Эффективность иммунореабилитации детей, часто болеющих респираторными вирусными инфекциями

Чернышова, Галина Сергеевна

Диссертации по медицине → Аллергология и иммулология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Эффективность иммунореабилитации детей, часто болеющих респираторными вирусными инфекциями

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Чернышова, Галина Сергеевна Ростов-на-Дону 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.36

Автореферат диссертации по медицине на тему Эффективность иммунореабилитации детей, часто болеющих респираторными вирусными инфекциями

На правах рукописи

Чернышева Галина Сергеевна

Эффективность иммуннореабилитации детей, часто болеющих респираторными вирусными инфекциями.

14.00.36- Аллергология и иммунология 14.00.09- Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских нау*

Ростов-на-Дону 2004

Работа выполнена в Ростовском Научные руководители:

государственном медицинском университете кандидат медицинских наук, профессор Чернышев В.Н.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Сизякина Л.П. доктор медицинских наук, профессор Лусс Людмила Васильевна доктор медицинских наук, профессор Симованян Эмма Никитишна

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет им. Н.И Пирогова

2004 г. Ж

Защита состоится 2004 г. в/ ^ часов на заседании

диссертационного совета К 084.53.05 Ростовского государственного медицинского университета (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомится в научной библиотеке Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан года.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

Кандидат медицинских наук Кузина Т.Н.

Актуальность проблемы.

Проблема иммунореабилитации часто и длительно болеющих детей на сегодняшний день остается актуальной, что обусловлено резистентностью данного контингента больных: к традиционной терапии респирахорно-вирусных заболеваний и отсутствием надежных критериев при выборе иммунотропиых препаратов для. проведения иммунокоррекции. Иммунореабилитация часто болеющих детей (ЧБД) с бронхолегочной патологией является наиболее важной проблемой педиатрии и клинической

иммунологии, так как эта группа детей наибольшая и имеет тенденцию к росту (Кусельман А.И., Чарданцев А.Н., 1997; Султанов А.Т., 1997; Таточенко В.К., Кагосова Л.К., 1997, 2000; Сизякина Л.П., 2002). Учитывая все эти факты существует потребность в лечебно-профилактических средствах, направленных на нормализацию функций иммунной системы у ЧБД (Дадамбаева Е.Т., 2001).

Достижения современной клинической иммунологии позволяют с достаточно высокой точностью определить уровень, глубину и характер дисбаланса отдельных субпопуляций Т- лимфоцитов (Ковальчук Л.В.,2002). Однако в доступной литературе встречается много противоречивых данных о роли и клинической значимости показателей иммунной системы в той или иной иммунопатологии. Наибольшие разногласия встречаются при оценке клеточного и гуморального звена иммунитета у часто болеющих детей. Противоречивость имеющихся в литературе данных о взаимодействии хелперно-индукторного и супрессорно-циготоксического звеньев клеточного иммунитета, недостаточная изученность роли и клинической значимости естественных киллеров, влияния интерферонового статуса на частоту и течение острых респираторных вирусных инфекций в условиях влажного субтропического климата, отсутствие работ такого направления в отечественной литературе побудили интерес к изучению данной проблемы.

Лечение ЧБД остается проблематичным, так как, с одной стороны, стремительное развитие педиатрии и пульмонологии привело к совершенствованию методов лечения бронхолегочных больных, предполагающего назначение антибактериальных препаратов, а с другой -иммунотропная терапия не только не заняла ведущее место в лечение ЧБД, но часто даже не представлена. По-прежнему, несмотря на достаточно большой арсенал лекарственных средств, терапия повторных инфекций дыхательных путей, особенно сопровождающихся формированием рецидивирующих обструктивных бронхитов, не всегда оказывается эффективной (Макарова Т.П., Чувиров Д.Г., 2002).

Таким образом, иммунореабилитация часто и длительно болеющих детей респираторными вирусными инфекциями не может быть проведена без комплексной оценки состояния детского организма с изучением интерферонового статуса, что позволит разработать четкую программу иммунореабилитации таких больных, включающую лечебный, закрепляющий, поддерживающий и профилактический этапы (Сизякина Л.П., 2000).

Цель работы.

Комплексная оценка клинико-иммунологических показателей детей, часто болеющих респираторными вирусными инфекциями, осложненных и не осложненных формированием рецидивирующего обструктивного бронхита и оценка эффективности методов их иммунореабилитации.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности иммунного статуса у детей, часто болеющих ОРВИ, осложненных формированием рецидивирующего обструктивного бронхита.

2. Выявить корреляционные связи между отдельными звеньями иммунного статуса часто болеющих детей и характером бронхолегочных изменений.

3. Разработать схему дифференцированной иммунокорригирующей терапии у детей, часто болеющих ОРВИ, осложненных формированием рецидивирующего обструктивного бронхита или без осложнений.

4 Оценить эффективность этапности иммунокорригирующей терапии у детей, часто болеющих ОРВИ, осложненных формированием рецидивирующего обструктивного бронхита.

Научная новизна работы.

• Впервые проведено комплексное исследование интерферонового статуса у ЧБД ОРВИ, осложненных формированием рецидивирующего обструктивного бронхита.

• Впервые выявлена неоднородность иммунологических сдвигов у ЧБД респираторными вирусными инфекциями, протекающими с формированием рецидивирующего обструктивного бронхита (РОБ) и без осложнений.

• Разработана программа иммунореабилитации детей с частыми респираторно-вирусными инфекциями, включающая последовательный прием полусинтетического препарата микробного происхождения (ликопида) и вакцинопрепарата - ИРС-19.

• Разработана программа иммуннореабилитации ЧБД, включающая лечебный, закрепляющий, поддерживающий и профилактический этапы.

Практическая значимость работы.

Практическая значимость работы заключается в разработке дифференциального подхода в иммунореабилитации детей, часто болеющих ОРВИ, осложненных формированием рецидивирующего обструктивного бронхита, в обосновании оптимальных клинико-иммунологических критериев, которые служат надежным ориентиром эффективности проводимой терапии в условиях города Сочи.

Внедрение результатов.

Программа иммунореабилитации часто болеющих детей вирусными респираторными инфекциями, включающая лечебный, закрепляющий, поддерживающий и профилактический этапы, внедрена в клиническую практику МУЗ «Детская поликлиника» г.Сочи, аллергологического отделения Кожно-венерологического диспансера г.Сочи, включены в лекции и семинарские занятия кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФПК ППС РостГМУ.

Апробация работы.

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры детских болезней №2 РостГМУ и кафедры клинической иммунологии и аллергологии 23 июня 2004 года. По материалам диссертации опубликованы 4 печатные работы.

Структура и объем работы.

Рабата изложена на 150 страницах и состоит из глав: «Введения», «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», 3 глав собственных исследований, «Выводов», «Приложения» и Списока литературы, включающего в себя 150 источников, в том числе 40 — зарубежных. Работа иллюстрирована 40 рисунками и 32 таблицами.

Материалы и методы исследования.

Клиническая характеристика материала

Под нашим наблюдением находилось 114 ребенка, страдающих частыми ОРВИ в возрасте от 3 до 5 лет, из которых 53 (46,5%) девочек и 61 (53,5%) мальчиков.

Частота заболеваний ОРВИ наблюдалась до 5 раз в год у 37 (32,5%) детей, 5-7 раз в год у 59 (51,7%) и 7-10 раз в год у 18 (15,8%) детей.

Все дети были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия осложнения в виде рецидивирующего обструктивного бронхита, сопровождающего ОРВИ (табл.1).

Таблица 1

Сравнительные данные по частоте эпизодов ОРВИ в исследуемых группах.

Частота ОРВИ в год ОРВИ без РОБ ОРВИ с РОБ

5 раз 20(17,5%) 17(14,9%)

5-7 раз 24(21,0%) 39 (34,2%)

Более 7 раз 9(8,0) 5(4,4%)

Для оценки эффективности терапии каждая группа была разбита на три подгруппы, сопоставимых по возрасту, полу, частоте заболеваний ОРВИ, осложненных формирование рецидивирующего обструктивного бронхита (табл.2).

Таблица 2

Распределение обследуемых групп по объему проводимой терапии.

ОРВИ с РОБ ОРВИ без РОБ

п=61 п=53

Стандартная Стандартная Стандартная Стандартная Стандартная Стандартная

терапия терапия + терапия + терапия терапия + терапия +

п= 25 одномемент последоват. п = 21 одномомент последоват.

прием прием прием прием

ликопида ликопидаи ликопида ликопида

иИРС-19 ИРС-19 иИРС-19 и ИРС-19

п=18 п= 18 и — 16 п=16

Иммунореабилитация проводилась в период клинической ремиссии. Учитывая дискутабельность вопроса о последовательности использования иммунокорригирующих препаратов нами было рассмотрено две различные схемы введения: последовательный прием включал - ликопид 1 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней, затем прием ИРС-19 по 2 дозы 2 раза в день в течение 14 дней; и одномоментный, при котором использовали прием ликопида и ИРС-19 в тех же дозировках в течение 14 дней одномоментно. Данные схемы иммунореабилитации были использованы в качестве лечебного этапа.

Всем детям в качестве стандартной терапии, для закрепления и поддержания полученных терапевтических эффектов после перенесенных ОРВИ, профилактики последующих заболеваний, были проведены три курса реабилитации, повторяющихся 1 раз в 3 месяца, которые включали следующую терапию: санацию носоглотки травами (календула, эвкалипт, ротакан), коррекцию дисбиоза слизистых кишечника приемом Нарине по 1 капсуле 3 раза в день в течение 10 дней, прием поливитаминов (Алвитил по 5 мл 1 раз в сутки - 1 месяц), прием индуктора интерферона (курантил по 25 мг 1 раз в сутки в течении 10 дней), ингаляционную терапию с щелочью и соком алое в течение 8 дней, ультрафиолетовое облучение зева и носа №5, гипокситерапию через день в течение 10 дней, массаж грудной клетки - 10 дней.

Методы исследования

Изучение клинического статуса включало определение частоты заболеваний за истекший период, оценку эффективности проведенного лечения врачом и родителями пациента. Из параклинических методов исследования использовали общий анализ крови, общий анализ мочи, бактериологическое исследование микрофлоры носоглотки на носительство патогенной микрофлоры, исследование кала на дисбактериоз. Спирометрия проводилась с использованием аппарата «Зриовй-ЗОО» (Рипш1а ОелвЬ со.,

Ltd. Japan). Пациенты подвергались трехкратному обследованию: до начала иммунореабилитации, после лечения и через год.

Сбор анамнеза осуществляли по специально разработанной схеме, используемой в практике клинического иммунолога, которая включает сбор сведений по 4 основным синдромам (инфекционный, аллергический, лимфопролиферативный и аутоиммунный) (Орадовская Н.В., 1997). Иммунологическое обследование проводили трехкратно: в начале курса иммунореабилитации, спустя 3 месяца и 1 год. Оценку иммунного статуса проводили согласно патогенетической концепции, разработанной А.Н. Чередеевым и JI.B. Ковальчуком (1998-1999 г.г.). Согласно этой концепции определяли не только содержание CD-3+- лимфоцитов, но и их субпопуляции: CD-4+ и CD-8+- лимфоциты; содержание CD-20+-лимфоцитов, определение CD-16+ и CD-56+- лимфоцитов, верифицирующих популяцию натуральных киллеров и CD-119+- лимфоцитов, несущих рецепторы к И Фу, определяли в непрямом иммунофлюоресцентном тесте с помощью соответствующих моноклональных антител (Институт иммунологии МЗ РФ) на микроскопе ЛЮМАМ (Ломо, Россия). Содержание интерферона гамма (ИФу) в сыворотке пациентов определялся с помощью иммуноферментного анализа с использованием тест-системы фирмы «Вектор-Бесг» (Новосибирск). Сывороточные иммуноглобулины А, М, G определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле (Manchini et al., 1965) с помощью моноспецефических сывороток, изготовленных в НИИВС им. И.И. Мечникова. Содержание общего иммуноглобулина Е в сыворотке обследуемых определяли в ИФА с использованием тест-систем фирмы «Вектор-Бест» (Новосибирск). Интегральную кислородозависимую микробицидность нейтрофилов оценивали в спонтанном и стимулированном НСТ-тесте с учетом адаптационных резервов нейтрофилов (Меньшиков В.В., 1991). Уровень циркулирующих комплексов (ЦИК) определяли методом их преципитации полиэтиленгликолем (6000Д) по В.Ю.Климову (1988). В

качестве контроля было обследовано 15 практически здоровых детей в возрасте 3-5 лет.

Обработка результатов обследования проведена общепринятым методом с определением средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (м). Достоверность различий оценивали с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни-Вилкоксона. С целью определения патогенетической значимости выявленных изменений иммунного статуса и их взаимообусловленности, был проведен корреляционный анализ, позволяющий охарактеризовать силу и направленность связей.

Результаты собственных исследований и их обсуждение.

Сравнительный анализ клинико-анамнестических показателей и изучение ряда показателей иммунного статуса у детей, часто болеющих острыми респираторными вирусными инфекциями, осложненными обострением рецидивирующего обструктивного бронхита (с РОБ) и без наличия осложнений (без РОБ), выявили различную степень недостаточности иммунной системы.

Так, при оценке клинического состояния часто болеющих детей острыми респираторными вирусными инфекциями, протекающими без осложнений (1 группа) и сопровождающимися формированием РОБ (П группа), наблюдалось следующее распределение основных клинических маркеров (частоты и тяжести ОРВИ, состояния лимфатической системы, а также состояния микрофлоры носоглотки и кишечника). В группе ЧБД, протекающих без осложнений наблюдалось более легкое течение ОРВИ, с частотой эпизодов до 5 - 7 раз в год, в 79% случаев отмечалась лимфаденопатия, носительство одного из видов патогенных бактерий и грибов или их сочетание было выявлено в 100% случаев. У ЧБД с РОБ несмотря на то, что эпизоды ОРВИ наблюдались до 5 - 7 раз год, их

длительность была несравненно больше (22,5 + 1,5 дней по сравнению 6,5 + 1,5 дней в I группе) по сравнению, региональная лимфоаденопатия, хронический тонзиллит и (или) аденоидит наблюдался в 86,8% случаев, носительство патогенной флоры в виде сочетания патогенных бактерий и грибов в титре 105и выше регистрировалось в 100% случаев.

При изучении субпопуляционного состава лимфоцитов у детей с ОРВИ без РОБ существенных изменений в содержании СБ3+ (62,4 + 5,6%), СО/ (40,1 ± 2,0%), С08+(17,2 ± 3,1%) и СБ20+ (20,0 ± 2,1%) не выявлено. Следует отметить некоторое увеличение содержания КК- лимфоцитов (16,5 + 1,7%) и сниженное содержание в сыворотке интерферона гамма (89 + 2,8 пкг/л), а также клеток, экспрессирующих к нему рецепторы (47 1,8%). У детей с РОБ содержание зрелых Т- лимфоцитов (42,0 + 9,95%) и их субпопуляций (СО/ -42,0 ± 9,9%; С08+ - 14,1 + 1,1 , В- лимфоцитов (19,4 + 4,6%) и Ж-лимфоцитов (7,2 + 1,5%), как и содержание ИФу в сыворотке (81 + 1,0 пкг/л) и клеток, экспрессирующих к нему рецепторы (43 + 1,5%) было ниже, чем в первой группе. Следует отметить, что в группе ЧБД с РОБ отмечалось статистически значимое меньшее содержание СБ/ - лимфоцитов (14,1 + 1,1%) и максимальное значение иммунорегуляторного индекса (2,4 + ОД). У этих детей выявлено существенно в большей степени достоверная редукция адаптационных резервов нейтрофилов (139 + 27,8 у.е. и 127 + 32,7 у.е. соответственно), на фоне неизменной спонтанной их активности (рис.1).

сое

СИ«

Рис.1 Сравнительная характеристика показателей интерферонового статуса у ЧБД ОРВИ, осложненных формированием рецидивирующего обструктивного бронхита и без осложнений.

При оценке клинического состояния часто болеющих детей острыми респираторными вирусными инфекциями, протекающими без осложнений и находящихся на различных схемах иммунореабилитации, наблюдалось следующее распределение основных клинических маркеров. Группе детей, получавших стандартную терапию, выявлено снижение частоты и длительности ОРВИ в течение первых 6 месяцев лечения (в 57% случаев) с дальнейшим нарастанием к году (95%). Заболеваемость у детей, получавших ликопид и ИРС-19 одномоментно, оставалась без изменений в 45% случаев через 3 месяца после лечения, с дальнейшим увеличением случаев ОРВИ (через 6 месяцев - 52% и 72% к году). Последовательное же введение ликопида и ИРС-19 детям, страдающим частыми ОРВИ, протекающими без осложнений, сопровождалось снижением частоты и тяжести заболеваний у большинства детей (81,6%) в первые три месяца. Необходимо особо выделить группу детей, не прореагировавших на данную терапию снижением частоты и (или) тяжести ОРВИ за какой-либо промежуток времени (2 детей -12,5%). За первые три месяца после лечения ОРВИ перенесли 4 детей (26,6%), в катамнезе 1 год - 6 детей (37,5%) с частотой не более 4 раз за год,

при исходно высокой заболеваемости респираторными инфекциями (до 9 раз в год).

Положительной динамики в течение лимфопролиферотивного синдрома

^ не регистрировалось в группе, находящейся на стандартной терапии.

р Значительное уменьшение лимфатических узлов отмечалось в группе детей, принимавших ликопид и ИРС-19 одномоментно у одного ребенка (1,2%)

• через 6 месяцев после проведенного лечения. При последовательном применении ликопида и ИРС-19 было зафиксировано значительное снижение

« плотности и (или) количества увеличенных групп лимфатических узлов в 43,7% случаев к концу шестого месяца наблюдения. Через год динамика лимфоаденопатии не претерпела обратных изменений у 10 человек (62,5%).

Носительство одного из видов патогенных бактерий и грибов или их сочетание до начала лечения в группе ЧБД, получавших стандартную терапию, было выявлено у 19 детей (90%), существенных изменений показателей не наблюдалось через 3 месяца, 6 месяцев и через 1 год после лечения. У детей, получавших одномоментно ликопид и ИРС-19, не была зарегистрирована положительная динамика в изменении патогенной микрофлоры носоглотки у в 50% случаев через 3 месяца после лечения, или степень ее проявления не была диагностически значимой (102 - 104), по сравнению с контрольной группой. Содержание бифидо- и лактобактерий в микрофлоре кишечника нормализовалось к третьему месяцу после лечения в 50% случаев, колибактерий и энтерококков - в 25% случаев, к шести

* месяцам и году наблюдалось некоторое снижение показателей нормальной микрофлоры кишечника, а патогенная микрофлора осталась без изменений.

к Оценивая эффективность последовательного приема ликопида и ИРС-19 у ЧБД ОРВИ на наличие патогенной флоры носоглотки, через три месяца после лечения выявлено наличие достоверно высоких количеств (104) у 6 человек (37,5%). Значительных изменений в течение года после лечения не регистрировалось, что указывает на достаточно стойкий антибактериальный эффект данной терапии. Об этом же свидетельствовали и результаты

исследования микрофлоры кишечника (в 62% случаев регистрировалось улучшение биоценоза).

Сопоставительный анализ динамики иммунных показателей ЧБД, находящихся на различных видах лечения, выявил незначительные изменения клеточного звена иммунной системы в группе детей, находящихся на стандартной терапии. Так, количество зрелых Т-лимфоцитов не претерпело существенных изменений (до лечения: 62,4 + 5,6%, 3 месяца после лечения: 61,5 + 4,3%, через год после лечения: 58,4 + 3,9%). Незначительно изменилось содержание СБ4+ лимфоцитов (40,1 + 2,0% - до лечения, 36,0 + 2,3% - через три месяца после лечения, 38,2 + 1,9% - через год) и соответственно показатель иммунорегуляторного индекса (2,3 ± 0,7 -до лечения, 2,1 +0,19-3 месяца после лечения, 2,4 ± 0,2 - через год). В группе ЧБД ОРВИ, получавших ликопид и ИРС-19 одномоментно, несмотря на отсутствие значительных изменений в содержании зрелых Т- лимфоцитов, наблюдалась нормализация содержания С04+ клеток и снижение иммунорегуляторного индекса (2,3 + 0,7 - до лечения, 2,1 + 0,2 - после лечения, 1,9 + 0,4 - через год). Основными эффектами последовательного приема ликопида и ИРС-19 на этапы иммунопатогенеза у ЧБД ОРВИ явилось воздействие на рецепторный аппарат клеток, заключающееся в нормализации содержания Т лимфоцитов, экспрессирующих СЮ4 - рецептор, вследствие этого отмечается нормализация иммунорегуляторного показателя (2,3 + 0,7 у.е - до лечения, 2,2 + 0,1 у.е. - сразу после лечения, 2,1 + 0,4 у.е. - через год).

При оценке показателей гуморального звена иммунной системы в группе ЧБД ОРВИ, получавших стандартную терапию, отмечено незначительное увеличение ^ б и ^ М, в остальных показателях существенной динамики не отмечалось. Так же не наблюдалось значительных улучшений в процессах межклеточной кооперации в группе ЧБД, получавших помимо стандартной терапии одномоментный курс ликопида и ИРС-19. При последовательном применении ликопида и ИРС-19 у ЧБД эффекторный этап иммунной

системы ие претерпел существенных изменений, хотя наблюдалась тенденция к повышению ^ в, что свидетельствует об интенсификации процессов межклеточной кооперации. Было выявлено достоверное снижение содержания циркулирующих иммунных комплексов.

При оценке нейтрофильного звена иммунной системы было выявлено, что микробицидная активность нейтрофилов, оцениваемая в спонтанном НСТ-тесте, не претерпевает существенных изменений, в то время как проводимое лечение несколько улучшает адаптационные резервы нейтрофилов, в группе детей, находящихся на стандартной терапии. При одномоментном приеме ликопида и ИРС-19 также отмечалось повышение адаптационных резервов нейтрофилов, однако значение коэффициента стимуляции НСТ-теста не достигало нормальных показателей (1,5 + 0,05 у.е. - до лечения, 1,7 + 0,1 у.е. - после лечения, 1,6 + 0,2 у.е. - через год). В группе ЧБД, находящихся на последовательном приеме ликопида и ИРС-19, в функционировании нейтрофильного звена иммунной системы отмечается статистически значимое увеличение адаптационных ресурсов нейтрофилов, что выражается в нормализации коэффициента стимуляции (до лечения: 1,5+ 0,05; через 3 месяца после лечения: 2,0 + 0,03; через год: 2,1+ 0,17).

Оценивая работу интерферонового статуса в группах ЧБД, находящихся на различных видах терапии, следует отметить, что у детей получавших стандартную терапию, показатели ИФу и количества клеток, экспрессирующих рецепторы к нему оставались в низких пределах в течение всего периода наблюдения (год). В группе детей, получавших ликопид и ИРС-19 одномоментно, сохранялись невысокими значения ИФу (до лечения: 89 + 2,8 пкл/л, после лечения: 90 + 3,6 пкг/л, через год: 87 + 3,1 пкг/л) и клеток, экспрессирующих рецептор ИФу (до лечения: 47 + 1,8%, после лечения: 48 + 2,0%, через год: 46 + 1,8%), хотя показатели содержания натуральных киллеров сохранялись в пределах нормы. Основным эффектом последовательного приема ликопида и ИРС-19 на интерфероновый статус у ЧБД ОРВИ явилась нормализация ИФу (89 + 2,8 пкг/л - до лечения, 90 + 3,6

пкг/л - после лечения, 95 + 1,4 пкг/л - через год) и лимфоцитов, экспрессирующих СОП9+ -рецептор (47 + 1,8% - до лечения; 49 + 3,0% -после лечения; 53 + 1,1 % - год после лечения) (рис.2).

Стандартная терапия

С СИ в СОМ С0119 Ифу

Одномоментный прием ликолидя и ИРС-19

СИ« СОИ С1И11 Ифу

Последовательный прием ИРС-19 и ликолида

|и до лечения ■ через 3 месяца □ через год

Рис.2 Динамика показателей интерферонового статуса у ЧБД ОРВИ в зависимости на фоне различных видов терапии.

При анализе клинических маркеров у детей с частыми ОРВИ, осложненных формированием рецидивирующего обструктивного бронхита (РОБ), было выявлено, что в группе детей, находящихся на стандартной терапии, частота и течение ОРВИ в катамнезе в течение года осталась практически неизменой (изначально: 7 раз в год, после проведенной терапии - 6 раз в год). Частота заболеваемости детей ОРВИ и тяжесть их течения отличалась в группах детей, получавших различные препараты. Так, достоверно не изменилась частота ОРВИ в катамнезе через год в контрольной группе по сравнению с исходом. Вместе с тем, у ЧБД с РОБ, получавших курс лечения, включающий одномоментный прием ликопида и ИРС-19, было выявлено незначительное снижение частоты и тяжести ОРВИ; в первые 6 месяцев переболели 14 детей (77,7%), причем половина детей страдала осложнением в виде обострения рецидивирующего обструктивного броонхита, 88% (16 человек) болели в течение года более 6 раз (на 10% меньше исходного уровня), двое детей - 5 раз за год (11%). Бактериальные осложнения наблюдались в 77,7% (14 детей), что на 14,3 % меньше, чем в исходе. Терапия, включающая последовательный прием ликопида и ИРС-19, вызвала существенное снижение заболеваемости острыми респираторными инфекциями у детей в течение всего периода наблюдения (1 год), максимальный эффект наблюдался к концу 6 месяца лечения у большинства обследуемых (33% случаев). Необходимо отметить, что часть детей (16,6%) продолжала болеть с одинаковой частотой, что заставляет думать о дифференцированном подходе к больным при использовании данных препаратов.

Несколько снизились обострения хронического тонзиллита в группе ЧБД ОРВИ с РОБ, осложненных формированием рецидивирующего обструктивного бронхита: до лечения 3-4 раза в год, после - 2 - 3 раза в год у 18 человек (72%). Состояние регионарных лимфотических узлов (подчелюстных, передне- и заднешейных), их плотность, величина оставались на протяжении всего наблюдения (года) неизменными (в 100%

случаев). В динамике лимфопролиферативного синдрома в данной группе детей, получавших ликопид и ИРС-19 одномоментно, были отмечены незначительные изменения, исчезновение или уменьшение размеров лимфоузлов отмечалось лишь у одного ребенка к концу 1 года лечения (5,5%). У остальных детей состояние небных миндалин, аденоидной ткани и региональных лимфоузлов оставалось без изменений. Последовательное применение ликопида и ИРС-19 оказало незначительное влияние на величину и структуру миндалин (улучшение наблюдалось у пяти детей -27,7%). При пальпаторном исследовании отмечалось уменьшение плотности и величины лимфатических узлов через 6 месяцев у 7 детей (41%), в течение года их состояние оставалось без изменений.

В группе часто болеющих детей с РОБ, получавших стандартную терапию, было зарегистрировано уменьшение высева St. aureus, St. epidermidis, Strept. pyogenes у 12 % детей. При исследование кишечной флоры наблюдалось нормализация содержания бифидум- и лактобактерий у 35% детей от исходного уровня. Еще менее значительный эффект наблюдался при проведении помимо стандартной терапии, одномоментного курса ликопида и ИРС-19: состояние микрофлоры носоглотки и кишечника не претерпело существенных изменений, у одного ребенка наблюдалось снижение носительства St.aureus в носоглотке (5,5%), 44% случаев (8 человек) наблюдалась нормализация показателей бифидо- и лактобактерий. Наблюдался положительный эффект, после последовательного приема ликопида и ИРС-19, в отношении носительства патогенной микрофлоры носоглотки (St.aureus, St.epidermidis, Candida albic.), который характеризовался отсутствием высева бактерий большинстве случаев (61%), положительный эффект в отношении Candida albic. наблюдался только в одном случае (5,5%), что предполагает другой подход к лечению грибковой инфекции.

При оценке показателей иммунной системы в данной группе после лечения и спустя год после проводимой стандартной терапии существенных

изменений выявлено не было. Так, содержание зрелых Т - лимфоцитов (С03* - 42,0 + 9,9% - до лечения, 48,3 ± 7,2% - после лечения, 51,4+ 6,1% -через год) достоверно не отличалось от исхода. Несмотря на некоторое увеличение содержания цитотоксических лимфоцитов, не наблюдалось нормализации клеток, обладающих хелперно-индукторными свойствами (СО/ - 34,1 + 1,7%; 31,7 + 0,2%; 32,6 + 0,9% - соответственно). Анализ показателей клеточного звена иммунной системы у детей, получавших ликопид и ИРС-19 одномоментно, отмечались позитивные сдвиги, заключающиеся в тенденции к увеличении зрелых Т - лимфоцитов (42,0 + 9,9% - до лечения, 54,3 + 3,8% - три месяца после лечения, 55,1 + 2,0% -через год). Среди зрелых Т - лимфоцитов отмечается перераспределение субпопуляционного состава с нормализацией содержания Т - лимфоцитов, обладающих супрессорно-цитотоксической активностью, и снижением клеток с хелперно-индукторными свойствами, что привело к нормализации иммунорегуляторного индекса (до лечения: 2,4 + 0,2 у.е., после лечения: 2,0 + 0,6 у.е., через год: 2,1 + 0,2 у.е.). В группе детей, получавших курс ликопида и ИРС-19 последовательно, отмечается нормализация содержания зрелых Т- лимфоцитов (до лечения: 42,0 + 9,9%, после лечения: 58,1 + 2,9%, через год после лечения: 59,3 + 1,8%), наблюдается преимущественное увеличение клеток, обладающих хелперно-индукторными свойствами (34,1+ 1,7% - до лечения, 38 + 0,16% - после лечения, 35 + 1,3% - через год после лечения) с нормализацией содержания СБ8+ лимфоцитов, обладающих супрессорно-цитотоксическими свойствами (14,1 + 1,1%; 15,7 + 1,5 и 16,1 + 1,4% соответственно). В результате такого распределения отмечается нормализация уровня иммунорегуляторного индекса (2,4 + ОД; 2,4 + 0,1; 2,1 + 0,3 у.е. соответственно).

В результате исследования гуморального звена иммунной системы у ЧБД ОРВИ, осложнившихся рецидивирующим обструктивным бронхитом, было обнаружено статистически достоверное увеличение содержания ^ С по сравнению с исходным уровнем. Следует отметить, что позитивным

моментом одномоментного действия ликопида и ИРС-19 является способность интенсифицировать процессы межклеточной кооперации, а так же увеличивать синтез в. Также наблюдалась нормализация процессов межклеточной кооперации, адекватное увеличение содержания в в группе детей получающих ликопид и ИРС-19, последовательно. Важным моментом является снижение содержания ^ Е, что по-видимому связано с супрессирующим влиянием ИФу на выработку Е (89 + 6,8 нг/мл - до лечения, 50 + 11,3 нг/мл - после лечения, 34 ± 5,4 нг/мл - через год после лечения).

Анализ показателей фагоцитарного звена, в группе получавшей стандартную терапию, выявил, что в динамике проведенного лечения спонтанная микробицидная активность нейтрофилов не изменилась (НСТ спонт. до лечения - 91,1 + 9,8 у.е., после лечения - 101 + 19,3 у.е., через год - 98 + 7,1 у.е.). В то же время существенно возросли адаптационные резервы нейтрофилов, что документируется увеличением коэффициента стимуляции (К стим. до лечения - 1,4 + 0,05, после лечения - 1,6 ± 0,01, через год - 1,7 + 0,18) В группе ЧБД ОРВИ с РОБ, после одномоментного приема ликопида и ИРС-19 микробицидная активность оставалась на прежнем уровне, а адаптационные резервы незначительно возросли (1,7 + 0,13). Последовательное применение ликопида и ИРС-19 оказало наиболее позитивное влияние на адаптационные способности нейтрофилов.

Наибольший интерес представляла работа интерферонового статуса в группе детей, страдающих частыми ОРВИ, которые протекали с формированием рецидивирующего обструктивного бронхита. Так, в группе, получавшей стандартную терапию, содержание натуральных киллеров несколько увеличилось, однако была выявлена лишь тенденция к изменению этих показателей сразу после лечения и незначительное снижение через год. Наблюдалась тенденция к нормализации количества СОц/, однако содержание ИФу в сыворотке оставалось на прежнем уровне (СВ119+ 43+ 1,5% - до лечения, 46,1 + 1,3% - после лечения, 48,0 + 1,9% - в катамнезе

год; ИФу - 83,1 + 2,1 пкг/л, 82,2 + 4,0 пкг/л - соответственно), что свидетельствовало о сохраняющейся недостаточности интерферонового статуса. При одномоментном приеме ликопида и ИРС-19 не отмечалось увеличения показателей интерферонового статуса, значения NK- клеток, ИФу и его рецепторов находились в низких пределах, что указывает на сохраняющуюся недостаточность противовирусного иммунитета. В группе ЧБД, получавших ликопид и ИРС-19 последовательно наблюдалось значительное увеличение показателей интерферонового статуса (CD16+ и CD56+ : до лечения - 7,2 + 1,5%, через 3 месяца - 13,5 + 1,6%, через год -14,6 ± 1,4%; CDh9+: до лечения - 43,2 + 1,5%, через 3 месяца - 50,3 ± 1,8%, через год - 49,1 ± 2,2%; ИФу: 81,1±1,5 пкг/л, 98,2 ± 3,1 пкг/л, 97,4 ± 2,2 пкг/л соответсвенно) (рис.3).

Стандартная тара пня

120 100 80 во 40 20 0

С01в cost CO119 Ифу

Одномоментный прием ликопид и ИРС-19

CD16 cose CD11S Ифу

Последовательный прием ли ко пи да и ИРС-19

СМ« СОЙ СМ1» Ифу

■ до лечение ■ черз 3 месяца □ <мр«з бывсяца

Рис.43 Динамика показателей интерферонового статуса, на фоне различных видов терапии у ЧБД с РОБ.

Интересно отметить, что эффективность использования последовательного приема ликопида и ИРС-19 в комплексной терапии ЧБД ОРВИ, протекающих с РОБ, неоднозначна и напрямую зависит от исходных показателей иммунного статуса. Эффект от использования последовательного приема ликопида и ИРС-19 является максимальным, достаточно стабильным и сохраняется во все периоды наблюдения. Однако, такой позитивный эффект проявлялся не у всех пациентов обследуемой группы. В 11% случаев позитивные эффекты проявлялись в существенно меньшей мере. Возможно, в таких случаях необходим дифференцированный подход к иммунологической коррекции и последующей иммунореабилитации.

Таким образом, иммунный ответ на ОРВИ у часто болеющих детей ОРВИ, осложненным формированием рецидивирующего обструктивного бронхита и без осложнений осуществляется неодинаково. У ЧБД ОРВИ без осложнений тип иммунного ответа представляет собой острофазовые реакции иммунной системы, и соответственно более благоприятное течение заболеваний и стойкий позитивный результат после иммунореабилитации. У ЧБД ОРВИ с формированием рецидивирующего обструктивного бронхита отмечалась в большей степени иммунная недостаточность, более тяжелое

течение вирусных инфекций и недостаточно стабильная эффективность иммунореабилитации. Комбинация последовательного применения иммуномодуляторов ликопида и ИРС-19 в составе комплексной терапии с учетом этапности иммунореабилитации, а именно лечебного, закрепляющего, поддерживающего и профилактического в течение года оказало наиболее эффективное влияние на иммунологический статус и клиническое течение осложненных форм ОРВИ.

Выводы:

1. У часто болеющих детей острыми респираторными вирусными инфекциями, протекающих с формированием рецидивирующего обстру ктив ного бронхита выявлена лимфопения, выраженная недостаточность иммунного статуса, инверсия ИРИ, С016+ и Сй^, существенная редукция синтеза ИФу и снижение содержания лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы к налу, по сравнению с часто болеющими детьми острыми респираторными вирусными инфекциями, протекающими без осложнений.

2. Дети, у которых респираторные вирусные инфекции осложнялись формированием рецидивирующего обструктивного бронхита, в фазу ремиссии имели более выраженный лимфопролиферативный синдром, более высокий титр патогенной микрофлоры носоглотки (до 10$ по сравнению с группой детей, часто болеющих респираторными вирусными инфекциями без осложнений.

3. Одномоментный прием ликопида и ИРС-19 у часто болеющих детей респираторными вирусными инфекциями, протекающих без осложнений выявил незначительное влияние на частоту и тяжесть течения ОРВИ и отсутствие позитивных изменений в иммунном статусе; тогда как последовательное применение иммуномодуляторов выявило значительное снижение частоты и

тяжести ОРВИ и сопровождалось нормализацией иммунологических показателей.

4. У часто болеющих детей острыми респираторными вирусными инфекциями, осложненных формированием рецидивирующего обструктивного бронхита, получавших курс ликопида и ИРС-19 одномоментно, не наблюдалось снижения частоты и тяжести ОРВИ и нормализации иммунного статуса, в то время как эффектом последовательного курса ликопида и ИРС-19 явилось существенное снижение частоты и тяжести течения рецидивирующего обструктивного бронхита и нормализации параметров иммунного статуса.

5. Выявлены различные механизмы действия препаратов: ликопид и ИРС-19 при их одномоментном и последовательном приеме на иммунную систему, интерфероновый статус, что позволяет отдать предпочтение последовательному приему данных препаратов.

6. Иммунореабилитация должна проводиться с учетом комплексной оценки состояния детского организма, иметь определенную этапность и последовательность, включающую лечебную, поддерживающую, закрепляющую и профилактическую терапию в течение года.

Практические рекомендации. ^

1. Необходима комплексная оценка состояния иммунной системы, включающая исследование интерферонового статуса для уточнения характера и вида иммунных нарушений.

2. Использовать последовательный прием ликопида и ИРС-19 в комплексной терапии осложненных форм ОРВИ у часто болеющих детей.

3. Иммунореабилитация часто болеющих детей должна состоять из следующих этапов: лечебный (последовательный прием ликопида и

гг

ИРС-19), закрепляющий, поддерживающий и профилактический, включающих санацию носоглотки, коррекцию дисбиоза слизистых, прием курантила, поливитаминов, использованием преформированных физических факторов, повторяющихся 1 раз в 3 месяца, с тщательным клинико-иммунологическим мониторингом в течение года

Список опубликованных работ по теме диссертации.

1. Иммунореабилитация часто болеющих детей с осложненными формами острых респираторных вирусных инфекций - // Аллергология и иммунология. (Материалы V съезда иммунологов и аллергологов СНГ). - июнь 2003 г.- Том 4, №2.-с.171.

2. Принципы иммунореабилитации часто болеющих детей - // ЮжноРоссийский медицинский журнал - 2002. - №4. - с.26 - 27.

3. Эффективность иммунореабилитации часто болеющих детей - // Физиология и патология иммунной системы. - 2003 г. - Том 5, №2 -с.307.

4. Клинико-иммуннологические особенности часто болеющих детей острыми респираторными вирусными инфекциями в городе Сочи -//Актуальные проблемы клинической иммунологии, аллергологии. (11 научно-практическая конференция Южного Федерального Округа). -май 2004 г. - с.22 - 23.

Чераышова Галина Сергеевна

Автореферат

Отпечатано с готового оригинал-макета. Подписано в печать 23.09.04. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Тираж 100. Заказ 6695.

ГУП"СПП". 354000, г. Сочи, ул. Советская, 42.

•17759

РНБ Русский фонд

2005-4 14466

Оглавление диссертации Чернышова, Галина Сергеевна :: 2004 :: Ростов-на-Дону

Введение

Глава 1 Современные представления об иммунопатогенезе часто болеющих детей ОРВИ, осложненных рецидивирующим обструктивным бронхитом и особенности их иммунореабилитации

Глава 2 Материалы и методы исследования

Глава 3 Клинико-иммунологические показатели часто болеющих детей ОРВИ и особенности их иммунореабилитации.

Глава 4 Клинико-иммунологические показатели часто болеющих детей ОРВИ, осложненных формированием рецидивирующего обструктивного бронхита и особенности их иммунореабилитации

Глава

§ Обсуждение полученных результатов

Выводы

Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Чернышова, Галина Сергеевна, автореферат

Актуальность проблемы.

Проблема иммунореабилитации часто и длительно болеющих детей на сегодняшний день остается актуальной, что обусловлено резистентностью данного контингента больных к традиционной терапии респираторно-вирусных заболеваний и отсутствием надежных критериев при выборе иммунотропных препаратов для проведения иммунокоррекции. Иммунореабилитация часто болеющих детей (ЧБД) с бронхолегочной патологией является наиболее важной проблемой педиатрии и клинической иммунологии, так как эта группа детей наибольшая1! и имеет тенденцию к росту (Кусельман А.И., Чарданцев А.Н., 1997; Султанов А.Т., 1997; Таточенко В.К., Катосова Л.К., 1997, 2000; Сизякина Л.П., 2002). Учитывая все эти факты существует потребность в лечебно-профилактических средствах, направленных на нормализацию функций иммунной системы у ЧБД (Дадамбаева Е.Т., 2001).

Достижения современной клинической иммунологии позволяют с достаточно высокой- точностью определить уровень, глубину и, характер дисбаланса отдельных субпопуляций Т- лимфоцитов (Ковальчук JI.B*, 2002). Однако в доступной литературе встречается много противоречивых данных о роли и клинической значимости показателей иммунной системы в формировании той или иной иммунопатологии. Наибольшие разногласия встречаются^ при оценке клеточного и гуморального звена иммунной системы у ЧБД. Противоречивость имеющихся в литературе данных о взаимодействии хелперно-индукторного и супрессорно-цитотоксического звеньев клеточного иммунитета, недостаточная изученность роли и клинической значимости естественных киллеров, влияния интерферонового статуса на частоту и течение острых респираторных вирусных инфекций в условиях влажного субтропического климата, отсутствие работ такого направления в отечественной литературе побудили интерес к изучению данной проблемы.

Лечение ЧБД остается проблематичным, так как, с одной стороны, стремительное развитие педиатрии, и пульмонологии1 привело к совершенствованию методов лечения, предполагающих назначение антибактериальных препаратов, а с другойг — иммунотропная терапия не только не заняла ведущее место в лечение ЧБД, но чаете даже не представлена. По-прежнему, несмотря на достаточно- большой арсенал лекарственных средств, терапия повторных инфекций дыхательных путей, особенно* сопровождающихся формированием рецидивирующих обструктивных бронхитов не всегда оказывается эффективной (Макарова Т.П., Чувиров Д.Г., 2002).

Таким образом, иммунореабилитационное лечение часто и длительно болеющих детей респираторными вирусными инфекциями не может быть проведена без комплексной оценки состояния детского организма с изучением интерферонового статуса, что позволит разработать« четкую программу иммунореабилитации таких больных, включающую»лечебный, закрепляющий, поддерживающий и профилактический этапы ((Зизякина Л.П., 2000).

Цель работы.

Комплексная оценка клинико-иммунологических показателей у детей, часто болеющих респираторными вирусными инфекциями, осложненных и не осложненных обструктивным бронхитом и оценка эффективности методов их иммунореабилитации.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности, иммунногоs статуса у детей, часто болеющих респираторными вирусными инфекциями, осложненных формированием рецидивирующего обструктивного бронхита.

2. Выявить корреляционные связи между отдельными звеньями иммунного статуса ЧБД и характером бронхолегочных изменений.

3. Разработать схему дифференцированной иммунокорригирующей терапии у ЧБД острыми респираторными вирусными инфекциями, осложненными формированием рецидивирующего обструктивного бронхита или без осложнений.

4. Оценить эффективность этапности иммунокорригирующей терапии у ЧБД респираторными инфекциями, осложненными формированием рецидивирующего обструктивного бронхита.

Научная новизна работы.

• Впервые проведено комплексное исследование интерферонового статуса ЧБД ОРВИ.

• Впервые выявлена неоднородность иммунологических сдвигов у ЧБД респираторными вирусными инфекциями, протекающими с осложнением в виде обострения рецидивирующего обструктивного бронхита (РОБ) и без осложнений.

Практическая значимость работы.

Практическая значимость работы заключается в разработке дифференциального подхода в иммунореабилитации детей, часто болеющих острыми респираторными вирусными инфекциями, осложненными формированием рецидивирующего обструктивного бронхита, в обосновании оптимальных клинико-иммунологических критериев, которые служат надежным ориентиром эффективности проводимой терапии в условиях города Сочи.

Внедрение результатов в практику.

Апробация работы.

Структура и объем работы.

Работа изложена на 150 страницах и состоит из глав: «Введения», «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», 3 глав собственных исследований, «Выводов», «Приложения» и Списка литературы, включающего в себя 151 источников, в том числе 40 — зарубежных. Работа иллюстрирована 42 рисунками и 28 таблицами.

Заключение диссертационного исследования на тему "Эффективность иммунореабилитации детей, часто болеющих респираторными вирусными инфекциями"

Выводы:

1. У часто болеющих детей острыми респираторными вирусными инфекциями, протекающих с формированием рецидивирующего обструктивного бронхита, выявлена лимфопения, выраженная недостаточность иммунного статуса, инверсия ИРИ, CD16+ и CD56+, существенная редукция синтеза ИФу и снижение содержания лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы к нему, по сравнению с часто болеющими детьми острыми респираторными вирусными инфекциями, протекающими без осложнений.

2. Дети, у которых респираторные вирусные инфекции осложнялись формированием рецидивирующего обструктивного бронхита, в фазу ремиссии имели более выраженный лимфопролиферативный синдром, более высокий титр патогенной микрофлоры носоглотки (до 106), по сравнению с группой детей, часто болеющих респираторными вирусными инфекциями без осложнений.

4. У часто болеющих детей острыми респираторными вирусными инфекциями, осложненных формированием рецидивирующего обструктивного бронхита, получавших курс ликопида и ИРС-19 одномоментно, не наблюдалось снижения частоты и тяжести ОРВИ и нормализации иммунного статуса, в то время как эффектом последоватнльного курса ликопида и ИРС-19 явилось существенное снижение частоты и тяжести течения рецидивирующего обструктивного бронхита и нормализации параметров иммунного статуса.

Практические рекомендации.

3. Иммунореабилитация часто болеющих детей должна состоять из следующих этапов: лечебный (последовательный прием ликопида и ИРС-19), закрепляющий, поддерживающий и профилактический, включающих санацию носоглотки, коррекцию дисбиоза слизистых, прием курантила, поливитаминов, использованием преформированных физических факторов, повторяющихся 1 раз в 3 месяца, с тщательным клинико-иммунологическим мониторингом в течение года.

Список опубликованных работ по теме диссертации.

2. Принципы иммунореабилитации часто болеющих детей - // ЮжноРоссийский медицинский журнал - 2002. - №4. - с.26 - 27.

3. Эффективность иммунореабилитации часто болеющих детей - // Физиология и патология иммунной системы. — 2003 г. — Том 5, №2 — с.307.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Чернышова, Галина Сергеевна

1. Адо А.Д., Бондарева Т.П., Читаева В.Г. Клиническое значение теста торможения миграции лейкоцитов in vivo // Клин. Медицина.-1980.- №5.-с.37-41.

2. Аверьянов П.Ф., Федорова Л.М. Острые пневмонии и иммунодефицитные Состояния у детей первого месяца жизни. Тез. докл.УШ Всесоюзный съезд патологоанатомов, Тбилиси, 17-20 окт. 1989. М. с.13-14.

3. Авербах М.М., Литвинов В.И., Гергерт В.Я. и др. Нарушения иммунологической реактивности при легочной патологии и их иммунокоррекция // Современные методы иммунотерапии.-Москва-Ташкент, 1984.-119с.

4. Акк A.M., Мамедова Е.А., Ленская Р.В. и др. Субпопуляции нейтрофилов и лимфоцитов периферической крови у детей с иммунной нейтропенией

5. Гематология и трансфузиология, 1996.- т.41.- №2.- с.21-24.

6. Андрейчин М.А., Ищук И.С., Бегер В.Р. и др. Синдром приобретенного и иммунодефицита у детей. Педиатрия, акушерство и гинекология 1989.№6. с.3-6.

7. Арион В.Я. и др. Сравнение эффективности накожного и подкожного введения тактивина с целью коррекции вторичного иммунодефицитного состояния у детей раннего возраста. Бюл. эксперим. биологии и медицины 1994. 118. №11. с.96-498.

8. Артур Д., Амман А.Д. Синдром приобретенного иммунодефицита у детей. Иммунология. 1989. №1. с.20-24.

9. Балаболкин И.И., Ботвиньева В.В., Бабаева С. и др. Эффективность эндо-назальной специфической иммунотерапии у детей с инфекционно-аллер-гической и смешанной формами бронхиальной астмы // ж. Иммунология, 1993.- №4.- с.44-47.

10. Бейсембаев Е.Е., Валивач М.Н. Иммунный статус часто болеющих ОРЗдетей, проживающих в местности с высоким радиоактивным фоном // Здравоохр. Казахстана 1991- №6. - с.45-46

11. Белова JI.JL, Тимошенко А.И., Карачун С.Г., Федчук И.Н. Синдром приобретенного иммунодефицита у ребенка 4,5 мес. Вопр. охр. Материнства и детства 1991. Вып.36. №.12. с.51-53.

12. Бережная Н.М., Нейтрофилы и иммунологический гомеостаз. Киев: Наук, думка, 1988.-192с.

13. Бережная Н.М., Бобкова А.П., Котова С.А. Нарушение иммуномодули-рующего влияния гистамина при аллергических заболеваниях // Медиаторы иммунного ответа в эксперименте и клинике.- Горький, 1983.-с.23-24.

14. Бережная Н.М., Ялкут С.И. Биологическая роль иммуноглобулина Е. — Киев: Наук, думка, 1983. 181с.

15. Брегвадзе Л., Маннджавидзе Н., Немсадзе К. и соавт. Апоптоз эозинофи-лов и лечение назонексом аллергического ринита // МатЛУ съезда иммунологов и аллергологов СНГ, Москва, 2001.- т.2. №2.- с.88-89.

16. Брязгунов И.П. Синдром приобретенного иммунодефецита у детей: (Обзор литературы). Вопр. охраны материнства и детства 1989. 34. №2. с.48-51.

17. Быков А.Т., Гринева О.В., Поддубная Р.Ю. Гипоксическая стимуляция адаптивных систем организма на курорте Сочи. СПбГУЭФ, 1999. —149с.

18. Васильев Н.В., Зобнина М.Н., Тихонова Н.М. Функциональная морфология щитовидной железы в условиях первичного иммунодефицита. Пробл. Эндокринологии 1992. Вып.38. №.2. с.52-54.

19. Венглинская Е.А. Нейтрафильные гранулоциты и естественный иммунитет при аллергическом воспалении // Аллергология и клин. Иммунология. -1994.-№1.-с.28-36.

20. Вельтищев Ю.Е. Онтогенез иммунной системы и факторы, влияющие на иммунобиологическую реактивность детского организма // Вопр. охр.

21. Материнства и детства 1989- №10-т.37 - с.3-12

22. Воронцов И.М., Блинов А.Е. Влияние закаливания на показатели иммунитета у частоболеющих детей // Вопр. охр. Материнства и детства -1991 №10 - т.36 - с.3-8

23. Гаджиев К.М., Кафарова С.А., Гасанов А.И. Значимость грибковой сенсибилизации у детей с респираторной аллергией // ж. Аллергология и иммунология, 2001. т.2. - №2.- с.83.

24. Галеева А.Р. Разработка автоматизированной консультативной системы диагностики некоторых форм иммунодефицитов у детей. Второй Моск. Гос. мед. ин-т им. Н.И.Пирогова // Автореф. . .канд. мед. наук, шифр спец-ти (05.13.09) М. 1991. с.22.

25. Гецеул В.В., Шит С.М., Гордийчук В.Д. Иммунодефицитные состояния у детей: Обзор. Мед. курьер 1997. №5. с.48-52.

26. Гербер В.Х. и др. Состояние JIOP-органов и иммунитета у частоболеющих детей // Журнал ушных, носовых и горловых болезней — 1990 №3 -с.18-21.

27. Гомес J1.A., Ярцев М.Н., Хахалин JI.H. Всесоюзный регистр первичных иммунодефицитных состояний. Педиатрия 1989. №.9. с.81-85.

28. Гриневич А.С., Мартынов А.П. // Современные методы иммунохимиче-ской и молекулярно-биологической диагностики в медицине. М., 1992.-С.54-63.

29. Гульцов Ю.О. Проявление синдрома приобретенного иммунодефицита у детей. Здравоохр. Белоруссии 1990. №.7. с.63-64.

30. Гуревич П.С. О патоморфологической диагностике генетических иммунодефицитных состояний у детей раннего возраста. Второй Всесоюзный съезд медицинских генетиков, Алма- Ата, 4-6 дек. 1990: Тез. докл М. 1990. с.120-121.

31. Гущин И.С. Взаимодействие клеток иммунологического и эффектор-ного звеньев аллергического ответа и возможные пути его фармакологического контроля // ж. Аллергология и клин, иммунология, 1994.-№1.-с.13.18.

32. Дементьева Г.М., Рюмина И.И., Кушнарева М.В. Актуальные проблемы пульмонологии новорожденных // Рос. вест, перинатол. и педиатр. 2001.-№5.-с.14-19.

33. Дворецкая С.А., Рыбакина В.Н., Голутва Е.И. Лейкинферон в комплексной терапии эпидемического энцефалита Экономо у ребенка с вторичным иммунодефицитным состоянием. Педиатрия 1993. №.5. с.95-96.

34. Долгушин И.И., Колесникова O.JI. и соавт. Нейтрофилокин, как неспецифический -45 иммуностимулятор. // Иммунология, 1997.- №3. -с.24-25.

35. Евтушенко С.К., Ефименко В.Н., Самсоненко Р.А. Нейрогенный иммунодефицит: предполагаемые механизмы и возможности коррекции. Взаимодействие нервной и иммунной систем: Тез. докл. V1. Всесоюз.симп.

36. Оренбург, 28-30 авг 1990 Ростов н/Д. 1990. с. 129.

37. Земсков A.M., Караулов А.В., Земсков В.М. Комбинированная иммуно-коррекция. Наука, - 1994. - 260с.

38. Земсков A.M., Земсков В.М., Караулов А.В., Новикова JI.A. Клиническая иммунология и аллергология. Краткий справочник: Учеб. пособие. -Воронеж: ВГУ, 1997. 197с.

39. Земсков JI.M., Земсков В.М., Золоедов В.И. Особенности иммунологиического реагирования при физиологических и патологических процессах // Экология человека 1997 - №2 - с.37-41.

40. Зурочка А.В., Майоров В.А., Долгушин И.И. и соавт. Сравнительное изучение иммунотропной активности пептидов нейтрофилов и ИЛ-1 // Тез.докл. I съезда иммунологов России, Новосибирск, 1992.- с. 177.

41. Иванова В.В. Состояние иммунитета и резистентности детей, больных ОРВБИ и методы корригирующей терапии. // Автореф. . д-ра мед. наук.-Л. 1997.-41с.

42. Исачкова Л.С. с соавт. Вторичный иммунодефицит при псевдотуберкулезе у человека и в эксперименте. Арх. Патологии 1991. 53. №.11. с. 28-33.

43. Каткова И. П., Хаснутдинов З.А. Особенности формирования заболеваемости детей первых 3-х лет жизни в семье // Педиатрия 1991 - №5 - с.43-46.

44. Караулов А.В. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие. -М.: Медицинское информац. Агентство, 2002. 651с.

45. Кетлинский С.А., Ищенко A.M. Цитокинины и их антагонисты. Теория и практика // мед. иммунология 1999 - Т.1, №3-4.-с.16.

46. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб.: Гиппократ, 1992. - 245с.

47. Кирдей Л.Е., Кирдей Е.Г. Особенности иммунного статуса у детей с брон хиальной астмой // Мат.научн.конф. -Дни иммунологии в С.-Петербурге, ж. Мед.иммунология.- с. 163.

48. Кисляк Н.С., Ленская Р.В. Клетки крови е детей в норме и патологии.-М., 1978.- 164с.

49. Кладова О.В., Харламова Ф.С. и др. Эффективное лечение синдрома крупа с помощью иммуномодулятора Гепон // Русский медицинский журнал 2002 - №3 - с. 138 - 139

50. Климович В.Б. Исследования иммуноглобулинов (Ig) и антител в клинической практике // Медиц. иммунология 1999 - №3 - 4 — с.66.

51. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. Новые возможности лечения цитоки-нинами: иммуноцитокины в локальной иммунокоррекции // Intern. J. Immunoreha nlitation. 1997.- №6.- с.57-60.

52. Котов А.Ю. Разработка диагностических тест-систем и их использование для изучения продукции провоспалительных цитокинов при воспалительных процессах// Дисс. канд. мед. наук. С.-Петербург, 1999, 28с.

53. Кусельман А.И. и др. Иммунотропное влияние квантовой терапии при лечении сахарного диабета I типа у детей // International journal on immu- norehabilitation — физиология и патол. иммунной системы. — Т.5 — 1997.- №2.- с.257.

54. Легеза В.И. и др. Экспериментальное исследование эффективности ин-терлейкина-1-бета при лучевом поражении // Гематология и трансфузио-логия, 1995. №3. -с. 10-12.

55. Лечение туберкулеза: Руководящие принципы для национальных программ. -Женева,1994.

56. Ломтатидзе Л.В. Влияние бестима на функционирование нейтрофильных гранулоцитов в эксперименте // Автореф. дис. канд.биол.наук —1. Краснодар, 1999.-20с.

57. Мазинг Ю.А. Нейтрофильные гранулоциты и система защиты организма // Вопр.мед.химии.-1990. №6.- с.8-11.

58. Макарова Т.П. с соавт. Особенности состояния здоровья частоболеющих детей раннего возраста // Педиатрия 1990 - №5 - с.59-64.

59. Манько В.М. и др. Иммунология 2, 1989, с.23-26.

60. Маянский А.Н. Нейтрофил как эффектор в реакциях антителозависимой клеточной цитотоксичности // Там же. 1983. - №2. — с.21-26.

61. Маянский А.Н., Челышев И.В., Чеботарь И.В. Кондиционирование IgG-и СЗ-b- зависимых реакций нейтрофильных гранулоцитов в условиях специфической и неспецифической адгезии // Иммунология, 1993 №1. - с.23-25.

62. Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Ханферян Р.А., Ломтадидзе Л.В. Состояние системы нейтрофильных гранулоцитов // Гематология и трансфузиология, 1998. т.43.- №2. - с.19-22.

63. Нестерова И.В., Колесникова Н.В. Цитокиновая регуляция и функционирующая система нейтрофильных гранулоцитов // Гематология и трансфузиология, 1999. №2. - с. 23-25.

64. Нестерова И.В. Иммунореабилитация детей со вторичнымииммунодефицитными состояниями. Дисс. . докт. мед. наук. -М. 1992. - 455с.

65. Нестерова И.В., Колесникова Н.В. Современные представления о роли системы нейтрофильных гранулоцитов // Русск. журнал иммунологии, 1999. -т.4. №3. с.229-234.

66. Нефедова В.Е. Первичные и вторичные ИДС // ж. Гематол. и трансфузиология. 1992. №5-6. - с.28-34.

67. Несмеянов В.А. Глюкозаминилмурамилпептиды: на пути к пониманию молекулярного механизма биологической активности // Int J.Immunore-hab. 1998.- №10.-с.19-28.

68. Новикова В.И. Иммунологические основы патогенеза и лечения гнойно-септических заболеваний у новорожденных и детей раннего возраста: Автореф. Дисс. .докт. мед. наук. — М., 1985. -300с.

69. Новиков Д.К. Клиническая аллергология. Минск: Вышэйшая школа, 1991.

70. Носков Ф. С. и др. Иммунология, 4, 1984, с.53-54.

71. Петров Р.В., Лебедев К.А. Диагностика иммунопатологических состояний на основании оценки балансов в функционировании компонентов иммунной системы // Иммунология. 1986. - №6. - с.38-43.

72. Петров Р.В., Лебедев К.А. Новое поколение в клинической иммунологии // Клин. мед. -1999.-Т.63.№3.-с.5-13.

73. Отечественный иммуномодулятор полиоксидоний: механизм действия и клиническое применение. -М., 2000.-94 с.

74. Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов А.В., Пинегин Б.В. Полиоксидоний:

75. Современные представления о механизме действия // Аллергол и иммунол. — Т.1. №2. — с. 17.

76. ПинегинБ.В., Хаитов P.M. Иммунодиагностика заболеваний, связанных с нарушением иммунитета // Гематология и трансфузиология. — 1998.-№2- с.40-43.

77. Пинегин Б.В., Ханухова JI.M. и др. Новые аспекты клинического применения ликопида при заболеваниях, связанных с нарушением иммунитета // медиц. иммунология. 2000.- Т.1 - №3-4. - с. 127-128.

78. Погарецкая С.А. и др. Клинико-иммунологические аспекты бронхообструктивного синдрома у детей в остром периоде респираторной инфекции // Аллергология. 2002. - № 3 - с. 18-21

79. Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении //Иммунология, 1995. №4. - с.34-40.

80. Румянцев А.Г. и соавт. IgA дефицит: Вопросы клиники и патогенеза. -Педиатрия. 2001.- №4. - с.51-55.

81. Ридуан А.Н. Иммуноцитологические особенности лимфоузлов при лимфаденопатии различного генеза у детей // Дис. . канд. мед. наук.- М. 1996.- 174с.

82. Рюмина И.И. и др. Синдром дыхательных расстройств у новорожденных как осложнение интранатальной аспирации околоплодных вод // Нац. конгресс по болезням орг. дыхания. 1992.-№106

83. Сепиашвили Р.И., Мачарадзе Д.Ш. Настоящее в диагностике и лечении бронхиальной астмы у детей. // Межд. журнал иммунореабилитации,1999. -№11.-с.127-133.

84. Сепиашвили Р.И. Иммунология и аллергология в странах СНГ на рубеже веков // Аллергол. и иммунол. 2000. - Т.1. - №2. — с.5-6.

85. Сепиашвили Р.И., Ярилин А.А., Медуницын Н.В., Калагидзе З.Г. и др. Иммуномодуляторы: проблемы и перспективы // Аллергол. и иммунол.2000.- Т.1.-№2.-с.13-14.

86. Сидоренко И.В., Гонес JLА. Диагностика и лечение первичных иммунодефицитных состояний // Российская ринология -1999.- №1. с.38-40.

87. Сизякина Л.П., Андреева И.И. Диагностическая и прогностическая значимость патогенетического принципа оценки иммунного статуса при ВИЧ- инфекции // Аллергол. и иммунол. 2000.- Т.1. - №2. - с.89.

88. Славянская Т.А., Сепиашвили Р.И. Стратегия иммунореабилитации больных с иммунопатологией // Аллергол. и иммунол. 2000. -Т.1. - с.8.

89. Слатинова О.В., Фошина Е.П., Сходова С.А. и др. Некоторые показатели системного и местного иммунитета у часто болеющих детей // Мед. иммунология. 1999. - Т.1. - №3-4. - с.41-42.

90. Снегова Н.Ф. Вакцинация. Иммунологическая недостаточность. Синдромы. // Дис. .канд. мед. наук. М. - 1997. - 115с.

91. Стефани Д.В., Косенкрва Т.В. и др. //1 съезд иммунологов России. Тез. докл. Новосибирск - 1992 - с.456

92. Стефании Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста М. - 1996

93. Сускова B.C. Оценка влияния ликопида на состояние клеточного иммунитета, системы фагоцитов и интерлейкинового статуса у детейс пиелонефритом в стадии ремиссии // Сб.: Иммуномодулятор ликопид в комплексном лечении заболеваний.-Ч.2- 2004.- с.60-75.

94. Таболин В.А., Полякова О.В., Дегтярёва М.В. и др. Динамика уровней интерлейкина-8 (IL-8) и рецепторного антагониста интерлейкина-1 (IL-lra) в сыворотке крови и моче новорожденных детей // Аллергол. и иммунол. — Т.1. №2. — с.123.

95. Тананко Э.М., Лозовой В.П., Нагорная И.Н. Функциональная активность нейтрофилов у больных некоторыми аллергическими заболеваниями // Иммунология. 1983. - №1. - с.68-70.

96. Тараканов В.А. Общая и местная иммунокоррекция вторичных ней-трофильных гранулоцитопатий при гнойно-септических заболеваниях у детей // Педиатрия.-1987.-№8,- с.56-58.

97. Филатова С.В., Пинегин Б.В., Симонова А.В. и др. Применение ликопида для консервативного лечения хронического тонзиллита // 1999 -Т.1 -№3-4. -с. 139.

98. Фролов А.К., Фёдоров Е.Р., Копейка В.В. и др. Основные принципы патогенетического анализа иммунной системы человека // Аллергол. и иммунол.- Т.1. №2. - с. 126.

99. Хаитов P.M., Манько В.М., Алексеев Л.П. и др. Иммуногенетика и иммунология: резистентность к инфекциям. — Ташкент: Изд. Ибн Сины, 1991.

100. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М.: Медицина, 2000.

101. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. -ВНИРО, 1995.

102. Черешнев В.А., Кеворков А.А. Иммунопрофилактика, иммунотерапия и иммунореабилитация в комплексной иммунокоррекции // Аллергол. и иммунол.- Т.1 №2. - с.8-9.

103. Чернух A.M. Воспаление. М, 1979. - 350 с.

104. ЧучалинА.Г. Иммунокоррекция в пульмонологии.-М.: Медицина, 1990.

105. Чувиров Т.Н., Маркова Т.П. Актуальные вопросы противовирусной терапии // Русский медицинский журнал.- Т. 10 -№3.-с. 115-118.

106. Шабалин В.Н., Серова Л.Д. Клиническая иммуногематология. Л.: Медицина, 1888.

107. Шляхов Э.Н. Иммунитет новорожденных детей. Кишинев: Штиица, 1986.

108. Шарова Н.И., Дзуцев А.Х., Ярилин А.А. Индукция апотоза тимоцитов человека при их взаимодействии с эпителиальными клетками тимуса // медиц. иммунол. 1999 - Т. 1 - №3-4 - с.27-28.

109. Эммануилидис Т.К., Байлен Б.Г. Сердечно-легочной дистресс у новорожденных. М.: Медицина, 1994. с.400.

110. Яковлева В.Г., Сибиряк С.В., Головин В.П. Твердофазная иммунофер-ментная тест-система для выявления антител к ретинальному S- антигену (аррестину) // Аллергол. и иммунол.- Т.1 №2. - с.126.

111. Яровинский Б.Г., Зурочка А.В., Важенин А.А. и др. Оценка состояния гранулоцитно-макрофагального ростка кроветворения у больных атопи-ческим синдромом // Тез.докл. 2-го съезда иммунологов России, 1999.-Русский журнал иммунол. Т.4. - №1. - с. 112.

112. Ярцев М.Н., Гомес Л.А., Бачурин П.С. и др. Мембранные маркеры Т-и В-лимфоцитов при первичных иммунодефицитных состояниях // Педиатрия. 1989. - №9. - с. 17-21

113. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник. -М.: Медицина. 1999. -608 с.

114. Adam A., Lederer Е. Muramyl peptides: immunomodulators, sleep factors, and vitamins // Med. Res. Rev. 4. 1984, p. HI-152.

115. Akiyama K., Pruzansky J., Rickett A. Neutrophil chemotactic activity released in supernatanst of human leukocytes challenged with antigens or anti-human IgE // J.Lab. and Clin. Med. -1984. -Vol.l04.-№3.- p.391-403.

116. Arsalan K. et al. IL- primes human neutrophil and monocyte oxidative burst // Immunol. Lett.-1989.-21,2.- p. 177-184.

117. Asherson G.L. The control of the immune response // Ann. Allergy.- 1984.-Vol.53.- Pt.2.-№6.- p.557-562.

118. Atkins P., Weiner H., Norman M. et al. Antigen induced neutrophil chemotactic activity: Kineyics, dose relation to bronchospasm // Ann. Allergy.-1977.-38, №4.- p.301-307.

119. Barr G.M., Darcissac E., Bevec D. et al. Immunopharmacological activitiesand clinical development of muramyl peptides with particular emphasis on murabutidr //Int. J. Immunopharmac.17.- 1995,- p. 117—131.

120. Bellomo G. Cell damage by oxygen free radikals//Cytotechnology.- 1991.-Suppl.- p. 571-573.

121. Bendix-Hansen K., Nielsen H.K. Myeloperoxidase deficient polymorphonuclear leukocytes // Scand.J.Haematol.- 1983.-V.30.- p.415-419.

122. Boduniewicz M., Hay ward A. Atopy, airway responsiveness and genes // Thorax, 1996.-51, suppl.2.- p.51-59.

123. Bomford R., Stapleton M., Winsor S. The control of the antibody isotype response to recombinant human immunodeficiency virus gp 120 antigen by adjuvants // AIDS Res. Human Retrov.- S.- p.- 1029-1036.

124. Boogaerts M., Yamada O., Jacob H. et al. Enhancement of granulocyte endothelial cell adherens and granulocyte-induced cytotoxicity by platelet release product // Proc. Nat.Acad.Sci. USA.-1982.-79,№7.- p.7019-7021.

125. Borish L., Rosenbaum R.,Albury L. Activation of neutrophil recombinant IL-6 // Cell.Immunol.-1989,-121,2.- p.280-289.

126. Brenton-Corins J., Masson D., Buriot D. Lactoferrin deficiency as a consequence of lack of specific granules in neutrophil from a patient with recurrent infection // Amer.J.Pathol.- 1980,-99.-№2.- p. 413-420.

127. Brostoff J. et al. Clinical Immunology // Gower Medical Publ., 1991.

128. Busse W., Sosman J. Decreased H-2 histamine response of granulocytes of asthmatic patients // J. Clin.Invest.-1977.-59.-№6.- p.1080-1087.

129. Carrol N., Durham S., Walsh Y. et al. Activation of neutrophils andmonocytes after allergen and histamine-induced bronchoconstriction // J.Allergy and Clin. Immunol.-1985.-75, №2.- p.290-296.

130. Chedid L.A., Parant M.A., Audibert F.M. et al. Biologycal activity of a new synthetic muramyl peptide adjuvant devoid of pyrogenicity // Inf. Immun. 35. p. 417-424,1982.

131. Creaven P.J., Cowens J.W., Brenner D.E. et al. Initial clinical trial ofmacrophage activator MTP-PE encapsulated in liposomes in patients with advanced cancer // J. Biol. Resp. Modifier 9.- p. 492-498,- 1990.

132. Davis P., Dieckman L., Boat T. Adrenegric receptors in lymphocytes and granulocytes from patiens with cystic fibrosis // J. Clin. Invest.- 1983.-Vol.71.- №11.- p. 1787-1795.

133. Degree J., Verhaengen H.,De Cock W. et al. Impair neutrophil phagosyto-sis //Lancet.-1974.-№7875.- p.294-295.

134. Edwards S., Watson F. The cell biology of phagocytes // Immunol.today.-1995.-V.16.-11.- p. 508-511.

135. Fidler I.J., Nij A., Brown D. et al. Differentiol release of TNF-6, IL-1, and PGF-2 by human blood monocytes subsequent to interaction with different Bacterial derived agents // Lymphokine Res. -9.- p. 449-463,-1990.

136. Hadden J.W. Immunostimulants // Immunol. Today 14.- p. 275-280. -1993.

137. Ishihara C., Hamada H., Yamamoto K. et al. Effect of muramyl dipeptide and its stearoyl derivates on resistance to Sendai virus infection in mice // Vaccine 3.-p. 370-374,- 1985.

138. Johannsen L. Biological properties of bacterial peptidoglycan // ARMIS 101. -p. 337-344, 1993.

139. Kaji M., Kaji Y., Ohkuma К et al. Phase 1 clinical test of influenza MPD-virosome vaccine (KD-5382) II Vaccine 10.- p. 663-667, 1992.

140. Khaidukov S.V., Komaleva R.I., Nesmeyanov V.A. N-acetylglucosamine--containing muramyl peptides directly affect macrophages // Int. J. Immuno-pharmacol. 17.-p. 903-911,- 1995.

141. Kleinerman E.S., Gano J.B., Johmston D.A. et al. Efficacy of liposomal muramyl tripeptide (CGP 1985 A) in the treatment of relapsed osteosarcoma // Am.J.Clin.Oncol. 18.-p. 93-99, 1995.

142. Matsumoto K., Osado Y., Une T. et al. Anti-infectious activity of the synthetic murmyl dipeptide analogue MDP-Lys (18) // In: immunostimulants : Now and Tomorrow. (Eds. I.Azuma, G Jolles).- Tokyo:

143. Japanese Science Society; Berlin: Springer, p. 79-97,- 1987.

144. Nesmeyanov V., Golovina Т., Valyakina T. et al. Cellular and molecular mechanisms of biological activity of muramyl peptides // In: Immunotherapy of Infections.- Ed. N.Masihi. New York, Basel, Hong Kong: Marcel Dekker, Inc.-p. 213-223,- 1994.

145. Oppenheim J. J., Tagawa A., Chedid L. et al. Components of mycobacteria and muramyl dipeptide with adjuvant activity induce lymphocyte activating factor//Cell.Immunol. 59.-1980.-71-81.

146. Saiki I., Saito S., Fuji a C. et al. Induction of tumoricidal macrofages and production cytokines by synthetic muramyl dipeptides analogues // Vaccine 1988.- 6.-p. 238-244.

147. Salem P., Deryckx S., Dulioust A. et al. Immunoregulatory functions of PAF-acether. Enhancement of IL-1 production by muramyl dipeptide-sti-Mulated monocyytes //J.Immunol. 144.-p. 1338-1344,- 1990.

148. Sanceau J., Falcoff R., Beranger F. et al. Secretion of interleukin-1 (IL-6) by human monocytes stimulated by muramyl dipeptide and tumor necrosis factor-alpha//Immunology 69.- p. 52-56,- 1990.

149. Shimoda K., Okamura S., Harada N.et al. Production of interleukin-6 from macrophages by MDP-Lys(18) 6 romurtide // Res. Commun. Chem. Path. Pharmac. 70.-p. 289-296,-1990.

150. Tsubura E., Nomura Т., Nitani H.et al. Restorative activity of muroctasin on leucopenia associated with anticancer treatment // Arzneim. Forsch. / Drug Res. 38.-p. 983-986,- 1988.

151. Vosika G.J., Cornelius D.A., Gilbert C.W.et al. Phase 1 trial of ImmTher, a new liposome-incorporated lipophilic disaccharide tripeptide // J. Immunother. 10. p. 256-266, - 199Г.

152. Wiswell Т.Е., Turner B.S.et al. Determinants of tracheobronchial histologic alterations during conventional mechanical ventilation //Pediatrics, V.84.-№2 p. 304-311,- 1989.

153. Yamaguhi F., Akahane K., Takashi T. Production of colony-stimulating factor from macrophages by murostasin // Arzneim. Forsch./ Drug Res.- 1988.-38.-p. 983-986.