Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Эффективность и безопасность терапии \Nb-адреноблокаторами у курящих и некурящих пациентов с ишемической болезнью сердца
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Введение диссертации по теме "Кардиология", Лукина, Юлия Владимировна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.- 7
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.- 11
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.- 12
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.- 13
1. Лечение ИБС: состояние проблемы.- 13
1.1. Эпидемиология ИБС.-13
1.2. Принципы терапии ИБС.- 13
1.3. р-адреноблокаторы-основные антиишемические препараты.- 14
1.3.1. Механизм действия Р-адреноблокаторов. Кардиоселективность.- 15
1.3.2. Подбор дозы р-адреноблокаторов.- 17
1.3.3. Пропранолол - неселективный Р-адреноблокатор.- 18
1.3.4. Бисопролол- высококардиоселективный Р-адреноблокатор.- 19
1.4. Современная ситуация с назначением Р-адреноблокаторов.- 21
1.4.1. Противопоказания к назначению Р-адреноблокаторов.- 22
1.4.2. Побочные эффекты терапии р-адреноблокаторами.- 23
2. Факторы риска ИБС.- 24
2.1. Курение - фактор риска ИБС.-25
2.1.1. Эпидемиология курения.- 25
2.1.2. Патологические факторы и механизмы действия курения.- 26
2.1.3. Индивидуальная чувствительность к воздействию курения.- 28
2.1.4. Влияние курения на функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем. - 29
3. Влияние курения на терапию |3-адреноблокаторами.- 31
3.1. Изменение метаболизма р-блокаторов под влиянием курения.-31
3.2. Модификация терапевтического воздействия Р-блокаторов под влиянием курения.- 32
3.2.1. Особенности влияния кардиоселективных Р-блокаторов при курении. - 33
3.3. Применение р-блокаторов в группах риска.- 35
4. Заключение.- 38
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.- 40
1. Критерии включения.- 40
2. Критерии исключения.- 41
3. Протокол исследования.- 42
4. Больные.- 46
5. Методы.- 48
5.1. Методы исследования.- 48
5.2. Статистическая обработка результатов.- 52
5.3. Индивидуальный анализ.- 53
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.- 54
1. Характеристика группы некурящих.-541.1. Данные описательной статистики.- 54
1.2. Сравнение групп рандомизации у некурящих больных.- 55
1.3. Результаты лечения бисопрололом некурящих больных ИБС.- 57
1.3.1. Распределение некурящих больных в зависимости от дозы бисопролола- 57
1.3.2. Эффекты разовой дозы бисопролола у некурящих больных.- 57
1.3.3. Эффекты регулярного лечения бисопрололом некурящих больных.- 59
1.3.4. Эффекты очередной разовой дозы бисопролола у некурящих больных
ИБС. - 60
1.4. Результаты лечения пропранололом некурящих больных ИБС.- 61
1.4.1. Распределение некурящих больных в зависимости от дозы пропранолола. - 61
1.4.2. Эффекты разовой дозы пропранолола у некурящих больных.- 62
1.4.3. Эффекты регулярного лечения пропранололом некурящих больных.- 63
1.4.4. Эффекты очередной разовой дозы пропранолола у некурящих больных ИБС.- 65
2. Характеристика группы курящих.- 66
2.1. Данные описательной статистики.- 66
2.2. Сравнение групп рандомизации у курящих больных ИБС.- 67
2.3. Результаты лечения бисопрололом курящих больных ИБС.- 68
2.3.1. Распределение курящих больных в зависимости от дозы бисопролола. - 68
2.3.2. Эффекты разовой дозы бисопролола у курящих больных.- 68
2.3.3. Эффекты регулярного лечения бисопрололом курящих больных.- 70
2.3.4. Эффекты очередной разовой дозы бисопролола в группе курящих больных ИБС .--712.4. Результаты лечения пропранололом курящих больных ИБС.- 72
2.4.1. Распределение курящих больных в зависимости от дозы пропранолола. - 72
2.4.2. Эффекты разовой дозы пропранолола у курящих больных.- 73
2.4.3. Эффекты регулярного лечения пропранололом куряицис больных.- 75
2.4.4. Эффекты очередной разовой дозы пропранолола у курящих больных
ИБС. - 76
3. Побочные эффекты бета-адренобдокаторов у больных хронической ИБС со стабильной стенокардией напряжения.- 77
4. Сравиение эффектов бета-адреноблокаторов в каждой из исследуемых групп.- 80
4.1. Сравнение эффектов бета-адреноблокаторов в группе некурящих больных. - 81
4.2. Сравнение эффектов бета-адреноблокаторов в группе курящих больных . - 82
5. Сравнение исследуемых групп по действию селективного и неселективного бета-адреноблокаторов.- 83
5.1. Сравнение исследуемых групп по основным характеристикам.- 84
5.2. Сравнение по отдельным параметрам действия бисопролола и пропранолола в группах курящих и некурящих больных ИБС.- 86
5.3. Сравнение исследуемых групп по результатам лечения каждым препаратом. - 87
5.3.1. Сравнение групп по результатам лечения бисопрололом.- 87
5.3.2. Сравнение групп по результатам лечения пропранололом.- 89
5.4. Сравнение групп по равномерности антиангинального эффекта бета-адреноблокаторов .- 90
6. Данные индивидуального анализа.- 93
ГЛАВА ¿¿.ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.- 95
-41. Методические особенности работы.- 95
2. Эффективность и безопасность препаратов в сравниваемых группах. - 97
2.1. Селективность препаратов, ее значение в безопасности лечения пациентов исследуемых групп.- 97
2.2. Влияние бета-адреноблокаторов на гемодинамические параметры и их антиангинальная активность у курящих и некурящих больных ИБС.- 98
2.3. Эффективные дозы бета-адреноблокаторов в группах курящих и некурящих больных ИБС.- 100
2.4. Влияние бета-адреноблокаторов на показатели спирографии.- 101
2.5. Особенности регулярного лечения бета-адреноблокаторами курящих и некурящих пациентов с ИБС.- 103
2.6. Побочные эффекты бета-адреноблокаторов у курящих и некурящих больных.- 105
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.- 108
ВЫВОДЫ.- 110
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.- 111
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.- 112
Список сокращений и условных обозначений
АВ-блокада - атриовентрикулярная блокада
АД - артериальное давление
ЖЕЛ - жизненная емкость легких
ЖТ - желудочковая тахикардия
ЖЭ - желудочковая экстрасистолия
ИБС - ишемическая болезнь сердца
СОС 25-75% - средняя объемная скорость при выдохе от 25% до 75% от ЖЕЛ.
НЖТ - наджелудочковая тахикардия
НЖЭ - наджелудочковая экстрасистолия
ОФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду
ПЭ - побочные эффекты
СО - монооксид углерода (угарный газ)
Т БТ - продолжительность (в секундах) пробы с физической нагрузкой на тредмиле до возникновения депрессии сегмента 1 мм
Т боль - продолжительность (в секундах) пробы с физической нагрузкой на тредмиле до появления приступа стенокардии
Т общ. - общая продолжительность (в секундах) пробы с физической нагрузкой на тредмиле до развития приступа стенокардии средней интенсивности, остановки тредмила и прекращения нагрузки
ФДИ - фармакодинамическое исследование
ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких
ФК - функциональный класс
ХОБА - хронические обструктивные болезни легких
ХСН - хроническая сердечная недостаточность
ЦНС - центральная нервная система
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭКГ - электрокардиографическое исследование p.p.m. - particles per million, частиц на миллион (единица измерения концентрации СО в выдыхаемом воздухе)
Введение
Актуальность проблемы
На сегодняшний день значение бета-адреноблокаторов в лечении ишемической болезни сердца, в профилактике инфаркта миокарда, снижении смертности бесспорно велико (6,9,27,93,96,98).
По рекомендациям Американской Ассоциации Сердца от 1999 года бета-адреноблокаторы являются основными препаратами для лечения ИБС (особенно после перенесенного инфаркта миокарда, при утренних приступах стенокардии) (27). Даже при отсутствии предшествующего инфаркта миокарда, Комитет по выработке рекомендаций вышеупомянутой ассоциации поддерживает применение бета-адреноблокаторов в качестве начальной терапии ИБС. Очень важно использование препаратов этой группы у пациентов с артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, так как бета-адреноблокаторы снижают смертность у таких больных (37,93,99). Это справедливо и для пациентов, входящих в так называемые группы относительного риска по возникновению побочных эффектов при лечении бета-адреноблокаторами: пожилые, больные с хроническими обструктивными болезнями легких (ХОБЛ), инсулиноза-висимым сахарным диабетом, поражением периферических сосудов (57,87). В таких случаях предпочтительнее использовать селективные 01-адреноблокаторы. Абсолютными противопоказаниями для назначения бета-адреноблокаторов в настоящее время являются тяжелое течение ХОБЛ (ОФВ1<50%), гиперчувсвительность к бета-адреноблокаторам, синусовая брадикардия и атриовентрикулярная блокада (АВ-блокада) выше I степени (7,15).
Однако результаты эпидемиологических исследований (94) свидетельствуют, что бета-адреноблокаторы используются неоправданно мало. Такое отношение к этой группе препаратов объясняется, прежде всего, опасением развития побочных реакций, риск возникновения которых явно преувеличен. Одними из противопоказаний к назначению бета-адреноблокаторов являются ХОБЛ и бронхиальная астма. Эти препараты могут спровоцировать бронхоспазм у таких больных. В основном это справедливо для неселективных и больших доз кардиоселективных бета-адреноблокаторов (9,15).
Малоизученным остается влияние на эффективность бета-адреноблокаторов ряда факторов, среди которых особое место занимает курение, хотя в нескольких зарубежных исследованиях было обнаружено нивелирование благоприятных эффектов бета-адреноблокаторов у курящих больных ИБС (43,72). Курение является фактором риска и ХОБА, и ИБС. В рекомендациях по диагностике и лечению стабильной стенокардии Американской Ассоциации Сердца и Американского Кардиологического Колледжа (27) курение включено в группу факторов, ясно ассоциирующихся с увеличением риска ИБС; воздействие на которые однозначно влечет за собой снижение частоты неблагоприятных исходов. Курение усиливает действие других факторов риска (само по себе являясь независимым фактором риска), повышая частоту острых сердечнососудистых исходов (50). По данным Jebavy Р, et al. (65) и Vollmer WM, et al. (95) еще больший отрицательный эффект курение оказывает на легочную функцию. В исследовании Marcus et al. (73) показано, что изменение функции легких, а именно снижение важного спирометрического показателя - объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) -у курильщиков является независимым предиктором ИБС. Вероятно, это объясняется значительным вкладом курения как в формирование ХОВА, так и в развитие ИБС.
Влияние терапии бета-адреноблокаторами на течение ХОБЛ, сопутствующих ИБС, изучалось во многих исследованиях (36,57). Терапия кардиоселективными бета-адреноблокаторами в терапевтических дозах не ухудшала течение хронического обструктивного бронхита у больных ИБС и не вызывала бронхоспастического синдрома (22,69), однако статус курения в этих работах не учитывался.
Исследования по оценке действия бета-адреноблокаторов у курящих больных ИБС немногочисленны (64,71). Назначение бета-адреноблокаторов таким пациентам необходимо, но может быть затруднено на фоне совместного неблагоприятного влияния курения и блокады Рг-рецепторов бронхов. В практической медицине этот вопрос чаще всего решается не в пользу бета-адреноблокаторов.
В настоящее время наиболее изученным препаратом у курящих пациентов является неселективный бета-адреноблокатор пропранолол (55,95). Наиболее безопасными для назначения в группах риска признаны селективные бета-адреноблокаторы (53,92).
Сравнения действия селективного бета-адреноблокатора бисопро-лола и неселективного - пропранолола у курящих и некурящих пациентов с ИБС до настоящего времени не проводилось.
Цель работы: изучение эффективности и безопасности применения кардиоселективного и неселективного бета-адреноблокаторов у курящих и некурящих пациентов с ИБС.
Задачи исследования были следующими:
1. Оценить эффективность лечения (антиангинальный эффект) бисопрололом и пропранололом в группах курящих и некурящих пациентов с ИБС на основании изменения показателей пробы с физической нагрузкой
2. Изучить переносимость лечения данными препаратами пациентами указанных групп: выявить побочные эффекты, исследовать воздействие регулярного лечения бисопрололом и пропранололом на показатели спирографии.
3. Сравнить полученные данные в группах курящих и некурящих пациентов с ИБС.
4. Определить безопасность и эффективность терапии бисопрололом и пропранололом у больных ИБС в зависимости от статуса курения.
Научная новизна
В работе впервые проведено сравнение действия селективного и неселективного ББ в группах курящих и некурящих пациентов с хронически протекающей ИБС.
Обнаружена сниженная антиангинальная эффективность бисопро-лола и пропранолола в группе курящих больных ИБС.
Отмечена низкая безопасность пропранолола у курящих пациентов с ИБС по сравнению с некурящими: зарегистрировано большее число побочных эффектов при приеме препарата.
Показано, что бисопролол не нарушает бронхиальную проходимость независимо от статуса курения, тогда как пропранолол и у курящих и у некурящих больных приводит к снижению спирографических показателей проходимости бронхов.
Продемонстрирована высокая безопасность бисопролола у курящих пациентов с ИБС: препарат вызывает небольшое число побочных эффектов, не ухудшает проходимости бронхов независимо от назначаемой дозы.
Практическая значимость
Результаты исследования позволяют врачам общей клинической практики и специалистам-кардиологам индивидуализировать подход к лечению больных хронической ИБС с учетом статуса курения, более широко применять бета-адреноблокаторы у курящих пациентов, имеющих показания для назначения этих препаратов.
Продемонстрировано, что курящие больные чаще нуждаются в назначении более высоких доз бета-адреноблокаторов.
В случаях затруднений в подборе эффективной дозы бета-адреноблокаторов у курящих пациентов необходимо проведение проб с физической нагрузкой.
Показано, что для лечения курящих больных следует использовать селективные пролонгированные бета-адреноблокаторы.
При назначении бета-адреноблокаторов курящим пациентам с ИБС и сопутствующими ХОБЛ следует контролировать динамику спиро-графических показателей.
Заключение диссертационного исследования на тему "Эффективность и безопасность терапии \Nb-адреноблокаторами у курящих и некурящих пациентов с ишемической болезнью сердца"
Выводы
1. У курящих пациентов с ишемической болезнью сердца по сравнению с некурящими больными снижена антиангинальная эффективность селективного бета-адреноблокатора бисопролола (р=0,03) и неселективного - пропранолола. Это проявляется недостаточным приростом продолжительности пробы с физической нагрузкой на тредмиле после приема препаратов.
2. Курящим больным для достижения желаемого антиангинального эффекта в два раза чаще, чем некурящим, требуется назначение удвоенных доз бета-адреноблокаторов: 10 мг/сут бисопролола и 320 мг/сут пропранолола.
3. У курящих пациентов с ишемической болезнью сердца побочные эффекты обоих бета-адреноблокаторов развиваются на 30% чаще, чем в группе некурящих больных. Наиболее часто регистрируются побочные эффекты со стороны органов дыхания и периферических сосудов.
4. Независимо от статуса курения пропранолол достоверно снижает основные параметры спирографии, характеризующие бронхиальную проходимость: объем форсированного выдоха за первую секунду, форсированную жизненную емкость легких, индекс Тифф-но.
5. У курящих больных ишемической болезнью сердца селективный бета-адреноблокатор бисопролол в отличие от пропранолола не оказывает отрицательного действия на параметры спирограммы, характеризующие бронхиальную проходимость.
6. Побочные эффекты бисопролола возникают реже и у курящих, и у некурящих больных ишемической болезнью сердца и не зависят от назначаемой дозы препарата.
-111
Практические рекомендации
1. При лечении курящих больных хронической ИБС рекомендуется использовать высокоселективные пролонгированные ББ в связи с их большей антиангинальной эффективностью, лучшей переносимостью, меньшим числом побочных реакций, отсутствием отрицательного влияния на параметры бронхиальной проходимости.
2. У курящих пациентов с ИБС отмечается сниженная антианги-нальная активность препаратов класса ББ, что приводит к необходимости приблизительно в два раза чаще назначать удвоенные дозы этих препаратов.
3. При затруднениях в подборе дозы, оценке эффективности ББ, особенно у курящих больных ИБС, рекомендуется использовать метод парных тестов с ФН на тредмиле в специализированных учреждениях.
4. При терапии ББ пациентов, страдающих ХОБА, особенно у курящих, желательно оценивать функцию внешнего дыхания для контроля безопасности терапии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Лукина, Юлия Владимировна
1. Аронов Д.М., Лупанов В.П.//Функциональные пробы в кардиоло-гии//М., МЕДпресс-информ 2002, 296с.
2. Бутина Е.К., Кокурина Е.В., Дмитриева H.A., Вочкарева Е.В.//Сниженная чувствительность к антиишемическому эффекту пропранолола и возможность ее коррекции у больных стабильной стенокардией//Тер. архив 2002, 74, №9, стр. 36-41
3. Гасилин B.C., Сидоренко Б.А.// Стенокардия//М., Изд-во «Медицина» 1987, 240с.
4. Гафаров В.В., Пак В.А., Гагулин И.В., Гафарова A.B.//Эпидемиология и профилактика хронических неинфекционных заболеваний в течение 2-х десятилетий и в период социально-экономического кризиса в Россию//Новосибирск 2000. - 284с.
5. Демографический ежегодник России. Статистический сборник.// М.-2001, 403 с.
6. Джанашия П.Х., Шевченко Н.М.//Ишемическая болезнь серд-ца//М. -90с.
7. Диагностика и лечение стабильной стенокардии.// Рекомендации AHA и АСС. 1999, 175с.
8. Клиническая интерпретация данных исследования функции внешнего дыхания //Методические рекомендации (под ред. Акад.РАМН, проф. Чучалина А.Г.)//М. 1999, 47с.
9. Мареев В.Ю.//Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью.//Consilium medicum 1999. - №3-стр. 109-146
10. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Колтунов И.Е.// Лечение хронической ишемической болезни сердца с позиции доказательной медицины.// Практикующий врач, 2000 №4, стр.44-48
11. Марцевич С.Ю.//p-адреноблокаторы: принципы терапии с позиции доказательной медицины//Кардиология 2002, №4, стр.8285
12. Марцевич С.Ю.//Бисопролол современный селективный бета-адреноблокатор в лечении сердечно-сосудистых заболеваний //Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2002 - V.1, №2, стр.52-57
13. Метелица В.И.//Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств.- 2-е изд., перераб. и доп.//М., Изд-во "БИНОМ" СПб.: Невский диалект, 2002. - 926с., ил.
14. Николенко С.А., Метелица В.И., Назаренко В.Л.//Фармакодинамика нового бета-адреноблокатора коргарда (на-долола) у больных со стенокардией напряжения.//Медицина 1084, У.ХХ1У, стр. 14-18
15. Профилактическая фармакология в кардиологии (под ред. В.И.Метелицы; Р.Г.Оганова) М., «Медицина» - 1988 - 384с., ил.
16. Ромаков А.Ю.//Сравнительное клинико-фармакологическое изучение эффективности ряда бета-адреноблокаторов у больных стенокардией//Автореф. дис. канд. М., 1983. - 22с.
17. Сравнительное изучение различных схем применения пропранолола у больных стенокардией (Кооперативное исследование)//Кардиология 1989, №29, стр.38-42
18. Терещенко С.Н., Павликова Е.П., Сивков В.И., Моисеев В.С.//Применение селективного |3-адреноблокатора бисопролола у больных острым инфарктом миокарда и сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом.//Кардиология 2000, №9, стр.42-44
19. Хронические обструктивные болезни легких.//Федеральная программа. МЗ РФ. Всероссийское научное общество пульмонологов.//Москва. 1999. - 40с.
20. Щеплев П.А., Верткин А.Л., Тополянский А.В. и со-авт.//Эректильная дисфункция у кардиологических больных/ /Лечащий врач 2002, №3, стр. 16-20
21. АСС/АНА/АСР АС1М//Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guide-lines.//J.Amer.Coll.Cardiol. - 1999. - Vol.33 - pp.2092-198
22. Aronow W.S.//Effect of non-nicotine cigarettes and carbon monooxide on angina.// Circulation 1980. - Vol.61 - pp.262-5
23. Barnard R.G., Foss M.I.//Oxigen dept: effect of beta-adrenergic blockage on the lactacid and alactacid components.//J. Appl. Physiol. -1969. Vol.27-pp.813-6
24. Barry J., Mead K., Nabel E.G.//Effect of smoking on the activity of ischemic heart disease.//JAMA 1989. - Vol.261(3) - pp.398-402
25. Barua R.S., Ambrose J.A., Saha D.C., Eales-Reynolds L-J.//Smoking is associated with altered endotelial-derived fibrinolytic and antithrombotic factors.// Circulation 2002. - Vol.20 - pp.905-8
26. Camsaiy A., Avan C., Kaya D et al.//The safety of beta-blocker treatment in ischemic patients with chronic obstructive pulmonary disease.//Eur. Heart J.(Abstract) 2001. - Vol.22 - p.301
27. Chatterjee S.S.//The cardioselective and hypotensive effect of bisoprolol in hypertensive asthmatics.//J. Cardiovasc. Pharmacol. -1986. Vol.8, Suppl. 11 - S74-S77
28. Chen J., Radford M.J., Wang Y. et al.//Effectiveness of beta-blocker therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma.//J. Am. Coll. Cardiol. -2001. -Vol.37(7)-pp. 1950-6
29. CIBIS II Investigators and Commities.//The cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II: a randomized trial.//Lancet - 1999. - Vol.353 -pp.9-13
30. Deanfield J.E., Shea M.J., Wilson R.A. et al.//Direct effect of smoking on the heart: silent ichemic disturbances of coronary flow.//Am. J. Cardiol. 1986. - Vol.57(13) - pp. 1005-9
31. Dobson J.G., Mayer S.E.//Mechanism of activation of cardiac glycogen phosphorylase in ischemia and anoxia.//Circ. Res. 1973. -Vol.33-pp.412-20
32. Dollery C., Brennan P.J.//The Medical Research Council Hypertension Trial: the smoking patient.//Am. Heart J. 1988. - Vol.115 -pp.276-81
33. Dorow P., Bethge H., Tonnesmann U.//Effect of single oral doses of bisoprolol and atenolol on airway function in nonasthmatic chronic obstruction lung disease and angina pectoris.//Eyr. J. Clin. Pharmacol. -1986. Vol.31 - pp. 143-7
34. Dorow P., Thalhofer S., Dorow P. et al.//Long-term treatment of angina pectoris with chronic obstructive bronchitis: a randomized, double-blind crossover study.//J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990. - Vol.16, Suppl.5 - S36-S44
35. Durandet P., Gosse P., Vergeret J., Taytard A.// Beta-blocking drugs in chronic obstructive bronchopneumopathies.//Rev. Mai. Respir. (Abstract) 1989. - Vol.6(2) - pp. 127-32
36. Engstrom G., Hedblad B., Janzon L., Valind S.//Respiratory decline in smokers and ex-smokers an independent risk factor for cardiovascular disease and death.//Cardiovasc. Rise. - 2000. - Vol.7(4) -pp.267-72
37. Erikssen J., Enger S.C.//Smoking, lung function, physical performance and latent coronary heart disease in presumably healthy middle-aged men.//Acta Med. Scand. 1978. - Vol.203(6) - pp.509-16
38. Farebrother M.J., Pearce S.J., Turner P., Appleton D.R.//Propranolol and giving up smoking.//Br. J. Dis. Chest 1980. -Vol.74(l) - pp.95-6
39. Foreman J.// 3 share Nobel for medicine Boston Globe.// October- 1988-p. 1
40. Fox K., Deanfield J., Krikler S. et al.// The interaction of cigarette smoking and beta-adrenoreceptor blockade.//Br. J. Clin/ Pharmacol. 1984. - Vol.17, Suppl.l - S92-S93
41. Toxicol. 1980. - Vol. 18(10) - pp.421-4
42. Girered X., Brunei P., Lairent S.// Effect of beta-blockers on hemodynamics of the forearm after tobacco stimulation.//Arch. Mai. Couer.Vaiss. (Abstract) 1988. - Vol.81 - 133-6
43. Gottlieb S.S., McCarter R.G., Vogel R.A.//Effect of beta-blockade on mortality among high-risk and low-risk patients after myocardial infarction.//!^ Engl. J. Med. 1998. - Vol.339 - pp.489-97
44. Grassi G., Seravalle G., Calhoum D.A.//Mechanisms responsible for sympathetic activation by sigarette smoking in humans.//Circulation. Abstract 1990. - Vol. 1 - p.248
45. Greefhorst A.P., van Herwaarden C.L.//Comparative study of the ventilatory effect of three beta 1-selective blocking agents in asthmatic patients.// Eur. J. Clin. Pharmacol. 1981. - Vol.20(6) - pp.417-21
46. Hallstrom A.P., Cobb L.A., Ray R.//Smoking as a risk factor for recurrence of sudden cardiac arrest.//N. Engl. J. Med. 1986. - Vol.314 -pp.271-5
47. Harvard Heart Letter. Beta-blockers for patients with lung disease?//Harvard Health Publication 2001. - November -http://www.health.harvard.edu/
48. Jafri S.M., Tilley B.C., Peters R. et al.// Effect of cigarette smoking and propranolol in survivors of acute myocardial infarction.// Am. J. Cardiol. 1990 - Vol.65(5) - pp.271-6
49. Jebavy P., Fabian J., Henzlova M., Belan A.//Pulmonary gas exchange in candidates for surgical treatment of ischaemic heart disease./ /Respiration. 1978. - Vol.35(3) - pp. 136-47
50. Jones R.A.//Cigarettes, respiratory rate and the relaxation paradox.//Int. J. Addict. 1987. - Vol.22(8) - pp.803-9
51. Kannel W., Higgins M.//Smoking and hypertension as predictors of cardiovascular risk in population studies.//J. Hypertens. 1990. -Vol.8(Suppl.5) - S3-S5
52. Ko D.T., Hebert P.R., Coffey C.S. et al.//Beta -blocker therapy and symptoms of depression, fatigue fnd sexual disfunction.//JAMA -2000. Vol.288(3). - pp.351-7
53. Lammers J.W., Folgering H.T., van Herwaarden C.L.//Respiratory tolerance of bisoprolol and metoprolol in asthmatic patients.// J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986. - Vol;.8, Suppl.l 1 - S69-S73
54. Laustiola K.E., Lassila R., Kaprio J., Koskenvyo M.//Decreased beta-adrenergic receptor density and catecholamine response in male cigarette smokers. A study of monozygotic twin pairs discordant for smoking.// Circulation 1988. - Vol.78 - pp. 1234-40
55. Macquin-Mavier I., Roudot-Thoraval F., Clerici C. et al.//Comparative effects of bisoprolol and acetbutolol in smokers with airway obstruction.//Br. J. Clin. Pharmacol. 1988. - Vol.26(3) - pp.27984
56. Mancia G., Groppeli A., Casadei R. et al.//Cardiovascular effects of smoking.//Clin. Exp. Hypertens. A. 1990. - Vol. 12(5) - pp.917-29
57. Marcus E.B., Curb J.D., MacLean C.J. et al.//Pulmonary function as a predictor of coronaiy heart disease.//Am. J. Epidemiol. 1989. - Vol. 129(1) - pp.97-104
58. Middleton E.T., Morice A.H.//Breath carbon monoxide as an indication of smoking habit.//Chest 2000. - Vol. 11793) - pp.758-63
59. Myers M.G., Benowitz N.L., Dubbin J.D. et al.//Cardiovascular effects of smoking in patients with ischemic heart disease.//Chest. -1988. Vol.93(l) - pp. 14-9
60. Narkiewicz K., van de Borne P.G.H., Hausberg M. et al.//Cigarette smoking increases sympathetic outflow in humans.//Circulation 1998. - Vol.98 - pp.528-34
61. Penny W.J., Mir M.A.//Cardiorespiratory response to exercise before and after acute beta-adrenoreceptor blockade in non-smokers and chronic smokers.//Int. J. Cardiol. 1986. - Vol.11(3) - 293-304
62. Peters R.W., Benowitz N.L., Valenti S. et al.//Electrophysiologic effects of cigarette smoking in patients with and without chronic beta-blocker therapy.//Am. J. Cardiol. 1987. - Vol.60(13) - 1078-82
63. Pittilo M.// Cigarette smoking, endothelial injury and cardiovascular disease.//Int. J. Exp. Path. 2000 - Vol.81 - p.219
64. Poldermans D., Boersma E., Bax J.//Bisoprolol reduces cardiac death and myocardial infarction in high-risk patients as long as 2 years after successful major vascular surgery.//Eur. Heart J. 2001. - Vol.22 -pp. 1353-8
65. Pozzi R.//True and presumed contraindication of beta-blockers. Peripheral vascular disease, diabetes mellitus, chronic bronchopneumo-pathy.//Ital. Heart J. (Abstract) 2000. - Vol.l,Suppl.8 - S1031-S1037
66. Quillen J.E., Rossen J.D., Oskarsson H.J. et al.//Acute effect of cigarette smoking on the coronary circulation: constriction of epicardial and resistance vessels.// J. Am. Coll. Cardiol. 1993. - Vol.22 - pp.6427
67. Raeder E.A., Burckhardt D., Perruchoud A. et al.//Effects of smoking and inhalation of carbon monoxide on systolic time intervals andblood pressure. Differences between two types of cigarettes and ci-gar.//Chest 1979. - Vol.75(2) - pp. 136-40
68. Salpeter S., Ormiston T., Salpeter E.// Cardiovascular beta-blocker use in patients with reversible airway disease (Cochrane Review)// Cochrane Database Syst. Rev. 2001. - Vol.2 - CD002992
69. Schaaf L.G.J., Campbell S.C., Mayersohn M.B. et al.//Influence of smoking and gender on the disposition kinetics of metoprolol.//Eur. J. Clin. Pharmacol. 1987. - Vol.33(4) - pp.355-61
70. Shah P.K., Lalhotia M., Gupta A. et al.//Effect of beta-blockers on ventilatory function in smokers and non-smokers.//J. Assoc. Physicians India 1993. - Vol.41(9) - pp.573-5
71. Srivastava R., Blackstone E.M., Lauer M.S.//Association of smoking with abnormal exercise heart rate responses and long-term prognosis in a healthy, population-based cohort.//Am. J. Med. 2000. -Vol. 109(1) - pp.20-6
72. Sugiishi M., Takatsu F./ /Ciggarette smoking is a major risk factor for coronary spasm.// Circulation 1993. - Vol.87 - pp.76-9
73. Terol I., Plaza L., Rodrigo F.// Bisoprolol in the treatment of chronic stable angina pectoris.// J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990. -Vol.16, Suppl.5 - S208- S212
74. Vollmer WM, Enright PL, Pedula KL, et al. Race and gender differences in the effects of smoking on lung function. Chest, 2000, Vol 117(3), pp.764-772.
75. Von Arnim T., TIBBS Investigators.//Medical treatment to reduce total ischemic burden: Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBS), a multicenter trial comparing bisoprolol and nifedipine.//J. Am. Coll. Cardiol. 1995. - Vol.25, pp.231-8
76. Walle T., Walle U.K., Coward T.D. et al.//Selective induction of propranolol metabolism by smoking: additional affects on renal clearance of metabolites.//J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987. - Vol.241(3) - pp.92833
77. Wang T.J., Stafford R.S.//National patterns and predictors of beta-blocker use in patients with coronary artery disease.//Arch. Intern. Med. 1998. - Vol.158-pp. 1901-6
78. Wikstrand J., Warnold I., Olsson G., Tuomelehto J.//Primary prevention with hypertension. Mortality results from the MAPHY study.//JAMA 1988. - Vol.259(13) - pp. 1976-82
79. Zhu B., Parmley W.W.//Hemodynamic and vascular effect of active and passive smoking.// Am. Heart J. 1995. - Vol.130 - pp. 1270-5