Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Эффективность и безопасность применения "Ликопида" для лечения интерферон-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом C

На правах рукописи

ПАРФЕНТЕВА ИРИНА ВАДИМОВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

«ЛИКОПИДА» ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНТЕРФЕРОН-ИНДУЦИРОВАННОЙ НЕЙТРОПЕНИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

14.01.04 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 НОЯ 2014

Тюмень-2014 005554615

005554615

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования«Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации Чесноков Евгений Викторович

доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсами скорой и неотложной помощи Бюджетного учреждения высшего образования Ханты-Мансийского автономного округа-Югры «Ханты-Мансийская государственная медицинская академия» Кор-кнн Андрей Леонидович

доктор медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Хлынов Игорь Борисович

государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Московский клинический научно-практический центр» Департамента здравоохранения города Москвы по адресу: 111123, г. Москва, ш. Энтузиастов, 86

Защита диссертации состоится «17» декабря 2014г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01. при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу:625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации и на сайте vwvw.tyumsma.ru.

Автореферат разослан « 17 » октября 2014г. Ученый секретарь

диссертационного совета Т. Н. Василькова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Вирус гепатита С (ВГС) в настоящее время является одним из ведущих факторов патологии печени у человека. Частота выявляемое™ НСУ-инфекции достигает 3% в популяции (ЕЛ8Ь,2014). Число инфицированных вирусом гепатита С людей в мире около 200 миллионов и большинство из них не знают о своем заболевании, и о его возможных последствиях (ЪауапсЬуО.,2009;8ип .Г, 2010).Течение ХГС характеризуется постоянным повреждением гепатоцитов, избыточным образованием и накоплением в печени соединительной ткани с замещением ею паренхимы органа (БацкихС.,2012;НаровлянскийН.,2008). Как следствие у 30% больных ХГС в течение 10-30 лет формируется цирроз печени, у 5% гепатоцеллюлярная карцинома (Николаева Л.,2012;ЮМ, 2010; Регг .Г.,2006).

В течение последних двух десятилетий лечение пациентов с заболеваниями печени, связанными с НСУ-инфекцией, значительно продвинулось в результате накопленных знаний о механизмах данного заболевания, разработки методов диагностики и новых подходов к лечению и профилактике. Настоящее время ХГС - это курабельное заболевание, так как достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) ассоциировано с возможностью полной элиминации вируса и прекращением прогрессирования заболевания (ЕА8Ь,2014). Сочетание пегилированного альфа-интерферона (ПегИФН-а) и рибавирина в настоящее время является самой распространенной и доступной схемой лечения хронического гепатита С (БуеверовА.,2010;ИвашкинВ.,2013;ЕА8Ь,2011). Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХГС допускают также применение стандартных (коротких, не пегилированных) альфа-интерферонов (стИФН-а) в сочетании с рибавирином (ИвашкинВ.,2013), хотя в зарубежной практике они уже не используются (ЕА8Ц2011;ЕА8Ц2014). Основные факторы, влияющие на эффективность противовирусной терапии (ПВТ) - это генотип вируса, исходная вирусная нагрузка, фиброз печени и кинетика снижения виремии через 4 недели после начала ПВТ. Среди необходимых условий успешной терапии необходимо также выделить правильно подобранную дозу препаратов и регулярность их применения без снижения дозы и перерывов в лечении. Продолжительность терапии ИФН-а и рибавирином составляет от 16 до 72 недель (обычно 24-48 недель) в зависимости от генотипа вируса и динамики вирусной нагрузки в процессе лечения (ИвашкинВ.,2013;ЕА8Ц2011).

СтИФН-а/ПегИФН и рибавирину свойственны многочисленные побочные реакции, из-за которых 5% больных отказываются от лечения в начале курса, а 20% не доводят его до конца (ЕналееваД.,2012;8и1кош51аМ.,2011). К одним из частых нежелательных явлений (НЯ) относится развитие лейкопении и/или нейтропении периферической крови (ЖцановК.,2013). Частота встречаемости данного НЯ составляет 30-50% (БакулинИ.,2010). Клинически значимая нейтропения (нейтрофилы < 750 клеток/мкл) наблюдается у 6-24% пациентов (Моисееве.,20 11 ;НаровлянскийН.,2008;СамсоноваС.,201 гДОсНшсЫвоп 1,1999).Развит

ие клинически значимой нейтропении требует модификации дозы ИФН-а или его временной отмены, что может негативно повлиять на достижение устойчивого вирусологического ответа (БогомоловП.,2011;Ивашкин В.,2013).Снижение дозы ПегИФН/стИФН-а необходима при уровне лейкоцитов менее 750 кле-ток/мкл, и их временная отмена при числе нейтрофилов менее 500 клеток/мкл(ЕА8Ь, 2011) (табл. 1).

Таблица 1

Классификация лейкопении и нейтропении по степени тяжести(рекомендации ВОЗ)

Показатели, кл.х109/л Степень тяжести

лёгкая умеренная тяжёлая крайне тяжёлая

Лейкоциты 2,0-2,5 1,5-1,99 1,0-1,49 <1,0

Нейтрофилы 1,0-1,3 0,75-0,99 0,5-0,75 <0,5

Для лечения ИФН-индуцированной лейкопении и нейтропении традиционно используются препараты гранулоцитарного колоний стимулирующего фактора - филграстима (Нейпоген, Нейпомакс, Лейкостим) (Кузнецов С.,2010; Лобзин Ю.,2007; KoiralaR.,2014; KoskinasJ.,2009). Однако их применение имеет ряд существенных недостатков: высокая стоимость, парентеральный путь введения, ряд побочных эффектов, непродолжительное действие после отмены. Лекарственный препарат «Ликопид» (ЗАО «ПЕПТЕК», Россия, ЛС-001438-230911) является лекарственной формой глюкозаменилмурамилдипептида (ГМДП), который был охарактеризован в 1977 г. при изучении противоопухолевого препарата бластолизина-лизоцимного гидролизата Lactobacillus bulgaricus. ГМДП представляет собой универсальный минимальный компонент пептидогликана клеточных стенок практически всех известных бактерий и является естественным стимулятором иммунной системы человека. В организме здорового человека источником ГМДП служит нормальная микрофлора кишечника. С ГМДП связано иммуностимулирующее действие многих препаратов бактериального происхождения. Ликопид выпускается в форме таблеток по 1 мг и 10 мг для перорального применения и разрешен к применению у больных хроническими вирусными гепатитами. В литературе представлены данные о клинической эффективности применения Ликопида при инфекционных осложнениях у терапевтических и хирургических больных, в онкологии, дерматологии, кардиологии (Алибае-ваГ..2014;ГайсинаЭ.,2011 ;ГорскийВ.,2012;КонореевМ.,2012;ФазыловВ.,2012; Чу чковаН.,2013).

В доступной литературе представлено единичное исследование (Мангуше-ва Я.Р., 2010;Фазылов В.Х., 2012), где оценивалась эффективность Ликопида в коррекции нарушений фагоцитарных механизмов защиты при проведении ПВТ у пациентов с хроническим гепатитом С. В этом исследовании 36 пациентам (10 больных, получавших ПегИФН-а2а и 26 - стИФН-а с рибавирином) с нейтропенией средней степени тяжести, развившейся на ранних сроках ПВТ (14-й месяц), был назначен Ликопид (по 1 мг 2 раза в день в течение 20 дней суб-

4

лингвально). Результат был положительный. Однако, следует отметить, что в данной работе внимание исследователей не было акцентировано на эффективности применения Ликопида как препарата для лечения ИФН-индуцированной нейтропении, назначалась преимущественно детская доза препарата (2 мг/сут) взрослым пациентам, использовалась единственная схема назначения данного препарата, не оценивалась продолжительность его действия после отмены и отсутствуют сведения о влиянии Ликопида, как иммуномодулятора, на характер вирусологического ответа больных ХГС.

Таким образом, известное стимулирующее действие Ликопида на нейтро-фильные гранулоциты, пероральный способ применения, практически отсутствие побочных эффектов и не высокая стоимость делают его перспективным в изучении коррекции ИФН-индуцированной нейтропении у больных ХГС. Возможности применения Ликопида у данной категории пациентов остаются малоизученными.

Цель исследования

Изучить клиническую эффективность и безопасность применения «Ликопида» для лечения интерферон-индуцированной лейкопении и нейтропении у больных хроническим вирусным гепатитом С. Задачи исследования

1. Изучить сроки противовирусной терапии на которых возможно развитие нейтропении средней и тяжелой степени у больных ХГС, получающих лечение стИФН-а/ПегИФН-а в сочетании с рибавирином.

2. Оценить эффективность применения Ликопида для коррекции лейкопении и нейтропении у больных ХГС без цирроза печени.

3. Выработать наиболее оптимальный режим назначения Ликопида (доза, продолжительность терапии) у данной категории пациентов.

4. Оценить безопасность применения Ликопида для коррекции лейкопении и нейтропении у больных ХГС.

5. Оценить возможное влияние Ликопида, как иммуномодулирующего препарата, на достижение устойчивого вирусологического ответа у больных ХГС на фоне противовирусной терапии стИФН-а/ПегИФН-а и рибавирином.

Научная новизна

Впервые изучено применение Ликопида у больных ХГС с различной степенью тяжести ИФН-индуцированной нейтропении.

Впервые изучены различные по дозировке и продолжительности назначения схемы применения Ликопида с целью выбора наиболее оптимального режима лечения данной категории больных.

Впервке проведена оценка влияния различных доз Ликопида на безопасность и характер вирусологического ответа больных ХГС, получающих противовирусную терапию стИФН-а/ПегИФН-а и рибавирином.

Практическая значимость работы

1. Предложено три схемы лечения ИФН-индуцированной нейтропении препаратом Ликопид у больных хроническим гепатитом С без цирроза печени.

2. Определена наиболее оптимальная схема назначения Ликопида для лечения ИФН-индуцированной нейтропении (20 мг/сут в течение 20 дней), одинаково эффективно действующая у больных хроническим гепатитом С не зависимо от генотипа вируса, исходной величины вирусной нагрузки и типа применяемого интерферона-а.

3. Показана клиническая безопасность применения Ликопида в дозировке 1020 мг/сут в течение 10-20 дней у больных хроническим гепатитом С, получающих лечение препаратами стИФН-а/ПегИФН-а и рибавирина. Внедрение результатов исследования

Полученные данные используются в работе врачей отделений гастроэнтерологии и инфекционных заболеваний ГАУЗ ТО «Консультативно-диагностического центра» города Тюмени. Апробация работы

Результаты работы были доложены на Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы гепатологии» (Тюмень, 2014); на Конгрессе Уральского федерального округа «Человек и лекарство, Урал-2014» (Тюмень, 2014).

Апробация работы состоялась Об октября 2014 годана заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» Тюменской государственной медицинской академии. Объём и структура работы

Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 5 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 52 отечественных и 72 иностранных источников. Работа содержит 14 таблиц и 12 рисунков. Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Применение Ликопида у больных хроническим гепатитом С и интерферон-индуцированной нейтропенией средней и тяжелой степени не оказывает влияния на общий уровень лейкоцитов периферической крови.

2. Применение Ликопида у больных хроническим гепатитом С и интерферон-индуцированной нейтропенией средней и тяжелой степени в дозировке 1020 мг/сут достоверно повышает уровень нейтрофилов периферической крови к 10-му дню приема препарата.

3. Оптимальной схемой назначения Ликопида для лечения интерферон-индуцированной нейтропении средней и тяжелой степени у больных хроническим гепатитом С можно считать его использование в дозе 20 мг/сутки (по 10 мг 2 раза в день) в течение 20 дней.

4. Применение Ликопида у больных хроническим гепатитом С, получающих лечение препаратами стИФН-а/ПегИФН-а и рибавирина является безопасным.

5. Применение Ликопида у больных хроническим гепатитом С, получающих лечение препаратами стИФН-а/ПегИФН-а достоверно не влияет на частоту достижения устойчивого вирусологического ответа.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 4 в научных изданиях, рекомендованных перечнем ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работу было включено 93 пациента старше 18 лет, из которых 63 человека - основная группа, пациенты с ХГС, у которых на фоне курса противовирусной терапии препаратами стИФН-а/ПегИФН-а и рибавирина развилась нейтро-пения менее 1000 кл/мкл. Контрольную группу составили 30 человек - пациенты с ХГС у которых на фоне курса противовирусной терапии препаратами стИФН-а/ПегИФН-а и рибавирина не наблюдалось снижение нейтрофилов периферической крови менее 1000 кл/мкл и следовательно, не проводилась коррекция нейтропении. Контрольная группа взята для оценки влияния Ликопида на характер вирусологического ответа у больных ХГС.

В исследование не были включены пациенты с хроническим гепатитом другой этиологии, больные с циррозом печени, ВИЧ-инфекцией, сахарным диабетом, пациенты со среднетяжелыми (субкомпенсированными) и тяжелыми (декомпенсированными) формами соматических заболеваний. Дизайн исследования представлен в рисунке 1.

Клиническая характеристика пациентов основной группы: 63 пациента (30 мужчин и 33 женщины) с хроническим вирусным гепатитом С. Из них наивных 50 человек (79%) и 13 пациента (21%) ранее получавших противовирусную терапию. Из эпидемиологического анамнеза удалось установить, что предполагаемая длительность инфицирования больных НСУ составила 4,3±0,4 года. Средний возраст больных составил 37±8,7лет. Индекс массы тела 22,5±3,8 кг/м . Первый генотип НСУ имели 29 человек (46%), пациенты с не 1 генотипом (2/3) составили 34 человек (54%). Вирусная нагрузка до начала ПВТ была низкой (< 400.000 МЕ/мл) у 23 человек (37%), высокой (> 400.000 МЕ/мл) у 40 пациентов (63%). Лечение ПегИФН-а и рибавирином получали 33 больных (52%), стандартным ИФН-а (стИФН-а) и рибавирином - 30 человек (48%). Все пациенты основной группы имели степень фиброза печени Р< 2 по \letavir.

Клиническая характеристика пациентов контрольной группы (рис. 1): 30 пациентов (22 мужчин и 8 женщин) с хроническим вирусным гепатитом С. Из них наивных 30 человек (100%), пациентов, ранее получавших противовирусную терапию не было. Из эпидемиологического анамнеза удалось установить, что предполагаемая длительность инфицирования больных НСУ составила

3,4±0,6 года. Средний возраст больных составил 32,6±1,4лет. Индекс массы тела 24,5±0,6 кг/м2. Первый генотип НСУ имели 15 человек (50%), пациенты с не 1 генотипом (2/3) составили 15 человек (50%). Вирусная нагрузка до начала ПВТ была низкой (<400.000 МЕ/мл) у 18 человек (60%), высокой (>400.000 МЕ/мл) у 12 пациентов (40%). Лечение ПегИФН-а и рибавирином получали 10 больных (33,3%), стандартным ИФН-а (стИФН-а) и рибавирином - 20 человек (66,7%). Все пациенты контрольной группы имели степень фиброза печени Р< 2 по Ме1ау1г.

93 пациента

Опытная группа (63 пациента): Ним» -79* Геметкл 1/|*1-46Ч/54Х ЛегИФК-афмЗикрам -52S стКФН-«фи$«*и|жк -МЯ Контоольная rnvrma (30 пациентов): Иищ«|| -100% Лечи мим е-ОХ Гтопю l/«l-S0H/S0S cittoH-a*pm(**KpM - 66,754

Приурошн* нейтрофило» < 1000 кл/мхл

Схема!: Схеш21 Сим

Ликопид по 10 мг * 1 раз * Ликопид по 10 мг * 2 раза Ликопид по 10 мг * 2 риз

сутки-20дней • сутки-20дней в сутки-10дней

(п=10) (п»28) (п«25)

Оцет» урот» яеЬаэцкго« « центрефидо» пермферммовм <pow га 10, ZOffm пр*е»ж Лтапур и »ерм 30 дне» после его отмен»*

Рис. 1. Дизайн исследования

Режим противовирусной терапии

- Стандартный ИФН-а (Альтевир) по 3 млн. ME подкожно 3 раза в неделю;

- Пегилированный ИФН-а (Пегасис 180 мкг, ПегИнтрон 1,5 мкг/кг, Альге-рон 1,5 мкг/кг ) подкожно 1 раз в неделю;

- Рибавирин (Ребетол, Рибамидил) в суточной дозе 800-1200 мг в зависимости от массы тела;

- Длительность терапии - в зависимости от вирусологического ответа и генотипа HCV в течение 24-48 недель (у большинства пациентов обеих групп составила 24 недели). Случаев досрочного завершения лечения по причине развития нежелательных явлений или по желанию пациента не

было. Критерием успешного лечения считалось достижение устойчивого

вирусологического ответа - неопределяемая РНК HCV в сыворотке крови

через 24 недели после окончания противовирусной терапии (EASL, 2012,

2014).

Режимы назначения «Ликопида» для пациентов основной группы

Ликопид назначался пациентам при развитии нейтропении менее 1000 кл/мкл. В нашем исследовании нейтропения средней степени тяжести (1000-750 кл/мкл) была у 58,7% пациентов, тяжелой степени (750-500 кл/мкл) у 41,3% больных.

Схема 1: Ликопид по 10 мг (1 таб.) 1 раз в сутки (за 30 минут до еды внутрь или под язык) в течение 20 дней (п=10).

Схема 2: Ликопид по 10 мг 2 раза в сутки в течение 20 дней (п=28).

Схема 3: Ликопид по 10 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней (п=25).

Схема лечения выбиралась случайным образом. Критерием эффективности считалось увеличение нейтрофилов более чем на 30% от исходного на фоне приема препарата при Р<0,05.

Для решения поставленных задач обследование всех больных до начала противовирусной терапии включало: оценка жалоб, анамнез, физикальный осмотр, вычисление индекса массы тела;общий анализ крови; биохимический анализ крови; РНК HCV (качественный анализ); РНК HCV (количественный анализ); генотипированиеНСУ; HbsAg, ТТГ;ВИЧ; УЗИ органов брюшной полости. Оценка степени фиброза печени проводилась по наиболее распространенной в настоящее время шкале Metavir (F0-F4), где стадия FO-отсутствие фиброза печени, F1 - перипортальный фиброз, F2 - перипортальный фиброз в сочетании с единичными септами, F3 - перипортальный фиброз в сочетании с множественными септами, F4 - цирроз печени (Ивашкин В., 2011).Степень фиброза ткани печени определяли методом непрямой эластометрии с помощью аппарата «Fibroscan», а также путем вычисления индекса фиброза печени «F1B-4», который в настоящее время признан одним из самых точных лабораторных индексов, позволяющих определять наличие или отсутствие выраженного фиброза печени (F3-F4 по Metavir) (ThomsonB., 2008; Vallet-PichardA., 2007). Все лабораторные и инструментальные тесты проводились больным в лаборатории ГАУЗ ТО «Консультативно-диагностический центр» (г. Тюмень, ул. Мельни-кайте, 117).Обследование пациентов во время проведения противовирусной терапии проводилось на 4, 12, 24 неделях лечения, а также через 24 недели после ее завершения.

Дополнительное обследование при назначении Ликопида

OAK с подсчетом клеточного состава в камере Горяева на 10-й день, 20-й день приема препарата, а также через 15 и 30 дней после его отмены.

Регистрация результатов динамического обследования пациентов опытной и контрольной групп осуществлялась путем внесения сведений в специально разработанные для этого протокола карты.

Статистическая обработка полученного материала выполнена на персональном компьютере с помощью программы BioStat 5.8.4. Для оценки досто-

9

верности различий показателей между группами использовался непарный [-критерий Стьюдента при наличии нормальности распределения признака, где п - объем выборки, М - средняя величина вариационного ряда, е- стандартное отклонение, ш - стандартная ошибка среднего значения. Результаты выражали как М+ш. В случае, если распределение не было нормальным, использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. Нормальность распределения оценивали по критерию Шапиро-Уилка. Достоверными считались различия при уровне доверительной вероятности свыше 95% (ошибка Р< 0,05).

Данное исследование было одобрено Локальным Комитетом по Этике при ГАУЗ ТО «Консультативно-диагностический центр» по адресу: 625026, г. Тюмень, ул. Мельникайте, 117 (заседание ЛЭК № 4 от 23.01.2012), а также локальным комитетом по Этике при ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава России, 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54 (заседание ЛЭК №47 от 29.12.2012).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Всего по схеме назначения Лнкопида №1: 10 мг 1 раз в день в течение 20 дней, нами было пролечено 10 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С. Все 10 человек (4 мужчины и 6 женщин) ранее не получали противовирусную терапию. Средний возраст больных составил 38,3±3,8лет. Средний индекс массы тела 23,5±2,8 кг/м2. В данной группе пациентов нейтропения средней степени тяжести отмечалась у 5 пациентов (50%), тяжёлой степени у 5 пациентов (50%) и угрожающая жизни не зарегистрирована. Сроки противовирусной терапии, при которых возникла нейтропения менее 1000 кл/мкл были таковы: до 4-й недели ПВТ у 3 человек (30%), на 12 неделе у 5 пациентов (50%), после 12 недели у 2 человек (20%).

При назначении Ликопида по 10 мг 1 раз в сутки в течение 20 дней у пациентов с интерферон-индуцированной нейтропенией средней и тяжелой степени не зафиксирован достоверный рост уровня лейкоцитов периферической крови (табл.2).

Таблица 2

Динамика показателей уровня лейкоцитов и нейтрофилов периферической крови у больных ХГС с интерферон-нндуцнрованной нейтропенией,

прошедших курс лечения Ликопидом по схеме №1 (п=10)

Клетки крови До назначения Ликопида Лечение Ликопидом После лечения Ликопидом

10 дней 20 дней 30 дней

Лейкоциты (кл/мкл) Прирост 2848,8±201' 2870±1812 +0,7% 2976±3962 +4,5% 2630±3902 -7,7%

Нейтрофилы (кл/мкл) Прирост 886 ± ЮЗ3* 2130±5504 +141% 1430±258" +62%5 940±172* +6,1 %6

Примечание: Р,.: > 0,05; Р3-4 < 0,05; Р*>0,05.

ю

Однако, отмечался достоверный прирост уровня нейтрофилов уже к 10-му дню приема препарата (+141% от исходного значения, р<0,05). Несколько худший результат по количеству нейтрофилов был к 20-дню его применения (+62% от исходного значения, р<0,05). При данном режиме назначения Лико-пида достигнутый положительный эффект прироста числа нейтрофилов полностью утрачивался через 30 дней после его отмены (табл.2). Кроме того, практически половина пациентов (45%), получавших данную схему в дальнейшем были переведены на традиционную терапию коррекции нейтропении - препаратами филгристима (Лейкостим). Следовательно, данный режим применения Ликопида нельзя считать оптимальным.

Далее нами был проведен дополнительный анализ эффективности коррекции интерферон-индуцированной нейтропении препаратом Ликопид у больных ХГС в зависимости от генотипа вируса, исходной вирусной нагрузки и типа применяемого ИФН-а. Результаты представлены в таблице 3.

Таблт1а 3

Динамика уровня нейтрофилов периферической крови у больных ХГС с интерферон-индуцированной нейтропенией, получавших курс лечения

Ликопидом по схеме №1 в различных клинических группах

Группы пациентов п Нейтро- филы исходно (кл/мкл) Лечение Ликопидом После лечения Ликопидом

10 дней % 20 дней % 30 дней %

1 генотип 3 797±84' 2333± 11992 +194 1593± 429" +100 1030± З703 +29,5

Не 1 генотип 7 767+251 1623± ЗЗО2 +113 1950± 7684 +156 660± 2703 -14

ВН <400.000 МЕ/мл 4 770+39,41 1735± 1502 +125 925± 1484 +20 1185± 2153 +54

ВН >400.000 МЕ/мл 6 779+421 2005± 3602 +159 2195+ 4694 +184 776± 2243 -0,4

ПегИФН-а 4 717+451 1029± 3622 +44 1510± 7304 +112 930± 4703 +30

стИФН-а 6 815+39' 2602+ 6942 +221 1903± 5454 +134 946± 1593 +16

Примечание: Р,.2<0,05; Р,.3>0,05; Р2-4>0,05; ВН-вирусная нагрузка; % прироста (понижения) от исходного значения.

Полученные данные свидетельствуют, что у всех групп пациентов независимо от генотипа НСУ, исходной величины вирусной нагрузки и типа применяемого ИФН-а, наблюдался существенный прирост числа нейтрофилов (более чем на 30%) уже к 10-му дню приёма Ликопид (Р|.2<0,05). Данное повышение

сохранялось и к 20-му дню его применения, кроме группы пациентов с исходной низкой вирусной нагрузкой, однако различия показателей внутри каждой подгруппы между 10-м и 20-м днями не были достоверны (Р2-4>0,05). Через 30 дней после отмены Ликопида наблюдалось существенное понижение уровня нейтрофилов во всех клинических подгруппах, особенно у пациентов с не 1 генотипом вируса и больных с исходной высокой вирусной нагрузкой, и таким образом, достигнутый эффект утрачивался (Р1.з>0,05). Следует отметить небольшую выборку пациентов в каждой клинической группе (менее 10 человек), что могло отразиться на достоверности полученных результатов.

Таким образом, применение Ликопида в дозировке 10 мг 1 раз в день в течение 20 дней у больных с интерферон-индуцированной нейтропенией не влияет на общий уровень лейкоцитов периферической крови, однако достоверно повышает уровень нейтрофилов уже к 10-му дню приема препарата. Достигнутый результат прироста нейтрофилов утрачивается в течение 30 дней после его отмены. Следовательно, данный режим назначения Ликопида может быть рекомендован к использованию только для быстрого и кратковременного повышения числа нейтрофилов у данной группы больных. Однако, вследствие скорой утраты эффекта после отмены препарата, его нельзя считать оптимальным для лечения интерферон-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом С.

Всего по схеме назначения Ликопида №2: 10 мг 2 раза в день в течение 20 дней, нами было пролечено 28 пациентов (17 мужчин и 11 женщин) с хроническим вирусным гепатитом С. Из них наивных 23 пациента (82%) и 5 человек (18%) ранее получали противовирусную терапию. Средний возраст больных составил 38±1,8 лет. Средний индекс массы тела 22,5±0,98 кг/м2.В данной группе пациентов нейтропения средней степени тяжести отмечалась у 16 пациентов (57,1%), тяжёлой степени у 12 пациентов (42,9%) и угрожающая жизни не зарегистрирована. Сроки противовирусной терапии, при которых возникла нейтропения менее 1000 кл/мкл были таковы: до 4-й недели ПВТ у 15 человек (53,6%), до 12 недели у 10 пациентов (35,7%), после 12 недели у 3 человек (10,7%). Частота возникновения нейтропении у пациентов получавших пегили-рованныс ИФН-а и стандартные ИФН-а была практически одинаковая.

При назначении Ликопида по 10 мг 2 раз в сутки в течение 20 дней у пациентов с интерферон-индуцированной нейтропенией средней и тяжелой степени не зафиксирован достоверный рост уровня лейкоцитов периферической крови (табл.4). Однако, отмечался достоверный прирост уровня нейтрофилов уже к 10-му дню приема препарата (+38% от исходного значения, р<0,05).

Полученный положительный результат, но без дальнейшего роста числа нейтрофилов, сохранялся к 20-му дню его применения (+34% от исходного значения, р<0,05). Важно отметить, что у большинства пациентов достигнутый положительный эффект прироста нейтрофилов сохранялся по меньшей мере в течение 30 дней после отмены Ликопида (+43% от исходного значения, р<0,05).

Таблица 4

Динамика показателей уровня лейкоцитов и нейтрофилов периферической крови у больных ХГС с интерферон-нндуцированной нейтропенией, прошедших курс лечения Ликопидом по схеме №2 (п=28)

Клетки крови До назначения Ликопида Лечение Ликопидом После лечения Ликопидом

10 дней 20 дней 15 дней 30 дней

Лейкоциты (кл/мкл) Прирост 2367,5±126' 2438,7+256' +2,8% 2507±843' +5,8% 2758±184^ +16,3% 2550±203" +7,6%

Нейтрофи-лы (кл/мкл) Прирост 775,3±293 1074±734 +38% 1040±794 +34% 1044+99" +35% 1110,5±894 +43%

Примечание: Р,_2>0.05; Р3.4<0,05.

Далее нами был проведен дополнительный анализ эффективности коррекции интерферон-индуцированной нейтропении препаратом Ликопид у больных ХГС в зависимости от генотипа вируса, исходной вирусной нагрузки и типа применяемого ИФН-а. Результаты представлены в таблице 5.Полученные данные свидетельствуют, что у всех групп пациентов независимо от генотипа ПСУ, исходной величины вирусной нагрузки и типа применяемого ИФН-а, наблюдался существенный и достоверный прирост числа нейтрофилов (более чем на 30%) уже к 10-му дню приёма Ликопида (табл.5, Р|.2<0,05).

К 20-му дню применения Ликопида динамика числа нейтрофилов в различных клинических подгруппах была различна. Дальнейший прирост нейтрофилов отмечался только у пациентов с генотипом 1 ПСУ, с исходной низкой вирусной нагрузкой и получавших лечение ПегИФН-а. Наоборот, снижение числа нейтрофилов в группах пациентов с не 1 генотипом НСУ, с исходной высокой вирусной нагрузкой и получавших лечение стИФН-а. Однако, колебание уровня нейтрофилов между 10-м и 20-м днями его применения внутри каждой клинической подгруппы не было статистически достоверным (Р2^>0,05, табл. 5). Лучший результат к 20-му дню назначения Ликопида был у пациентов с 1 генотипом вируса, чем у больных не 1 генотипом НСУ, также у пациентов, получающих лечение ПегИФН-а, чем стИФН-а и рибавирином (Р" <0,05; Р*"*<0,05, табл.5). Не зависимо от генотипа вируса, исходной вирусной нагрузки и типа применяемого ИФН-а прирост уровня нейтрофилов после назначения Ликопида в дозе 20 мг/сут в течение 20 дней, сохранялся по меньшей мере в течение 30 дней после отмены препарата (Р1.з<0,05, табл.5).

Таким образом, применение Ликопида в дозировке 10 мг 2 раз в день в течение 20 дней у больных с интерферон-индуцированной нейтропенией не влияет на общий уровень лейкоцитов периферической крови, однако достоверно повышает уровень нейтрофилов уже к 10-му дню приема препарата. Применение Ликопида еще в течение 10 дней не вызывает дальнейшего достоверного

13

прироста числа иейтрофилов, особенно у пациентов с не 1 генотипом НСУ, с исходной высокой вирусной нагрузкой и получающих лечение стИФН-а. Достигнутый положительный результат роста чиста нейтрофилов сохраняется по меньшей мере в течение 30 дней после отмены препарата во всех клинических подгруппах. Следовательно, данный режим назначения Ликопида может быть рекомендован для всех пациентов, особенно для больных с 1 генотипом НСУ и пациентов, получающих противовирусную терапию ПегИФН-а и рибавирином.

Таблица 5

Динамика уровня нейтрофилов периферической крови у больных ХГС с интерферон-индуцированной нейтропенией, получавших курс лечения

Ликопидом по схеме №2 в различных клинических группах

Группы пациентов п Нейтро-филыис-ходно (кл/мкл) Лечение Ликопидом После лечения Ликопидом

Юдней % 20дней % ЗОдней %

1 генотип 16 750+421 1023± 912 +36,4 1120± 1204* +493 1067± 1063 +42,2

Не 1 генотип 12 809+371 1166± 1202 +44,6 926± 1744* +15 1153± 1503 +43

ВН <400.000 МЕ/мл 15 760±46,1' 1033± 952 +36 1046± 128" +38 1028± 883 +35

ВН >400.000 МЕ/мл 13 789±36,6' 1114± 1122 +41 1043± 1614 +33 1217± 1713 +55

ПегИФН-а 15 737±45' 1021± 852 +38,9 1239± 1464* +68,8 1027± 1613 +39,7

стИФН-а 13 836±102' 1129± 1412 +35,3 791± 7?4# -5,4 1175± 1023 +41

Примечание: Р,.2<0,05; Р,.3<0,05; Р2.4>0,05; Р'~'<0,05; Р^<0,05; ВН-вирусная нагрузка; % прироста (понижения) от исходного значения.

Всего по схеме назначения Ликопида №3: 10 мг 2 раза в день в течение 10 дней, нами было пролечено 25 пациентов (6 мужчин и 19 женщин) с хроническим вирусным гепатитом С. Из них наивных 18 пациентов (72%) и 7 человек (28%) ранее получали противовирусную терапию. Средний возраст больных составил 35,3±1,3 лет. Средний индекс массы тела 22,2±0,8 кг/м2.В данной группе пациентов нейтропения средней степени тяжести отмечалась у 15 пациентов (60%), тяжёлой степени у 10 пациентов (40%) и угрожающая жизни не зарегистрирована. Сроки противовирусной терапии, при которых возникла нейтропения менее 1000 кл/мкл были таковы: до 4-й недели ПВТ у 6 человек (24%), до 12 недели у 13 пациентов (52%), после 12 недели у 6 человек (24%).

Частота возникновения нейтропении у пациентов получавших пегилированные ИФН-а и стандартные ИФН-а была практически одинаковая.

При назначении Ликопида по 10 мг 2 раз в сутки в течение 10 дней у пациентов с интерферон-индуцированной нейтропенией средней и тяжелой степени не зафиксирован достоверный рост уровня лейкоцитов периферической крови (табл. 6). Однако, отмечался достоверный прирост уровня нейтрофилов к 10-му дню приема препарата (+29% от исходного значения, р<0,05) и достигнутый положительный эффект прироста нейтрофилов сохранялся по меньшей мере в течение 30 дней после отмены Ликопида (+46 % от исходного значения, р<0,05).

Таблица 6

Динамика показателей уровня лейкоцитов и нейтрофилов периферической крови у больных ХГС с интерферон-индуцированной нейтропенией,

прошедших курс лечения Ликопидом по схеме №3 (п=25)

Клетки крови До назначения Ликопида Лечение Ликопидом После лечения Ликопидом

10 дней 30 дней

Лейкоциты (кл/мкл) Прирост 2383,6±199' 2613+2842 +9,7% 2536+249' +6,4%

Нейтрофилы 986+1494 1162,5±2224

(кл/мкл) 764 ±263

Прирост +29% +46%

Примечание: Р,.2>0,05; Р3^<0,05.

Далее нами также был проведен дополнительный анализ эффективности коррекции интерферон-индуцированной нейтропении препаратом Ликопид у больных ХГС в зависимости от генотипа вируса, исходной вирусной нагрузки и типа применяемого ИФН-а (табл. 7). Полученные данные свидетельствуют, что у всех групп пациентов независимо от генотипа НСУ, исходной величины вирусной нагрузки и типа применяемого ИФН-а, наблюдался существенный и достоверный прирост числа нейтрофилов (более чем на 30%) к 10-му дню приёма Ликопида, особенно в группе пациентов, получавших лечение стИФН-а и риба-вирином (+125 % от исходного значения) (Р|_2, табл. 7). Достигнутый положительный эффект прироста нейтрофилов (>30%) сохранялся по меньшей мере в течение 30 дней после отмены препарата у большинства пациентов, за исключением больных с 1 генотипом вируса (-1%) и пациентов, получавших лечение ПегИФН-а и рибавирином (+3,5%). Необходимо отметить, что в других клинических подгруппах, где прирост нейтрофилов сохранялся на уровне более 30% от исходного значения через 30 дней после отмены Ликопида (не 1 генотип, низкая ВН, лечение стИФН-а), не было статистически достоверного сохранения результата (Р|_з, табл. 7).

Таблица 7

Динамика уровня нейтрофилов периферической крови у больных ХГС с интерферон-индуцированной нейтропенией, получавших курс лечения Ликопидом по схеме №3 в различных клинических группах_

Группы пациентов п Нейтрофилы исходно (кл/мкл) Лечение Ликопидом После лечения Ликопидом

10 дней % 30 дней %

1 генотип 110 836,1+23' 1102±1212 +32 827+973 -1

Не 1 генотип 115 716±35' 1637±5092 +121 1330+3173 +86

ВН <400.000 МЕ/мл 55 829±531 1192+1132 +44 1266+5773 +53

ВН >400.000 МЕ/мл 220 752±28' 1477±3802 +97 1110+226 +48

ПегИФН-а 113 799±20' 1244+146' +56 827+1393 +3,5

стИФН-а 112 726±48' 1627+6472 +125 1330+3143 +84

Примечание: Р1_2<0,05; Р1.з>0,05; ВН-вирусная нагрузка; % прироста (понижения) от исходного значения.

Таким образом, применение Ликопида в дозировке 10 мг 2 раза в день в течение 10 дней у больных с интерферон-индуцированной нейтропенией не влияет на общий уровень лейкоцитов периферической крови, однако достоверно повышает уровень нейтрофилов к 10-му дню приема препарата. Достигнутый положительный результат прироста нейтрофилов сохраняется по меньшей мере в течение 30 дней после отмены Ликопида, за исключением больных с 1 генотипом НСУ ипациентов, получавших лечение ПегИФН-а и рибавирином. Следовательно, данный режим назначения Ликопида может быть ограниченно рекомендован для клинического применения, преимущественно у больных с не 1 генотипом вируса и получающих лечение стИФН-а и рибавирином.

В нашем исследовании мы также провели оценку безопасности (наличие клинических и лабораторных нежелательных явлений) при применении Ликопида у больных ХГС в период коррекции ИФН-индуцированной нейтропении. Результаты по всем пациентам, включая все схемы назначения Ликопида, представлены на рисунке 2.

Из представленных данных видно, что противовирусная терапия стИФН-а/ПегИФН-а и рибавирином сопровождалась типичных набором нежелательных явлений, среди которых доминировали: астения (38%) и диспепсические нарушения в виде тошноты, снижения аппетита, расстройство стула (21,6%). Реже были отмечены боль в правом подреберье (16%), артралгия (14,2%) и кожные проявления в виде сухости, кожного зуда и сыпи (11%). В период применения Ликопида наблюдалось не достоверное снижение частоты встречаемо-

16

сти астенического синдрома, диспепсии, артралгий и достоверное снижение частоты регистрации болевых ощущений в правом подреберье (рис. 2).

1,6 о "

Астения Диспепсия Боль в правом Артралгия Кожные Склонность к подреберье проявления инф. заб.

Р*>0,05

■ До приёма Ликопида я После приёма Ликопида Р**<0,05

Рис. 2. Частота встречаемости различных клинических нежелательных явлений у больных ХГС на фоне противовирусной терапии стИФН-а/ПегИФН-а в сочетании с рибавирином в период назначения Ликопида (п=63)

При дополнительном анализе данных было установлено, что частота выявления основных нежелательных явлений зарегистрированных в нашем исследовании (астения, диспепсия, боль в правом подреберье, артралгия, кожные проявления) на фоне противовирусной терапии достоверно не зависела от генотипа вируса, исходной вирусной нагрузки и типа применяемого ИФН-а.

Таким образом, применение Ликопида у больных с ХГС с целью коррекции ИФН-индуцированной нейтропении можно считать абсолютно безопасным с точки зрения клинических и лабораторных показателей. Более того, его назначение у ряда пациентов приводило к снижению частоты регистрации болевых ощущений в правом подреберье. Применение Ликопида одинаково безопасно не зависимо от генотипа вируса, исходной вирусной нагрузки и типа применяемого ИФН-а.

Одной из задач нашего исследования была оценка возможного позитивного (или негативного) влияния Ликопида, как иммуномодулирующего препарата, на эффективность противовирусной терапии больных ХГС.

Результаты вирусологического ответа всех пролеченных нами пациентов в исследуемых группах представлены в рисунке 3. Полученные данные свидетельствуют, что у пациентов, которые получали Ликопид с целью коррекции ИФН-индуцированной нейтропении, характер вирусологического ответа не-

сколько лучше, чем у пациентов контрольной группы: достоверно большая частота развития полного раннего вирусологического ответа (62 и 40% соответственно, р<0,05) (рис.3). Однако, по главным показателям вирусологического ответа - БВО и, особенно УВО, достоверной разницы получено не было, хотя результаты в опытной группе были несколько лучше, чем в контрольной: быстрый вирусологический ответ - 60% и 50%, устойчивый вирусологический ответ - 76,2% и 60% соответственно (р>0,05).

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

76,2*

60*

БВО

62**

МЛ......................

Еа

0

чРВО пРВО « ПВТ+Ликопид (п=63) ■ ПВТ (п=30)

ВП Рецидив УВО

Р*>0,05 Р**<0,05

Примечание: БВО - быстрый вирусологический ответ: чРВО/пРВО - частичный/полный ранний вирусологический ответ; МВО - медленный вирусологический ответ; НО - нулевой ответ; ВП - вирусологический прорыв; УВО -устойчивый вирусологический ответ.

Рис. 3. Влияние Ликопида на характер вирусологического ответа у больных ХГС на фоне противовирусной терапии ИФН-а/ПегИФН-а в сочетании с рибавирином

Далее мы изучили влияние Ликопида на характер вирусологического ответа у больных ХГС на фоне противовирусной терапии ИФН-а/пегИФН-а в сочетании с рибавирином в различных клинических подгруппах.Полученные данные свидетельствуют, что в целом наиболее эффективным оказалось лечение у больных с не 1 генотипом вируса гепатита С (достигли УВО 50% в опытной и 86,7% в контрольной группах) по сравнению с пациентами с 1 генотипом НСУ (достигли УВО 27% в опытной и 33,3% в контрольной группах), что совпадает общеизвестными литературным данным. Внутригрупповых статистически достоверных различий мы не получили. Таким образом, применение Ликопида у больных ХГС с интерферон-индуцированной нейтропенией на фоне противо-

вирусной терапии стИФН-а/ПегИФН-а в сочетании с рибавирином достоверно

не влияет на характер вирусологического ответа и на частоту достижения УВО.

ВЫВОДЫ

1. У большинства больных ХГС (82,5%) нейтропения средней и тяжелой степени развивается на ранних сроках (до 12 недель) противовирусной терапии препаратами стИФН-а/ПегИФН-а и рибавирина.

2. Применение Ликопида у больных ХГС и интерферон-индуцированной нейтропенией средней и тяжелой степени не оказывает влияния на общий уровень лейкоцитов периферической крови, однако достоверно повышает уровень нейтрофилов к 10-му дню приема препарата.

3. Наиболее эффективной схемой назначения Ликопида для лечения интерферон-индуцированной нейтропении средней и тяжелой степени у больных ХГС можно считать его применение в дозе 20 мг/сутки (по 10 мг 2 раза в день) в течение 20 дней.

4. Применение Ликопида в дозе 20 мг/сутки в течение 20 дней у больных ХГС действует одинаково эффективно не зависимо от генотипа вируса, исходной величины вирусной нагрузки и типа применяемого ИФН-а.

5. Применение Ликопида в дозировке 10-20 мг/сутки в течение 10-20 дней у больных хроническим гепатитом С, получающих лечение препаратами стИФН-а/ПегИФН-а и рибавирина является абсолютно безопасным.

6. Применение Ликопида в дозировке 10-20 мг/сутки в течение 10-20 дней у больных хроническим гепатитом С, получающих лечение препаратами стИФН-а/ПегИФН-а достоверно не влияет на частоту достижения устойчивого вирусологического ответа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение Ликопида для лечения интерферон-индуцированной нейтропении средней и тяжелой степени в дозе 20 мг/сутки (по 10 мг 2 раза в день внутрь или сублингвально за 30 минут до еды) в течение 20 дней может быть рекомендовано для всех больных хроническим гепатитом С не зависимо от генотипа вируса, исходной вирусной нагрузки и типа применяемого ИФН-а.

2. Применение Ликопида для лечения интерферон-индуцированной нейтропении средней и тяжелой степени в дозе 10 мг/сутки в течение 20 дней может быть рекомендовано только для быстрого и кратковременного повышения числа нейтрофилов у больных хроническим гепатитом С.

3. Применение Ликопида для лечения интерферон-индуцированной нейтропении средней и тяжелой степени в дозе 20 мг/сутки (по 10 мг 2 раза в день) в течение 10 дней может быть рекомендовано преимущественно у больных хроническим гепатитом С со 2/3 генотипом вируса и пациентов, получающих лечение стИФН-а в комбинации с рибавирином.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Возможности лечения интерферон-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом С / И.В. Парфентева, И.В. Медведева, Е. В. Чесноков, С.А. Соколов, Л.П.Шарапова, К.О. Шарапова, О. В. Игошина, Д.О. Селезнев, Т.Л.Григорьева,О.В. Триодина, И. А. Воробьев // Уральский медицинский журнал. 2012~№ 9 (101). С. 138-141.

2. Применение Ликопида в лечении интерферон-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом С / И.В. Парфентева, И.В. Медведева, Е.В. Чесноков, С.А. Соколов, Л.П.Шарапова, К.О. Шарапова, О. В. Триодина, О.В. Игошина, Д.О. Селезнев, И.А. Воробьев // Медицинская наука и образование Урала. 2013. №3. С. 41-44.

3. Возможности коррекции интерфеон-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом С / И.В. Парфентева, И.В. Медведева, Е. В. Чесноков, С.А. Соколов и др.// Сборник научных тру-дов«Современная гастроэнтерология решение проблем заболеваний ЖКТ».2013.

С.68-69.

4. Оптимальный режим применения Ликопида в лечении интерферон-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом С / И. В. Парфентева, И.В. Медведева, Е.В. Чесноков, С.А. Соколов, Л. П. Шарапова, К.О. Шарапова, О.В. Триодина, О.В. Игошина, Д.О. Селезнев, И.А. Воробьев // Медицинская наука и образование Урала. 2014.№1 .С. 36-39.

5. Эффективность применения глюкозаменилмурамилдипептида и влияние на устойчивый вирусологический ответ в лечении интерферон-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом С / И.В. Парфентева, И.В. Медведева, Е. В. Чесноков, С.А. Соколов, Л.П.Шарапова, К.О. Шарапова.О. В. Игошина, Д.О. Селезнев // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2014. №6. С. 83-87.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ аланинаминотрансфераза

АСТ аспартатаминотрансфераза

Б ВО быстрый вирусологический ответ

ГКЦ гепатоцеллюлярная карцинома

ИМТ индекс массы тела

ИФН-а - интерферон альфа

МЕ международные единицы

НЯ нежелательные явления

ОАК общий анализ крови

ПВТ противовирусная терапия

ПегИФН-а- пегилированный интерферон альфа

ПТИ протромбиновый индекс

ПЦР полимеразная цепная реакция

стИФН-а - стандартный (короткоживущий) интерферон альфа

УВО устойчивый вирусологический ответ

ХГС хронический гепатит С

СЛА препараты прямого противовирусного действия

НСУ вирус гепатита С

1Ь28В интерлейкин 28В (интерферон КЗ)

ВГС вирус гепатита С

НП нейтропения

ПАРФЕНТЕВА ИРИНА ВАДИМОВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ «ЛИКОПИДА» ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНТЕРФЕРОН-ИНДУЦИРОВАННОЙ НЕЙТРОПЕНИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

14.01.04 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 14.10.2014 г Формат 60x80/16. Печ. л. 1,375. Печать ризограф. Тираж 100. Зак. № 1207. Типография ООО «Печатник» Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 54. Тел. (3452) 20-21-91, тел./факс (3452) 32-13-8