Автореферат и диссертация по медицине (14.01.06) на тему:Эффективность и безопасность современных антиконвульсантов при профилактике рецидивов биполярного аффективного расстройства

ш

/1

На правах рукописи

ФЕДОТОВ Дмитрий Дмитриевич

ЭФФЕКТИВНОСТЬ II БЕЗОПАСНОСТЬ СОВРЕМЕННЫХ АНТИКОНВУЛЬСАНТОВ ПРИ ПРОФИЛАКТИКЕ РЕЦИДИВОВ БИПОЛЯРНОГО АФФЕКТИВНОГО

РАССТРОЙСТВА

14.01.06 - психиатрия (медицинские науки)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 ь СЕН гаи

Москва - 2014

005552478

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Аведисова Алла Сергеевна, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Министерства здравоохранения Российской Федерации, руководитель Отдела терапии психических и поведенческих расстройств.

Волель Беатриса Альбертовна, доктор медицинских наук, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры психиатрии и психосоматики факультета послевузовского профессионального образования врачей.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «30» сентября 2014 г. в 14:00 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.044.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 107076, г. Москва, ул. Потешная, д. 3, стр. 10.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «МНИИП» Минздрава России по адресу: 107076, г. Москва, ул. Потешная, д. 3, стр. 11, www.mniip.org.

Автореферат разослан «28» августа 2014 г.

Ученый секретарь

доктор медицинских наук, профессор

Сергей Николаевич Мосолов

Диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Общая характеристика работы

Аетуалыюсть темы исследования и степень её разработанности. Биполярное аффективное расстройство (БАР) является одной из наиболее часто встречающихся форм психических заболеваний. Распространенность БАР в популяции, по данным различных зарубежных эпидемиологических исследований, составляет от 0,5 до 2% (в среднем около 1%) (Hwu H.G. и соавт., 1989; Wittchen H.U. и соавт., 1992; Hirschfeld R.M.A. и соавт., 2002 и др.), а с учетом субсиндромальных форм может достигать 12% (Angst J. и соавт., 2003).

Фазный характер аффективных и аффективно-бредовых эпизодов с отчётливыми ремиссиями, минимальная выраженность дефицитарной симптоматики определяют сохранность социальной адаптации больных на протяжении всей жизни при условии эффективной вторичной профилактики рецидивов. Это определяет особую важность проведения такой терапии и совершенствования ее методов.

Значительные успехи в области профилактики БАР были достигнуты с началом применения солей лития (Baastrup PC, 1964; Schou М. 1968), которые, как было установлено, предупреждают развитие маниакальных и депрессивных эпизодов. В связи с такой бимодальностью действия было предложено обозначить терапевтический эффект солей лития как нормотимический (Schou М., 1968).

Многолетний клинический опыт, подтвержденный многочисленными исследованиями (Maj М., 2000), показал, что у 42%-64% больных литий оказывается неэффективным (Solomon D.A., 1995), и уже в 70-е годы в психиатрической практике в качестве нормотимиков начали применяться антиконвульсанты. Вальпроат натрия (ВН) и карбамазепин стали альтернативой применению солей лития (Lambert P.A., 1968; Okuma Т., 1973), а в последнее десятилетие в практику противорецидивной терапии БАР начали вводиться антиконвульсанты нового поколения: ламотриджин (ЛАМ) и топирамат (ТПМ).

Рандомизированные контролируемые исследования профилактической эффективности ЛАМ (Bowden CL., 2001; 2002, Calabrese JR, 2000) показали, что он существенно увеличивает время до развития очередной аффективной фазы. Его профилактическая эффективность в отношении депрессивных фаз доказана в условиях плацебо-контроля, однако, эффективность ЛАМ для предотвращения маниакальных эпизодов остается сомнительной. Профилактические свойства ТПМ изучены недостаточно, имеются лишь ограниченные данные (Calabrese J.R. с соавт., 1999, 2000; Erfurth А, 2000; Frye М.А. с соавт., 2000; Maidment ID, 2001; Rosa AR, 2009). В России изучения профилактических свойств ЛАМ и ТПМ не проводилось.

Данные об особенностях действия этих препаратов в сравнении с другими антиконвульсантами, традиционно применяющимися в качестве нормотимиков (ВН, карбамазепин), к настоящему времени остаются противоречивыми. В доступной литературе также

отсутствуют данные, касающиеся определения индивидуальных клинических прогностических факторов эффективности новых антиконвульсантов. Это определяет актуальность изучения эффективности превентивного действия ЛАМ и ТПМ в сравнении с традиционно применяемыми нормотимиками при БАР, а также поиска клинических предикторов их эффективности.

Цель исследования

Определение сравнительной эффективности, переносимости и особенностей нормотимического действия новых антиконвульсантов (ВН, ЛАМ, ТПМ) при профилактике рецидивов БАР.

Задачи исследования

1. Сравнить эффективность и особенности клинического действия антиконвульсантов (ВН, ЛАМ, ТПМ) при вторичной профилактике рецидивов у больных с БАР;

2. Сравнить переносимость антиконвульсантов (ВН, ЛАМ, ТПМ) при профилактике рецидивов БАР;

3. Разработать дифференцированный клинический прогноз противорецидивной эффективности антиконвульсантов у больных с БАР;

4. Разработать оптимальную методику и практические рекомендации по дифференцированной профилактической терапии БАР с применением антиконвульсантов.

Научная новизна исследования:

Впервые в сравнительном аспекте изучена профилактическая эффективность и переносимость ВН, ТПМ и ЛАМ. Показано, что исследованные препараты обладают примерно равной профилактической эффективностью при БАР. Установлено, что препараты различаются по спектру нормотимической активности, силе воздействия на аффективную симптоматику разных полюсов: ВН и ТПМ превосходят ЛАМ по способности редуцировать маниакальную симптоматику. В то же время, ЛАМ в большей степени, чем другие препараты, уменьшает выраженность депрессивной симптоматики, а ТПМ одинаково эффективно воздействует на симптоматику обоих полюсов.

В настоящем исследовании впервые был проведен сравнительный анализ переносимости профилактической терапии ТПМ, ВН и ЛАМ, который показал, что наибольшее число побочных эффектов наблюдается в группе ТПМ, по сравнению с ВН и ЛАМ. ЛАМ оказался наиболее хорошо переносимым препаратом. В группе ТПМ преобладают когнитивные побочные эффекты в виде нарушения внимания и памяти, в группе ВН - диспептические явления и кожные высыпания, в группе ЛАМ - диарея и кожные высыпания.

Также впервые в ходе исследования было установлено, что наибольшее значение для эффективности профилактической терапии антиконвульсантами (как для всех, так и для каждого препарата в отдельности) имеет вариант диагноза. Более репрезентативен вариант диагноза по

05М-1У с учетом выделения БАР-П, который позволяет строить наиболее статистически значимые прогностические модели по сравнению с диагнозом по МКБ-10 (деление на психотические и непсихотические формы БАР). Антиконвульсанты оказались более эффективны при типичном БАР первого типа без психотических черт по сравнению с другими диагностическими вариантами. Самым эффективным препаратом в независимости от варианта диагноза является ВН. По сравнению с ТПМ и ЛАМ он несколько более эффективен в отношении терапии БАР-1 с психотическими чертами. ЛАМ наиболее эффективен при БАР-Н, а ТПМ - при БАР-1, в том числе с психотическими чертами.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявленные в результате исследования сравнительные особенности клинического действия антиконвульсантов (ВН, ЛАМ и ТПМ) позволяют на практике дифференцированно подходить к выбору препарата для проведения вторичной профилактической терапии БАР в зависимости от характера течения заболевания и соматоневрологического статуса пациента. Такой подход позволяет добиться не только большей эффективности и безопасности терапии, но и позволяет сократить сроки достижения стабилизации состояния пациента, сокращает частоту госпитализаций и уменьшает выраженность социальной дезадаптации, связанной с развитием аффективных фаз. При лечении пациентов с БАР это особенно важно, так как речь идет о длительной терапии, и период первичной оценки эффективности нормотимика составляет не менее одного года.

На основании полученных в исследовании результатов разработаны практические рекомендации по повышению эффективности профилактической терапии БАР.

Работа выполнена в отделе терапии психических заболеваний ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Министерства здравоохранения РФ.

Внедренне результатов исследования в практику

Основные результаты работы внедрены в лечебно-диагностическую работу ФГБУ «МНИИП» Минздрава России, сомато-психиатрического отделения Клинической больницы № 85 Федерального медико-биологического агентства, городской клинической психиатрической больницы № 4 им. П.Б. Ганнушкина. Они используются в образовательных программах клинических ординаторов и аспирантов, а также врачей-психиатров при проведении циклов повышения квалификации.

Публикации п апробация результатов исследования

По результатам исследования сделан доклад на Общероссийской конференции «Реализация подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (2007-2011 гг.)» (Москва, 28-30.10.2008 г.). Результаты работы также докладывались на конференциях отдела психофармакотерапии ФГБУ

«МНИИП» Минздрава России. По материалам исследования было опубликовано 5 работ, в том числе в 4 изданиях, рекомендованных ВАК России. Диссертация апробирована на заседании проблемной комиссии «Терапия психических заболеваний» ФГБУ «МНИИП» Минздрава России 21 июля 2014 года.

Объем и структура диссертации

Текст диссертации изложен на 165 страницах машинописного текста, из них 159 страниц основного текста. Работа содержит введение, четыре главы, заключение, выводы, список литературы, приложения. Диссертация иллюстрирована таблицами, рисунками и клиническими наблюдениями. Список литературы включает 233 наименования, в том числе 42 отечественных и 191 зарубежных источника.

Методология и методы исследования

Набор пациентов проходил на базах ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Минздрава РФ, городской клинической психиатрической больницы №4 им. П.Б. Ганнушкина г. Москвы, соматопсихиатрического отделения Клинической больницы № 85 Федерального медико-биологического агентства МЗ РФ, а также в психоневрологических диспансерах №5 и №21 г. Москвы в период с 2003 по 2007 гг.

В исследование отбирались амбулаторные и стационарные больные в возрасте от 18 до 65 лет, давшие добровольное согласие на участие в исследовании, с диагнозом по МКБ-10: БАР (Р31). Длительность заболевания к моменту начала профилактической терапии должна была составлять не менее 2 лет. За год, непосредственно предшествовавший началу профилактической терапии, у больного должно бьио наблюдаться не менее двух эпизодов разного аффективного полюса.

Критериями исключения при наборе больных являлись беременность и период лактации у женщин, наличие суицидальных мыслей, наличие декомпенсированных заболеваний почек, печени, сердечно-сосудистой системы, онкологические заболевания, эпилепсия, органические заболевания ЦНС, клинически значимые отклонения от нормы лабораторных показателей, лекарственная или алкогольная зависимость.

Методом стратификационной рандомизации было включено 90 пациентов с диагнозом БАР (34 мужчины и 56 женщин). Средний возраст больных составил 40,8±12,7 года, средняя длительность заболевания - 14,1±9,4 лет. Среди включенных в исследование больных было 67 (74%) с диагнозом БАР без психотических симптомов и 23 (26%) - БАР с психотическими симптомами.

Открытым методом больные распределялись в одну из трех терапевтических групп, в которых в течение последующего года (52 недели) применялась монотерапия ВН, ЛАМ или ТПМ.

Клинико-демографические характеристики терапевтических групп представлены в табл. 1. Таблица 1. Клинико-демографнческие характеристики больных в группах ВН, ЛАМ и ТПМ

Показатели ВН ЛАМ ТПМ

Общее число пациентов в группе 29 31 30

Пол: муж./жен. 11/18 12/19 11/19

Возраст 40,9 ± 12.8 43,5 ± 12,8 37,8 ± 13,0

Средняя длительность заболевания (80) 14,8 ±9,7 13,7 ±9,3 13,9 ±9,5

Средний вес (кг) 74,2±11,6 74,1±15,3 72,2±7,5

Диагноз по МКБ-10, число пациентов

БАР без психотических черт, п/% 24 / 82,8% 25 / 80,6% 18/60,0%

БАР с психотическими чертами, п/% 5/17,2% 6 / 19,4% 12/40,0%

Сумма баллов по шкале САГ до начала терапии (БО) 74,5±7,1 74,0±12,0 73,7±12,4

Сумма баллов по опроснику \VHOQOL-BREF (БР) 80,0 ± 8,8 78,0 ± 14,0 83,1 ±11,0

Оценка по шкале CGI-BP (тяжести), п (%)

Мания

Здоров 26 (89,7%) 31 (100%) 28 (93,3%)

пограничное состояние 0 0 1 (3,3)

слабые психические нарушения 1 (3,4%) 0 0

умеренные психические нарушения 0 0 0

выраженные психические нарушения 1 (3,4%) 0 1 (3,3%)

тяжелые психические нарушения 1 (3,4%) 0 0

крайне тяжелые психические нарушения 0 0 0

Депрессия

Здоров 27 (93,1%) 27 (87.1%) 23 (76,6%)

пограничное состояние 0 0 1 (3,3)

слабые психические нарушения 2 (6,9%) 1 (3,2) 2 (6,7%)

умеренные психические нарушения 0 0 1 (3,3%)

выраженные психические нарушения 0 1 (3,2%) 3 (10,0%)

тяжелые психические нарушения 0 2 (6,5%) 0

крайне тяжелые психические нарушения 0 0 0

Биполярное расстройство

Здоров 24 (82,8%) 27(87,1%) 20 (66,7%)

пограничное состояние 0 0 3(10,0%)

слабые психические нарушения 4(13,8%) 1 (3,2%) 3(10,0%)

умеренные психические нарушения 0 0 0

выраженные психические нарушения 0 1 (3,2%) 4(13,3)

тяжелые психические нарушения 1 (3,4%) 2 (6,5%) 0

крайне тяжелые психические нарушения 4(13,8%) 0 0

Статистически значимых различий по основным клинико-демографическим характеристикам между терапевтическими группами не было.

Исследуемые препараты назначались в период очередного аффективного эпизода или в ремиссии. Оценка эффективности профилактической терапии начиналась с 9-й недели от момента включения пациента в исследование, т.к. в этот период выраженность актуальной

психопатологической симптоматики у больных, включенных в период острой фазы и в период ремиссии, становилась сопоставимой, и сформированные терапевтические группы не имели статистически значимых различий при оценке по шкале Общего Клинического Впечатления (CGI-BP-S) (Spearing М.К., 1997) (см. табл. 1). Таким образом, период оценки профилактического эффекта составил 44 недели (308 дней).

Переносимость профилактической терапии оценивалась посредством регистрации всех неблагоприятных явлений (НЯ), возникавших в ходе исследования, а также с помощью Шкалы оценки побочного действия (UK.U) (Lingjaerde О. et al., 1987).

Уровень социальной адаптации больных оценивался с помощью шкалы Глобального функционирования (GAF) (Bodlund О., 1994), а качество жизни больных - короткой версии опросника ВОЗ (WHOQOL-BREF) (The WHOQOL Group, 1998).

Основным критерием эффективности профилактической терапии была оценка по 3-балльной врачебной шкале глобальной профилактической эффективности (экспертная оценка), которая позволяет учитывать все виды количественной редукции аффективной симптоматики (продолжительность, количество приступов, выраженность по амплитуде):

1 - значительный эффект, полные респондеры (ПР) — полное или значительное (более чем на 75%) сокращение суммарной длительности аффективной симптоматики и/или переход течения болезни на субклинический уровень;

2 - частичные респондеры (4P) — сокращение суммарной длительности и выраженности аффективных эпизодов от 50% до 75% и/или переход аффективных расстройств на амбулаторный уровень, не требующий назначения других препаратов, госпитализации больного или выдачи больничного листа;

3 - незначительный эффект, нон-респондеры (HP) — сокращение суммарной длительности и выраженности аффективной симптоматики менее чем на 50% и/или увеличение степени тяжести течения аффективного расстройства, т.е. все остальные варианты динамики.

Для оценки профилактического эффекта сравнивалась длительность аффективной симптоматики в лечебном и контрольном периодах с определением ее доли в процентах, а также число перенесенных аффективных или аффективно-бредовых эпизодов за время наблюдения.

Для оценки глобальной эффективности терапии использовался анализ выживаемости (метод Каплана-Мейера), основанный на учете выбывания пациентов из исследования с последующим анализом причин прекращения терапии.

Статистический анализ проводился с использованием ППП Statistica версия 8.0. Анализ эффективности проводился с использованием LOCF-анализа (последнее наблюдение, продвинутое вперед) и СО-анализа (учет только пациентов, закончивших исследование). Учет безопасности препаратов и побочных эффектов проводился с помощью LOCF-анализа.

Терапевтические группы сравнивались между собой с помощью Медианного теста (для сравнения трех и более независимых групп) и теста Манна-Уитни (для парного сравнения независимых групп). Тест Вилкоксона применялся для сравнения показателей одной группы до начала терапии и по результатам терапии в исследовании (сравнение двух зависимых переменных). Методика ANOVA по Фридману использовалась для оценки динамики в группе за весь период исследования (сравнение трех и более зависимых показателей). Кроме того, использовалась методика ANOVA по Краскелу-Уоллису для сравнения показателей веса между группами в исследовании. Для оценки параметра прерывания терапии использовался анализ выживаемости с применением F-критерия Кокса (О.Ю. Реброва, 2002, В. Боровиков, 2003, Э.А. В уколов, 2004, A.A. Халявин, 2008).

Для выявления факторов, влияющих на эффективность профилактической терапии и построения моделей, использовались ранговый коэффициент корреляции Спирмена и многофакторный дисперсионный анализ (MANOVA). С помощью MANOVA было исследовано влияние на эффективность профилактической терапии (респондер/нонреспондер) демографических и клинических факторов, а также варианта диагноза и терапии. В качестве порога статистической значимости для F-критерия переменных в построенных моделях MANOVA использовался р < 0,05.

Положения, выносимые на защиту

1) ВН, ЛАМ и ТПМ различаются по эффективности и имеют собственные особенности клинического действия при вторичной профилактике рецидивов БАР.

2) ВН, ЛАМ и ТПМ различаются по противорецидивной эффективности в отношении маниакальной и депрессивной симптоматики, а также в зависимости от варианта диагноза БАР.

3) Профиль переносимости и частота побочных эффектов при длительной терапии у ВН, ЛАМ и ТПМ различны.

4) ВН, ЛАМ и ТПМ имеют разные клинические предикторы эффективности противорецидивной терапии.

Основное содержание работы

Сравнительная профилактическая эффективность

Полностью завершили исследование 61 (67,8%) из 90 пациентов включенных в исследование. Из 29 (32,2%) преждевременно выбывших на разных этапах терапии больных 12 (13,3%) выбыли в связи с неэффективностью терапии, 9 (10%) - в связи с нежелательными явлениями (НЯ) и 8 (8,9%) больных преждевременно отозвали согласие.

Анализ Каплана-Мейера, основанный на учете выбывания пациентов из исследования в связи с любыми причинами (рис. 1), не выявил различий между группами - х2=3,285648, р = 0,19345, несмотря на значительно большее выбывание пациентов в группе ТПМ.

В группах ВН и ЛАМ неэффективность и непереносимость терапии были равноценными причинами выбывания (табл. 2). В группе ТПМ большее число больных (20%) выбыло из-за неэффективности, меньшее - в связи с КЯ (13%).

Число больных, выбывших из-за неэффективности терапии, в группе ТПМ (20%) было приблизительно вдвое больше, чем в группах ЛАМ (10,3%) и ВН (9,7%). Группа ЛАМ отличалась от других наименьшими показателями выбывания в связи с НЯ (6,5%) по сравнению с ВН (10,3%) и ТПМ (13,3%).

1,0

0,9

0,3

0,7

0,6

0.5

О-,

6

Л

щ <>

6-

¿Ц

п 1

О"';

О. 6-

а—

о —

□.....•

а

о......V

й-

ю

20 26 30 35 40 43 50 55 60

Недели терапии СМ^ше = 3.285648 р= 0,19345

— Валшроат натрия

Рисунок 1. Анализ выживаемости (метод Каплана-Мейера)

Таблица 2. Число пациентов, завершивших / выбывших из исследования с анализом причин

Показатели ВН (п/%) ЛАМ (п/%) ТПМ (п/%) Всего (п/%)

Всего пациентов 29(100%) 31 (100%) 30(100%) 90 (100%)

Завершившие исследование 21 (72,4%) 23 (74,1%) 17 (56,7%) 61 (67,8%)

Общее кол-во больных, прервавших прием по любой причине 8 (27,6%) 8 (25,8%) 13 (43,3%) 29 (32,2%)

Больные, прервавшие прием из-за недостаточной эффективности 3(10,3%) 3 (9,7%) 6 (20%) 12 (13,3%)

Больные, прервавшие прием из-за непереносимости 3(10,3%) 2 (6,5%) 4(13,3%) 9(10,0%)

Больные, прервавшие прием по другим причинам (в том числе отзыв информированного согласия) 2 (7,0%) 3 (9,7%) 3(10,0%) 8 (8,9%)

Анализ эффективности профилактической терапии исследуемыми антиконвульсантами по 3-балльной врачебной шкале глобальной профилактической эффективности, проведенный с использованием ИЗСИ- и СО-анализа (табл. 3) показал, что в группе ТПМ было наименьшее число ПР - 10 (58,8%)/15 (50,0%) [СО/ШСР], по сравнению с группой ВН - 13 (61,9%)/16 (55,2%) [СО/ШСР] и группой ЛАМ - 13(56,5%)/18(58,1%) [СО/ШСР]. Наибольшее число ЧР наблюдалось в группе ЛАМ - 9 (39,1%)/10 (32,3%) [СО/ШСР], в группах ВН и ТПМ было примерно одинаковое их количество - 6 (28,6%)/6 (20,7%) и 5 (29,4%)/6 (20,0) [СО/ШСР].

При анализе пациентов, закончивших исследование [СО], отмечалось примерно одинаковое число пациентов с отсутствием эффекта терапии или ухудшением состояния. Так, в группе ВН их было 2 (9,5%), ЛАМ - 1 (4,3%) и ТПМ -2(11,8%). Однако при применении ШСР-анализа число НР значительно возрастало. Наибольшее число НР было в группах ТПМ и ВН - 9 (30,0%) и 7 (24,1%), соответственно. В группе ЛАМ было только 3 (9,7%) таких пациентов.

В целом, ЛАМ превосходил другие препараты по суммарному проценту ПР и ЧР, затем следовал ВН, меньше всего больных, ответивших на терапию, наблюдалось в группе ТПМ.

Из числа пациентов, закончивших исследование, полное подавление фаз за 44 недели профилактической терапии в группе ВН наблюдалось у 12 (57,1%) пациентов, в группах ЛАМ - у 9 (39,1%) и ТПМ - 8 (47,0%). Статистически значимых различий между группами при применении медианного теста (х2 = 0,5065647 , р =0 ,7762) не установлено.

Таблица 3. Эффективность антнконвульсантов по врачебной шкале профилактической терапии (СО и ЬОСК-анализ)________

Терапевтические группы ВН ЛАМ ТПМ

Эффект СО ШСР СО ШСР СО шея

ПР 13(61,9%) 16(55,2%) 13(56,5%) 18(58,1%) 10 (58,8%) 15(50,0%)

ЧР 6 (28,6%) 6 (20,7%) 9(39,1%) 10(32,3%) 5 (29,4%) 6(20,0)

НР 2 (9,5%) 7(24,1%) 1 (4,3%) 3 (9,7%) 2(11,8%) 9(30,0%)

Статистическая значимость между группами (Медианный тест) -%г== 0,5643771, р= ,7541 (1 .ОСЬ) Тест Манна-Уитни при сравнении: ВН - ЛАМ р = 0,6; ВН - ТПМ р = 0,5; ЛАМ - ТПМ р = 0,2 (ШСИ)

Анализ результатов сравнительной профилактической эффективности исследуемых препаратов представлен в табл. 4.

Таблица 4. Сравнительная эффективность профилактического действия ВН, ЛАМ и ТПМ при БАР_

Показатели ВН ЛАМ ТПМ

Средняя величина суммарной длительности аффективной симптоматики в абсолютном (в днях) выражении [СО-

анализ1 за год

До начала профилактической терапии в исследовании 155,4 ±74,2 (50,5%) 149,1 ±65,1 (48,4%) 147,0 ±60,2 (47,7%)

В течение профилактической терапии в исследовании 28,9 ±53,2 (9,4%) 42,7 ±48,3 (13,9%) 39,0 ±55,3 (12,7%)

Процент сокращения длительности аффективной симптоматики в процессе профилактической терапии в % 81.4% 71,4% 73,5%

Вилкоксона тест (р) 0,000172 0,000831 0,000648

Продолжение таблицы 4. Сравнительная эффективность профилактического действия ВН, ЛАМ и ТПМ при БАР_

Статистическая значимость между группами (Медианный тест) - х2 = 7,196753, р = 0,0251 Тест Манна-Уитни при сравнении: не значимо

Среднее число перенесенных эпизодов за год [СО-анализ]

До начала профилактической терапии в исследовании 3,1 ±2,5 3,3 ±1,4 3,0 ± 1,5

В течение профилактической терапии в исследовании 1,0 ±2,9 1,2 ±0,8 1,1 ± 1,0

Процент сокращения среднегодовой частоты обострений в процессе профилактической терапии в % 67,7% 63,6% 63,3%

Вилкоксона тест (р) 0,000042 0,000083 0,000185

Статистическая значимость между группами (Медианный тест) - х2 = 6,85801, р - 0,0964 Тест Манна-Уитни при сравнении: не значимо

Диагноз [количество больных, завершивших исследование / количество больных с ответом на терапию (полным)]

БАР с психотическими чертами 4/4(2) 3/3(2) 6/6(5)

БАР без психотических черт 17/15 (11) 20/19(11) 11/9(6)

Влияние профилактической терапии на длительность эпизодов в абсолютном (дней/44 недели) и в процентном (%) выражении с преобладанием расстройств одного из полюсов (СО-анапиз):

Маниакального полюса

До начала терапии 59,0 ± 39,2 (19,2%) 56,0 ±47,6 (18,2%) 53,9 ±51,1 (17,5%)

В течение терапии 12,4 ± 39,9 (4,0%) 17,2 ± 11,9 (5,6%) 19,5 ±23,8 (6,3%)

Процент сокращения маниакальной симптоматики в процессе профилактической терапии в % 79,0% 69,3% 63,8%

Вилкоксона тест (р) 0,00017 0,00063 0,000871

Статистическая значимость между группами (Медианный тест) - х2 = 9,507492, р = 0,0186 Тест Манна-Уитни при сравнении: ВН — ТПМ р = 0,008

Депрессивного полюса

До начала терапии 85,3 ± 36,4 (27,7%) 105,8 ±60,9 (34,4%) 90,9 ±51,1 (29,5%)

В течение терапии 30,4 ± 46,2 (9,9%) 20,9 ± 43,4 (6,8%) 23,7 ± 30,8 (7,7%)

Процент сокращения депрессивной симптоматики в процессе профилактической терапии в % 64,4% 80,2% 73,9%

Вилкоксона тест (р) 0,0074 0,000007 0,000058

Статистическая значимость между группами (Медианный тест) - х2 = 15,840573, р = 0,00019 Тест Манна-Уитни при сравнении: ВН - ЛАМ р = 0,002

Их соотношение (М/Д)

До начала терапии 0,7 0,5 0,6

В течение терапии 0,4 0,8 0,8

Сила воздействия на маниакальную симптоматику по отношению к депрессивной (по способности сокращать длительность обострений) 1,2 0,9 0,9

Влияние профилактической терапии на частоту обострений в течение 44 недель с преобладанием расстройств (СО-анализ)

Маниакального полюса

До начала терапии 1,5 ± 1,1 1,2 ±0,7 1,1 ±0,9

В течение терапии 0,6 ± 0,8 0,7 ± 0,9 0,5 ± 0,6

Процент сокращения частоты маниакальных обострений в процессе профилактической терапии в % 60,0% 41,7% 54,5%

Вилкоксона тест (р) 0,005845 0,00813 0,009747

Продолжение таблицы 4. Сравнительная эффективность профилактического действия ВН, ЛАМ и ТПМ при БАР __

Статистическая значимость между группами (Медианный тест) -у_2 - 5,998992, р =0,006475 Тест Манна-Уитни при сравнении: ВН - ЛАМ р = 0,003

Депрессивного полюса

До начала терапии 1.4 ±0,7 2,0 ± 1,1 1,6 ±0,8

В течение терапии 0,7 ± 1,3 0,9 ± 1,0 0,9 ± 0,8

Процент сокращения частоты депрессивных обострений в процессе профилактической терапии в % 50,0% 55,0% 43,8%

Вилкоксона тест (р) 0,0060789 0,0006416 0,043088

Статистическая значимость между группами (Медианный тест) -%2 = 3,492835, р = 0,1831 Тест Манна-У итии при сравнении: не значимо

Их соотношение (М/Д)

До начала терапии 1,1 0,6 0,7

В течение терапии 0,9 0,8 0,6

Сила воздействия на маниакальную симптоматику по отношению к депрессивной (по способности сокращать частоту обострений) 1,2 0,8 1,2

Сравнительный анализ влияния каждого из препаратов на отдельные показатели течения заболевания выявил между ними ряд различий и позволил определить особенности их клинического действия. Как видно из табл. 4, в процессе профилактической терапии всеми препаратами существенно сократились суммарная длительность аффективной симптоматики (на 81,4% - 71,4%) и частота обострений (на 55,8% - 62,9%). Во всех группах различия по сравнению с контрольным периодом достигли статистической значимости.

Сокращение суммарной длительности аффективной симптоматики было наиболее выражено при применении ВН - 81,84% (155,4 ± 74,2 дней в контрольном периоде и 28,9 ± 53,2 - в профилактическом, р < 0,001). Несколько меньшим оно было при применении ЛАМ - 71,4% (149,1 ± 65,1 дней в контрольном периоде и 42,7 ± 48,3 - в профилактическом, р < 0,0001) и ТПМ - 73,5% (147,0 ± 60,2 дней в контрольном периоде и 39,0 ± 55,3 дней - в профилактическом, р < 0,001). Статистически достоверных различий между группами по данному признаку выявлено не было.

Сокращение среднегодовой частоты обострений было самым выраженным при применении ВН и составило 67,7% (с 3,1 ± 2,5 до 1,0 ± 2,9, р < 0,0001). В группе ЛАМ оно составило 63,6% (с 3,3 ± 1,4 до 1,2 ± 0,8, р < 0,0001), в группе ТПМ - 63,3% (с 3,0 ± 1,5 до 1,1 ± 1,0, р < 0,001). Различия по данному признаку между группами не достигали статистической значимости.

Таким образом, можно заключить, что ВН, ЛАМ и ТПМ были эффективны у больных с различными клиническими вариантами БАР.

Сравнительный анализ эффективности препаратов в отношении воздействия на один из полюсов аффективной симптоматики показал, что сокращение продолжительности маниакальной симптоматики в группе ВН составило 79,0% (с 59,0 ± 39,2 дней до 12,4 ± 39,9 дней, р < 0,001), у ЛАМ - 69,3% (с 56,0 ± 47,6 дней до 17,2 ± 11,9 дней год, р < 0,001), у ТПМ - 63,8% (с 53,9 ±51,1

дней до 19,5 ± 23,8 дней, р < 0,001). Статистическая значимость различий между препаратами (тест Манна-Уитни) при попарном сравнении была р = 0,008 между ВН и ТПМ.

Статистически значимое сокращение частоты маниакальных эпизодов наблюдалось во всех группах: в группе ВН - на 60,0% (с 1,5 ± 1,1 до 0,6 ± 0,8, р < 0,01), в группе ЛАМ - на 41,7% (с 1,2 ± 0,7 до 0,7 ± 0,9, р = 0,01), а в группе ТПМ - на 54,5% (с 1,1 ± 0,9 до 0,5 ± 0,6, р = 0,01). Между группами ВН и ЛАМ (р=0,003) статистические различия достигли значимости.

Таким образом, все препараты оказывали противорецидивное действие в отношении маниакальных фаз. Наиболее выраженным оно было в группе ВН. В группе ЛАМ наблюдался наименьший эффект, ТПМ занимал промежуточное положение.

В отношении воздействия препаратов на продолжительность депрессивной симптоматики самым эффективным оказался ЛАМ - редукция составила 80,2% (с 105,8 ± 60,9 дней до 20,9 ± 43,4 дней, р < 0,0001). ТПМ сокращал длительность депрессивной симптоматики на 73,9% (с 90,9 ± 51,1 дней до 23,7 ± 30,8 дней, р < 0,0001), а ВН на 64,4% (с 85,3 ± 36,4 дней до 30,4 ± 46,2 дней, р < 0,01). Разница между группами ВН и ЛАМ (р = 0,002) достигла статистической значимости.

Наиболее значительное уменьшение числа депрессивных эпизодов наблюдалось в группе ЛАМ - 55,0% (с 2,0 ± 1,1 до 0,9 ± 1,0, р < 0,001). В группе ВН наблюдалась 50,0% редукция частоты депрессивных обострений (с 1,4 ± 0,7 до 0,7 ± 1,3, р < 0,01), а в группе ТПМ наблюдалось наименьшее сокращение числа депрессивных фаз - 43,8% (с 1,6 ± 0,8 до 0,9 ± 0,8, р < 0,05). Статистической разницы между группами по данному показателю выявлено не было.

Полученные результаты свидетельствуют об эффективности всех исследуемых препаратов в отношении фаз обоих полюсов, с преимущественным воздействием ВН на маниакальную, а ЛАМ на депрессивную симптоматику, что согласуется с имеющимися данными литературы (Мосолов С.Н., 1983, 1991, 1996, Мосолов С.Н и соавт., 1994, Кузавкова М.В., 2001, Са1аЬгезе Ш., Ое1исЫш С.А., 1990, Во\у(1еп С.Ь. е1 а1„ 2000, Во\ус1еп С.Ь., 2001, Во\ус1еп С.Ь. е1 а1„ 2002, СакЬгеве .1.11. е1 а1., 2002). ТПМ занимает промежуточное положение, т.е. редуцирует маниакальную симптоматику слабее, чем ВН, а депрессивную - не так значительно как ЛАМ.

Анализ эффективности исследуемых антиконвульсантов в отношении БАР с быстроциклическим течением показал следующие результаты. В группе ВН из И пациентов с быстроциклическим течением завершило исследование 8. У них количество аффективных эпизодов уменьшилось на 68,9% (р = 0,011) в лечебном периоде по сравнению с контрольным. В группе ЛАМ из 8 пациентов выбыло двое. Процент сокращения числа аффективных эпизодов -72,7% (р = 0,028). В группе ТПМ из 9 пациентов выбыло 4. Частота фаз сократилась на 81,5% (р = 0,043). Статистических различий между группами обнаружено не было.

При проведении профилактической терапии любым из препаратов отмечалось смягчение симптоматики маниакальных эпизодов, ослабление выраженности характерной триады симптомов

- повышенного настроения, идеаторного и двигательного возбуждения, а также гневливости, нетерпимости, раздражительности. Пациенты становились более конформными. У большинства из них маниакальные приступы уже не достигали прежней остроты и часто протекали на уровне гипоманиакальных эпизодов. У части больных на высоте аффективного приступа появлялась фрагментарная критика по отношению к своему состоянию, и в попытках преодолеть болезненное состояние, пациенты сами обращались за помощью к врачу.

В депрессивных приступах претерпевала изменение, прежде всего, идеаторная, моторная заторможенность и витальное ощущение тоски. Кроме того, теряли свою насыщенность идеи самообвинения, самоуничижения, суицидальные мысли. У многих пациентов существенно уменьшалась степень тяжести депрессивных расстройств.

В аффективных фазах с психотической симптоматикой редуцировалась как аффективная составляющая, так и выраженность психотических симптомов. Критика к болезненным переживаниям формировалась значительно раньше, чем в контрольном периоде.

Постепенно развернутые фазы во всех группах переходили на амбулаторный уровень, не требующий госпитализации. У некоторых пациентов отмечалось полное прекращение фазообразования, вследствие чего, быстро улучшалось качество жизни и повышалась социальная адаптация.

Оценка динамики показателей глобального функционирования пациентов проводилась с помощью шкалы вАИ (СО-анализ). Значение среднего балла по вАР к концу исследования в группе ТПМ увеличивалось на 7,5% (с 73,7±12,4 до 79,7 ± 8,5, р < 0,05), в группе ВН - на 7,1% (с 74,5±7,1 до 79,8±5,7, р < 0,01), а в группе ЛАМ - на 6,62% (от 74,0±12,0 до 78,9 ± 9,9, р < 0,01). К окончанию терапии статистические различия между группами отсутствовали (табл. 5).

Таблица 5. Динамика показателей глобального функционирования (САГ) в процессе терапии ВН, ЛАМ и ТПМ (СО-анализ)___

Недели терапии ВН ЛАМ ТПМ

9 неделя (фон) 74,5±7,1 74,0±12,0 73,7±12,4

13 неделя 77,0±8,8 75,7±10,1 76,0±8,5

25 неделя 75,5±9,9 75,9±7,6 79,7±8,1*

37 неделя 78,4±8,2* 74,2±13,0 81,3±6,9»

52 неделя 79,8±5,7" 78,9±9,9" 79,7±8,5»

Различия с фоном (9 неделя) АШУА по Фрндмену Х!=15,67308, р=0,00349 Х!=Ю,67925, р=0,03042 Х!=14,57868, р=0,00566

Тест Вилкоксона *р<0,05 ••р<0,01 **р<0,01 *р<0,05

Различия между группами Медианный тест 9 неделя: х2=0,2660301, р=0,8755 52неделя: х!=3,313824, р=0,1907

Тест Манна-Уитни Статистических различий не выявлено.

Оценка качества жизни, проводимая с помощью короткой версии опросника ВОЗ (\VHOQOL-BREF), показала улучшение показателей качества жизни, достигшее статистической значимости по сравнению с фоном только в группе ТПМ (р = 0,03). Однако наибольший процент улучшения наблюдался в группе ЛАМ - 8,9%, затем в группе ВН - 6,5%, а наименьший процент улучшения - 5,8 % в группе ТПМ (табл. 6).

Таблица 6. Динамика показателей качества жизни по \VHOQOL-BREF

в процессе терапии ВН, ЛАМ и ТПМ (СО-анализ)

Недели терапии ВН ЛАМ ТПМ

9 неделя (фон) 80,0 ± 8,8 78,0 ± 14,0 83,1 ± 11,0

13 неделя 80,6 ± 8,3 79,7 ± 10,1 86,6 ± 14,3

25 неделя 84,0 ± 8,3 82,2 ± 10,6 83,7 ± 11,8

37 неделя 84,8 ± 7,0* 81,4 ± 11,0 85,2 ± 10,9

52 неделя 85,6 ±7,1» 85,6 ±8,4« 88,2 ± 12,3

Процент улучшения на 52-й неделе по сравнению с фоном 6,5% 8,9% 5,8%

Различия с фоном (9 неделя) ЛМ)\'Л по Фридмену Х:=15,17676, р = 0,00435 Х!=10,43192, р = 0,03375 Х'=5,582822, р = 0,23255

Тест Вилкоксона *р<0,05 •р<0,05 отсутствуют

Различия между группами Медианный тест 9 неделя: х2=1,907542, р = 0,3853 52 неделя: х:=0,758849, р = 0,6843

Тест Манна-Уитни Отсутствуют

Сравнительная переносимость и безопасность профилактической нормотимической терапии антиконвульсантами

Из табл. 7 видно, что наибольшее количество НЯ наблюдалось в группе ТПМ - 8 (26,7%). При его приеме преобладали психические побочные эффекты (нарушение памяти, нарушение концентрации) - у 3 (10,0%) (р < 0,001 при попарном сравнении с другими группами) и потеря в весе - у 4 (13,3%) (р < 0,001). Так, из-за острых явлений нарушения внимания (балл 3 по ики) выбыл 1 пациент, из-за нарушений памяти, затрудняющих функционирование (балл 2 по 1Жи), прервали прием препарата 2 пациента, и 1 выбыл из-за выраженных головных болей (балл 3 по ики). Следует отметить, что регистрируемая по шкале 1Жи потеря в весе наблюдалась у 4 пациентов, однако никто из них не прервал терапию. Все психические НЯ наблюдались в начале исследования, т.е. при наращивании доз препарата. Таким образом, из представленных данных видны наиболее характерные причины интолерантности ТПМ (когнитивные нарушения и потеря в весе), что согласуется с данными литературы (УаШагп Ь.М. й а1., 2002).

В группе ВН НЯ были выявлены у 6 (20,7%) больных. Наиболее выраженные НЯ наблюдались в начале терапии (т.е. при наращивании доз препарата), что заставило 3 пациентов прервать лечение (тошнота с рвотой, диарея, кожные высыпания), у 2 пациентов наблюдалось повышение веса, регистрируемое по шкале ШСи.

В группе ЛАМ было минимальное число НЯ - у 4 больных (12,9%). Из этих пациентов 2 выбыли из исследования по причине выраженной тошноты (балл 2 по 1Жи) и значительных

кожных высыпаний (балл 2 по 1Жи). Кроме того, в данной группе наблюдалась диарея и головная боль (балл 2 по 1Ж11).

Таблица 7. Сравнительная частота побочных эффектов при нормотимической терапии по шкале ИКЦ (ЮСТ-аналт)_

Побочные эффекты. ВН ЛАМ ТПМ

число пациентов / %

Психические Нарушения памяти - - 2 (6,7%)

Нарушения концентрации - - 1 (3,3%)

Желудочно- Диарея 1 (3,4%) 1 (3,2%)

кишечные Тошнота и рвота 1 (3,4%) 1 (3,2%)

Кожные высыпания 2 (7,0%) 1 (3,2%)

Прибавка в весе 2 (7,0%)'

Другие Потеря в весе - - 4(13,3%)

Головные боли - 1 (3,2%) 1 (3,3%)

Общее число побочных эффектов 6 (20,7%) 4 (12,9%) 8 (26,7%)

Анализ изменения веса в течение исследования (LOCF - анализ) показал, что усредненный показатель веса в группе ВН за 52 недели терапии увеличился на 2,2% (с 74,2 ± 11,6 до 75,8 ± 12,8 кг, р = 0,04), в то время как в двух других группах наблюдалось его уменьшение. Так, в группе ЛАМ отмечалось уменьшение веса на 2,3% (с 74,1 ± 15,3 до 72,4± 14,8 кг, р = 0,0007), а в группе ТПМ на 4,2% (с 72,2 ± 7,5 до 69,2 ± 7,2 кг, р = 0,00003). При попарном сравнении групп (тест Манна-Уитни) на 52-й неделе терапии статистическая разница была найдена между ВН и ТПМ, р = 0,03. Однако при сравнении трех групп антиконвульсантов (ANOVA по Краскелу-Уоллису) статистической разницы между группами обнаружено не было, р = 0,086.

Дифференцированный прогноз эффективности профилактическоГ! терапии антиконвульсантами

Для поиска значимых взаимосвязей между различными показателями использовался корреляционный анализ, в результате которого получены следующие результаты. В группе ВН статистической значимости достигли корреляции с баллом по GAF на 12 месяце терапии (+0,46, р<0,05), с выраженностью маниакальной симптоматики по YMRS на 12 месяце (-0,46, р<0,05), а также с наличием работы или обучением (+0,59, р<0,05). В группе ЛАМ не было обнаружено корреляций, достигших статистической значимости. В группе ТПМ наблюдались умеренные отрицательные корреляции с продолжительностью терапии в исследовании (-0,56, р<0,05), с баллом по GAF на момент включения в исследование (-0,72, р<0,05), а также выявились положительные корреляции с качеством жизни по WHO (+0,49, р<0,05) и семейным статусом (+0,34, р<0,05). Таким образом, результаты корреляционного анализа показали, что положительный профилактический эффект антиконвульсантов при БАР ассоциировался с более высоким социальным статусом (наличие семьи и работы), а также улучшением глобального функционирования и качества жизни. Обобщение данных, полученных при анализе всей выборки

пациентов, принимавших терапию антиконвульсантами в данном исследовании, показало, что наиболее важными показателями, имеющими независимое прогностическое значение для эффективности профилактической терапии антиконвульсантами, оказались возраст пациента, рабочий статус, вариант терапии (препарат), диагноз, а также качество жизни пациента (балл по WHO).

Влияние на эффективность профилактической терапии (респондер/нонреспондер) демографических и клинических факторов было изучено с помощью многофакторного дисперсионного анализа (MANOVA), который показал, что в каждой терапевтической группе были свои факторы, влияющие на достижение терапевтического ответа. Так, факторами увеличивающими шанс достижения положительного терапевтического ответа являлись: в группе ВН - рабочий статус, инвалидность, семейный статус, вариант диагноза, возраст манифестации и балл качества жизни по шкале ВОЗ; в группе ЛАМ - возраст пациентов, рабочий статус и диагноз; в группе ТПМ - GAF, первый эпизод, рабочий статус и возраст манифестации и вариант диагноза. Учитывая, что данное исследование было наблюдательным по дизайну, к интерпретации результатов данного анализа нужно подходить с осторожностью.

Влияние на эффективность профилактической терапии (респондер/нонреспондер) варианта диагноза и терапии, изученное с помощью многофакторного дисперсионного анализа (MANOVA), показало, что профилактическая терапия антиконвульсантами была несколько эффективнее для БАР-I по сравнению с БАР-I с психотическими чертами (F (1,82)=0,08013; р=077783), однако различия не достигли статистической значимости. Эффективность препаратов без учета диагноза была также различной. Наиболее эффективным был ВН, ЛАМ занимал промежуточное положение, а самая низкая эффективность была у ТПМ, но значимых статистических различий найдено не было (F(2,82)=0,70166; р=0,49871). Использование в качестве категориальных предикторов совместно диагноза и варианта терапии показало (рис. 2), что ВН был эффективнее, чем остальные препараты при профилактической терапии БАР с психотическими чертами. Однако следует заметить, что группа пациентов с психотическими чертами (аффективно-бредовое состояние), получавших ВН, была мала (5 человек), поэтому однозначная интерпретация этих данных затруднительна. ЛАМ был эффективнее при профилактической терапии БАР без психотических черт и, особенно, при БАР-Н типа, а у ТПМ эффективность профилактической терапии не отличалась при различных диагностических вариантах.

Вертикальная черта обозначает 0,95 доверительный интервал

2.«

2.2

' £ 2,0

1 1,8 0> ¿V

I1'6

о

'I м

■ а о

3. 1,2 1,0 0.8

6АР 5« пск*е'М4«*>га

С АСКХОКМСССИМИ «МртЭМИ

Диагноз поМКБ-10

5ЕВН 3~ЛАМ ^Г- та

Рисунок 2. Эффективность профилактической терапии антиконвульсантами в зависимости от диагностической категории МКБ-10 (дисперсионный анализ - ¡\lANOVA)

Учитывая разделение БАР на два типа в соответствии с классификацией ОЗМ-1У, была дополнительно построена модель, где была прослежена эффективность профилактической терапии антиконвульсантами соответственно такому разделению (рис. 3). Наиболее эффективным препаратом для профилактической терапии БАР-И типа оказался ЛАМ, в то время как пациенты с данным диагнозом в группе ТПМ имели наименьший шанс стать респондерами. ВН был эффективен в отношении обоих вариантов БАР, а также отмечалась его высокая эффективность в отношении БАР с психотическими чертами. ТПМ был наиболее эффективен при терапии БАР-1, в том числе, с психотическими чертами.

Р(4,81)=25830. р=0 Д4317 Вертикальная черта обозначает 0,95 доверительный интервал

Рисунок 3. Эффективность профилактической терапии антиконвульсантами в зависимости от диагностической категории РЭЛМУ (дисперсионный анализ - МАШУА)

Оценка достижения ответа на терапию при использовании категориальных (диагноз, препарат) и непрерывных факторов с помощью ковариационного анализа (ANCOVA) показала, что среди непрерывных факторов наибольшее прогностическое значение имело качество жизни, остальные континуальные факторы такие, как возраст, баллы по шкалам YMRS, MADRS, GAF не позволили построить статистически значимую модель. Таким образом, показатель качества жизни по WHO на момент включения в исследование был использован как коварианта. В целом построенная модель достигла статистической значимости р = 0,048. R2 была равна 0,57764, следовательно, процент объясненной дисперсии составил 58% (р = 0,07).

Так, в группе ВН все варианты диагнозов были практически равнозначны по возможности достижения положительного ответа на терапию (респондер). Пациенты с БАР-П типа в группе ЛАМ имели наибольшую возможность симптоматического улучшения, в то время как в группе ТПМ - наименьшую. В группе ТПМ респондерами чаще становились пациенты с диагнозом БАР-1 с психотическими чертами или без них.

Таким образом, данные, полученные с помощью корреляционного, регрессионного, дисперсионного и ковариационного анализов показали, что наибольшее значение для эффективности профилактической терапии антиконвульсантами (как для всех, так и для каждого препарата в отдельности) имел вариант диагноза. Диагностические критерии по DSM-IV с учетом выделения БАР-П были наиболее важны и позволяли строить наиболее статистически значимые прогностические модели по сравнению с диагностикой по МКБ-10 (деление на психотические и непсихотические формы БАР). Антиконвульсанты в целом были более эффективны при типичном БАР-1 типа без психотических черт. Самым эффективным препаратом в независимости от варианта диагноза был ВН. ВН был несколько более эффективным в отношении терапии БАР-1 с психотическими чертами. ЛАМ показал наибольшую эффективность при терапии БАР, и особенно, при БАР-Н. Профилактическая терапия ТПМ была наиболее эффективна при БАР-1, в том числе с психотическими чертами.

В ходе исследований была установлена взаимосвязь между ответом на терапию и такими показателями, как возраст (пациенты в возрасте от 30 до 49 лет имели худший терапевтический прогноз, чем пациенты других возрастных категорий), диагноз (пациенты с БАР-1 и БАР с психотическими симптомами имели большую вероятность достижения терапевтического эффекта, чем пациенты с БАР-И) и уровень функционирования (лучший эффект наблюдался у пациентов, с 70 и более баллами по шкале GAF). Анализ факторов по терапевтическим группам показал, что для профилактической эффективности ВН был важен семейный и профессиональный статус (семейные и работающие пациенты имели большую вероятность достижения терапевтического ответа), вариант диагноза (пациенты с БАР-1 без психотических симптомов и БАР-И имели

большую вероятность достижения терапевтического ответа); в группе ЛАМ - диагноз (пациенты с БАР-И имели большую вероятность достижения терапевтического ответа); в группе ТПМ -уровень функционирования (пациенты с более высоким уровнем функционирования (>70 баллов по шкале САИ) имели большую вероятность достижения терапевтического ответа), полярность первого эпизода (пациенты с первым эпизодом мании имели большую вероятность достижения терапевтического ответа), профессиональный статус (работающие и учащиеся пациенты имели большую вероятность достижения терапевтического ответа).

Результаты проведенного исследования, собственный клинический опыт и анализ данных литературы позволили нам обобщить данные по зависимости терапевтического эффекта того или иного препарата при профилактической терапии БАР от различных клинических и демографических факторов. Высокий социальный статус (наличие семьи и работы) оказался прогностически благоприятным для всех исследуемых препаратов.

Заключение

Результаты диссертационного исследования позволили сформулировать следующие выводы:

1. Вальпроат (ВН), топирамат (ТПМ) и ламотриджин (ЛАМ) обладают примерно равной профилактической эффективностью при биполярном аффективном расстройстве (БАР). Средняя продолжительность аффективной симптоматики достоверно сокращается при терапии ВН на 81,84%, ЛАМ - 71,4%, ТПМ - 73,5%, а частота аффективных эпизодов - на 67,7%, 63,3% и 63,6%, соответственно. По врачебной шкале оценки эффективности проводимой терапии значительный и частичный эффект (сокращение более чем на 50% частоты и длительности фаз) достигается в группе ВН у 75,9% больных, ЛАМ - 90,4%, ТПМ -70%. В группе ТПМ наблюдается наибольшая частота выбывания из исследования и меньший период времени до прерывания терапии, чем в группах ВН и ЛАМ. Различия между группами по оценке общей эффективности терапии не достигают статистической значимости ни в одном из примененных подходов (анализ выживаемости, процент респондеров и нонреспондеров, частота рецидивов, длительность аффективной симптоматики).

2. Препараты достоверно различаются по спектру нормотимической активности, силе воздействия на аффективную симптоматику разных полюсов: ВН и ТПМ превосходят ЛАМ по способности редуцировать маниакальную симптоматику. В то же время, ЛАМ в большей степени, чем другие препараты, уменьшает выраженность депрессивной симптоматики.

3. Частота побочных эффектов была максимальной в группе ТПМ (у 26,7% больных) по сравнению с ВН (у 20,7% больных) и ЛАМ (у 12,9%). Большинство побочных эффектов во всех группах наблюдается в начале исследования, т.е. на этапе наращивания дозировок. ВН, ЛАМ и ТПМ различаются по спектру нежелательных явлений: для ТПМ более характерны

нарушения внимания и памяти, в группе ВН - диспептические явления и кожные высыпания, в группе ЛАМ - диарея и кожные высыпания.

4. Наибольшее значение для эффективности профилактической терапии антиконвульсантами (как для всех, так и для каждого препарата в отдельности) имеет вариант диагноза БАР. Антиконвульсанты более эффективны при типичном БАР первого типа без психотических черт по сравнению с другими диагностическими вариантами. Самым эффективным препаратом в не зависимости от варианта диагноза является ВН. По сравнению с ТПМ и ЛАМ он несколько более эффективен в отношении терапии БАР-1 с психотическими симптомами. ЛАМ наиболее эффективен при БАР-Н, а ТПМ - при БАР-1, в том числе с психотическими симптомами. Исследование показало важность для дифференцированного выбора терапии правильного установления диагноза БАР-Н (преобладание в течении заболевания депрессивных фаз и гипоманиакальных состояний).

5. Эффект профилактической терапии ВН, ЛАМ и ТПМ ассоциируется с улучшением качества жизни, уровня функционирования больных, а также с более высоким социальным статусом (наличие семьи и работы).

Рекомендации и перспектива дальнейшей разработки темы Полученные результаты позволяют дифференцировано подходить к выбору препарата при назначении нормотимиков при вторичной профилактике БАР с целью повышения эффективности терапии, минимизации развития побочных эффектов, повышения качества жизни и уровня функционирования больных. Учитывая, что ВН оказывает большее профилактическое действие на маниакальную симптоматику, рекомендуется назначать его в качестве препарата первого выбора больным с БАР-1, у которых в течении заболевания преобладает маниакальная симптоматика, т.е. маниакальные фазы являются более дезадаптирующими по сравнению с депрессивными. Для тех больных с БАР-1, у которых преобладают депрессивные фазы, или у больных с БАР-Н целесообразно в качестве препарата первого выбора использовать ЛАМ. При наличии психотических симптомов в структуре аффективных эпизодов профилактическую терапию следует проводить ВН. ТПМ может использоваться в качестве альтернативы в случае неэффективности или непереносимости предшествующей терапии ВН, а также в связи с его несколько худшей переносимостью по сравнению с другими препаратами.

При выборе нормотимика для длительной профилактической терапии необходимо также учитывать спектр его наиболее частых побочных эффектов, избегая назначения тех препаратов, которые могут усугубить уже имеющиеся соматические проблемы пациента. Так, например, ВН следует назначать с осторожностью пациентам с избыточной массой тела, а ЛАМ - больным, склонным к аллергическим реакциям. Применение ТПМ при профилактике БАР оправдано у больных с БАР с повышенной массой тела.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мосолов, С.Н. Сравнительная эффективность и переносимость профилактической терапии карбонатом лития и вальпроатом натрия у больных биполярным аффективным расстройством после купирования маниакального эпизода [Текст] / С.Н. Мосолов, Е.Г. Костюкова, Д.Д. Федотов // Психическое здоровье - 2009. JVsll. С 32-39.

2. Открытое рандомизированное сравнительное 12-недельное исследование лития и вальпроата при маниакальных состояниях (Текст] / С.Н. Мосолов, Е.Г. Костюкова, С.Г. Капилетти, Д.В. Беленькая, A.A. Шафаренко, Д.Д. Федотов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова -2009, № 11. С 47-52.

3. Федотов, Д.Д. Сравнительная эффективность и переносимость вальпроата натрия, ламотриджина и топирамата при профилактической терапии биполярного и шизоаффективного расстройств [Текст] / Д.Д. Федотов, Е.Г. Костюкова, С.Н. Мосолов // Социальная и клиническая психиатрия -2010. - J\° 2, С. 72-79.

4. Профилактическое применение вальпроата натрия, ламотриджина и топирамата у больных с биполярным аффективным расстройством с частыми рецидивами [Текст] / Д.Д. Федотов, Е.Г. Костюкова, М.Я. Ладыженский, С.Н. Мосолов // Биологические методы терапии психических расстройств (доказательная медицина - клинической практике) / Под. ред. С.Н. Мосолова - М.: Издательство «Социально-политическая мысль», -2012. -С. 586-623.

5. Федотов, Д.Д. Дифференцированный прогноз эффективности профилактической терапии ламотриджином, вальпроатом и топираматом у больных с частыми рецидивами БАР первого и второго типов [Текст]/ Д.Д. Федотов, Е.Г. Костюкова, С.Н. Мосолов // Социальная и клиническая психиатрия-2014.-Т. 24,№3. -С. 77-83.

Подписано в печать: 27.08.14 Тираж: 100 экз. Заказ № 1194 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский проспект, д. 74 (495)790-47-77 \v\v\v.reglet.ru