинических симптомов заболевания, количестве лейкоцитов в периферической крови < 20 х10%, количестве властных клеток в КМ < 5%, в ПК 0%, абсолютном числе нейтрофилов > 1,0 х 109/л, допускалось присутствие в формуле единичных миелоцитов, уровень тромбоцитов > 20 х Ю'/л, персистирующая спленомегалия

ПЦО констатировали при 0% Ph+ клеток, частичный (ЧЦО) - 1-34% Ph+ клеток, малый (МЦО) - 35-90% Ph+ клеток, БЦО - по сумме полных и частичных ответов ПМО соответствовал отсутствию BCR-ABL-транскрипта, БМО - снижению уровня BCR-ABL-транскрипта в 1 ООО раз (те на 3 log и более) по сравнению с начальным уровнем экспрессии BCR-ABL до начала терапии либо по соотношению BCR-ABI7ABL менее 0,05%

Понятие стабильности гематологического, цитогенетического и молекулярного ответа определялось как время от момента достижения данного ответа до его потери

Статистические методы. Обработка материала проводилась с помощью пакета статистического анализа SPSS 115 Статистическая значимость различий получена с помощью t-критерия Стъюдента, критерия хи-квадрат Неблагоприятные признаки выделены с помощью модели Кокса. Основные показатели выживаемости (общая и бессобытийная) рассчитаны методом Каплана-Майера. Сравнение показателей выживаемости в подгруппах проведено с помощью теста log-rank

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Основными параметрами эффективности лечения являлись ПКГР, ПЦО, ПМО и их стабильность, а также расчетные показатели выживаемости

Результаты лечения ИМ больных в хронической фазе ХМЛ. Как и предполагалось, лучшие результаты достигнуты в ХФ ХМЛ Уже к первому месяцу терапии ПКГР была зарегистрирована у 33 (60%), к 3-му - у 45 (81,8%) пациентов В целом из 51 (92,7%) больного, достигшего ПКГР, она сохраняется в течение 4-х летнего периода наблюдения у 47 (92,2%)

Цитогенетический ответ оценен у 50 (90,9%) человек с ХФ ХМЛ, поскольку 5 (9,1%) выпали из-под наблюдения до сроков контрольного исследования (2- первичная резистентность, 2- выбыли на лечение по месту жительства, 1- смерть от других причин) ПЦО получен у подавляющего большинства 35 (70%) больных 22 (44%) - ранний в сроки от 3 до 6 мес , 13 (26%) - в 12 и более 30 мес Потенциально ПЦО может быть достигнут еще у 4(8%) человек, включенных в исследование в последний год его проведения (ранние, к 6 мес терапии ИМ, ПКГР и ЧЦО)

Для 30 (85,0%) пациентов ПЦО в целом был стабильным У 5 (14,3%) из них отмечалась кратковременная, прогностически не значимая частичная потеря ПЦО, который был вновь достигнут у 3 - на прежней, 2 - на

и

эскалированной до 600 мг/сут дозе ИМ и сохранялся к моменту завершения данного исследования.

Молекулярный анализ с определением химерного онкогена в периферической крови проведен 24 (43,6%) больным с ПЦО: у 14 (58,3%) из них получен ПМО, у 10 (41,7%) - БМО. Высокая эффективность ИМ в терапии ХФ ХМЛ нашла отражение в расчетных показателях 4-летней ОЭ - 92,7% (рис. 1) и ЕРв - 72,7% (рис. 2).

Ю 20 ЗО

Месяцы от начала терапии

Рис. 1. Вероятность общей выживаемости больных в ХФ ХМЛ, получавших терапию ИМ.

О Ю 20 ЗО 50

Месяцы от начала терапии

Ряс. 2. Вероятность бессобытийной выживаемости больных в ХФ ХМЛ, получавших терапию ИМ.

ОБ была выше у пациентов с ПЦО - 97,1% против 85,0% без него (р>0,05) (рис. 3).

еоть ГЦО (n-3S) нет пцо (n-го)

Месяцы от начала терапии

Рис. 3. Вероятность выживаемости пациентов в ХФ XMJI в зависимости от достижения ПЦО(р>0,05)

В процессе анализа установлена низкая частота и степень токсичности ИМ в ХФ XMJI Эпизоды ГТ 3-4 степени зарегистрированы у 6 (10,9%) больных Наиболее значимой была тромбоцитопения 3 степени у одного пациента Она носила затяжной характер, сохранялась все время наблюдения (28 мес) и была причиной редукции дозы до 300 мг, но тем не менее не повлияла на получение позднего ПЦО и ПМО Клинически не значимая НГТ 34 степени у 3 (5,45%) определялась по лабораторным показателям и не требовала медикаментозной коррекции

Стандартная стартовая доза ИМ 400 мг/сут применялась у 37 (67,3%) больных ХФ ХМЛ Для одного пациента с ГТ 3-4 ст, адекватной оказалась доза 300 мг/сут, на которой через 3,5 года от начала лечения достигнут БЦО У 14 (25,5%) для получения или стабильности первичных ПКГР (3 (5,45%) больных) или ЦО (11 (20%) больных) доза ИМ была эскалирована до 600 мг/сут Это привело к достижению высоких результатов у 6(10,9%) из них стабильные ПКГР, ПЦО, ПМО (2 - поздняя ХФ, низкий риск без ГО и ЦО, 4 - низкий и промежуточный риск с ПКГР, но без ЦО) Еще у 4 (7,3%) пациентов (3- низкий риск, 1-промежуточный) с ПКГР получен МЦО, они продолжают принимать ИМ в дозе 600 мг/сут В одном случае (поздняя ХФ, средний риск) увеличение дозы ИМ было не эффективным (первичная резистентность), ГО не достигнут В дальнейшем больная была переведена на другие методы лечения

Из-за отсутствия эффекта 3 (5,45%) больным без ЦО проведена еще одна эскалация дозы ИМ до 800 мг/сут 2 (с промежуточным риском) - ЦО не достигнут, но сохраняется ПКГР и нет признаков прогрессии ХМЛ, 1 (низкий риск) - прогрессия ХМЛ до ФА, снят с лечения

Всего лечение ИМ продолжают 44 (80%) пациента в ХФ

Неудачи терапии ИМ в ХФ констатированы у 8 (14,5%) пациентов 3 (5,45%) больных (все низкий риск, 1-ранняя, 2-поздняя ХФ) - прогрессия заболевания с летальным исходом, 5 (9,1%) - без эффекта переведены на другие методы лечения, в том числе на новые ингибиторы тирозинкиназ 1 (1,8%) пациент погиб от других причин, 2 (4%) вышли из-под наблюдения

Таким образом, частота достижения ГПСГР, ПЦО, ПМО, показатели выживаемости подтверждают высокую эффективность ИМ в лечении больных с ХФ ХМЛ Как показал анализ, более достоверным критерием раннего ответа на ИМ является ПЦО, но не ПКГР, т к зачастую развившаяся ГТ нивелирует ГО У 4 (7,3%), поначалу расцененных как потеря ПКГР до ЧГО, были достигнуты ранние БЦО или ПЦО Это позволило трактовать у данных пациентов не потерю ПКГР, а имеющуюся у них ГТ В данной ситуации ПКГР была зарегистрирована постфактум

Изложенное выше подтверждается и отсутствием влияния ПКГР на выживаемость больных 92,2% у больных с ПКГР против 100% без ПКГР (4 (7,3%) пациента без ПКГР живы на других методах лечения) (р>0,05)

Ранние сроки достижения ПЦО являются одним из основных факторов его стабильности и долгосрочной выживаемости Так, ранний ПЦО сохранился у 19 (54,3%), тогда как поздний у 11 (31,4%) из общей популяции больных с ПЦО В то же время, потеря ЦО на терапии ИМ не всегда ведет к прогрессии ХМЛ По нашим данным, из 5 (14,3%) больных с полной потерей ЦО, только в одном случае она была прогрессия в БК ХМЛ У 4 пациентов сохранялась ПКГР и хорошее качество жизни 2 - переведены на новые методы лечения, 2 -продолжают терапию ИМ

Следует отметить, что давность заболевания, предшествующая терапия, основные клинические и лабораторные признаки ХФ ХМЛ, половые и возрастные различия не оказывали статистически значимого влияния на 08, что может быть обусловлено недостаточной выборкой больных в данной фазе ХМЛ и небольшими сроками наблюдения

Важно подчеркнуть принципиальные различия оценок ответа на терапию ИМ (частота и стабильность ПЦО и ПМО) от ИНФ-а (любые позитивные изменения, в том числе частичные и малые расцениваются как положительный результат), что также отражает приоритетность ИМ

Полученные данные позволяют рекомендовать ИМ в качестве наиболее перспективного и малотоксичного препарата первой линии терапии ХФ ХМЛ, поскольку только в этой фазе возможно профилактировать инвалидизацию

пациентов, восстановить физическую активность и трудоспособность, сохранить хорошее качество жизни

Результаты лечения ИМ больных в фазе акселерации ХМЛ. В ФА ХМЛ частота ПКГР составила 82 (78,1%) Показательно, что к 1 мес лечения у 31 (29,5%) больного полностью нормализовался клинико-гематологический статус, к 3 мес ПКГР была уже у 57 (54,3%) пациентов Из этих больных ПЦО был достигнут у 34 (59,6%), ЧЦО - у 4 (7,0%), МЦО - 9 (15,8%), без ЦО - 10 (17,5%) У 25 (23,8%) пациентов наблюдалась отсроченная ПКГР к 6 мес - 17 (16,2%), 12 мес - 7 (6,7%), 14 мес - 1 (0,95%) Из них ПЦО - 9 (36,0%), ЧЦО -2 (8,0%), МЦО - 8 (32,0%), без ЦО - 6 (24,0%)

При этом ПКГР оставалась стабильной у 43 (52,4%) больных Ранний ответ был более стабильным, чем поздний и сохранился соответственно у 34 (41,5%) и 9(10,9%) пациентов Кратковременная потеря ПКГР по различным причинам (самостоятельные перерывы в приеме ИМ, ГТ, НГТ) наблюдалась у 4 (3,8%) больных и затем была достигнута вновь при возобновлении приема препарата в прежней или эскалированной дозе

У 6 (10,9%) первично резистентных больных с первых дней приема ИМ отмечалась прогрессия ХМЛ, что в сроки от 1 до 5 мес привело к летальному исходу Двое пациентов без ГО были переведены на другие методы терапии

Из 15 (14,3%) больных с ЧТО ни у одного пациента ПЦО не было У 1 (0,95%) больного параллельно был достигнут БЦО, но затем и ГО и ЦО потеряны и больной снят с терапии У 2 (1,9%) больных цитогенетической ремиссии не было, но не было и прогрессии заболевания и они продолжают прием ИМ Спустя 6 лет наблюдения мы этих пациентов расценивали как больных с ГТ Прогрессия заболевания с летальным исходом была у 12 (11,4%) пациентов с ЧТО

ПЦО получен у 44 (41,9%) больных, из них ранний в сроки от 3 до 6 мес -23 (21,9%), в 12 мес -9(8,6%), после года- 12(11,4%) Максимальный срок достижения ПЦО зарегистрирован после 60 мес терапии ИМ Медиана получения ПЦО составила 6 мес Стабильный ПЦО сохранялся у 25 (56,8%) из них, причем с различиями в зависимости от сроков его достижения в первый год лечения - 18 (40,9%), в более поздние сроки - 7 (15,9%) больных

У 27 (25,7%) больных с ПЦО достигнут хороший молекулярный ответ ПМО - у 17 (16,2%) (из них 16 пациентов с ранним ПЦО и 1 с поздним), БМО -у 10 (9,5%) (4 с ранним и 6 с поздним ПЦО)

В процессе дальнейшего лечения у 19 из 44 (43,2%) пациентов ПЦО был

потерян в сроки от 6 до 54 мес. терапии ИМ. Кратковременная (полугодичная) частичная потеря ПЦО наблюдалась у 15 (34,1%) больных (10 (22,7%) с ранним ПЦО и 5 (11,4%) с поздним). При этом у всех больных признаков прогрессии ХМЛ не было, сохранялась ПКГР. Достигнутый у этих больных повторно ПЦО (8 (18,2%) - на эскалации, 7 (15,9%) - на стандартной дозе) сохранялся до завершения настоящего исследования

Катамнестические наблюдения показали, что из 3 пациентов с потерей ПЦО: 1 (0,9%) - прогрессия в БК ХМЛ с летальным исходом; 1 (0,9%) -переведен на другую терапию, 1 (0,9%) - соматически сохранный, без признаков прогрессии ХМЛ продолжает лечение в прежней дозе (эскалация невозможна из-за развития ГТ). У одной пациентки с ФА ХМЛ на фоне раннего ПЦО по данным кариологического исследования, развился бластный криз.

Как оказалось, стабильность ПЦО в ФА зависела от сроков его достижения. Так, ранний ПЦО был потерян у меньшего количества больных (14 (43,8%) из 32), по сравнению с поздним ПЦО (5 (58,3%) из 1 2). А также эта потеря была более отсроченной (в сроки до 54 мес.).

В целом, терапия ИМ позволила впервые достичь высокой 6-летней ОБ в ФА ХМЛ (61,9%), тогда как на фоне терапии цитостатическими препаратами (гидроксимочевина, бусульфан) выживаемость больных в среднем составляла 3-5 лет в хронической фазе болезни и исчислялась всего несколькими месяцами в фазах акселерации и бластного криза (Хорошко Н.Д. с соавт., 1992.; НеИ1тапп Я. еЬаХ., 1993). Более низкие показатели ЕРЭ (30,5%) обусловлены: потерей ПГО - 37 (35,2%), ПЦО или БЦО - 18 (17,1%), прогрессией болезни в БК ХМЛ - 11 (10,5%), смертью от любой причины - 7 (6,7%).

1 ,о

3

и

о,о

о

зо

50

во

во

Месяцы от начала терапии

Рис. 4. Вероятность общей выживаемости больных в ФА ХМЛ, получавших терапию ИМ.

Месяцы ох начала терапии

Рис. 5. Вероятность бессобытийной выживаемости больных в ФА ХМЛ, получавших терапию ИМ.

Проведенный однофакторный анализ позволил выделить ряд факторов, достоверно влияющих на увеличение 08. К ним отнесены достижение ПКГР, ПЦО, низкая группа риска, давность заболевания до 1 года.

Наиболее значимыми факторами долгосрочной выживаемости в ФА ХМЛ были ПЦО и ПКГР (р<0,001): Ов у больных с ПКГР составила 73,2% против 21,7% без нее (рис. 6); у больных с ПЦО - 95,45% против 37,7% без него (рис. 7).

о 20 40 ео ао

Месяцы от начала терапии

Рис. 6. Вероятность общей выживаемости больных в ФА ХМЛ в зависимости от достижения ПКГР (р<0,001).

о 20 ю ео ао

Рис. 7. Вероятность общей выживаемости больных в ФА ХМЛ в зависимости от достижения ПЦО (р<0,001).

В меньшей степени (р<0,05) на ОЭ в ФА ХМЛ влияли группа риска и длительность заболевания: низкий риск - 70,1%, против 62,3% среднего и 39,0%, высокого (рис. 8); 08 при продолжительности болезни до года (32 (30,5%) больных) - 84,4% против 52,1% (73 (69,5%) больных) при сроке более 1 года (рис. 9).

Рис. 8. Вероятность обшей выживаемости больных в ФА ХМЛ в зависимости от группы риска (р<0,05).

О 20 -40 ео во

Месяцы от (чгчапа терапии

Рис. 9. Вероятность общей выживаемости больных в ФА ХМЛ в зависимости от длительности заболевания (р<0,05).

Более низкая ОЗ в ФА также в определенной степени ассоциирована с рядом инициальных признаков, выявленных перед началом терапии ИМ:

- увеличение селезенки более 10 см из под края реберной дуги у предлеченных больных: 05 - 47,7% (44 (61,9%) больных) против 72,1% до 10 см из под реберной дуги (61 (58,1%) больных) (р<0,05), в то же время при увеличении ее более 5 см из под края реберной дуги статистически значимо не снижало Ов: 53,5% против 72,3% до 5 см увеличения из под края реберной дуги (р=0,065) (рис. 10);

О 20 40 во ВО

Месяцы от начала терапии

Рис. 10. Вероятность общей выживаемости больных в ФА ХМЛ в зависимости от размеров селезенки (р<0,05).

- анемия с Нв < 100 г/л перед началом приема ИМ (31 (29,5%) пациент): ОЭ - 48,4%, против 67,6% с Нв > 100 г/л (74 (70,5%) пациента) (р<0,05) (рис,

п);

О 20 40 ©О во

МвСпцы от ыачала терапмм

Рис. XI. Вероятность общей выживаемости больных в ФА ХМЛ в зависимости от показателей Нв (р<0,05).

- наличие бластных клеток в периферической крови, независимо от их количества: Ов - 47,9% (48 (45,7%) пациентов) против 73,7% без бластемии (57 (54,3%) пациентов) (р<0,05) (рис. 12).

гчлеся ц ь>1 с>"

ерапии

Рис. 12. Вероятность общей выживаемости больных в ФА ХМЛ в зависимости от наличия бластных клеток в крови (р<0,05).

На снижение ОЭ в ФА ХМЛ определенное влияние оказывали НГТ и ГТ 3-4 степени. ОБ у больных с НГТ составила 50% против 65,8% без нее (рис. 13) и 51% с ГТ против 71,4% без нее (р>0,05) (рис. 14).

О 20 60 ©О

Месяцы о-г начала

Рис. 13. Вероятность общей выживаемости больных в ФА ХМЛ в зависимости от проявлений негематологической токсичности (р>0,05).

о 20 -а о ео во

Месяцы от начала терапии!

Рис. 14. Вероятность общей выживаемости больных в ФА ХМЛ в зависимости от проявлений гематологической токсичности (р>0,05).

Половые и возрастные различия не влияли на (Ж Из-за недостаточной выборки, статистически значимых данных о взаимосвязи гиперлейкоцитоза, тромбоцитопении или тромбоцитоза, базофилии, дополнительных хромосомных аномалий с ОБ выявить не удалось.

При оценке выявляемых на начало применения ИМ неблагоприятных инициальных признаков, с помощью многофакторного статистического анализа по модели Кокса выяснилось, что на выживаемость больных ФА ХМЛ отрицательно влияют: продолжительность ХМЛ более 12 мес., предшествующая терапия и снижение концентрации Нв ниже 100 г/л. Эти данные отличаются от полученных в предыдущих исследованиях, что

заставляет думать об их различном влиянии на раннюю и долгосрочную выживаемость

В ФА XMJI частота и степень токсичности были значительно выше, чем в ХФ Эпизоды ГТ 3-4 степени зарегистрированы у 58 (55,2%) больных Следует отметить, что у абсолютного большинства пациентов ГТ затрагивала одновременно несколько ростков кроветворения У 14 (13,3%) отмечены нарушения по 2-м росткам кроветворения, у 32 (30,5%) - по 3-м У 17 (36,96%) пациентов нарушения проявлялись сразу по нескольким росткам кроветворения

Тромбоцитопения 3-4 степени развилась у 35 (33,3%) больных, но только у 17 (16,2%) она сопровождалась геморрагическими проявлениями Нейтропения у 34 (32,4%) пациентов в основном возникала как отсроченный побочный эффект ИМ, из них инфекционные осложнения требующие коррекции констатированы у 11 (32,3%) Анемический синдром был менее значимым - 29 (27,6%) больных Низкая концентрация Нв в большинстве случаев, за исключением железодефицитного генеза, отражала степень ингибиции красного ростка миелоидными клетками или как следствие предшествующей терапии В связи с этим глубокая анемия перед лечением ИМ является неблагоприятным прогностическим признаком для усугубления токсичности по эритропоэзу

У 6 (5,7%) пациентов ГТ 3-4 степени по нескольким росткам кроветворения сохранялась все время наблюдения, что в дальнейшем потребовало полной отмены ИМ у 3 (2,9%) пациентов без ЦО Достигла ПЦО только 1 пациентка через 4,5 года терапии, 2 больных без ЦО продолжают прием ИМ с хорошим качеством жизни

Пик гематологической токсичности ИМ пришелся на 3-6 мес терапии, с последующим постепенным снижением частоты и выраженности ее проявлений Поздние побочные эффекты (возникающие после 18 мес ) были редки

Значимая НГТ 3-4 степени наблюдалась у 26 (24,8%) пациентов и возникала чаще в первые 3 мес лечения ИМ (медиана 0,8 мес )

По истечении 6 лет 53 (50,5%) пациента находятся в сохранном соматическом статусе, без признаков прогрессии заболевания и продолжают лечение ИМ 12 (11,4%) из-за недостаточного ответа или токсических эффектов переведены на лечение другими препаратами Прогрессия заболевания с

летальным исходом в различные сроки констатирована у 34 (32,4%), смерть от других причин - 6 (5,7%)

Стандартная доза ИМ 600 мг/сут на протяжении всего времени наблюдения была адекватной для 36 (34,3%) больных У 53 (50,5%) пациентов из-за периодически развивающихся ГТ и НГТ дозоинтенсивность ИМ снижалась за счет временной отмены ИМ или временной редукции дозы до 400 мг/сут Из них 33 (62,3%) больных в разные сроки были сняты с лечения ИМ ввиду отсутствия эффекта или прогрессии заболевания В основном редукция ИМ проводилась в первый год лечения Учитывая данные показатели на ранних этапах исследования, в дальнейшем тактика ведения больных с проявлениями токсичности была изменена, и терапия ИМ в максимально возможные сроки проводилась без редукции дозы под прикрытием адекватной сопроводительной терапии Это позволило увеличить долю пациентов с ПКГР и ПЦО

В связи с недостаточным первичным ответом на терапию или потерей ответа в процессе лечения 37 (35,2%) больным доза ИМ была эскалирована до 800 мг/сут Из 21 (20,0%) человека без ПКГР для 8 (38,1%) из них эскалация дозового режима ИМ была эффективной (достигнута ПКГР) Временный эффект в виде ЧГО был у 5 (23,8%) пациентов (1-продолжает лечение, 4- в дальнейшем сняты с лечения) Однако 8 (38,1%) пациентов погибли от прогрессии ХМЛ

Для достижения ПЦО у больных с ПКГР дозу эскалировали 16 (15,2%) больным ПЦО - 5 (31,25%), МЦО - 4 (25,0%) (2 - продолжают лечение с хорошим качеством жизни и без признаков прогрессии ХМЛ, 2 -трансформация в БК ХМЛ)

Таким образом, появление ИМ в клинической практике значительно улучшило результаты терапии больных с прогрессирующей стадией болезни, их качество жизни, а также позволило получить не только гематологические, но и цитогенетические ремиссии

Потеря раннего ПЦО в ФА, обусловленная разными причинами, не всегда отождествлялась с потерей ПКГР, резистентностью и прогрессией заболевания В частности, одной из ее причин была редукция дозы ИМ или временная его отмена из-за ГТ или немотивированных перерывов в лечении у 3 (2,9%) больных Возобновление приема ИМ в дозе 600 мг/сут привело к повторному ПЦО у 2, ЧГО -1 больных

18 (17,1%) больных не достигших или потерявших ПЦО с хорошим качеством жизни не имеют признаков прогрессии заболевания и продолжают прием ИМ (максимально - 6 лет)

Результаты лечения ИМ больных в фазе бластного криза ХМЛ. Монотерапия ИМ проводилась 7 из 9-ти больных в БК ХМЛ Она была практически неэффективной у 6 (66,7%) ПКГР достигнуты у 2 (22,2%) больных 1-3,5 мес и МЦО в 12 мес, через 16 мес он переведен на другой препарат, 1 - к 1 мес, погибла через 4 мес терапии до выполнения цитогенетического исследования

Высокая эффективность лечения с достижением ПКГР в 4 мес , ПЦО в 6 мес , ПМО в 27 мес была достигнута только у 1 (11,1%) больного с НБК ХМЛ на сочетанной чередующейся терапии ПХТ (6 курсов «7+3») и ИМ После достижения ПЦО больной переведен на монотерапию ИМ, которую получает и в настоящее время 1 (11,1%) больной (ЛБК ХМЛ) без ПЦО, но с ПКГР полученной на сочетанной терапии с ПХТ был направлен на ТГСК

6 (66,7%) больных погибли в сроки от 0,25 до 5 мес от прогрессии заболевания

Таким образом, в стадии бластного криза ХМЛ монотерапия ИМ не эффективна

Выводы

1 Внедрение ингибитора тирозинкиназы в клиническую практику позволило значительно улучшить результаты лечения больных в хронической фазе ХМЛ Приоритетность иматиниб мезилата в качестве наиболее перспективного и малотоксичного препарата первой линии терапии хронической фазы ХМЛ обоснована высокими показателями ремиссий полных клинико-гематологических - 51 (92,7%), цитогенетических - 35 (70%) и молекулярных - 14 (58,3%) больных (из 24 пациентов с полными цитогенетическими ответами)

2 У абсолютного большинства больных 30 (85%) в хронической фазе ХМЛ полный цитогенетический ответ потерян не был, причем ранний - у 19 (54,3%), поздний - у 11 (31,4%) Частота потерь полного цитогенетического ответа в фазе акселерации ХМЛ зависит от сроков его достижения 14 (43,8%) из 32 с ранним ПЦО против 7 (58,3%) из 12 с поздним Также при раннем полном цитогенетическом ответе его потеря отсрочена до 54 месяцев, против позднего до 24 месяцев (р<0,05)

3 Раннее начало терапии иматинибом является важным фактором ее эффективности, однако достижение полного гематологического и цитогенетического ответа возможно и у больных с длительным течением болезни

4 Общая 4-летняя выживаемость у больных в хронической фазе ХМЛ составила 92,7%, бессобытийная - 72,7% Терапия иматиниб мезилатом позволила впервые достичь высокой 6-летней общей выживаемости в фазе акселерации ХМЛ (61,9%), что значительно превышает ее на предшествующей терапии.

5 Критерием долгосрочной выживаемости на терапии иматиниб мезилатом является раннее достижение цитогенетической ремиссии общая выживаемость в хронической фазе 97,1% у больных с полным цитогенетическим ответом против 85,0% без него (р>0,05), в фазе акселерации - 95,45% против 37,7% соответственно (р<0,001) Потеря или отсутствие полной цитогенетической ремиссии не всегда приводят к прогрессии ХМЛ у 10 (18,2%) больных в хронической фазе и 18 (17,1%) в фазе акселерации ХМЛ без полного цитогенетического ответа сохраняются нормальные клинико-гематологические показатели, физическая и трудовая активность и нет признаков прогрессии заболевания

6 На увеличение общей выживаемости по данным однофакторного анализа влияют достижение полной клинико-гематологической ремиссии, полной цитогенетической ремиссии, низкая группа риска, давность заболевания до года При многофакторном статистическом анализе выяснилось, что на выживаемость больных отрицательно влияют продолжительность ХМЛ более 12 месяцев, предшествующая терапия и снижение концентрации Нв ниже 100 г/л

7 Достижение отсроченного или потерянного полного цитогенетического ответа в ряде случаев возможно путем эскалации дозы до 600 мг для больных в хронической фазе и до 800 мг в фазе акселерации ХМЛ 6 (10,9%) и 5 (4,8%) больных соответственно

8 Из 53/50,5% больных в фазе акселерации ХМЛ, которым проводилась редукция дозы по токсичности, 33 (62,3%) в разные сроки были сняты с лечения иматиниб мезилатом ввиду отсутствия эффекта или прогрессии заболевания, что требует сохранять дозоинтенсивность препарата при применении адекватной сопроводительной терапии

9 Для больных с бластным кризом ХМЛ основным методом лечения остается полихимиотерапия, поскольку прогноз у этих патентов на монотерапии иматиниб мезилатом крайне неудовлетворительный

Практические рекомендации

Высокие результаты лечения иматиниб мезилатом больных в хронической фазе и фазе акселерации ХМЛ позволяют рекомендовать его в качестве наиболее перспективного и малотоксичного препарата первой линии терапии При недостаточном раннем ответе на терапию необходимо эскалировать дозу иматиниб мезилата до 600 мг больным в хронической фазе и до 800 мг в фазе акселерации ХМЛ При развитии токсичности терапия иматиниб мезилатом в максимально возможные сроки должна проводится без редукции дозы под прикрытием адекватной сопроводительной терапии Наличие полной клинико-гематологической ремиссии не является основанием для прекращения приема иматиниб мезилата у больных как в хронической, так и в фазе акселерации ХМЛ Определение ВСЯ-АВЬ с помощью количественной ПЦР рекомендовано как основной метод контроля за терапией иматиниб мезилатом

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Зарицкий А Ю , Ломайа Э Г , Виноградова О Ю , Дружкова Г А , Круглов С С , Абакумов Е М, Соколова М А , Немченко И С , Захарова Е С , Ковалева Л Г, Колошейнова Т И, Горячева С Р , Колосова Л Ю , Вахрушева М В , Лория С С, Чернова Л А (Антипова Л А ), Захарова А В , Поспелова Т И, Крылова И В , Лямкина А С , Мачюлайтене Е Р , Кузнецов С В , Чельпнева Е Ю, Иванова В Л, Удалъева В Ю , Шнейдер Т В , Огородникова Ю С , Журавлев В С , Мартынкевич И С , Домрачева Е В , Афанасьев Б В , Абдулкадыров К М, Хорошко Н Д, Туркина А Г Результаты многоцентрового исследования терапии гливеком больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе Гематология и трансфузиология - 2007 - т 52 - №2 с 13-17

2 Круглов С С, Туркина А Г, Хорошко Н Д, Абакумов Е М , Дружкова Г А, Захарова А В , Домрачева Е В , Колошейнова Т И , Колосова Л Ю ,

2

3

4

Ковалева Л Г, Дяченко Л В , Чельплева Е Ю , Чернова Л А (Антипова Л А), Лория С С Резистентность при терапии гливеком у больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации Гематология и траисфузиология - 2007 - т 52 - №2 с 17-24

Зарицкий А Ю , Ломайа Э Г, Виноградова О Ю , Дружкова Г А, Круглов С С , Абакумов Е М, Соколова М А, Немченко И С , Захарова Е С , Ковалева Л Г, Колошейнова Т И , Горячева С Р , Колосова Л Ю , Вахрушева М В , Лория С С, Чернова Л А (Антипова Л А ), Захарова А В , Поспелова Т И, Крылова И В , Лямкина А С , Мачюлайтене Е Р , Удалъева В Ю , Шнейдер Т В , Огородникова Ю С , Мартынкевич И С , Домрачева Е В , Афанасьев Б В , Абдулкадыров К М , Хорошко Н Д , Туркина А Г Факторы прогноза Терапевтический архив - 2007 - N 4 с 17-22

Лория С С , Чернова Л А (Антипова Л А), Румянцев А Г Опыт использования иматиниб мезилата в терапии больных в хронической фазе хронического миелолейкоза Тезисы докладов научно-практической конференции «Современная гематология Проблемы и решения» (29-30 ноября 2007 года, Москва), с 29-30

Используемые в автореферате сокращения

ECOG (Eastern Cooperative Oncology

Group) - Восточная кооперативная

онкологическая группа

EFS - бессобытийная выживаемость

FISH - флуоресцентная in situ

гибридизация

Hb - гемоглобин

Ph- хромосома - Филадельфийская хромосома

OS - общая выживаемость БК ХМЛ - бластный криз БМО - большой молекулярный ответ

БЦО - большой цитогенетический ответ

ГТ - гематологическая токсичность

ИНФ-а - интерферон альфа

КМ - костный мозг

МЦО - малый цитогенетический

ответ

НГТ - негематологическая токсичность

ПКГР - полная клинико-гематологическая ремиссия

ПК - периферическая кровь ПХТ - полихимиотерапия ПЦО - полный цитогенетический ответ

ПМО - полный молекулярный ответ

ФА - фаза акселерации

ХМЛ - хронический миелолейкоз

ХФ - хроническая фаза

ЦО - цитогенетический ответ

ЧТО - частичный гематологический

ответ

ЧЦО - частичный цитогенетический ответ

Зака> № 547 Объем 1 пл. Тираж 100 экч.

Отпечатано в ООО «Петроруш». I Москва, ул. Палиха-2а, тел 250-92-06 www postator ru

Актуальность темы исследования. Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - клональное миелопролиферативное заболевание, пусковыми механизмами развития которого являются генетические изменения в полипотентной стволовой клетке с образованием Ph- хромосомы и химерного гена BCR-ABL [57, 67]. Ведущая роль в этиопатогенезе ХМЛ принадлежит тирозинкиназам - ферментам, катализирующим перенос фосфата от АТФ к остаткам тирозина на специфических клеточных белках [3, 37].

До настоящего века ХМЛ был фатальным заболеванием с неминуемым прогрессированием болезни и низкой выживаемостью. Только трансплантация костного мозга позволяла достичь относительно длительной ремиссии у 18-20% больных в хронической фазе ХМЛ [67].

Расшифровка молекулярно-генетических механизмов ХМЛ дала ключ к пониманию; что лишь медикаментозная элиминация Ph-позитивного клона и восстановление нормального Ph-негативного гемопоэза могут привести к длительной ремиссии и увеличению выживаемости больных [96]. Открытие новых препаратов ингибиторов АТФ-связывающего участка ABL-тирозинкиназы, разработка которых началась с начала 90-х годов, ознаменовало начало новой эры в лечении ХМЛ [3].

Иматиниб мезилат (ИМ, гливек) - первый препарат, имеющий патогенетическую направленность. Ингибируя фосфорилирование, он снижает активацию многочисленных эффекторных молекул, передающих внутриклеточные стимулы и, таким образом, предотвращает последующие события, индуцирующие лейкемическую трансформацию [49].

Применение ИМ в течение первых 5 лет показало его высокую эффективность. Согласно результатам предварительных данных исследования IRIS, примерно у 93% больных с впервые выявленным Ph-положительным ХМЛ, спустя 54 месяца от начала лечения ИМ, нет никаких признаков прогрессирования болезни [71].

Однако, ряд проблем, связанных с оптимизацией эффективности лечения ИМ остаются не решенными. В частности, известны случаи отсутствия и кратковременности ответа на терапию ИМ у ряда больных в ХФ и ФА XMJI [25]. Вероятно, что одной из причин неудач терапии может быть недостаточная стартовая доза ИМ для больных с различными группами риска в ХФ и ФА ХМЛ.

В связи с этим, представлялось интересным исследовать возможные причины развития первичной и вторичной резистентности и обосновать возможные механизмы ее преодоления, а также сравнить эффективность и токсичность монотерапии ИМ в зависимости от фазы ХМЛ и его комбинированной терапии с малыми дозами цитозара.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилась оптимизация-терапевтической эффективности и отдаленных результатов лечения больных в различных стадиях хронического миелолейкоза с помощью монотерапии ингибитором BCR-ABL-тирозинкиназы.

Задачи исследования

1. Определить частоту и стабильность гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических ответов на монотерапии ИМ в зависимости от сроков их достижения и стадии заболевания.

2. Рассчитать общую и бессобытийную выживаемость в зависимости- от стадии хронического миелолейкоза и факторов риска.

3. Провести однофакторный и многофакторный» анализ основных анамнестических и клинико-лабораторных показателей для определения их прогностической значимости в эффективности терапии ИМ.

4. Оценить эффективность коррекции дозы ИМ в лечении больных ХМЛ и обосновать показания и целесообразность изменения дозового режима в разных стадиях ХМЛ.

Научная новизна

В настоящем исследовании обобщен собственный опыт и проведен сравнительный анализ эффективности патогенетической терапии ИМ пациентов в зависимости от фазы XMJI. На основании высокого процента полных клинико-гематологических, цитогенетических и молекулярных ремиссий доказана высокая клиническая эффективность монотерапии ИМ в хронической фазе и фазе акселерации XMJI и отсутствие ее у больных с бластным кризом XMJI. Впервые в России оценена долгосрочная 6-летняя общая выживаемость больных в фазе акселерации XMJI при терапии ИМ, составившая 61,9% и 4-летняя выживаемость в хронической фазе - 92,7%. Выделены факторы, влияющие на увеличение долгосрочной выживаемости: достижение полной клинико-гематологической ремиссии, полной цитогенетической ремиссии, низкая группа риска, давность заболевания^ до года. Установлено, что частота потерь ранних полных цитогенетических ответов ниже, чем поздних, а также эта потеря более отсрочена: в фазе акселерации XMJI до 54 месяцев, против позднего до 24 месяцев (р<0,05). Впервые показано, что потеря или отсутствие полной цитогенетической ремиссии не всегда приводят к прогрессии XMJI: у 10/18,2% больных в хронической фазе и 18/17,1% в фазе акселерации XMJI без полного цитогенетического ответа сохраняются нормальные клинико-гематологические показатели, физическая и трудовая активность и нет признаков прогрессии заболевания.

Практическая значимость

На основании собственного 6-летнего опыта лечения больных в различных фазах XMJI обоснована необходимость назначения ИМ больным в хронической фазе и фазе акселерации в качестве наиболее перспективного и малотоксичного препарата первой линии терапии. Проанализировано влияние редукции и эскалации дозы препарата на эффективность лечения. Показана необходимость эскалации дозы ИМ при недостаточном раннем ответе на терапию до 600 мг больным в хронической фазе и до 800 мг в фазе акселерации XMJI и целесообразность отказа от редукции дозы в случае развития токсичности при применении адекватной сопроводительной терапии.

Внедрение результатов в практику

Основные результаты диссертационной работы внедрены в работу отделения подростковой и возрастной гематологии Федерального Государственного Учреждения «Научно-клинический центр гематологии, онкологии и иммунологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ФНКЦ ДГОИ) на базе больницы им. С.П. Боткина

Апробация диссертации

Материалы диссертации апробированы на научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения.» г.Москва 30 ноября 2007 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы.

Объем и структура диссертации

ВЫВОДЫ

1. Внедрение ингибитора тирозинкиназы в клиническую практику позволило значительно улучшить результаты лечения больных в хронической фазе ХМЛ. Приоритетность иматиниб мезилата в качестве наиболее перспективного и малотоксичного препарата первой линии терапии хронической фазы ХМЛ обоснована высокими показателями ремиссий: полных клинико-гематологических - 51 (92,7%), цитогенетических - 35 (70%) и молекулярных - 14 (58,3%) больных (из 24 пациентов с полными цитогенетическими ответами).

2. У абсолютного большинства больных 30 (85%) в хронической фазе ХМЛ полный цитогенетический ответ потерян не был, причем ранний - у 19 (54,3%), поздний — у 11 (31,4%). Частота потерь полного цитогенетического ответа в фазе акселерации ХМЛ зависит от сроков, его достижения: 14 (43,8%)* из 32 с ранним ПЦО против 7 (58,3%) из-12 с поздним. Также при раннем полном цитогенетическом ответе его потеря отсрочена: до 54 месяцев, против позднего до 24 месяцев (р<0,05).

3. Раннее начало терапии иматиниб мезилатом является-важным фактором ее эффективности, однако достижение полного гематологического и. цитогенетического ответа возможно и у больных с длительным течением болезни.

4. Общая 4-летняя выживаемость у больных в хронической" фазе ХМЛ составила 92,7%, бессобытийная — 72,7%. Терапия иматиниб мезилатом позволила впервые достичь высокой 6-летней общей выживаемости в фазе акселерации ХМЛ (61,9%), что значительно превышает ее на предшествующей терапии.

5. Критерием долгосрочной выживаемости на терапии иматиниб мезилатом является раннее достижение цитогенетической ремиссии: общая выживаемость в хронической фазе 97,1% у больных с полным цитогенетическим ответом против 85,0% без него (р>0,05), в фазе акселерации - 95,45% против 37,7% соответственно (р<0,001). Потеря или отсутствие полной цитогенетической ремиссии не всегда приводят к прогрессии XMJI: у 10 (18,2%) больных в хронической фазе и 18 (17,1%) в фазе акселерации ХМЛ без полного цитогенетического ответа сохраняются нормальные клинико-гематологические показатели, физическая и трудовая активность и нет признаков прогрессии заболевания.

6. По данным многофакторного статистического анализа признаков определяемых на начало терапии иматиниб мезилатом на долгосрочную выживаемость больных отрицательно влияют: продолжительность ХМЛ более 12 месяцев, предшествующая терапия и снижение концентрации Нв ниже 100 г/л.

7. Достижение отсроченного или потерянного полного цитогенетического ответа в ряде случаев возможно путем- эскалации дозы до 600 мг для, больных в хронической фазе и до 800 мг в фазе акселерации ХМЛ: 6 (10,9%) и 5 (4,8%) больных соответственно.

8. Из 53 (50,5%) больных в фазе акселерации ХМЛ, которым проводилась редукция дозы по токсичности, 33 (62,3%) в разные сроки былич сняты с лечения иматиниб мезилатом ввиду отсутствия эффекта или прогрессии заболевания, что требует сохранять дозоинтенсивность препарата при применении адекватной сопроводительной терапии.

9. Для больных- с бластным кризом ХМЛ основным методом лечения остается' полихимиотерапия, поскольку прогноз у этих пациентов' на монотерапии иматиниб мезилатом крайне неудовлетворительный.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Высокие результаты лечения иматиниб мезилатом больных в хронической фазе и фазе акселерации ХМЛ позволяют рекомендовать его в качестве наиболее перспективного и малотоксичного препарата первой линии терапии.

2. При недостаточном раннем ответе на терапию необходимо эскалировать дозу иматиниб мезилата до 600 мг больным в хронической фазе и до 800 мг в фазе акселерации ХМЛ.

3. При развитии токсичности терапия иматиниб мезилатом в максимально возможные сроки должна проводится без редукции дозы под прикрытием адекватной сопроводительной терапии.

4. Наличие полной клинико-гематологической ремиссии не является основанием для прекращения приема иматиниб мезилата у больных как в хронической, так и в фазе акселерации ХМЛ.

5. Определение BCR-ABL с помощью количественной ПЦР рекомендовано как основной метод контроля за терапией иматиниб мезилатом.

143