Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Эффективность и безопасность метаболической фармакотерапии эректильной дисфункции у больных диабетической нейропатией

На правах рукописи

УДК 616 1-085 2202 616 839

Зорина Светлана Алексеевь„ , пп_п[_0 __

' ОиЗОЬо1УУ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИЕЙ

14.00.25 - «Фармакология, клиническая фармакология» 14.00.13 - «Нервные болезни»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003058199

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Верткин Аркадий Львович доктор медицинских наук, доцент Окнин Владислав Юрьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Муляр Александр Георгиевич доктор медицинских наук, профессор Левин Олег Семенович

Ведущая организация ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им ИМ СеченоваРОСЗДРАВА»

Защита состоится » ^с-с^гР 2007 г вХЗ часов на заседании диссертационного совета Д 208 041 01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет РОСЗДРАВА»

(127473, Москва, ул Делегатская, 20/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО МГМСУ РОСЗДРАВА

(127206, Москва, ул Вучетича, д 10а)

Автореферат разослан « 3 » 2007 г

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Балуда М В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Эректильную дисфункцию (ЭД) считают сегодня таким же типичным осложнением сахарного диабета (СД), как и диабетические микро- и макроангиопатии, полинейропатии и др По данным Верткина А Л, Демидова НА (2005), Guay AT (2001), Vmik A, Richrdson D (1998) ЭД встречается у половины больных СД, значительно ухудшает качество жизни, инициирует и поддерживает депрессивное состояние пациентов [Penson D F et al, 2003] Это негативно отражается на компенсации углеводного обмена и способствует развитию и прогрессированию сердечно-сосудистых заболеваний

Одной из основных причин ЭД у больных СД считают диабетическую неиропатию, представленную сенсомоторными и вегетативными нарушениями, распространенность которой по данным различных авторов составляет от 10 до 80% [Saenz de Tejada I , Goldstein 1, 1988, Veves A, Webster L, 1995, Галстян ГР, 2001] Наиболее важная патогенетическая роль в развитии ЭД отводится поражению периферического отдела вегетативной нервной системы, оценка состояния которого стала возможным благодаря разработке кардиоваскулярных тестов и анализа вариабельности ритма сердца [Д Жемайтите, 1977, РМ Баевский, 1986, AM Вейн, 1991, PA Low, 1983, DJ Ewing, 1986, R Bannister and С Mathias, 1988, M Pagani, 1989, M Malik et al, 1996]

Развитие диабетической нейропатии связывают с эндоневральными изменениями и, в частности, снижением кровотока и кислородного напряжения и увеличением сосудистой сопротивляемости Развитие этих нарушений обусловлено изменениями полиолового обмена, в основе которого лежит метаболизация глюкозы в сорбидол и фруктозу под воздействием ферментов альдозоредуктазы и сорбитолдегидрогеназы Накопление сорбитола и фруктозы в нервных клетках вызывает осмотический дисбаланс и эндоневральный отек, что ведет к невральной

дегенерации Другие метаболические изменения и, в частности, снижение скорости нервного проведения, вследствие нарушения соотношения лактат/пируват, приводят к истощению содержание НАДФ и оксида азота, что ведет к снижению скорости нервного проведения [Дедов И И, Шестакова М В , 2003]

Для медикаментозного лечения ЭД традиционно используют вазоактивные препараты блокатор альфа 2-адренорецепторов йохимбин и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа В то же время патогенетический подход к терапии ЭД у больных СД предполагает, прежде всего, лечение диабетической нейропатии На протяжении последних 10 лет в лечении диабетической нейропатии (ДН) активно используют липофильный препарат бенфотиамин Кроме того, в результате широкомасштабных многоцентровых исследований ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy, 1995) и DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie, 1997) была показана высокая эффективность альфа-липоевой кислоты в лечении диабетической нейропатии Доказано, что применение альфа-липоевой кислоты приводит к редукции сенсорных и моторных расстройств, однако целенаправленных исследований о влияние этого препарата на эректильную функцию у больных СД не проводилось Цель исследования

Определить эффективность альфа-липоевой кислоты в коррекции эректильной дисфункции и периферической вегетативной недостаточности у больных диабетической нейропатией Задачи исследования

1 Выявить распространенность и клиническую значимость эректильной дисфункции у больных диабетической нейропатией

2 Определить степень выраженности сенсомоторных и вегетативных расстройств у данных больных и их связь с эректильной дисфункцией

3 Определить терапевтический эффект бенфотиамина и альфа-липоевой кислоты на проявления сенсомоторной и вегетативной нейропатии у данных больных

4 Оценить терапевтический эффект бенфотиамина и альфа-липоевой кислоты на проявления эректильной дисфункции у больных диабетической нейропатией

Научная новизна

В ходе исследования показано, что у мужчин с сахарном диабетом I типа в возрасте 26 - 60 лет эректильная дисфункция встречается более чем в 30%, а при сахарном диабете II типа в возрасте от 39 до 65 лег - почти у 70% пациентов Тяжесть эректильной дисфункции при сахарном диабете независимо ог его типа коррелирует с длительностью заболевания и тяжестью диабетической нейропатии, а при сахарном диабете II типа так же и с возрастом пациентов Установлено, что эректильная дисфункция связана с проявлениями преимущественно парасимпатической вегетативной недостаточности Применение альфа-липоевой кислоты в комбинированной герапии больных сахарным диабетом улучшает показатели вегетативной регуляции и приводит к нарастанию парасимпатических влияний в сердечнососудистой системе Выявлено, что терапия альфа-липоевой кислоты снижает клинические проявления эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом обоих типов

Практическая значимость

Назначение альфа-липоевой кислоты (тиогаммы) приводит к повышению эректильной функции у больных сахарным диабетом обоих типов и оптимизации симпатико-парасимпатического баланса в сердечнососудистой деятельности Лечение альфа-липоевой кислотой - более эффективно при начальных проявлениях поражения вегетативных волокон, что требует выявления диабетической автономной нейропатии возможно на более ранних стадиях

Личный вклад

Впервые проведена работа по изучению эффективности и безопасности применения препарата альфа-липоевой кислоты (тиогаммы) в лечении эректильной дисфункции у больных диабетической нейропатией разных возрастных групп Проведена работа по изучению отсроченной эффективности применения препарата альфа-липоевои кислоты, показана возможность курсового лечения эректильной функции На большом клиническом материале исследовано влияние данной терапии на сенсомоторние и вегетативные нервные волокна

Разработан баллированный опросник клинических проявлений вегетативной нейропатии у больных сахарным диабетом

Основные положения, выносимые на защиту

1 Тяжесть эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом тесно связана с проявлениями вегетативной нейропатии преимущественно парасимпатического отдела вегетативной нервной системы

2 Применение альфа-липоевой кислоты в комплексном лечении диабетической нейропатии существенно повышает эректильную функцию у больных сахарным диабетом I и II типов

Внедрение

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности врачей-эндокринологов, врачей лаборатории по изучению нейропатии ГКБ №81 г Москвы, а также в педагогическом процессе на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на совместной межклинической конференции сотрудников кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ, неврологии и нейрохирургии РГМУ, эндокринологии и диабетологии РМАПО, отделения андрологии и урологии ЭНЦ РАМН, врачей ГКБ №50 и ГКБ №81 Департамента здравоохранения Москвы, медицинского центра «Андреевские больницы Неболит»

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 1 работа в журнале «Ремедиум», рекомендованном ВАК Рособрнадзора

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материала и методов исследования, получешплх результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа изложена на 113 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 таблицами и 11 рисунками Библиография включает 51 отечественных и 107 зарубежных источников

Содержание работы

Материал и методы исследования

Выборка материала составила 211 дгужчин с компенсированным СДI и II типов (НЪА]с не более 7,5%) в возрасте от 18 до 65 лет (табл 1), согласившихся на обследование и лечение, имеющих постоянную половую партнершу и доброжелательные отношения с ней

Из исследования исключались пациенты с декомпенсацией углеводного обмена, операциями на органах малого таза, нарушениями функции щитовидной железы, гиперпролактинемией и гиперкортицизмом, получающие препараты, негативно влияющие на половую функцию (диуретики тиазидного ряда, неселективные бета-адреноблокаторы), а также больные, имеющие приобретенный или врожденный андрогенный дефицит, патологию полового развития, анатомические изменения наружных половых органов, травмы позвоночника, психические расстройства, тяжелую декомпенсированную соматическую патологию, ожирение III, IV степени, алкоголизм

Средний возраст пациентов с СД I типа (п=89) составил 39±9,2 лет, продолжительность заболевания - 10,5+7,2 лет, индекс массы тела (ИМТ) 24,4+3,2 кг/м 2 Соответственно, эти показатели у пациентов с СД II типа (п=122) составили 54±9,8 лет, 5±8,3 лет и 29,3+4,1 кг/м 2 ИМТ пациентов при

СД I типа соответствовал норме (<25 кг/м2), а при диабете II типа -избыточной массе тела (>25 кг/м2)

Таблица 1

Клиническая характеристика больных СД

Показатели СД I тип, п=89 СД II тип, п=122

Возраст (М±ББ), лет 39±9,2* 54±9,8

Длительность СД (М+ББ), лет 10,5±7,2* 5+8,3

ИМТ (М+ББ), кг/м 2 24,4±3,2 29,3+4,1*

Нефропатия, % 50,6 44,3

Ретинопатия, % 67,4 50,8

Макроангиопатия нижних конечностей, % 66,3 59

Артериальная гипертензия, % 75,3 71,3

ИБС, % 7,8 10,7

Инсулинотерапия, % 100 9

Таблетированные сахароснижающие препараты (ТСП), % - 70,5

Инсулин + ТСП, % - 14,8

*-р<0,05

Таким образом, пациенты с СД I типа были достоверно моложе, но при этом продолжительность заболевания у них была достоверно больше, по сравнению с пациентами с СД П типа

Различий по частоте встречаемости осложнений СД (нефропатия, ретинопатия, макроангиопатия) и сопутствующих заболеваний не было

Все пациенты с СД I типа получали инсулинотерапию Среди пациентов с СД 2 типа только 5,7% пациентов находились на диетотерапии и не получали сахароснижающего лечения, 70,5% регулярно применяли пероральные сахароснижающие препараты (бигуаниды, сульфаниламиды), 14,8% получали комбинацию пероральных сахароснижающих препаратов и инсулина продленного действия, 9% - находились на инсулинотерапии

Всем пациентам проводили общеклнническое исследование, включавшее сбор жалоб, анамнеза заболевания, клинико-неврологическое исследование, оценку соматического и психологического статуса с

использованием тестов тревожности (тест Спилберга) и депрессии (тест Бека) для исключения психогенного характера ЭД, опросник оценки состояния вегетативной нервной системы (ВНС) Всем больным проводилось клинический анализ крови, общий анализ мочи, суточная глюкозурия, биохимическое исследование крови (гликемический профиль, HbAic), инструментальные исследования (УЗИ, ЭКГ, УЗДГ артерий полового члена, нижних конечностей), консультации специалистов (эндокринолога, уролога, окулиста)

Для оценки эректилыюй функции использовали анкетирование по шкале МИЭФ-5 (Международный индекс эректилыюй функции, укороченный вариант теста, Rosen R С et al, 1997) При анализе ответов на вопросы теста количество баллов суммировали, и, на основании полученной суммы, состояние расценивали как отсутствие нарушений эрекции - если сумма составляла более 20 баллов, ЭД легкой степени - при сумме 16-20 баллов, средней степени — 11-15 баллов, тяжелая — 10 и менее баллов

Неврологическое тестирование соматической периферической нервной системы проводили с использованием шкалы НДСм (Нейропатический Дисфункциональный счет модифицированной шкалы MSLL) и диагностической шкалы TSS (Total Symptom Score - Общий счет симптомов нейропатии), которые позволяют количественно (в баллах) оценивать сенсомоторные нарушения Стимуляционную электронейромиографшо (ЭНМГ) проводили на нейроэлектромиографе фирмы МБН (Россия) Сенсорное проведение изучали при стимуляции икроножного нерва (n surahs dextr) на основании оценки параметров потенциала действия (ПД) и скорости распространения возбуждения (СРВ) Оценку функционального состояния двигательного нерва осуществляли, анализируя амплитуду М-ответа, скорость распространения возбуждения и рсзидуальную латентность (РЛ) при стимуляции малоберцового нерва (n peroneus dextr)

Оценку состояния вегетативной нервной системы с помощью кардиоваскулярных тестов (КВТ) по J Ewing Первые три стандартные пробы

(ЧСС-тесты) основаны на анализе изменений ритма сердца под воздействием нагрузок и направлены на оценку преимущественно парасимпатических влияний в ССС 1 Тест "6 дых/мин" - отношение максимального интервала R-R к минимальному при дыхании с частотой 6 циклов в мин 2 Тест «30/15»

- отношение 30-го интервала R-R к пятнадцатому от начала вставания при ортопробе 3 Проба Вальсальвы (15 сек) с вычислением индекса Вальсальвы

- отношение максимального интервата R-R после пробы к минимальному во время пробы Стандартный набор КВТ включал два АД-теста Данные тесты направлены на исследование эфферентных симпатических влияний в ССС 4 Ортопроба с вычислением разницы между систолическим артериальным давлением в положении лежа и на третьей минуте пробы 5 Проба с изометрическим напряжением определение прироста диастолического АД в процессе изометрического напряжения (сжимание кисти правой руки с усилием в 30% от максимального сжатия в течение 3 минут) по отношению к диастолическому АД в покое

Частотный анализ вариабельности ритма сердца (ВРС) в ыполняли с помощью аппаратного комплекса ВНС- Спектр (программа анализа «ПолиСпектр», Пейрософт, 1995-2003) При анализе пятиминутных отрезков записей интервалов R-R определялись следующие показатели 1) среднеквадратическое отклонение длины нормальных кардиоинтервалов (SDNN), характеризующее общую ВРС, 2) плотности спектральной мощности составляющих ВРС в частотных диапазонах 0,003-0,04 Hz - very low frequency (VLF), 0,04-0,15 Hz - low frequency (LF), 0,15-0,4 Hz - high frequency (HF), 3) относительная вариабельность (OB) - процентный вклад VLF, LF, HF спектральных составляющих в общую ВРС, 4) отношение LF/HF Исследование проводили после предварительной 15-минутной адаптации в состоянии расслабленного бодрствования (лежа) в течение 7-ми минут Принято считать, что HF- составляющая спектра связана с дыхательной аритмией и отражает эфферентную парасимпатическую активность в ССС, LF-составляющая характеризует преимущественно

симпатическую, барорефлекторную активность вегетативных механизмов регуляции PC Соотношение LF/HF отражает симпатико-парасимпатический баланс в ССС

Исследование эффективности и безопасности тиогаммы (альфа-липоевой кислоты) в комплексной терапии ЭД проводилось 120 пациентам, разделенным на 2 группы по 60 человек в каждой Все больные наряду со стандартным лечением СД сахароснижающими препаратами получали бенфотиамин (препарат мильгамма, фирма «Верваг Фарма ГмбХ.»), а больные I группы получали дополнительно альфа-липоевую кислоту (тиогамма, фирма «Верваг Фарма ГмбХ»)

Тиогамма представляет собой меглюминовая соль тиоктовой кислоты Хорошая переносимость данного препарата обусловлена, в частности, свойствами данной соли Тиогамма в отличие от этилендиаминовой соли тиоктовой кислоты обеспечивает безболезненное гипоаллергенное введение, не вызывает тромбофлебитов, в отличие от трометановой соли - не вызывает депрессию дыхания, гиперкалиемию, гипотонию, диарею Препарат вводили внутривенно в дозе 600 мг в 150 мл 0,9% раствора хлорида натрия один раз в сутки в течение 10 дней, затем перорально в дозе 600 мг (1 таблетка) утром за полчаса до завтрака в течение 3 месяцев Мильгамму больные получали перорально в дозе 100 мг (1 таблетка) 3 раза в течение 1,5 месяцев Далее в 1 группе следовали повторные трехмесячные курсы перорального приема тиогаммы с месячным перерывом между ними, и все больные получали повторный курс мильгаммы в течение 1,5 месяцев через 5 месяцев Общая продолжительность терапии составила 1 год Оценка фармакотерапии проводилась с помощью как клинических, так и параклинических методов, включавших ЭНМГ, анализ вариабильности ритма сердца, кардиоваскулярные пробы Результаты между группами сравнивались

Статистическая обработка данных проводилась при помощи компьютерной программы STATISTICA б 0 (StatSoft Ink USA) Результаты обрабатывались параметрическими и иепараметрическими методами с

использованием дисперсионного анализа, критерия Стьюдента, критерия Манна-Уитни, метода множественных сравнений с учетом поправки Бонферрони, анализа зависимостей с применением коэффициентов корреляции Пирсона и Спирмена При сравнении вариационных рядов учитывались достоверные различия - р<0,05

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ Среди всех обследованных больных СД эректильная дисфукция по шкале МИЭФ-5 была выявлена у 57% пациентов Средний возраст больных с ЭД и без ЭД не различался, однако длительность СД у больных с ЭД была достоверно больше (18,0±8,1), чем у пациентов без ЭД (9,0±7,8), р<0,05 В два раза чаще ЭД была представлена у больных СД II типа -70,5%, по сравнению с пациентами с СД I типа (38,2%) (табл 2)

Таблица 2

Данные больных СД I и II типов по шкале МИЭФ_

Больные без ЭД Больные с ЭД

Общее количество больных, п=211 91 (43%) 120 (57%)

СД I тип, п=89 55 (60,4%) 34 (28,3%)

СД II тип, п=122 36 (39,6%) 71,7 (70,5%)*

* - р<0,05

По шкале МИЭФ-5 ЭД легкой степени (16-20 бал ) определялась у 24,2% больных, средней степени (11-15 бал ) - у 25%, тяжелой степени (10 и менее

бал)-у 50,8%

Таблица 3

_Частота ЭД при СД I и II типа в различных возрастных группах_

Возраст Общее число больных с ЭД, % СД I тип, % СД II тип, %

18-29 0,8 100 -

30-39 2,4 66,7* 33,3

40-49 39,2 6,2 72,3*

50-65 57,5 26 74*

* -р<0,05

Среди больных СДI типа чаще ЭД выявлена в возрасте от 30 до 39 лет и составила 66,7%, а у больных СД II типа в старших возрастных группах от 40 до 49 лет - 72,3%, от 50 до 65 лет - 74% (табл 3) Возникновение ЭД в молодом возрасте, как правило, выявлялось при продолжительном, более 10 лет, течении СД I типа

Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что выраженность ЭД у больных СД I и II типов имеет прямую корреляцию с длительностью заболевания, а у больных СД II типа с возрастом пациентов

По результатам клинико-неврологического обследования больных СД I и II типов выявлены проявления дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии у 63%, автономной нейропатии — у 71% больных Больные предъявляли жалобы на боли (10,4%), парастезии (3,8%), онемение (2,8%), жжение (1,9%), у них выявлено снижение чувствительности болевой (17%), температурной (13,3%), вибрационной (6,6%), тактильной (0,9%), гипорефлексия ахилловых (14,2%), коленных (9,5%) рефлексов Средний балл по шкале ТББ соответствовал 0,8±0,25 (\liSD), по шкале М81Ь - 4,6±0,68 баллов Достоверных различий в проявлениях сенсомоторной полинейропатии между пациентами I и II типа СД потучено не было При тестирование вегетативных показателей тахикардия покоя выявлена у 19,4% больных, ортостатическая гипотензия - у 4,3%, гапогидроз - у 4,7%, гипергидроз - у 5,2%, запоры - у 3,3%, диарея - у 3,3%, чередование запоров и диареи - у 9%, снижения зрешгя в сумерках - у 17%, ЭД - 57 %, недержание мочи - у 9%

По результатам нейрофизиологического тестирования больные с ЭД и без ЭД не имели различий в выраженности сенсомоторных нарушений По данным анализа ВРС у больных с СД и ЭД было выявлено снижение общей вариабельности ритма сердца, снижение общей мощности спектра регуляции (ТР), высокочастотного (НТ), низкочастотного компонента (ГЛ7) и очень низкочастотного компонента (УЬР) ВСР отражало как угнетение симпатических, так и парасимпатических и влияний у больных СД с ЭД по сравнению с пациентами без ЭД (р<0,05)

Таким образом, представленность патологических значений кардио-васкулярных проб в группе больных СД с ЭД (50%) была достоверно выше, чем у больных СД без ЭД (3,5%, р<0,05) Это указывает на тесную связь ЭД у больных СД с выраженностью вегетативных расстройств Достоверное значительное повышение показателя Ц-УШ7 у больных с ЭД (2,5 раза) свидетельствовало о резком снижении парасимпатических влияний по сравнению с симпатическими у данных больных (р<0,05) (табл 4)

Таблица 4

Результаты нейрофизиологического тестирования больных СД с и без ЭД

Параметры ЭНМГ и ВРС Больные без ЭД Больные с ЭД

Оценка состояния моторных и сенсорных волокон Амплитуда М-ответа, мВ (п peroneus) 3,3±0,7 3,7±0,44

СРВ, м/с (n peroneus) 46,3+0,8 43,3±0,6

РЛ, м/с (n peroneus) 2,5±0,24 2,6±0,14

ПД, мкВ (n suralis) 10,9+1,2 9,9±1,3

СРВ, м/с (n surahs) 48,Q±1,8 44,0±1,28

Оценка вегетативной нервной системы Паточогические изменения КВТ 3,5% 50%

RRNN, мс 859 675,3+12,82*

SDNN, мс 49,3 28,1±1,11*

TP, мс2 1466+10,1 620,2±9,2*

LF, мс2 870+16,2 285,3±14,1*

HF, мс2 175+20,3 74,4+22,2*

VLF, мс2 565+10,4 260,4+8,2*

LF/HF 1,5 ±0,41 3,83+0,11*

*-р<0,05

Фармакотерапия

Все пациенты с ЭД были разделены на две группы по 60 человек Отличий по возрасту, длительности СД, выраженности сенсомоторных и вегетативных проявлений, по степени тяжести ЭД, представленности сопутствующих заболеваний в группах не было Все больные наряду со стандартным лечением СД получали бенфотиамин (мильгамма), а больные I группы получали дополнительно альфа-липоевую кислоту (тиогамму)

Во 2 фазе исследования проведена оценка эффективности курсового лечения тиогаммой ЭД и проявлений диабетической нейропатии через 3 и 12

месяцев

Таблица 5

Оценка ЭД (%) по шкале МИЭФ у больных СД до и на фоне лечения

Степень выраженности ЭД Группа I ГруппаП

До лечения, п=60 Через 3 месяца, п=60 Через 12 месяцев, п=57 До лечения, п=60 Через 3 месяца, п=60 Через 12 месяцев, п=56

легкая степень 25 28,3 40,4 23,3 23,3 26,8

средняя степень 23,3 23,3 19,3 26,7 28,3 28,6

тяжелая степень 51,7 48,3 40,4* 50 48,3 44,6

*-р<0,05

Таким образом, на фоне лечения (табл 5) количество пациентов I группы с ЭД легкой степени увеличилось в 1,5 раза, с ЭД средней и тяжелой степени уменьшились в 1,2 и 1,3 раза соответственно, а во II группе показатели ЭД остались прежними (уменьшение ЭД тяжелой степени связано с выбывшими из исследования 4 пациентов, у которых НЬА1с более 7,5%) Данные изменения свидетельствуют о регрессе проявлений ЭД на фоне лечения альфа-липоевой кислотой

Субъективное состояние больных оценивалось с помощью карты -опросника, выраженность симптомов определялась в баллах Рассматривались в динамике средняя сумма баллов симптомов, обусловленных нарушением периферической чувствительности, и вегетативными нарушениями, полученные результаты приведены в таблице №6

На протяжении всего периода терапии альфа-липоевой кислотой наблюдалась положительная динамика субъективного состояния Все больные отметили улучшение в виде уменьшения выраженности и исчезновения ряда жалоб Симптомы, обусловленные периферической

полинейропатией, регрессировали быстрее, чем симптомы, обусловленные диабетической вегетативной невропатией Наиболее отчетливой динамика была после первого трехмесячного курса у большинства больных прекратились судороги икроножных мышц, уменьшились чувство онемения, парестезии и жгучая боль в конечностях У большей части больных исчезли жалобы на головокружение при переходе из горизонтального положения в вертикальное, у остальных - головокружение уменьшилось У большинства пациентов нормализовались терморегуляторные расстройства, включая потоотделение, частоту стула Такие жалобы, как учащенное сердцебиение, дизурические нарушения, снижение зрения в сумерках, были подвержены регрессу в меньшей степени

Таблица 6

Динамика субъективного состояния больных на фоне лечения

(по результатам карты - опросника, баллы)

Проявления соматической и вегетативной нейропатии Группа! Группа II

До лечения, п=60 Через 3 месяца, п=60 Через 12 месяцев, п=57 До лечения, п=60 Через 3 месяца, п~60 Через 12 месяцев, п=56

Симптомы, обусловленные периферической полинейропатией 10+0,22 7±0,25* 4±0,27* 9+0,23 9±0, 7 8±0,21

Симптомы, обусловленные вегетативными нарушениями 8±0,3 6±0,26* 4±0,22* 7+0,95 7±0,15 6±0,31

* - р<0,05 отличие о г исходного значения

Таким образом, только годовой курс терапии альфа-липоевой кислотой приводит к существенному улучшению субъективного состояния больных в виде уменьшения жалоб, обусловленных сенсомоторной и вегетативной нейропатиями

Обязательным условием участия во II фазе исследования было компенсированное состояние углеводного обмена, так как по данным проведенных ранее исследований нарушение функций нервной системы

происходит параллельно степени нарушения углеродного обмена Несмотря на компенсацию, во II (контрольной) группе тяжесть вегетативных расстройств существенно не изменилась Эти результаты согласуются с данными многоцентрового исследования «Контроль диабета и его поздние осложнения» («The Diabetes Control and complications Trial»), которые свидетельствуют, что длительная компенсация СД имеет в большей степени профилактическое, чем лечебное значение

Пациентам I группы, получавшим альфа-липоевую кислоту (тиогамму), предлагалось оценить через 12 месяцев лечения удовлетворенность терапией и переносимость препарата по 4-мерной шкале (очень хорошо, хорошо, удовлетворительно, плохо)

Таблица 7

Оценка удовлетворенности терапией и переносимости тиогаммы

Шкала оценки Удовлетворенность Переносимость

п=57 % п=57 %

очень хорошо 16 28,1 13 22,8

хорошо 32 56,1 34 59,6

удовлетворительно 9 15,8 10 17,6

плохо 0 0 0 0

В I группе удовлетворенность лечения альфа-липоевой кислотой оценили «очень хорошо» 16 (28,1%) человек, «хорошо» - 32 (56,1%), «удовлетворительно» - 9 (15,8%) На очень хорошую переносимость в I группе указали 13 (22,8%) пациента, на хорошую - 34 (59,6%), на удовлетворительную - 10 (17,6%), на плохую - 0 У 6 (10%) пациентов во время первого курса лечения альфа-липоевой кислотой (тиогаммой) отмечалась нестойкая головная боль, а 4 (6,7%) пациента отмечали - чувство усталости Перечисленные побочные действия регрессировали самостоятельно, в последующих повторных курсах приема альфа-липоевой кислоты (тиогаммы) не отмечались

Таким образом, подавляющее большинство пациентов хорошо переносили терапию альфа-липоевой кислотои и были удовлетворены результатами лечения (таб 7)

На фоне лечения отмечено достоверное уменьшение числа пациентов, предъявляющих жалобы на боли в ногах, и практически полный регресс других субъективных проявлении Отмечено статистически значимое улучшение болевой, температурной и вибрационной чувствительности и существенная положительная динамика ахилловых и коленных рефлексов Средний балл по шкалам ТБЭ и МБц. (НДСм) на фоне терапии достоверно снизился Однако, при оценке нарушений чувствительности в группе I исходно индекс шкалы НДСм составил 4,6±0,2 балла (рис 1), что соответствовало умеренно выраженной периферической сенсорно-моторной нейропатии, через 3 месяца индекс шкалы НДСм снизился до 2,9±0,3 балла (р>0,05), через 1 год - до 1,1±0,1 баллов (р<0,05), что соответствовало лишь начальным признакам периферической сенсорно-моторной нейропатии В контрольной группе исходное значение индекса шкалы НДСм было близко к соответствующему показателю в I группе - 4,4±0,4 балла, но его дальнейшая динамика не носила столь отчетливого положительного характера (рис 1)

0,5--

0 -I—-,-.-

исходно 3 месяца 12 месяцев

* - р<0,05 различие с исходными данными

Рисунок 1 Динамика индекса шкалы НДСм на фоне лечения

Таким образом, под влиянием альфа-липоевой кислоты достоверно нарастало различие между I и II группами по индексу шкалы НДСм (/><0,05)

Отмечалась положительная динамика симптомов диабетической периферической нейропаши с уменьшением неврологического дефицита

Для динамического наблюдения за состоянием больных на фоне лечения в данном исследовании, помимо оценочных шкал субъективных ощущений и объективных неврологических симптомов, применялся

электронейромиографический контроль, позволивший в полной мере отразить состояние функции периферических нервов Полученные данные представлены в таблице №8

Таблица 8

Динамика ЭНМГ- параметров на фоне лечения

Группа! Группа II

Параметры ЭНМГ До лечения п=60 Через 3 месяца, п=60 Через 12 месяцев, п=57 До лечения п-60 Через 3 месяца, п=60 Через 12 месяцев, п=56

Амплитуда М-ответа, мВ (n peroneus) 3,7±0,44 3,7±0,38 3,8±0,28 3,8±0,41 3,9+0,1 3,9±0,94

СРВ, м/с (п peroneus) 43,3+0,8 44,5+0,86 44,9+0,6 42,3 ±0,7 42,3±0,8 42,9±0,6

РЛ, м/с (n peroneus) 2,6+0,14 2,3+0,1 2,2+0,14 2,7±0,11 2,6±0,6 2,5+0,8

ПД, мкВ (n suralis) 10,9+1,2 9,6+1,18 9,3±1,17 9,9+1,8 9,9+1,3 9,8 ±1,4

СРВ, м/с (n suralis) 44,0+1^28 47,3+0,96* 48,1±0,36* 43,0±1,38 43,4±1,8 44,9±1,5

Примечание и - количество больных, * - р<0,05

Полученные результаты свидетельствует о благоприятном воздействии бенфотиамина на функцию двигательных и чувствительных аксонов при субклинических и легких формах диабетической полинейропатии, что, обусловлено улучшением метаболических процессов в нервных волокнах

Таким образом, лечение бенфотиамином способствует восстановлению сенсо-моторных расстройств при периферической нейропатии Однако существенное редуцирование сенсо-моторных расстройств наблюдалось только в I группе на фоне лечения и бенфотиамином, и альфа-липоевой кислотой

Таблица 9

Результаты состояния вегетативной нервной системы на фоне лечения

Показатели Группа I Группа II

До лечения, п=60 Через 3 месяца, п=б0 Через 12 месяцев, п=57 До лечения ,п=60 Через 3 месяца, п=60 Через 12 месяцев , п=56

Ш*Ш,мс 675,3± 12,82 782,2+ 5,7* 820,2± 8,7* 680,4± 14,9 685,7+ 8,2 698,7± 8,1

мс 28,1+1,11 31,1± 0,83 37,1±0,95 27,2+ 0,92 28,4± 0,7 30,4± 0,3

ТР, мс2 620,2± 9,2 890,1+ 8,67* 987,1± 8,7* 580,3± 10,22 590,1± 7,1 607,1± 4,7

Ь!;, мс2 285,3± 14,1 382,7± 9,42* 482,7+ 8,2* 267,4+ 9,35 277± 8,93 296± 4,93

ОТ, мс2 74,4+22,2 160,2± 12,4* 198,2± 16,4* 69,6+ 7,77 78,4± 4,1 97,1± 5,07

мс2 260,4+ 8,2 347,1+ 7,83 407,1+ 8,8 243,6+ 5,31 255,1+ 6,1 267,1± 5,7

Ы7НГ 3,83±0,11 2,39+ 0,09* 2,19± 0,9* 3,83+ 0,08 3,75+ 0,1 3,67± 0,12

Изменения КВТ патологические, % начальные 16,7 33,3* 42,1* 20 21,7 25

несомненные 66,7 50 45,6* 66,7 65 62,5

грубые 16,7 16,7 13,3 13,3 13,3 12,5

Примечание п - количество больных, * - р<0,05

В I группе больных после первого трехмесячного курса терапии альфа-липоевой кислотой наблюдался переход у ряда больных неврологичеких расстройств в начальные (у 10 из 60 пациентов - 16,7%) по данным КВТ (табл 9) Не было отмечено положительной динамики у больных с грубым

нарушением показателей КВТ, но не было выявлено и ухудшение показателей КВТ Дальнейшие длительные курсы терапии альфа-липоевой кислотой привели к более существенной динамике Через 1 год терапии (т е после 3-х трехмесячных курсов, проводимых с перерывом в 1 месяц) уменьшилась доля больных с грубым поражением (с 16,7 до 13,3%) (р>0,05), возросла доля больных с начальным поражением с 16,7% до 42,1% (р<0,05), уменьшилась доля больных с несомненным поражением с 66,7% до 45,6% (р<0,05), что объясняется переходом пациентов из групп несомненных поражений в группу начальных

Таким образом, полученные данные свидетельствуют об эффективности альфа-липоевой кислоты даже при выраженных поражениях вегетативной нервной системы Но для их устранения требуются длительные курсы терапии

Во II группе в течение первых 3-х месяцев наблюдения динамика была несущественной, а у 1 больного был отмечен переход начального поражения в несомненное Через 1 год доля начальных вегетативных поражений повысилась с 20% до 25% (р<0,05), снизилась доля несомненных поражений с 66,7% до 62,5%, а также снизилась доля грубых поражений с 13,3% до 12,5% Таким образом, в контрольной группе больных, не получавших лечение альфа-липоевой кислотои, тяжесть нарушений по данным кардиоваскулярного тестирования не имела существенной положительной динамики (р>0,05)

Следует отметить, что при выявлении динамики КВТ не получено статистически значимых различий данных для больных при СД I и II типов в первой труппе, т е эффективность альфа-липоевои кислоты была одинакова как при СД I, так и СД II типов

Сравнение результатов вариабельности ритма сердца в I и II группах до лечения, через 3 и 12 месяцев позволило оценить терапевтическую эффективность альфа-липоевой кислоты в отношении вегетативной нервной системы (табл 9)

На фоне трехмесячных курсов лечения получена положительная динамика показателей временного и спектрального анализа Возросли показатели RRNN (с 675 до 782 мс) (р>0,05), SDNN (с 28,1 до 31,1 мс) (р>0,05), что свидетельствовало о повышении преимущественно парасимпатических влияний в регуляции сердечного ритма Повысилась общая мощность спектра нейро-гуморальных влияний на сердце (TP) с 620,2 до 890,1 мс2 (р<0,05) Повысились уровни высокочастного (HF) и низкочастотного (LF) компонентов спектра ВРС (р<0,05) Существенно снизилось соотношение KP/HF (с 3,83 до 2,19) (р<0,05), что так же свидетельствует об значительном усилении парасимпатических влияний Увеличились показатели очень низкочастотного компонента (VLF) в общей мощности спектра регуляции ритма сердца, это так же является важным показателем эффективности терапии, так как выявлена связь снижения мощности VLF и риском внезапной смерти В контрольной группе динамика показателей ВРС была несущественной с некоторыми изменениями в положительную сторону

Таким образом, под влиянием лечения альфа-липоевой кислотой в течение года возросла общая мощность спектра ВРС, повысились уровни вагальных, симпатических и гуморально-метаболических влияний в модуляции сердечного ритма В симпато-парасимпатическом балансе значительно возрасло влияние парасимпатического отдела вегетативной нервной системы Динамика показателей ВРС на фоне лечения альфа-липоевой кислотой отражает значительное улучшение состояния вегетативной регуляции сердечного ритма у больных СД I и II типов

Положительное воздействие альфа-липоевой кислоты на состояние парасимпатической вегетативной иннервации возможно связано с влиянием на обмен миелина, который является наиболее чувствительным к оксиданттному стрессу

23

Выводы

1 Распространенность эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом I и II типа составляет, соответственно, 38,2% и 73% Тяжесть эректильнох! дисфункции, независимо от типа сахарного диабета, коррелирует с длительностью основного заболевания и степенью выраженности неврологических расстройств, а при сахарном диабете II типа и с возрастом пациентов

2 Тяжесть эректильной дисфункции не имеет четкой зависимости от выраженности сенсомоторных расстройств, но имеет корреляционную связь со снижением показателей вегетативной регуляции преимущественно в парасимпатическом отделе вегетативной нервной системы

3 На фоне монотерапии бенфотиамином отмечалось улучшение клинических и нейрофизиологических показателей сенсорных и моторных систем без существенных изменений вегетативных параметров При комбинированной терапии альфа-липоевой кислотой и бенфотиамином было выявлено значительное улучшение, как сенсомоторных показателей, так и параметров вегетативной регуляции, преимущественно в парасимпатическом отделе

4 На фоне комбинированной терапии альфа-липоевой кислотой и бенфотиамином происходила значительная редукция проявлений эректильной дисфункции, что объясняется улучшением показателей вегетативной регуляции, преимущественно в парасимпатическом отделе вегетативной нервной системы

5 Длительная комбинированная терапия альфа-липоевой кислотой и бенфотиамином является безопасной для больных сахарным диабетом, так как на ее фоне не было зарегистрировано ухудшения течения основного заболевания, частота встречаемости и степень выраженности побочных эффектов данных препаратов не превышала результатов предыдущих исследований

Практические рекомендации

1 Для выявления ранней субклинической стадии диабетической автономной нейропатии в качестве скринингового метода рекомендуется кардиоваскулярное тестирование (5 тестов по Е\У1П£)

2 Все пациенты с сахарным диабетом, независимо от возраста и продолжительности заболевания, должны быть обследованы на предмет выявления эректильной дисфункции Для этого необходимо более широкое внедрение в клиническую практику врачей кардиологов, эндокринологов, урологов и неврологов простого и эффективного опросника МИЭФ

3 К факторам риска диабетической вегетативной нейропатии относятся возраст старше 30 лет для больных сахарным диабетом I типа и старше 50 лет для больных диабетом II типа, длительность сахарного диабета более 5 лет, артериальная гипертензия Больным с этими факторами риска целесообразно проводить раннее обследование, позволяющее выявить наиболее перспективную в плане лечения субклиническую стадию диабетической автономной неиропатии

4 Рекомендуется включать в комплексную терапию эректильной дисфункции, обусловленной диабетической вегетативной нейропатией альфа-липоевую кислоту (гиогамму) Целесообразно начинать лечение на субклинической стадии этого осложнения Минимальная продолжительность курса лечения - 3 месяца Для достижения наилучшего результата следует проводить повторные курсы лечения с перерывом в 1 месяц Общая продолжительность лечения должна составлять 1 год Первый трехмесячный курс лечения рекомендуется начинать с 10 внутривенных капельных инфузий препарата в дозе 600 мг с последующим переходом на пероральный прием препарата в суточной дозе 600 мг Последующие трехмесячные курсы лечения включают только пероральные формы препарата Обязательным условием лечения должно являться компенсированное состояние углеводного обмена

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Диабетическая автономная нейропатия Распространенность, патогенез, лечение Русский медицинский журнал - 2005 - №20 (244) - С 1329-1333 (Ткачева О Н, Зорина С А , Хайбулина Э Т Ибрагимова Л М, Полупанова Ю С , Верткин АЛ)

2 Бенфотиамин-содержащие препараты мильгамма и бенфогамма незаменимы при витаминотерапии диабетической полинейропатии Терапевт - 2006 -№7- С 60-65 (Городецкий В В , Зорина С А , Любшина О В , Пироева К Э )

3 Эффективность тиоктовой кислоты у больных с диабетической нейропатией и эректильной дисфункцией Трудный пациент - 2006 - №8 том 4 - С 19-25 (Верткин А Л , Зорина С А)

4 Метаболичская фармакотерапия больных сахарным диабетом 1 и 2 типов с эректильной дисфункцией и вегетативной неиропатией Терапевт — 2006 - №10- С 56-63 (Верткин А Л, Окнин В Ю , Зорина С А , Хайбулина Э Т , Кожушков А И , Кривцова Е В , Микаберидзе Э II, Пироева К Э , Полупанова Ю С , Ибрагимова Л М )

5 Метаболическая фармакотерапия эректильнои дисфункции у больных сахарным диабетом. Ремедиум. - 2007 - №3- С.24-25 (Зорина С А , Хайбулина Э Т , Моргунов Л10 , Кожушков А И, Колосова Е С , Кривцова Е В , Кондрашкина О В , Ермачек Е А)

Подписано в печать 18 04 2007 Формат 60x90/16 Бумага офсетная 1,0 п л Тираж 100 экз Заказ № 1719

^=»М0СК0ВСК01 О ГОСУДАРСТВЕННОГО ГОРНОГО УНИВЕРСИТЕТА

Лицензия на издательскую деятельность ЛР № 062809 Код издательства 5X7(03)

Отпечатано в типографии Издательства Московского государственного горного университета

Лицензия на полиграфическую деятельность ПЛД№ 53-305

119991 Москва, ГСП-1, Ленинский проспект, 6, Издательство МГГУ, тел (095) 236-97-80, факс (095) 956-90-40

Апробация 9

Публикации 9

Структура и объем работы 10

Глава 1 Обзор литературы

1 .Эректильная дисфункция при сахарном диабете

1.1 .Эпидемиология и патофизиология ЭД 11

1.1.1 Эпидемиалогия ЭД 11

1.1.2 Этиология ЭД 12

1.1.3 Этиопатогенез ЭД при СД 13

1.2.1 Диагностика ЭД 17

1.2.2 Диагностика диабетической нейропатии 23 1.3 Лечение ЭД 29

1.3.1 Медикаментозное лечение ЭД 30

1.3.2 Патогенетическое лечение ЭД 32

1.3.3 Метаболическая терапия альфа-липоевой кислотой 36

1.3.4 Механизмы действия альфа-липоевой кислоты 37

1.3.5 Фармакокинетика тиогаммы 39

1.3.6 Клиническая эффективность тиогаммы 39

Глава 2 Характеристика исследования

2.1 Дизайн исследования

2.2 Протокол исследования

2.3 Характеристика больных, включенных в исследование

2.4 Методы исследования

2.5 Схема терапии альфа-липоевой кислотой

Глава 3 Результаты собственных исследований и их обсуждение

3.1 Изучение распространенности эректильной дисфункции и вегетативной нейропатии при сахарном диабете 1 и 2 типов

3.1.1 Изучение распространенности эректильной дисфункции в различных возрастных группах

3.1.2 Результаты клинико-неврологических обследований больных сахарным диабетом 1 и 2 типов

3.1.3 Результаты нейрофизиологического тестирования пациентов с ЭД и без ЭД

3.2 Оценка эффективности альфа-липоевой кислоты в комплексной терапии эректильной дисфункции и вегетативной нейропатии

3.2.1 Оценка эффективности альфа-липоевой кислоты в комплексной терапии эректильной дисфункции

3.2.2 Динамика субъективного состояния больных на фоне лечения альфа-липоевой кислотой

3.2.3 Оценка удовлетворённости терапией и переносимости препарата альфа-липоевой кислоты (тиогаммы)

3.2.4 Динамика сенсорных и моторных нарушений на фоне лечения альфа-липоевой кислотой

3.2.5 Динамика кардиоваскулярных тестов на фоне лечения альфа-липоевой кислотой

3.2.6 Динамика показателей вариабельности сердечного ритма 82 на фоне лечения альфа-липоевой кислотой

Заключение 88

Выводы 92

Практические рекомендации 93

Литература 94

Приложение 109

Принятые сокращения АГ - артериальная гипертензия ВНС - вегетативная нервная система ВРС - вариабельность ритма сердца ДАН - диабетическая автономная нейропатия ДПН - диабетическая периферическая нейропатия ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМТ - индекс массы тела ИРИ - иммунореактивный инсулин КВТ - кардиоваскулярные тесты ЛГ - лютенизирующий гормон

МИЭФ - Международный индекс эректильной функции

НДСм (NISll) -Нейропатический Дисфункциональный счёт модифицированный

Neuvropathy Impairment Score)

ПД - потенциал действия

ПСА - простатоспецифический антиген

РЛ - резидуальная латентность

СД - сахарный диабет

ССС - сердечно-сосудистая система

СССГ - секссвязывающий стероиды гормон

СРВ - скорость распространения возбуждения

ТСП - таблетироцанные сахароснижающие препараты

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭД - эректильная дисфункция

ЭКГ - электрокардиографическое исследование

ЭНМГ - элекгронейромиография

HbAic- гликированный гемоглобин

TSSll- Total Symptom Score - Общий счёт симптомов нейропатии

Актуальность проблемы

Сахарный диабет (СД) - актуальная проблема современной медицины, что обусловлено его высокой распространенностью и тенденцией к резкому росту заболеваемости. При этом СД является частой причиной инвалидизации и летальности, что обусловлено его осложнениями [5]. Особое место среди них принадлежит диабетической автономной нейропатии (ДАН).

Эректильную дисфункцию (ЭД) считают сегодня таким же типичным осложнением сахарного диабета (СД), как и диабетические микро- и макроангио-патии, полинейропатию и др. По данным Вёрткина A.JL, Демидова Н.А. (2005), Guay А.Т. (2001), Vinik A., Richrdson D. (1998) ЭД встречается у половины больных СД, значительно ухудшает качество жизни, инициирует и поддерживает депрессивное состояние пациентов [Penson D.F. et al, 2003]. Это негативно отражается на компенсации углеводного обмена и способствует развитию и прогресси-рованию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Одной из основных причин ЭД у больных СД считают диабетическую нейропатию, представленную сенсомоторными и вегетативными нарушениями, распространенность, которой по данным различных авторов составляет от 10 до 80% [Saenz de Tejada I., Goldstein I., 1988, Veves A., Webster L., 1995, Галстян Г.Р., 2001]. Наиболее важная патогенетическая роль в развитии ЭД отводится поражению периферического отдела вегетативной нервной системы, оценка состояния которого стала возможным благодаря разработке кардиоваскулярных тестов и анализа вариабельности ритма сердца [Д. Жемайтите, 1977, P.M. Баев-ский, 1986, A.M. Зейн, 1991, Р.А. Low, 1983, D.J. Ewing, 1986, R. Bannister and С. Mathias, 1988, M. Pagani, 1989, M. Malik et al., 1996].

Развитие диабетической нейропатии связывают с эндоневральными изменениями и, в частности, снижением кровотока и кислородного напряжения и увеличением сосудистой сопротивляемости. Развитие этих нарушений обусловлено изменениями полиолового обмена, в основе которого лежит метаболизация глюкозы в сорбидол и фруктозу под воздействием ферментов альдозоредуктазы и сорбитолдегидрогеназы. Накопление сорбитола и фруктозы в нервных клетках вызывает осмотический дисбаланс и эндоневральный отёк, что ведёт к невральной дегенерации. Другие метаболические изменения и, в частности, снижение скорости нервного проведения, вследствие нарушения соотношения лак-тат/пируват, приводят к истощению содержание НАДФ и оксида азота, что ведёт к снижению скорости нервного проведения [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2003].

Для медикаментозного лечения ЭД традиционно используют вазоактивные препараты: блокатор альфа 2-адренорецепторов йохимбин и ингибиторы фосфо-диэстеразы 5 типа. В то же время патогенетический подход к терапии ЭД у больных СД предполагает, прежде всего, лечение диабетической нейропатии. На протяжении последних 10 лет в лечении диабетической нейропатии (ДН) активно используют липофильный препарат - бенфотиамин. Кроме того, в результате широкомасштабных многоцентровых исследований ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy, 1995), ALADIN II (1997-1999), ALADIN III (1999) и DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie, 1997) была показана высокая эффективность альфа-липоевой кислоты в лечении диабетической нейропатии. Доказано, что применение альфа-липоевой кислоты приводит к редукции сенсорных и моторных расстройств, однако целенаправленных исследований о влияние этого препарата на эректильную функцию у больных СД не проводилось.

Цель исследования

Определить эффективность альфа-липоевой кислоты в коррекции эрек-тильной дисфункции и периферической вегетативной недостаточности у больных диабетической нейропатией.

Задачи исследования

1. Выявить распространенность и клиническую значимость эректильной дисфункции у больных диабетической нейропатией.

2. Определить степень выраженности сенсомоторных и вегетативных расстройств у данных больных и их связь с эректильной дисфункцией.

3. Определить терапевтический эффект бенфотиамина и альфа-липоевой кислоты на проявления сенсомоторных и вегетативных нарушений у данных больных.

4. Оценить терапевтический эффект бенфотиамина и альфа-липоевой кислоты на проявления эректильной дисфункции у больных с диабетической нейропатией.

Научная новизна

В ходе исследования показано, что у мужчин с сахарном диабетом 1 типа в возрасте 26 - 60 лет эректильная дисфункция встречается более чем в 30%, а при сахарном диабете 2 типа в возрасте от 39 до 65 лет - почти у 70% пациентов. Тяжесть эректильной дисфункции при сахарном диабете независимо от его типа коррелирует с длительностью заболевания и тяжестью диабетической нейропатии, а при сахарном диабете 2 типа так же и с возрастом пациентов. Установлено, что эректильная дисфункция связана с проявлениями преимущественно парасимпатической вегетативной недостаточности. Применение альфа-липоевой кислоты в комбинированной терапии больных СД улучшает показатели вегетативной регуляции и приводит к нарастанию парасимпатических влияний в сердечно-сосудистой системе. Выявлено, что терапия альфа-липоевой кислоты снижает клинические проявления эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом обоих типов.

Практическая значимость

Назначение альфа-липоевой кислоты (Тиогаммы) приводит к повышению эректильной функции у больных сахарным диабетом и I и II типов и оптимизации симпатико-парасимпатического баланса в сердечно-сосудистой деятельности. Лечение альфа-липоевой кислотой - более эффективно при начальных проявлениях поражения вегетативных волокон, что требует выявления диабетической автономной нейропатии возможно на более ранних стадиях.

Личный вклад

Впервые проведена работа по изучению эффективности и безопастности применения препарата альфа-липоевой кислоты (Тиогаммы) в лечении эректильной дисфункции у больных с диабетической нейропатией в разных возрастных групп. Проведена работа по изучению отсроченной эффективности применения препарата альфа-липоевой кислоты, показана возможность курсового лечения эректильной функции. На большом клиническом материале исследовано влияние данной терапии на сенсомоторные и вегетативные нервные волокна.

Разработан баллированный опросник клинических проявлений вегетативной нейропатии у больных СД.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Тяжесть эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом тесно связана с проявлениями вегетативной нейропатии преимущественно парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.

2. Применение альфа-липоевой кислоты в комплексном лечении диабетической нейропатии существенно повышает эректильную функцию у больных сахарным диабетом I и II типов.

Внедрение

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности врачей-эндокринологов, врачей лаборатории по изучению нейропатии ГКБ №81 г. Москвы, а также в педагогическом процессе на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ.

Апробация работы

Проведена на совместной межклинической конференции сотрудников кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ, неврологии и нейрохирургии РГМУ, эндокринологии и диабетологии РМАПО, отделения андро-логии и урологии ЭНЦ РАМН, врачей ГКБ №50 и ГКБ №81 Департамента здравоохранения Москвы, медицинского центра «Андреевские больницы. Неболит».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них - 1 в журнале, рекомендованном «Перечнем» ВАК Рособрнадзора:

Метаболическая фармакотерапия эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом. Ремедиум. - 2007 - №3- с.24-25 (Зорина С.А., Хайбулина Э.Т., Моргунов Л.Ю., Кожушков А.И., Колосова Е.С., Кривцова Е.В., Кондрашкина О.В., Ермачек Е.А.).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материала и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 таблицами и 11 рисунками. Библиография включает 51 отечественных и 107 зарубежных источников.

Выводы

1. Распространенность эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа составляет, соответственно, 28,3% и 71,7%. Тяжесть эректильной дисфункции, независимо от типа сахарного диабета коррелирует с длительностью основного заболевания и степенью выраженности неврологических расстройств, а при сахарном диабете 2 типа и с возрастом пациентов.

2. Тяжесть эректильной дисфункции не имеет четкой зависимости от выраженности сенсомоторных расстройств, но имеет корреляционную связь со снижением показателей вегетативной регуляции преимущественно в парасимпатическом отделе вегетативной нервной системы.

3. На фоне монотерапии бенфотиамином отмечалось улучшение клинических и нейрофизиологических показателей сенсорных и моторных систем без существенных изменений вегетативных параметров. При комбинированной терапии альфа-липоевой кислотой и бенфотиамином было выявлено значительное улучшение, как сенсомоторных показателей, так и параметров вегетативной регуляции, преимущественно в парасимпатическом отделе.

4. На фоне комбинированной терапии альфа-липоевой кислотой и бенфотиамином происходила значительная редукция проявлений эректильной дисфункции, что объясняется улучшением показателей вегетативной регуляции, преимущественно в парасимпатическом отделе вегетативной нервной системы.

5. Длительная комбинированной терапии альфа-липоевой кислотой и бенфотиамином является безопасной для больных сахарным диабетом, так как на ее фоне не было зарегистрировано ухудшения течения основного заболевания, частота встречаемости и степень выраженности побочных эффектов данных препаратов не превышала результатов предыдущих исследований.

Практические рекомендации '

1. Для выявления ранней субклинической стадии диабетической автономной нейропатии в качестве скринингового метода рекомендуется кардиоваскулярное тестирование (5 тестов по Ewing).

2. Все пациенты с сахарным диабетом, независимо от возраста и продолжительности заболевания, должны быть обследованы на предмет выявления эректильной дисфункции. Для этого необходимо более широкое внедрение в клиническую практику врачей кардиологов, эндокринологов, урологов и неврологов простого и эффективного опросника МИЭФ.

3. К факторам риска диабетической вегетативной нейропатии относятся возраст старше 30 лет для больных сахарным диабетом 1 типа и старше 50 лет для больных диабетом 2 типа, длительность сахарного диабета более 5 лет, артериальная гипертензия. Больным с этими факторами риска целесообразно проводить раннее обследование, позволяющее выявить наиболее перспективную в плане лечения субклиническую стадию диабетической автономной нейропатии.

4. Рекомендуется облигатно включать в комплексную терапию эректильной дисфункции, обусловленной диабетической вегетативной нейропатией альфа-липоевую кислоту. Целесообразно начинать лечение на субклинической стадии этого осложнения. Рекомендуемая минимальная продолжительность курса лечения - 3 месяца. Для достижения наилучшего результата следует проводить повторные трехмесячные курсы лечения с перерывом в 1 месяц. Общая продолжительность лечения должна составлять 1 год. Первый трехмесячный курс лечения рекомендуется начинать с 10 внутривенных капельных инфузий препарата в дозе 600 мг с последующим переходом на пероральный прием препарата в суточной дозе 600 мг. Последующие трехмесячные курсы лечения могут заключаться только в пероральном приеме препарата. Обязательным условием лечения должно являться компенсированное состояние углеводного обмена.