Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Эффективность ингибитора кишечных липаз и бигуанидов в лечении больных сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела и ожирением

На правах рукописи

БОГОМОЛОВ Владимир Вячеславович

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНГИБИТОРА КИШЕЧНЫХ ЛИПАЗ И БИГУАНИДОВ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ

САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕМ

14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Московском областном

научно-исследовательском клиническом институте имени М.Ф.Владимирского

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

Российский Государственный Медицинский Университет

Защита состоится «_» _ 2005 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.071.05 при Российской Медицинской Академии последипломного образования Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д 2/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф.Владимирского по адресу: 129110, г. Москва, ул. Щепкина, д.61/2, корп. 13 и в фундаментальной библиотеке Российской Медицинской Академии последипломного образования Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19.

Автореферат разослан «_»_2005 г.

Древаль Александр Васильевич

Давыдов Андрей Львович

Гурьева Ирина Владимировна

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор

Чудных С.М.

z о ofe -g 14049

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Среди больных сахарным диабетом подавляющее число страдает вторым типом (СД 2), причем среди них до 90% имеют избыточный вес (Семенов В.Ю., Древаль A.B., 2004). С другой стороны, ожирение увеличивает риск развития диабета в 2,9 раза (Xavier Pi-Sunyer F., 1998). В многочисленных исследованиях показано, что лица с избыточной массой тела и ожирением имеют повышенный риск развития сахарного диабета (The Evidence Report: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, 1998; Albu и соавт., 1999). При этом повышенная калорийность питания является наиболее распространенной причиной развития избыточной массы тела и ожирения.

Снижение веса у больных СД2 тучных сопровождается существенным улучшением компенсации углеводного обмена. И чем больше потеря в весе, тем лучше показатели углеводного обмена. Вместе с тем, улучшение обмена веществ при СД2 тучных наблюдается даже при незначительном снижении массы тела - на 5-10% от исходной массы тела. И это улучшение сохраняется, как минимум, на протяжении года (J. Wilding, 1999).

Помимо положительного влияния на углеводный обмен, снижение веса у больных СД2 сопровождается улучшением показателей липидного обмена: снижаются уровни триглицеридов, холестерина ЛНП и соотношения общий холестерин/холестерин ЛВП, что в совокупности отражает снижение атерогенного профиля сыворотки. У больных СД2 тучных снижение массы тела также сопровождается снижением показателей систолического и диасто-лического артериального давления (J.Wilding, 1999).

Таким образом, актуальность проблемы обусловлена тем, что сочетание СД2 и избыточной массы тела, а тем более, ожирения, неблагоприятно сказывается на обмене веществ при диабете, что требует разработки эффективных методов лечения ожирения у больных диабетом.

В настоящее время, препаратом выбора для лечения больных СД2 тучных является метформин, к жительное влияние не

только на углеводный обмен, но и на гиперлипидемию, инсулинорезистент-ность, избыточную массу тела, артериальную гипертензию (Е.Г.Старостина, А.В.Древаль, 2000). Однако, поскольку при СД2 тучных главным патогенетическим механизмом развития диабета является избыток массы тела, то возникает естественный вопрос, не целесообразнее было бы начать лечение СД2 тучных именно с препаратов, снижающих массу тела. В этом отношении препарат орлистат кажется наиболее приемлемым, так как не оказывает на организм больного диабетом системного действия и эффективно снижает поступление жиров. До настоящего времени не было проведено при СД2 тучных ни одного сравнительного исследования монотерапии орлистатом с каким-либо таблетированным сахароснижающим препаратом, в том числе и с метформи-ном. Этому актуальному аспекту лечения СД2 тучных и посвящена данная работа.

Цель исследования. Сравнить эффективность монотерапии орлистатом и метформином у амбулаторных больных СД 2 типа с избыточной массой тела или ожирением.

Задачи исследования.

1. Сравнить влияния орлистата и метформина на массу тела, состояние углеводного и липидного обменов, артериальное давление у больных СД 2 с избыточной массой тела или ожирением.

2. Оптимизировать методы математической обработки стандартного пе-рорального теста толерантности к глюкозе.

3. Оценить влияние постпрандиальной гипергликемии на степень компенсации сахарного диабета 2 типа.

4. Разработать схему лечения СД2 у больных с избыточной массой тела или ожирением.

Научная новизна полученных результатов. Впервые проведено открытое, рандомизированное, сравнительное исследование с параллельными группами по изучению влияния монотерапии ингибитором кишечных липаз (орлистатом) и бигуанидом (метформин) на клинико-лабораторные и патоге-

нетические особенности у больных СД2 тучных; дано сравнение влияния обоих препаратов на состояние углеводного и липидного обменов, уровень секреции эндогенного инсулина, массу тела, артериальную гипертензию. В результате проведенного исследования получены новые данные о клинико-лабораторных и патогенетических особенностях СД2 тучных, разработаны рекомендации по лечению ожирения у больных СД2. Впервые предложены новые показатели анализа перорального теста толерантности к глюкозе и дана их оценка.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Вне зависимости от степени потери массы тела, монотерапия орлистатом или метформином оказывают сходное влияние на состояние углеводного и липидного обменов, артериальную гипертензию у амбулаторных больных СД 2 типа с избыточной массой тела и ожирением.

2. В результате применения новых методов математической обработки результатов ПТТГ установлено, что, постпрандиальная гипергликемия оказывает влияние на уровень гликированного гемоглобина только при его значениях близких к нормальным (5,5 - 7%).

Практическая значимость работы. В результате проведенного исследования разработан алгоритм лечения больных СД2 тучных; издано методическое пособие для эндокринологов и терапевтов по новым направлениям в лечении СД2 и ожирения; разработаны показатели, позволяющие оценить степень влияния сахароснижающих препаратов на постпрандиальную гипергликемию.

Личный вклад соискателя. Личный вклад соискателя выражался в планировании и реализации всех этапов работы: отборе участников исследования, разработке и выполнении комплекса обследования, проведения лечения, динамического наблюдения и оформления необходимой документации. Автор лично выполнил работу по анализу, количественной оценке, систематизации, классификации и статистической обработке материалов. Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать обоснованные

выводы и оптимизировать схему лечения больных сахарным диабетом 2 типа имеющим избыточную массу тела или ожирение.

Внедрение результатов работы в практику. Практические рекомендации по лечению больных сахарным диабетом 2 типа имеющим избыточную массу тела или ожирение внедрены в лечебную работу эндокринологического отделения МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского Агентства по здравоохранению и социальному развитию Московской области. Результаты, полученные в ходе выполнения научно-исследовательской работы, используются в преподавании на кафедре эндокринологии факультета усовершенствования врачей МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского Агентства по здравоохранению и социальному развитию Московской области.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции отделения терапевтической эндокринологии и кафедры эндокринологии МОНИКИ, X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 7-11 апреля 2003 года), конференции молодых ученых московского региона «Актуальные вопросы клинической медицины» (Москва, 8 октября 2004 года).

Результаты работы представлены в постерных докладах на 6 Европейском эндокринологическом конгрессе (Лион, 26-30 апреля 2003 года), 18 Конгрессе Международной Диабетологической Федерации (Париж, 24-29 августа 2003 года), 40 Конгрессе Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (Мюнхен, 5-9 сентября 2004 года).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, изданных в отечественной (6) и в зарубежной (5) печати.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 87 страницах машинописного текста, содержит 29 таблиц и 36 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (2 главы), 5 глав, посвященных описанию материалов, методов и результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 166 работ отечественных и иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования В соответствии с целью работы, обязательными критериями включения больных СД2 в исследование являлись: 1. Длительность сахарного диабета не менее 1 месяца; 2. Уровень глюкозы крови натощак не более 12 ммоль/л.; 3. Отсутствие в лечении таблетированных сахароснижающих препаратов или инсулина; 4. Избыточная масса тела или ожирение (индекс массы тела более 27 кг/см2); 5. Возраст более 40 лет; 6. Уровень общего холестерина в сыворотке >5,2 ммоль/л и/или триглицеридов 2,0 ммоль/л.

Все больные методом простой рандомизации были разбиты на 2 группы. Первая группа больных (группа 1) состояла из 25 больных в возрасте 53,16±8,92 года, со стажем заболевания 2,50±3,06 года, из них 18 женщин (возраст 54,11 ±9,67 года) со стажем СД2 2,71 ±3,08 года и 7 мужчин (возраст 50,71±6,63 лет) со стажем диабета 1,95+3,17 года. Всем больным этой группы назначен Метформин 500 мг в сутки. В ходе исследования доза метформина могла быть повышена до 1000 - 1500 мг в сутки в зависимости от уровня глюкозы крови натощак. Второй группе больных (группа 2), состоящей из 26 больных с СД2 легкого течения (возраст 53,07±6,70 года), со стажем заболевания 2,60±2,91 года, из них 20 женщин (возраст 53,15±7,18 года) со стажем СД2 2,99±3,18 года и 6 мужчин (возраст 52,83±6,97 лет) со стажем диабета 1,30±1,19 года назначен орлистат (ксеникал, Ф.Хоффманн-Ля Рош, Швейцария) по 120 мг 3 раза в день с основными приемами пищи. Доза орлистата в ходе исследования оставалась неизменной.

Все больные, участвовавшие в исследовании, получали гипокалорий-ную диету 1200 ккал в сутки и вели дневник режима питания.

Физикальное обследование включало в себя клинический осмотр больного по системам, измерение пульса, артериального давления, роста и веса, окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ).

Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался по формуле: ИМТ = вес (кг)/(рост (м))2.

Динамика массы тела (ДМТ), индекса массы тела (ДИМТ), окружности талии (ДОТ), окружности бедер (ДОБ), отношения ОТ/ОБ (ДОТ/ОБ) рассчитывались как процентное изменение соответствующих показателей по отношению к 1 визиту.

Пероральный тест толерантности к глюкозе (ГТПТ) проводился с нагрузкой 75 грамм глюкозы с определением уровней глюкозы крови и иммун-нореактивного инсулина натощак, через 60 и 120 минут после нагрузки.

Уровень глюкозы определялся в капиллярной крови из пальца с помощью портативного глюкометра «Глюкотренд» (фирма Ф. Хоффманн-Ля Рош, Швейцария).

Уровень иммуннореактивного инсулина (ИРИ) определялся хемилюминесцентным методом на анализаторе "Immulite" (США) (норма 017 мкЕд/л) в лаборатории кафедры клинической лабораторной диагностики российской медицинской академии последипломного образования (РМАПО).

Уровень гликированного гемоглобина (HbAlc) определялся методом йоннообменной хроматографии на микроколонках фирмы Boehringer Mannheim (Австрия) (норма 4,7-6,4%).

Уровни общего холестерина (ХС, норма 3,1-5,2 ммоль/л), липидов низкой плотности (ЛПНП, норма 1,5-3,5 ммоль/л), липидов высокой плотности (ЛПВП, норма 0,9-1,9 ммоль/л), триглицеридов (ТГ, норма 0,5-2,0 ммоль/л) определялись в лаборатории кафедры клинической лабораторной диагностики РМАПО.

Индекс инсулинорезистентности рассчитывался методом НОМА (Homeostasis Model Assessment), по следующей формуле: ИР-НОМА = глюкоза натощак (ммоль/л) х инсулин натощак (мкЕд/мл)/22.5 (Matthews DR, Hosker JP, et al., 1985).

Математическая обработка результатов ПТТ.

1. Уровень относительной постпрандиальной гликемии (ОППГ) рассчитывался по формуле: ОППГ = (ППГ-ГН)/ГН х100%, где ППГ - уровень глюкозы крови в тесте (через 60 или 120 мин.); ГН - гликемия натощак.

2. Площади под кривой гликемии определялись «методом трапеций» по формуле: Площадь = Д1 х((Г1+Г2)/2), где Г1 и Г2 - уровни глюкозы крови (в абсолютных или нормализованных значениях), в соседних точках ПТТГ; Д1 -интервал времени между Г1 и Г2.

Рисунок 1.

Математический анализ площадей под уровнем гликемии в ходе

ПТТГ.

гн 6,1

п ПГ1

к 81 >5

Г Э2

М

3. Варианты анализа величины площади под кривой гликемии в ПТТГ: 8 - площадь между осью абсцисс и гликемией в тесте; - площадь над уровнем гликемии натощак; 82 - площадь над уровнем гликемии 6,1 ммоль/л; ДБ - площадь между значениями уровня глюкозы крови натощак и 6,1 ммоль/л (рисунок 1).

С помощью Б, Б1 и 82 рассчитывалась площади в относительных значениях (таблица 1).

Таблица 1

Формулы для расчета относительных показателей площадей в ходе

ПТТГ.

Название показателя Формула для расчета показателя

Процент приближения постпрандиаль-ного ответа к нормогликемии OS1 = S1/S2 xl 00%

Степень тощаковой гипергликемии OS2 = (S2 - Sl)/S2xl00%

Степень постпрандиальной гликемии OS3 = Sl/Sxl00%

Степень суммарной гипергликемии OS4 = S2/Sxl00%.

Степень гиперпродукции глюкозы OS5 = (S2-Sl)/SxlOO%

При обработке результатов использовались нормализованные показатели гликемии по отношению к уровню глюкозы крови натощак (N1, N2, N3), нормализованные показатели гликемии по отношению к уровню глюкозы крови через 60 и 120 минут после нагрузки глюкозой в ходе ПТТГ (N60, N120), нормализованные показатели общей площади под кривой гликемии в ходе ПТТГ (NS), нормализованные показатели площадей над уровнем гликемии натощак (NS1) и над уровнем гликемии равным 6,1 ммоль/л (NS2) в ходе ПТТГ.

Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью компьютерной программы SPSS 11.0 для Windows с применением методов дескриптивной, вариационной, непараметрической статистики.

Сравнение между группами проводили с помощью дисперсионного анализа (ANOVA), в том числе (при ненормальном распределении данных) -с помощью его непараметрического варианта (ranked ANOVA). Для оценки внутригрупповой динамики при нормальном распределении данных и выполнении условия равенства дисперсий, использовался парный критерий Стью-дента, при других типах распределения - знаковый критерий Вилкоксона. Для сравнения различных показателей в ходе ПТТГ использовался метод бивари-антных корреляций с определением коэффициентов Пирсона (параметрическая статистика) и Спирмана (непараметрическая статистика) и уровней их достоверности.

Все данные представлены в виде средней ± стандартное отклонение.

Результаты исследования и их обсуждение.

Методы интегральной оценки постпрандиальной гликемии у больных СД2 по данным стандартного перорального теста толерантности к глюкозе

В работе были использованы результаты 84 ГГПТ, проведенные у 42 больных сахарным диабетом в динамике.

Анализ абсолютных показателей гликемии и площади в ПТТГ.

Выявлены положительные корреляции между уровнем гликирован-ного гемоглобина и глюкозой крови натощак, через 60 и 120 минут после нагрузки (р<0,001). Кроме того, положительно коррелировали с гликированным гемоглобином и такие интегральные показатели теста, как площади под гли-кемической кривой: а) над нулевым значением (Б, р<0,001); б) над гликемией натощак (81, р<0,05); и в) над уровнем 6,1 ммоль/л, то есть верхним пределом нормы натощак (82, р<0,001).

Анализ процента изменения гликемии в ПТТГ.

Статистически значимых корреляций между уровнем гликированного гемоглобина, ОППГ через 60 и 120 минут после нагрузки, процентом изменения гликемии между 60 и 120 минутами после нагрузки не выявлено. Нормализованная гликемия.

Математический смысл нормализации показателя заключается в исключения влияния того параметра, по отношению к которому проводится нормализация. Достоверных корреляций между уровнем гликированного гемоглобина и показателями гликемии, нормализованными по отношению к уровню глюкозы крови натощак - N2 и N3 не выявлено. Корреляции между уровнем гликированного гемоглобина и показателями, нормализованными по отношению к уровню глюкозы крови через 60 и 120 минут после нагрузки, также отсутствовали. Выявлены положительные корреляции между уровнем гликированного гемоглобина и показателем N82 (р<0,001). Статистически значимая корреляция между уровнем гликированного гемоглобина и показателем N81 отсутствовала.

Относительные показатели площадей в процентах Выявлены достоверные положительные корреляции между уровнем гликированного гемоглобина и показателями OS2 (степень тощаковой гипергликемии), OS4 (степень суммарной гипергликемии), OS5 (степень гиперпродукции глюкозы) (р<0,01) и отрицательная достоверная корреляция между уровнем гликированного гемоглобина и OS1 (процент приближения пост-прандиального ответа к нормогликемии) (р<0,01). Таким образом, на уровень гликированного гемоглобина большее влияние оказывает уровень тощаковой гипергликемии.

Рисунок 2.

Результаты корреляционного анализа уровней гликированного гемоглобина (ось У, коэффициент корреляции) и относительных показателей площадей OS1 и OS2, соответствующих уровням гликемии 1,2,3...., 11

ммоль/л (ось X).

0,4 0,3 0,2 0,1 0 -0,1 -0,2 -0,3 -0,4

— OS1 —OS2 * <0,05 # <0,001

Для уточнения значимости влияния постпрандиальной гипергликемии, при дальнейшем анализе, вместо условной верхней границы нормы гликемии (6,1 ммоль/л) использовались значения 1 ммоль/л, 2 ммоль/л, 3 ммоль/л, 4 ммоль/л, 5 ммоль/л, 5,5 ммоль/л, 7 ммоль/л, 8 ммоль/л, 9 ммоль/л, 10 ммоль/л, 11 ммоль/л с последующим расчетом соответствующих площадей

и показателей 081 и 082 (значения 081-1, 081-2, 081-3, 081-4, 081-5,5,

081-7, ОБ1-8, 081-9, 081-Ю, 081-11 и 082-1, 082-2, 082-3, 082-4, 082-5,5,

082-7, 082-8, 082-9, 082-10, 082-11 соответственно). При этом становится очевидно, что вклад постпрандиалыюй гликемии имеет достоверные значения только при показателях уровня гликированного гемоглобина близких к нормальным значениям (5-7 %) (рисунок 2). Таким образом, можно сделать вывод, что постпрандиальная гликемия влияет на уровень гликированного гемоглобина только при его нормальных значениях. Более высокие (и более низкие) значения гликированного гемоглобина не коррелируют с уровнем постпрандиальной гипергликемии.

Сравнительная оценка эффективности монотерапии метформином и орлистатому амбулаторных больных СД 2 тучных До лечения достоверных различий в возрасте, длительности СД и антропометрических параметрах между группами больных принимавших орли-стат или метформин выявлено не было.

После лечения в обеих группах произошло снижение массы тела, ИМТ, ОТ, ОБ, индекса ОТ/ОБ, при этом достоверные различия между группами отсутствовали (рисунок 3).

Больные в группе орлистата похудели на 8,68±4,15 кг (р<0,001 внутри группы), в группе метформина на 4,8б±2,34 кг (р<0,001 внутри группы), причем разница между группами была статистически значимой (р<0,003). Процентное изменение веса в группе орлистата составило -8,42±3,45% от исходного, что достоверно отличалось от аналогичного показателя в группе метформина -5,04±2,46% (р=0,012). После лечения ДИМТ в группе орлистата и метформина составила, соответственно, -8,90±3,87 и -4,99±2,49% (р=0,012 между группами). ДОТ в группе орлистата составила -7,56+4,02, а в группе метформина -5,30*3,66% (р=0,039 между группами). Изменения в показателях ДОБ и ДОТ/ОБ имели однонаправленный характер, однако достоверная разница между группами лечения при этом отсутствовала (р=0,108 и р=0,819, соответственно) (рисунок 4).

Рисунок 3

Изменения Веса (КГ), ИМТ (кг/м2), ОТ (см), в ходе исследования

11ЯГ ~~1

111,м 111.Т1 — I

1ИИ 111,15 - - . . 104.М #

17, М 1 - ---11.» #

».и 11,11 #

а.м ;

НИ ! 1

ИИ !

«II 17,17 1113 #

ЯИ 19,10

Ш1 1мм 4

--• Вес, Орлистат —-Вес, Метформин -ИМТ,Орлистат

ИМТ, Метформин—ОТ, Орлисгаг —- ОТ, Метформин * р < 0,003 (для динамики между группами) # р<0,001 (для динамики внутри групп)

Рисунок 4

Изменения ДМТ (%), ДИМТ (%), ДОТ (%) в ходе исследования

-8,90

-на» -----------

В ДМТ, Орлистат О ДИМТ, Метформин И ДОБ. Орлистат Ш ДОТ/ОБ, Метформин

* р < 0,05 (для динамики между группами)

И ДМТ, Метформин В ДОТ, Орлистат О ДОБ, Метформин

01 ДИМТ, Орлистат СЭ ДОТ. Метформин О ДОТ/ОБ, Орлистат

К концу исследования большинство больных в обеих группах лечения похудели на 5-10% от исходной массы тела (таблица 2). Однако, в группе орлистата доля больных похудевших более чем на 10% была достоверно выше (р<0,05), при этом отсутствовали пациенты, масса тела которых в ходе исследования не изменилась. Аналогичные изменения выявлены при анализе ИМТ. Изменения ОТ у большинства больных принимавших орлистат, произошло в диапазоне 5-10% от исходной, а в группе больных находящихся на лечении метформином - менее 5% от исходной ОТ. Аналогичные изменения выявлены при анализе ОБ. Однако, следует отметить, что в группе метфор-мина отсутствовали пациенты, ОБ которых изменилось более чем на 10% от исходной.

Таким образом, орлистат и метформин оказывают однонаправленное положительное действие на снижение массы тела, ОТ и ОБ, однако влияние орлистата на антропометрические показатели было достоверно больше.

Таблица 2

Процент изменения антропометрических показателей в конце исследо-_вания по отношению к исходному визиту._

Группа Вес, % ИМТ, % ОТ, % ОБ, % ОТ/ОБ, %

Орлистат Без изменений 0 0 4,2 8,3 29,2

Менее 5% 16,7 16,7 8,3 29,2 45,8

От 5 до 10% 54а 50,0 62,5 54,2 25,0

Более 10 % 29,2 33,3 25,0 8,3 0

Метформин Без изменений 4,5 4,8 4,8 19,0 28,6

Менее 5% 40,9 47,6 47,6 52,4 57,1

От 5 до 10% 54,5 47,6 38,1 28,6 9,5

Более 10 % 0 0 9,5 0 ¥

И метформин и орлистат оказывают равноценное действие на уро-

вень гликемии натощак - она достоверно снизилась в обеих группах в конце лечения (с 8,62±1,77 до 7,35±1,77 ммоль/л (р<0,001) и с 8,59±1,81 до

7,16±1,64 ммоль/л (р<0,001), соответственно), но различия между группами при этом отсутствовали.

В обеих группах в ходе исследования произошло снижение уровня гликированного гемоглобина (с 9,07±1,43 до 7,77+1,49% у больных принимавших орлистат, и с 8,83±1,85 до 8,66±1,77% у больных, принимавших мет-формин), однако только в группе орлистата это снижение было статистически достоверным (р<0,001). Достоверных различий по уровню гликированного гемоглобина между группами лечения выявлено не было.

Таким образом, как орлистат, так и метформин оказывают сходное влияние на снижение уровней глюкозы крови натощак и гликированного гемоглобина.

Рисунок 5

Динамика уровня глюкозы крови (ммоль/л) и площади под кривой при проведении перорального глюкоэо-толерантного теста по группам терапии на первом и последнем визитах

Орлиетал Метформин

* р<0,05 (для динамики ввутрн группы)

В обеих группах в конце исследования произошло достоверное (р<0,05) уменьшение уровней глюкозы крови во всех точках в ходе ПТТГ (О, 1 и 2 часа после нагрузки) и общих площадей под кривой гликемии, однако статистически значимых различий между группами выявлено не было (Рисунок 5).

Достоверных различий в показателях площадей S1 и S2 между группами лечения в ходе исследования выявлено не было.

В ходе исследования произошло достоверное повышение относительного показателя OS1 (процент приближения прандиального ответа в ходе ПТТГ к нормогликемии) в обеих группах (р=0,006, для группы орлистата и р=0,002 для группы метформина), достоверное снижение показателей OS2 (степень тощаковой гипергликемии, р=0,006 для группы орлистата и р=0,002 для группы метформина), OS4 (степень суммарной гипергликемии в ходе ПТТГ, р<0,001 для группы орлистата и р<0,001 для группы метформина), OS5 (степень тощаковой гиперпродукции глюкозы, р=0,001 для группы орлистата и р<0,001 для группы метформина), при этом статистически значимых различий между группами выявлено не было (таблица 3).

Таблица 3

Динамика относительных показателей OSl,OS2, OS4 и OS5 в ходе иссле-_дования_

Показатель Визит Орлистат Метформин

1 72r30±21,24 71,65±18,76

OSl,% 4 88,43±23,99 88,12±22,70

P P=0,006 P=0,002

1 27,70±2U4 28,35±18,76

OS2,% 4 11,57±23,99 11,88±22,70

P P=0,006 P=0,002

1 54,94±8,60 55,22110,36

OS4,% 4 47,64±8,96 51,12±10,70

P P<0,001 P<0,001

1 16,73±11,56 16,20±9,92

OS5,% 4 7,09±11,79 7,75±12,06

P=0,001 P<0,001

*Р<0,05 меиаду группами

ИРИ в ПТТГ не менялся в процессе исследования в каждой отдельной группе. При этом различия в уровне ИРИ между группами во всех точках отсутствовали.

Существенных различий в значениях ИР-НОМА между группами ни в начале, ни в конце исследования не было, что говорит об одинаковом влиянии обеих препаратов на степень инсулинорезистентности.

В результате уменьшения массы тела произошло статистически достоверное снижение систолического артериального давления (САД) в обеих группах (р<0,05). Диастолическое артериальное давление (ДАД) также снизилось в обеих группах, однако только в группе орлистата оно было статистически достоверно (р<0,05). Существенных различий в уровнях САД и ДАД между группами в ходе исследования выявлено не было.

При анализе показателей липидного обмена в обеих группах выявлено достоверное снижение уровней общего холестерина и ЛПНП; изменения уровней триглицеридов и ЛПВП статистически недостоверны. Достоверной разницы между группами терапии по показателям липидного обмена выявлено не было (таблица 4). Таким образом, как орлистат, так и метформин одинаково улучшают показатели липидного обмена при СД2.

Таблица 4

Лабораторные показатели липидного обмена по визитам

Показатель Визит Орлистат Метформин

Общий холестерин (ммоль/л) 1 6,13±0,87 6,51 ±1,28

4 5,33±1,51 5,42±0,95

Р 1-4 Р=0,012 Р=0,002

Триглицериды (ммоль/л) 1 2,10±1,08 2,06±1,25

4 1,91±0,90 1,86±0,52

Р 1-4 Р=0346 Р=0,794

ЛПВП (ммоль/л) 1 1,04±0,27 1,09±034

4 0,92±0,20 1,11±0,60

Р 1-4 Р=0,072 Р=0,159

ЛПНП (ммоль/л) 1 4,28±0,94 4,65±1,12

4 3,53±1,44 3,56±0,85

Р 1-4 Р=0,036 Р=0,002

#р<0,05 (для динамики между группами)

При дальнейшем анализе для исключения влияния ДИМТ на показатели углеводного и жирового обменов, методом близнецов были подобраны по 12 больных из каждой группы со сходными изменениями ИМТ.

Таблица 5

Динамика антропометрических данных в ходе исследования в подгруппах 16 и 26 (в % от исходного визита).

Подгруппа Визит ДМТ, ДИМТ, ДОТ, ДОБ, ДОТ/ОБ,

% % % % %

Орлистат, 2 -2,41 -2,52 -2,84 -1,35 -0,81

16 ±0,80 ±0,78 ±0,79 ±0,93 ±1,94

3 -4,89 -5,05 -5,82 -1,97 -3,31

±13 ±1,36 ±1,86 ±2,49 ±4,31

4 -5,80 -5,89 -6,34 -3,83 -2,14

±1,47 ±1,52 ±4,82 ±4,53 ±3,27

Метформин, 2 -1,70 -1,66 -1,79 -0,89 -0,99

26 ±0,82 ±0,88 ±1,07 ±1,30 ±2,09

3 -5,22 -5,22 -4,99 -2,71 -2,23

±2,72 ±2,49 ±3,57 ±3,65 ±4,55

4 -5,97 -5,94 -5,25 -2,95 -2,16

±1,52 ±152 ±2,99 ±3,49 ±4,83

Р 16-26 2 0,083 0,083 0,083 0,564 0,564

3 0,564 0,564 0,564 0,564 0,564

4 1,000 0,564 0,248 0,248 0,564

В результате, получены подгруппы больных, сравнимые по возрасту,

полу, длительности диабета, ИМТ и ДИМТ (орлистат подгруппа 16 и мет-формин подгруппа 26) (таблица 5).

В ходе исследования в подгруппе метформин 26 (в отличие от подгруппы орлистат 1 б) отмечено достоверное снижение уровня гликемии натощак (р<0,05), причем на визите 3 разница между подгруппами была статистически достоверна. Таким образом, метформин, снижая ночную гиперпродукцию глюкозы печенью, оказывает более выраженное влияние на уровень глюкозы крови натощак. При анализе уровня гликированного гемоглобина отмечена тенденция к более значимому его снижению по отношению к ис-

ходному визиту в подгруппе орлистат 16 (на визите 3, р=0,012), однако достоверных различий между подгруппами выявлено не было (рисунок 6).

При сравнении динамики уровня глюкозы крови натощак (в процентах от исходного визита) выявлена тенденция к большему снижению этого показателя в подгруппе метформин 26, хотя достоверная разница между подгруппами при этом отсутствовала.

Рисунок 6

Динамика показателей углеводного обмена в подгруппах Орлистат 16 и

метформин 16.

Гликированный гемоглобин (Нв А1с, %)

Гликемия натощак (ммоль/л)

61 Орлистат, подгруппа 16 О Метформин, подгруппа 26 * р<0,05 (внутри групп по отношению к исходному визиту) # р<0,05 (между подгруппами)

Анализ динамики уровня пикированного гемоглобина (в процентах от исходного визита) показал, что его снижение более выражено в подгруппе орлистат 16, ходя достоверная разница между подгруппами также отсутствовала. Отсутствие статистически значимых различий между подгруппами может быть объяснено малым количеством пациентов в данных подгруппах (таблица 6).

В обеих подгруппах в конце исследования произошло достоверное (р<0,05) снижение уровней глюкозы крови во всех точках в ходе ПТТГ (0, 1 и 2 часа после нагрузки) и общих площадей под кривой гликемии (с

1645,75*324,14 до 1499,75*306,08 в подгруппе орлистат 16 (р=0,032) и с 1849,25+332,15 до 1651,75±356,95 в подгруппе метформин 26 (р=0,019)), однако статистически значимых различий между группами выявлено не было.

Таблица 6

Динамика показателей углеводного обмена в подгруппах 16 и 26 (в % от _исходного уровня) на последнем визите._

Подгруппа ДинамикаНЬА1с, % Динамика уровня глюкозы крови натощак, %

16 13,57±22,95 8,59±21,77

26 6,29±20,27 15,71±13,88

Р 16-26 0,248 0,564

При анализе отмечено достоверное снижение показателя Б2 (отражающего превышение гликемии над верхней границей нормы гликемии натощак в ходе ПТТГ) в обеих подгруппах.

При анализе показателей относительных площадей, в подгруппе метформин 26 отмечено достоверное повышение показателя OS1 (процент приближения прандиального ответа в ходе ПТТГ к нормогликемии), и достоверное снижение показателей OS2 (степень тощаковой гипергликемии), OS4 (степень суммарной гипергликемии в ходе ПТТГ) и OS5 (степень тощаковой гиперпродукции глюкозы). Эти изменения объясняются основным действием метформина (снижение гиперпродукции глюкозы печенью). В подгруппе орлистат 16 произошло достоверное снижение показателя характеризующего степень суммарной гипергликемии в ходе ПТТГ (OS4). Достоверных различий между подгруппами в относительных показателях площадей в ходе исследования выявлено не было (таблица 7).

Таблица 7

Динамика относительных площадей OSl,OS2, OS4 и OS5b ходе исследо-

вания

Показатель Визит Орлистат, подгруппа 16 Метформин, подгруппа 26

1 74,86±22,66 72,24±10,04

OSl,% 4 86,78±26,03 87,62± 18,66

Р Р=0,158 Р=0,002

Таблица 7 (окончание)

Динамика относительных площадей 081,082,084 и 0$5в ходе исследования

Показатель Визит Орлистат, подгруппа 16 Метформин, подгруппа 26

1 25,14±22,66 27,76±10,04

082,% 4 13,22126,03 12,38±18,66

Р Р=0,158 Р=0,002

1 53,83±9,48 59,32±6,74

Ов4,% 4 49,41±9,83 53,80±9,69

Р Р=0,019 Р=0,005

1 14,33±12,22 16,70±6,83

Ов5,% 4 8,31±12,28 7,72±10Д1

Р=0,128 Р=0,002

*Р<0,05 между подгруппами

Уровень ИРИ в ПТТГ не менялся в процессе исследования в каждой отдельной подгруппе. Различия в уровне ИРИ между подгруппами во всех точках также отсутствовали.

Существенных различий в значениях ИР-НОМА между подгруппами ни в начале, ни в конце исследования не было, что говорит об одинаковом влиянии обеих препаратов на степень инсулинорезистентности.

В результате уменьшения массы тела произошло статистически достоверное снижение систолического артериального давления в подгруппе метформин 26 (р<0,05). Существенных различий в уровнях САД и ДАД между подгруппами в ходе исследования выявлено не было.

При анализе показателей липидного обмена в подгруппе метформин 26 выявлено достоверное снижение уровней общего холестерина и ЛПНП. Достоверной разницы между подгруппами терапии по показателям липидного обмена выявлено не было. Таким образом, как орлистат, так и метформин одинаково улучшают показатели липидного обмена при СД2.

Таким образом, при одинаковой потере массы тела в обеих подгруппах выявляется отчетливая разница во влиянии орлистата и метформина на

углеводный обмен. Метформин подавляет гиперпродукцию глюкозы печенью, в результате чего достоверно снижается уровень глюкозы крови натощак и относительных показателей площадей характеризующих тощаковую гипергликемию. Орлистат также приводит к улучшению углеводного обмена, скорее всего связанного с улучшением уровня гликемии в течение дня. Можно предположить, что орлистат, препятствуя всасыванию липидов, ведет к их накоплению в кишечнике, что с одной стороны может уменьшать всасывание углеводов, а с другой стороны ускорять пассаж пищевого комка по кишечнику, что также снижает всасывание углеводов. Таким образом, орлистат, вероятно, обладает собственным сахароснижающим действием, сравнимым с действием метформина.

ВЫВОДЫ

1. При сравнительной оценке эффективности монотерапии орлистатом и метформином у амбулаторных больных СД 2 типа с избыточной массой тела и ожирением выявлено их сходное влияние на массу тела, состояние углеводного и липидного обменов, уровень секреции эндогенного инсулина, артериальную гипертензию вне зависимости от степени потери массы тела.

2. При математической обработке результатов стандартного перораль-ного теста толерантности к глюкозе, показатели, характеризующие степень тощаковой гипергликемии имеют высокую степень корреляции с уровнем гликированного гемоглобина. Показатели, характеризующие степень постпрандиальной гипергликемии имеют ограниченную информативность.

3. Постпрандиальная гипергликемия коррелирует с уровнем гликированного гемоглобина только при его значениях близких к нормальным (5,5 - 7%). Коррекция постпрандиальной гипергликемии у больных с СД2 будет эффективна только при нормальных или близких к нормальным значения гликемии натощак и гликированного гемоглобина.

4. Исходя из результатов исследования, орлистат обладает собственным сахароснижающим действием, сравнимым с действием метформина и может быть рекомендован как препарат первой линии в схеме лечения больных СД2 легкого течения имеющих избыточную массу тела или ожирение.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В результате проведенной работы предложены собственные показатели позволяющие оценить степень влияния препаратов на тощако-вую и постпрандиальную гипергликемию.

2. Коррекция постпрандиальной гипергликемии у больных с СД2 возможна только при нормальных или близких к нормальным значениям гликемии натощак и гликированного гемоглобина.

3. Предложен алгоритм лечения СД2 легкого течения у больных с избыточной массой тела или ожирением.

4. Орлистат может быть рекомендован как препарат первой линии для лечения больных СД2 легкого течения имеющих избыточную массу тела или ожирение.

В результате проведенной работы выпущено учебное пособие для врачей: «Новые подходы к лечению больных сахарным диабетом 2 типа, имеющим избыточную массу тела».

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Древаль A.B., Богомолов В.В., Мисникова И.В. Предварительные результаты исследования ингибиторов кишечных липаз (орлистата) и бигуани-дов (метформина) у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением //Актуальные проблемы современной эндокринологии. Материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов. Санкт-Петербург, 2001. С. 61

2. Древаль A.B., Старостина Е.Г., Богомолов В.В., Мисникова И.В. Сравнительная оценка эффективности орлистата и метформина у больных са-

харным диабетом типа 2 и ожирением // Проблемы эндокринологии. -2002.-Т.5.-С. 40-44

3. Древаль А.В., Старостина Е.Г., Богомолов В.В., Мкртумян A.M. Качество контроля сердечно-сосудистых факторов риска у больных сахарным диабетом 2 типа // Тезисы докладов Второго Российского диабетологическо-го конгресса. Москва, 3-5 июня 2002 года, С. 12

4. A.V.Dreval, E.G.Starostina I.V.Misnikova, V.V.Bogomolov, Yu.A.Redkin. Comparison orlistat and metformin effects in patient with type 2 diabetes // 6th European congress of endocrinology, Lyon, Franse, 26-30 April 2003. Abstracts of plenary lectures, symposia, meet the expert sessions, oral communications and poster sessions. European federation of endocrine societies, 2003. P0288

5. A.V.Dreval, V.V.Bogomolov, Yu.A.Redkin. Comparison orlistat and metformin effects in patient with type 2 diabetes // Diabetologia. - 2003. - V.46. -suppl. 2. - P.A434

6. E.G.Starostina, A.V.Dreval, V.V.Bogomolov, A.M.Mkrtoumian. Quality of control of risk factors in type 2 diabetic patients in the Moscow region // Diabetologia. - 2003. - V.46. - suppl. 2. - P.A433

7. A.V.Dreval, Yu.A.Redkin, V.V.Bogomolov. Does postprandial hyperglycemia really correlate with HbAlc? // The European Association for the Study of Diabetes. Abstract Volume of the 40th Annual Meeting 2004. Munich 5-9 September 2004. - Diabetologia. - 2004. -V.47. - Suppl. 1. - P. A319

8. Yu.A.Redkin, A.V.Dreval, V.V.Bogomolov. Problems of analysis of the area under curve of glycemia in OGTT // The European Association for the Study of Diabetes. Abstract Volume of the 40th Annual Meeting 2004. Munich 5-9 September 2004. - Diabetologia. - 2004. -V.47. - Suppl. 1. - P. A319

9. А.В.Древаль, Е.Г.Старостина, Ю.А.Редькин, В.В.Богомолов. Новые подходы к лечению больных сахарным диабетом 2 типа, имеющим избыточную массу тела. Пособие для врачей. М.: Издательская группа АРБОР, 2004

10. Богомолов В.В., Древаль A.B., Редькин Ю.А. Сравнительная оценка методов математической обработки результатов стандартного перорального теста толерантности к глюкозе // Третий Всероссийский диабетологиче-ский конгресс, Москва, 24-27 мая 2004 год. Тезисы докладов. С. 667

11. В.В.Богомолов, Ю.А.Редькин. Сравнительная оценка методов математического анализа результатов стандартного перорального теста толерантности к глюкозе // Актуальные вопросы клинической медицины (конференция молодых ученых Московского региона). Сборник научных работ под общей редакцией д.м.н., Лауреата премии Правительства РФ, проф. В.И.Шумского. МОНИКИ, 2004. С. 27-37

Список сокращений. N1, N2, N3 - нормализованные показатели гликемии по отношению к уровню глюкозы крови натощак

N120 - нормализованный показатель гликемии по отношению к уровню глюкозы крови через 120 минут после нагрузки глюкозой N60 - нормализованный показатель гликемии по отношению к уровню глюкозы крови через 60 минут после нагрузки глюкозой NS - нормализованный показатель общей площади под кривой гликемии NS1 - нормализованный показатель общей площади над уровнем гликемии натощак

NS2 - нормализованный показатель площади над уровнем гликемии равным 6,1 ммоль/л.

051 - степень приближения прандиального ответа к нормогликемии

052 - степень тощаковой гипергликемии

053 - степень постпрандиальной гипергликемии

054 - степень суммарной гипергликемии

055 - степень тощаковой гиперпродукции глюкозы S - общая площадь под кривой гликемии в тесте

S1 - площадь над уровнем гликемии натощак 24

82 - площадь над уровнем гликемии 6,1 ммоль/л ДАД - диастолическое артериальное давление ДИМТ - динамика индекса массы тела ДМТ - динамика массы тела ДОБ - динамика окружности бедер ДОТ - динамика окружности талии ДОТ/ОБ - динамика отношения ОТ/ОБ ИМТ - индекс массы тела

ИР-НОМА - индекс инсулинорезистентности НОМА ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП - липопротеиды низкой плотности ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности ОБ - окружность бедер

ОППГ - относительная постпрандиальная гликемия

ОТ - окружность талии

ОТ/ОБ - коэффициент талия-бедро

ППГ - постпрандиальная гликемия

ПССП - пероральные сахароснижающие препараты

ПТТГ - пероральный тест толерантности к глюкозе

САД - систолическое артериальное давление

СД2 - сахарный диабет 2 типа

s

i i

I

Формат 60x90 1/16. Тираж ЮОэкз. Заказ №57/бп. Подписано в печать 21.04.05

€ 8130

РНБ Русский фонд

2006-4 14049