Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Эффективность и безопасность инфликсимаба у больных анкилозирующим спондилитом и его влияние на лабораторные маркеры воспаления

Нс^рравах рукописи

РУМЯНЦЕВА Оксана Алексеевна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ИНФЛИКСИМАБА У БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛИТОМ И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА ЛАБОРАТОРНЫЕ МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

14.00.39. - Ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0034Э0554

Москва - 2010

003490554

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук

БУНЧУК Николай Васильевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

КАРАТЕЕВ Дмитрий Евгеньевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «29» января 2010 г. в 13-00 на заседании диссертационного совета Д. 001.018.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34а).

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34а)

Автореферат разослан 2009 г.

<7 V

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор БАДОКИН Владимир Васильевич

кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Лечение анкилозирующего спондилита (АС) является актуальной проблемой ревматологии. Основное значение в лечении АС в течение длительного времени придавалось нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП), а случае наличия артрита периферических суставов также сульфасалазину и внутрисуставному введению глюкокортикостероидов (ГКС). Другие методы фармакотерапии и отдельные лекарственные средства у больных АС, как правило, неэффективны. Список эффективных в лечении АС лекарственных средств пополнился после создания в конце 1990-ых годов ингибиторов фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа), одного из наиболее активных провоспалительных цитокинов [Насонов E.JL, 2001].

Вскоре за успешным применением при ревматоидном артрите этанерцепта и инфликсимаба, биологических препаратов, блокирующих действия ФНО-альфа, они начали испытываться и при серонегативных спондилоартритах, главным образом при АС [Van den Bosch, 2000, Brandt J., 2000]. Эффективность инфликсимаба документирована в нескольких двойных слепых, плацебо-контролируемых, рандомизированных исследованиях у больных АС и подтверждена при многолетних (более 8 лет) наблюдениях [Baraliakos X., 2008]. В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у 70 больных активным АС, было показано, что три инфузии инфликсимаба значительно превосходили плацебо по всем использовавшимся клиническим и лабораторным показателям [Braun J., 2002]. Продолжение этого исследования открытым методом в течение 4 лет (инфликсимаб применялся каждые 8 недель) позволило установить, что результаты, достигнутые после первых инфузий инфликсимаба, как правило, сохранялись и в последующем [Braun J., 2005, Baraliakos X., 2005].

Актуальным является вопрос о поиске лабораторных маркеров воспаления при АС, которые могли бы позволить объективизировать оценку активности заболевания и, тем самым, усовершенствовать показания к назначению дорогостоящих

высокоэффективных методов лечения и контроль результатов терапии. В ряде ранее проведенных исследований показана перспективность изучения для указанных целей матриксной металлопротеиназы-3 (ММП-3) и сывороточного амилоидного белка (САБ), однако полученные результаты разноречивы [Ward М., 2006].

Учитывая эти данные, было решено провести собственное исследование эффективности и переносимости инфликсимаба при АС, уделив особое внимание анализу влияния инфликсимаба на отдельные клинические проявления и лабораторные маркеры воспаления в сопоставлении с клиническими признаками и традиционными показателями активности заболевания. В России подобные исследования ранее не проводились.

Цель исследования

Изучить эффективность, переносимость, безопасность инфликсимаба и его влияние на лабораторные маркеры воспаления у больных анкилозирующим спондилитом.

Задачи исследования

1. Оценить клиническую эффективность инфликсимаба в отношении активности заболевания и функционального состояния больных АС.

2. Оценить влияние инфликсимаба на отдельные клинические проявления АС (спондилит, артрит периферических суставов, включая коксит, и энтезит).

3. Изучить лабораторные маркеры воспаления (С-реактивный белок, определяемый высокочувствительным методом (вчСРБ), САБ и ММП-3) исходно и в процессе лечения в сопоставлении с клиническими проявлениями АС и общепринятыми показателями активности заболевания.

4. Установить нежелательные реакции, вызываемые инфликсимабом, и оценить их клиническую значимость.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации подведены итоги клинического изучения нового высокоэффективного метода лечения больных АС и проанализировано значение нескольких новых лабораторных маркеров воспаления для оценки активности заболевания и эффективности терапии. Оценка активности АС и эффективности проводимой терапии впервые проведена в соответствии с рекомендациями Международной ассоциации по изучению АС - ASAS.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования уточнены данные о клинической эффективности и переносимости инфликсимаба у больных анкилозирующим спондилитом, предложены

оптимальные методы оценки эффективности и контроля за лечением, что будет способствовать более рациональному применению препарата.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Инфликсимаб является высокоэффективным препаратом для лечения больных с высокой активностью АС и приводит к развитию значительного улучшения у преобладающего большинства больных. Лечебный эффект инфликсимаба достигает максимума уже после трех инфузий и, как правило, сохраняется в случае длительной поддерживающей терапии.

2. Инфликсимаб эффективен в отношении всех основных проявлений АС (спондилит, периферический артрит, включая коксит, и энтезит).

3. Инфликсимаб характеризуется удовлетворительной переносимостью. Безопасность его применения повышается в случае должного отбора больных и осуществления регулярного всестороннего контроля в ходе терапии.

4. Уровень вчСРБ в сыворотке является высокочувствительным лабораторным маркером активности воспаления у больных АС.

Апробация работы

Материалы по теме диссертации доложены на IV съезде ревматологов России (Казань, май 2005 г.), V Международном конгрессе по спондилоартропатиям (Гент, Бельгия, октябрь 2006 г.), ревматологической секции Московского общества терапевтов (ноябрь 2006 г.), Юбилейной Российской научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П.Боткина (Санкт-Петербург, май 2007 г.), V Школе ревматологов (Москва, апрель 2008 г.), Европейских конгрессах ревматологов (Париж, июнь

2008 г., Копенгаген, июнь 2009 г.), V Съезде ревматологов России (Москва, март 2009 г.). Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета НИИР РАМН 23 июня

2009 года.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ: 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК министерством образования РФ для публикаций основных результатов диссертационных исследований, и 6 тезисов (3 в зарубежной печати).

Внедрение в практику

Методика лечения инфликсимабом больных АС внедрена в практику НИИР РАМН.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав с изложением материала и методов исследования, собственных результатов и обсуждения результатов исследования, а также выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 15 отечественных и 100 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 19 таблицами и 11 рисунками. Приведено 3 клинических примера.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материал и методы исследования

Набор больных для данного исследования и их наблюдение проводились на базе лаборатории серонегативных спондилоартритов НИИР РАМН. В исследование были включены 35 пациентов с АС (23 мужчины и 12 женщин). Критерии включения: достоверный диагноз АС в соответствии с модифицированными Нью-Йоркскими критериями, возраст старше 18 лет, высокая клиническая активность болезни (ВА80А1 >40) и выраженная ночная боль в позвоночнике (>40 мм по 100-мм ВАШ), и/или выраженная боль в периферических суставах (>40 мм по 100-мм ВАШ) и наличие не менее одного припухшего периферического сустава, недостаточная эффективность как минимум двух различных НПВП, применявшихся в течение не менее одного месяца до начала исследования (если они не были противопоказаны и хорошо переносились), а у пациентов с периферическим артритом - также недостаточная эффективность сульфасалазина, применявшегося в суточной дозе 2-3 г в течение, как минимум, 4 месяцев (если он не был противопоказан и хорошо переносился) и локальной терапии ГКС (не менее двух внутрисуставных или периартикулярных инъекций на протяжении последних трех месяцев).

НЬА-В27 выявлен у преобладающего большинства (94%) больных. Медиана длительности болезни составляла 9 лет, относительно небольшая длительность АС (менее 5 лет) отмечалась у 4 больных, а значительная длительность (более 15 лет) - у 6 больных. У 33 из 35 больных отмечался сакроилиит 3 и 4 стадии. У преобладающего большинства больных (п=32) в клинической картине преобладали признаки активного спондилита, о чем свидетельствовали выраженные ночные боли в позвоночнике. У многих больных (п=23) отмечались ограничения движений во всех отделах позвоночника, но число пациентов с множественными синдесмофитами на рентгенограммах было небольшим (п=8). У многих больных (74%) также отмечался периферический артрит с типичным для АС преимущественным поражением относительно небольшого числа крупных и средних

суставов нижних конечностей. Коксит имел место у 22 больных. Клинически явных активных системных проявлений АС у включенных в исследование больных не наблюдалось. Несмотря на то, что у 97% больных имела место высокая клиническая активность AC (BASDAI 2Ю), у 6 больных отмечались нормальные значения СОЭ, у 10 больных - нормальные значения СРБ в сыворотке, определявшего обычным способом, а у 5 больных нормальные значения как СОЭ, так и СРБ.

В качестве фоновой противовоспалительной терапии 34 из 35 пациентов продолжали принимать ранее назначенные НПВП. У одного пациента НПВП и ГКС не применялись вследствие хронического гломерулонефрита. Четыре пациента также принимали ГКС внутрь (в дозах, эквивалентных не более 7,5 мг преднизолона в день), 5 пациентов - метотрексат (в дозе 10 - 12,5 мг в неделю), 2 пациента - сульфасалазин в дозе 2 г/сут. Один пациент принимал колхицин (в дозе 1 мг/сут.) в связи с амилоидозом. Все эти препараты были назначены больным задолго до включения в исследование и применялись в стабильных дозах. Модификация фоновой терапии разрешалась только после подведения итогов применения первых трех инфузий инфликсимаба.

Инфликсимаб (препарат Ремикейд компании Centocor, предоставленный фирмой Schering-Plough) применялся внутривенно в виде инфузий в разовых дозах, определявшихся из расчета 5 мг на кг массы тела пациента. Схема применения инфликсимаба была следующей: вторая инфузия проводилась через 2 недели после первой, третья - через 4 недели после второй, каждая последующая инфузия осуществлялась через 4-8 недель после предыдущей.

Три инфузии инфликсимаба проведены всем 35 больным. У пяти пациентов применение инфликсимаба на этом завершилось (краткосрочное исследование) в связи с тем, что это был первый опыт использования данного препарата в НИИР РАМН, и имелись ограничения в количестве инфликсимаба. Остальные 30 пациентов участвовали в долгосрочном 62-недельном исследовании, в ходе которого планировалось применение 9 инфузий инфликсимаба.

Первые 5 больных, получивших только 3 инфузии инфликсимаба, и больные, участвовавшие в последующем долгосрочном исследовании этого препарата (п=30), по

демографическим показателям (пол, возраст), основным исходным клиническим (давность болезни, BASDAI, BASFI, ночная боль в позвоночнике, боль в целом, число воспаленных суставов и энтезисов, и др.) и лабораторным характеристикам (СОЭ, СРБ) были сопоставимы (р>0,05, критерий Манна-Уитни). Поэтому данные об эффективности инфликсимаба в течение первых трех инфузий у всех 35 больных были объединены. Данные о безопасности терапии инфликсимабом всех 35 больных были также объединены.

Оценка эффективности краткосрочной терапии (3 инфузии) у всех 35 больных проводилась через неделю после первой и второй инфузии с использованием только критериев ASAS и индекса BASDAI, а после третьей инфузии - с использованием всех указанных ниже показателей через 2-8 недель. Оценка результатов в ходе долговременного лечения проводилась у всех 30 больных после каждой инфузии препарата (в день проведения очередной инфузии, то есть, через 6-8 недель после предыдущей инфузии). Окончательный итог лечения подводился через 6-8 недель после девятой инфузии инфликсимаба, а у больных, преждевременно выбывавших из исследования, через 6-8 недель после последней состоявшейся инфузии.

Основным критерием эффективности считалась частота достижения существенного улучшения состояния больных АС (как минимум 50% улучшение по критериям ASAS по сравнению с исходными данными) через 2-8 недель после третьей инфузии инфликсимаба в случае проведения краткосрочного исследования и через 6-8 недель после девятой инфузии инфликсимаба в случае проведения долговременного исследования. Улучшение, составляющее >50% по критериям ASAS, устанавливалось в случае уменьшения не менее чем на 50% и не менее чем на 20 единиц (по шкале 0-100) по сравнению с исходными значениями, как минимум, трех из четырех указанных ниже показателей, при отсутствии ухудшения оставшегося показателя (> чем на 20% и > чем на 10 единиц по шкале 0-100): глобальная оценка самочувствия пациентом по ВАШ (0 - 100 мм), боль в позвоночнике в целом (в течение всех суток) по ВАШ (0-100 мм), функциональное состояние пациента; индекс BASFI, ВАШ (0 - 100), утренняя скованность: средняя величина двух показателей скованности, использующихся при оценке индекса BASDAI. Дополнительные

показатели эффективности были следующими: частота достижения как минимум 20%-го, как максимум 70%-го улучшения и частичной ремиссии АС по критериям ASAS. 20% улучшением считалась положительная динамика как минимум трех указанных выше показателей, превышающая на 20% и 10 единиц исходные значения, при условии, что оставшийся показатель не ухудшился более чем на 20% и на 10 единиц. 70% улучшением считалась положительная динамика как минимум трех указанных выше показателей, превышавшая более чем на 70% и более чем на 30 единиц исходные значения, при условии отсутствия отрицательной динамики оставшегося показателя. Частичная ремиссия признавалась при условии, что абсолютные значения всех четырех указанных выше показателей составляли менее 20 мм (по шкале 0100 мм).

Результаты лечения оценивались по принципу назначенного лечения (intent-to treat), то есть у пациентов, получивших хотя бы одну инфузию инфликсимаба. Оценка эффективности проводилась в случае наличия данных хотя бы одного контрольного обследования, а оценка безопасности - вне зависимости от этого условия. В случае преждевременного выбывания пациентов для оценки эффективности применялся метод переноса вперед последнего из имеющихся значений показателей (в краткосрочном исследовании - вплоть до оценки, осуществлявшейся после проведения трех инфузий, а в долговременном исследовании -вплоть до окончательного этапа оценки после проведения девяти инфузий).

У пациентов, участвовавших в краткосрочном исследовании инфликсимаба (до и после 3 инфузий препарата), а также у здоровых доноров в сыворотке исследовались уровень вчСРБ, САБ ММП-3. Сывороточную концентрацию вчСРБ измеряли высокочувствительным иммунонефелометрическим методом с латексным усилением на анализаторе BN-100 («Dade Behringe», Германия) с использованием реагента CardioPhase hs CRP («Dade Behringe», Германия). Количественное определение ММП-3 в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием коммерческого набора реагентов Human ММР-3 Instant ELISA («Bender MedSystems GmbH», Австрия) в соответствии с инструкцией фирмы-изготовителя. Количественное определение САБ в сыворотке крови проводилось

методом ИФА с использованием коммерческого набора реагентов Human SAA ELISA («Biosours Immunoassay Kit», Бельгия) в соответствии с инструкцией фирмы-изготовителя.

Переносимость изучавшейся терапии оценивалась на основании регулярных опросов и клинических осмотров пациентов, данных лабораторных (общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи) и инструментальных (рентгенография органов грудной клетки, ЭКГ, ультразвуковое исследование внутренних органов по показаниям) исследований, проводившихся после каждой инфузии инфликсимаба.

Применялись методы описательной статистики с вычислением медианы, 25 и 75 квартилей, максимального и минимального значений. Для проверки статистических гипотез использовались непараметрические критерии Вилкоксона, Манна-Уитни, Фишера (х2). Достоверными считались различия при р<0,05. Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием программ Microsoft Excel 2003 и статистического пакета Statistica 6.0.

Результаты исследования и их обсуждение

Оценка эффективности инфликсимаба после 3 ннфузий

Преобладающее большинство пациентов ощутили явное улучшение уже на следующий день после первой инфузии инфликсимаба. Через 24 часа после первого введения инфликсимаба была отмечена выраженная положительная динамика таких клинических показателей, как боль в целом (медиана составила 9 мм по 100-мм ВАШ), ночная боль в позвоночнике (медиана составила 6 мм по 100-мм ВАШ), общая слабость (медиана составила 22 мм по 100-мм ВАШ), индексы ВА8БА1 (медиана составила 13 ед.) и ВА8Р1 (медиана составила 18 ед.), оценка пациентом самочувствия (медиана составила 20 мм по 100-мм ВАШ). После второго введения инфликсимаба достигнутое улучшение увеличивалось (хотя и в меньшей степени, чем после первой инфузии): медиана боли в целом составила 2 мм по 100-мм ВАШ, ночной боли в позвоночнике - 0 мм по 100-мм ВАШ), общей слабости - 8 мм по 100-мм ВАШ, индекса ВАБОА1 - 8 ед., индекса ВА8Р1 - 6 ед., оценки пациентом самочувствия - 9 мм по 100-мм ВАШ. Третья инфузия инфликсимаба не привела к столь существенным изменениям, как предыдущие, но несколько улучшила некоторые показатели у отдельных пациентов (особенно - общей слабости, глобальной оценки самочувствия).

Общая активность АС (ВА8БА1) снизилась после первой инфузии на 50 и более процентов у 27 (77%) пациентов, после второй инфузии - еще у 7 пациентов. После третьей инфузии инфликсимаба 50%-ное улучшение ВА8БА1 отмечалось у 33 (94%) пациентов.

Среди 29 (83%) пациентов, у которых исходно была увеличена СОЭ, после 3 инфузий инфликсимаба нормализация этого показателя отмечена у 22 (63%), снижение - у 6 (17%) [у 4 (11%) пациентов - более чем на 10 мм/час]. СОЭ повысилась только у одного пациента, у него лечение было признано неэффективным. Уровень СРБ был исходно повышен у 26 (74%) пациентов. После трех инфузий инфликсимаба у 24 (92%) из этих пациентов уровень СРБ нормализовался, у одного больного - снизился (больше чем на 1 мг%), а еще у одного - остался на прежнем уровне.

Статистически значимая положительная динамика (р<0,05, критерий Вилкоксона) после 3 инфузий инфликсимаба была установлена в отношении всех анализировавшихся показателей, за исключением числа воспаленных энтезисов, что можно объяснить небольшим числом больных, у которых эти изменения имелись исходно (табл. 1).

Таблица 1. Динамика отдельных показателей эффективности после 3 инфузий инфликсимаба у больных АС (п=35)_

Показатели Исходно После 3 инфузий

Глобальная оценка самочувствия (ВАШ), мм 67 (53-76) [23-1001 6 (3 - 14) [0 - 83]

Боль в целом (ВАШ), мм 66 (50-72) [32-911 3(0-5) [0-30]

Общая слабость (ВАШ), мм 64 (49-74) [0-981 5(1-12) ГО - 1001

Боль в позвоночнике в течение суток (ВАШ), мм 64 (54-78) [27-921 3 (1-9) [0 - 381

Ночная боль в позвоночнике (ВАШ), мм 63 (44-72) [10-1001 0(0-3) [0-211

Боль в суставах (ВАШ), мм (п=30) 61 (44-74) [1-941 2(0-10) [0-801

Число припухших суставов (счет 0-44), п=18 3(1-7) [1-191 0(0-2) [0-71

Число воспаленных энтезисов (счет 0-2), п=2 1(1-1)Г1-11 0,5 (0-1) [0-1]*

ВАЗБАГ (0-100), ед. 60 (50 - 69) [20-94] 5(1-9) [0-72]

ВАБР1 (0-100), ед. 54 (45-68) [15-98] 4 (1-11) [0-78]

Симптом Шобера, см 3,2(1,5-4) [0-5] 4 (3-5) [1-6,5]

Дыхательная экскурсия грудной клетки, см 3,5 (2,5-4,5) [0-71 5 (4 - 6) [2-91

Расстояние «подбородок-грудина», см 3 (1-5) [0-7] 2 (0-4) [0-7]

Симптом Отта, см 2(1-3) [0-4] 2,5(1,5-3,5) [0,5-4,5]

СОЭ, мм в час 26 (17-33) [4-62] 7(3- 11) [2-46]

СРБ, мг/% 0,9 (0,4-2,5) [0,2-7,8] 0,2 (0,2-0,2) [0,1-2,5]

Приведены медианы, 25-75% квартили (в круглых скобках) и максимальное и минимальное значения (в квадратных скобках); п - число пациентов; р <0,001; *р>0,05 (критерий Вилкоксона); ВАШ - 100 мм визуальная аналоговая шкала

В соответствии с критериями ASAS 50%-ное улучшение после первой инфузии инфликсимаба было зарегистрировано у преобладающего большинства пациентов (у 83%). В промежутке между первой и второй инфузиями достигнутое улучшение сохранялось и даже увеличилось у 8 больных. После второй инфузии степень улучшения увеличилась у 12 пациентов (у 4 пациентов с 20% до 50% и у 8 пациентов с 50% до 70%). В промежутке между второй и третьей инфузиями также отмечалось сохранение полученного эффекта у всех больных. После третьей инфузии степень улучшения увеличилась еще у 3 пациентов (у 1 пациента с 20% до 70% и у 2 пациентов с 50% до 70%). Частичная ремиссия АС после первой инфузии инфликсимаба была достигнута у 11 (31%) больных, после - второй инфузии наблюдалась уже у 23 (66%) больных, а после третьей инфузии у 27 (70%) больных. Однако у одного пациента через 6 недель после третьей инфузии отмечалось существенное снижение достигнутого после первой (50%) и второй (70%) инфузий улучшения. Это можно объяснить обострением АС, начавшимся после перенесенной острой респираторной инфекции.

Результаты оценки эффективности лечения после применения трех инфузий инфликсимаба с использованием критериев ASAS приведены в таблице 2.

Таблица 2. Оценка эффективности инфликсимаба после 3 инфузий с помощью критериев ASAS (п=35)__

Критерии ASAS После 1 инфузии После 2 инфузии После 3 инфузии

Улучшение >50%, п 29 (83%) 33 (94%) 33 (94%)

Улучшение>70%, п 19 (54%) 28 (80%) 30 (86%)

Улучшение >20% - <50%, п 6(17%) 2 (6%) 1 (3%)

Частичная ремиссия, п 11 (31%) 23 (66%) 27 (70%)

Отсутствие улучшения (<20%), п 0 0 1 (3%)

п - число больных

15

Динамика изменений всех анализировавшихся клинических показателей характеризовалась следующей общей тенденцией: существенные изменения отмечались уже после первой инфузии инфликсимаба, после второй инфузии положительная динамика несколько нарастала и сохранялась после третьей инфузии. После третьей инфузии инфликсимаба статистически достоверно улучшились симптом Шобера, дыхательная экскурсия грудной клетки, симптом Отта и расстояние «затылок-стена», но клиническая значимость этих изменений была небольшой. Относительно небольшая динамика показателей подвижности позвоночника объясняется, скорее всего, исходным наличием необратимых изменений у многих пациентов (в связи со значительной длительностью АС), включенных в исследование, а также тем, что у части больных эти показатели были исходно в пределах нормы.

Оценка эффективности инфликсимаба в ходе 62-недельного

исследования

Более трех инфузий инфликсимаба получили 30 из 35 больных, исходно включенных в исследование. 50%-ое улучшение по критериям ASAS - основной показатель эффективности - после девятой инфузии инфликсимаба отмечалось у 28 (93%) больных. У 24 (80%) больных улучшение превышало 70%. Частичная ремиссия АС отмечалась у 19 (63%) больных (рис. 1).

после 9 инфузий

Рисунок 1. Оценка эффективности инфликсимаба после 9 инфузий по критериям ASAS (п=30)

Клинически и статистически значимая положительная динамика к моменту окончания терапии инфликсимабом (р<0,05, критерий Вилкоксона) по сравнению с исходными данными была установлена в отношении всех анализировавшихся показателей, за исключением числа воспаленных энтезисов (таблица 3).

Таблица 3. Динамика отдельных показателей эффективности после 9 инфузий инфликсимаба у больных АС (п=30)_

Показатели Исходно После 9 инфузий

Глобальная оценка самочувствия (ВАШ), мм 70 (59-77) [43-1001 8(2-20) [0-801

Боль в целом (ВАШ), мм 66 (56-71) [40-911 3(1-6) [0 - 751

Общая слабость (ВАШ), мм 67 (52-76) [0-981 7 (1 - 14) [0 - 801

Боль в позвоночнике в течение суток (ВАШ), мм 64 (58-78) [39-92] 4 (1-8) Г0 - 72]

Ночная боль в позвоночнике (ВАШ), мм 66 (56-72) [24-1001 1 (0-5) [0 - 72]

Боль в суставах (ВАШ), мм (п=26) 64 (48-75) [1-94] 3(0-14) [0-751

Число припухших суставов (счет 0-44), п=17 4 (1-7) Г1-19] 0(0-2) [0-4]

Число воспаленных энтезисов (счет 0-2), п=1 0(0-0) ГО-11 0 (0-0) Г0-11*

ВАБОАГ (0-100), ед. 65 (55-71) [40-94] 5(1 - 11) [0-75]

ВАБР1 (0-100), ед. 60 (47-68) [26-98] 4(1- 15) [0-85]

Симптом Шобера, см 3,4 (2-4) [0-5] 4(3-5) [0,5-6]

Дыхательная экскурсия грудной клетки, см 4 (2,6-4,9) ГО-71 5 (3,5-6) [1,5-91

Расстояние «подбородок-грудина», см 3 (1-5) ГО-71 1,5 (0-3,8) ГО-71

Симптом Отта, см 2 (1-3) [0-4] 2,5(2-3,5) [0,5-5]

СОЭ, мм в час 25 (15-33) [4-62] 8 (4 - 25) [2-57]

СРБ, мг/% 0,8 (0,4-1,9) [0,2-7,8] 0,2 (0,2-0,6) [0,2-5,4]

Приведены медианы, 25-75% квартили (в круглых скобках) и максимальное и минимальное значения (в квадратных скобках); п - число пациентов; р <0,001; * р>0,05 (критерий Вилкоксона); ВАШ -100-мм визуальная аналоговая шкала

К концу исследования как минимум 50%-ое улучшение индекса ВА5ВА1 отмечено у 28 (93%) из 30 пациентов. У преобладающего большинства пациентов клиническая активность АС была небольшой (у 70% больных величина ВАЗОА1 не превышала 10 единиц, а еще у 10% - 20 единиц).

Среди 29 (83%) пациентов, у которых СОЭ исходно была выше нормальных значений, к концу исследования она нормализовалась у 14 (47%), снизилась (больше чем на 10 мм/час) у 4 (13%), осталась без изменений у 2 (7%) и возросла (больше чем на 10 мм/час) у 4 (13%) больных. Уровень СРБ был исходно повышен у 25 (71%) пациентов. К концу исследования у 14 (47%) из этих пациентов уровень СРБ нормализовался, у двух больных -снизился (больше чем на 0,5 мг%), у четырех - остался на прежнем уровне, а еще у двух - увеличился.

Удалось отменить НПВП у 16 (53%) больных, снизить дозу НПВП на 50% еще у 8 (27%) больных. У 5 (17%) больных фоновая терапия НПВП не изменилась. Доза НПВП не была повышена ни у одного пациента. У трех больных на фоне терапии инфликсимабом возникала необходимость во внутрисуставном введении ГКС, причем у одного из них - на фоне попытки снижения дозы и полной отмены пероральных ГКС.

Эффективность терапии инфликсимабом больных АС с

кокситом

Исходно коксит наблюдался у 22 больных. Для целей данного исследования использовалось понятие «активного коксита». Коксит считался «активным» при одновременном наличии двух признаков: боли (спонтанной или возникающей при пассивных движениях в тазобедренном суставе) и выпота в полости тазобедренного сустава по данным УЗИ. Признаки, характерные для «активного» коксита, были выявлены в 33 тазобедренных суставах. У 11 больных отмечался односторонний «активный» коксит, также у 11 больных имел место двухсторонний «активный» коксит.

В данной подгруппе больных, также как и в основной группе, преобладали мужчины. Данная подгруппа больных АС была сопоставима со всей группой больных по возрасту, давности и активности АС (р<0,05, критерий Манна-Уитни).

После 3 инфузий инфликсимаба отмечалось статистически и клинически значимое уменьшение боли и выпота в исходно измененных тазобедренных суставах. Боль снизилась клинически значимо в 27 (82%) тазобедренных суставах, в том числе прекратилась в 12 (38%) суставах. Сильная боль (540 мм по 100 мм ВАШ), исходно отмечавшаяся в 27 суставах, после 3 инфузий инфликсимаба не наблюдалась ни у одного больного. Умеренная боль (>20 мм и < 40 мм по ВАШ) сохранялась только в 2 (6%) тазобедренных суставах. Существенного эффекта не отмечалось со стороны 6 (18%) исходно измененных тазобедренных суставов. Усиления боли не наблюдалось ни в одном тазобедренном суставе.

Выпот после 3 инфузий инфликсимаба значимо уменьшился в 22 (67%) в тазобедренных суставах, в том числе значительно (>2 мм) в 16 (49%) суставах, и увеличился только в 2 (6%) суставах. Признаки «активного» коксита перестали определяться в 16 (49%) исходно измененных тазобедренных суставах (табл. 4).

Таблица 4. Динамика боли и выпота в тазобедренных суставах у больных АС с «активным» кокситом на фоне терапии инфликсимабом (п=33)

Исходно После 3 инфузий После 5-9 инфузий

Боль в тазобедренных суставах (ВАШ, 0-100 мм), мм 59 (41-78); [1-100] 1 (0-6); [0-34]* 3(0-10); [0 - 90]*

Выпот в тазобедренных суставах, мм 9,2 (7,6-10,0); [7,1-17,9] 7,4 (7,0-8,9); [4,5-12,4] * 7,3 (6,5-9,1); [5,0-18,2]*

«Активный» коксит, п 33 17(52%) 16(49%)

Приведены медианы, 25-75% квартили (в круглых скобках) и максимальное и минимальное значения (в квадратных скобках.); п - число суставов; * р < 0,001 (во всех случаях), критерий Вилкоксона (сравнение исходных данных и данных после лечения)

Достигнутый после трех инфузий клинический эффект на протяжении последующей терапии в основном сохранялся. Медианы выраженности боли в тазобедренных суставах после трех и после 5-9 инфузий инфликсимаба были низки и сравнимы. Первоначально достигнутый эффект сохранялся на протяжении всего периода терапии в 23 (70%) суставах у 17 (77%) больных. Длительность сохраняющегося эффекта составляла у большинства больных 8 недель после каждой инфузии.

Степень выраженности положительного эффекта инфликсимаба не зависела от исходной рентгенологической градации коксита. Таким образом, полученные нами результаты показали, что инфликсимаб был эффективен у большинства больных АС с кокситом.

Влияние терапии инфликсимабом на лабораторные маркеры воспаления (вчСРБ, САБ и ММП-3)

Исходно значения всех изучаемых маркеров воспаления у больных АС были значительно повышены. Повышение уровня вчСРБ было выявлено у всех 35 больных, получавших в дальнейшем терапию инфликсимабом. Медиана вчСРБ составила 35,3 мг/л (крайние значения 3,7 и 137,6 мг/л), что было достоверно выше медианы значений этого показателя в контрольной группе (р<0,001, критерий Манна-Уитни). Повышение исходного уровня САБ было выявлено у 32 (91%) больных. Медиана САБ составила 600 нг/мл (крайние значения 90,2 - 600 нг/мл) и была достоверно выше медианы этого показателя в контрольной группе (р<0,001, критерий Манна-Уитни). Исходные уровни ММП-3 оценивалось отдельно у мужчин и женщин. Повышение ММП-3 было установлено у 13 (57%) из 23 мужчин и у 9 (84%) из 12 женщин, страдающих АС, причем у 10 больных - более чем в 3 раза по сравнению с ВГН (у всех этих больных имелся периферический артрит). Медиана ММП-3 у мужчин с АС составила 25 нг/мл (крайние значения 7,9 - 50 нг/мл), а у женщин 24 нг/мл (крайние значения 1,4-50 нг/мл), что было достоверно выше этих значений в контрольной группе (р<0,001 для обоих сравнений, критерий Манна-Уитни).

У 5 больных с исходно нормальными значениями СОЭ и СРБ уровень вчСРБ был повышен во всех случаях, уровень САБ - у 4, а уровень ММП-3 у 2 больных. При более высокой клинической активности АС (BASDAI >60) уровни всех изучавшихся маркеров воспаления были выше, чем у больных с менее высокой активностью (таблица 6). У больных с клинически изолированным спондилитом концентрации всех изучавшихся маркеров были достоверно ниже, чем у больных с сочетанием спондилита, периферического артрита и/или энтезита (р<0,005, критерий Манна-Уитни).

После 3 инфузий инфликсимаба, приведшего к выраженному клиническому улучшению (ASAS >50%) у преобладающего большинства больных (п=33, 94%), отмечалось статистически значимое снижение (р<0,05, критерий Вилкоксона) всех трех анализировавшихся показателей [вчСРБ - до 1,1 (0,15 - 36,4); САБ - до 83,1 (9,4 - 600); ММП-3 - до 5,8 (1,1-50)]. Нормальные значения вчСРБ были получены у 24 (69%) больных, САБ - у 19 (54%) больных, ММП-3 - у 26 (74%) больных. В отношении всех изучавшихся маркеров воспаления установлена статистически значимая умеренная корреляционная связь с клинической активностью АС (величиной BASDAI). Коэффициент корреляции для СРБ составлял 0,59, для САБ - 0,74, для ММП-3 - 0,62 (метод Спирмена).

Индивидуальная оценка динамики изучавшихся маркеров воспаления после 3 инфузий инфликсимаба показала, что более чем у половины больных произошла нормализация этих показателей. Так, значения вчСРБ достигли нормы у 25 (71%) из 35 больных с исходно повышенными значениями, САБ - у 21 (66%) из 32 больных с исходно повышенными значениями, ММП-3 - у 18 (82%) из 22 больных с исходно повышенными значениями. Динамика этих показателей на фоне терапии инфликсимабом в сопоставлении с контролем представлена на рисунке 2.

Уроа« вчСРБ (м-/л) до и после 3 инфузий инфликисигаба у больььк АС и в контроле

Уровни САБ (нг/ып) до и после 3 инфузий инфликсип/вба у больных АС и в контроле

600 500 400 нг/мп 300 200 100 0

ЙР<0,001

вчСРБ (медиана)

САБ (мадиака)

Уровни ММП-3 (нгУмл) до и после 3 инфузий инфликсимаба у больных АС и в контроле

50 40

нгУмл »

10 о

р<0001

р=0,003

ММТ-З МШ-3 мужчины жени+|ны (медиана) (медиана)

□ Контроль: мужчины п=27, жени^ны г>=24

Н Др лечения: мужчины п=13, женены п=9

I После лечения: мужчины л=13, жениины п=9

□ Контроль п=51 5 До лечения п=32 ■ После лечения п=32

Рисунок 2. Динамика вчСРБ, САБ и ММП-3 у больных с исходно повышенными значениями на фоне применения инфликсимаба

Таким образом, терапия инфликсимабом привела к снижению или нормализации значений вчСРБ, САБ и ММП-3 у большинства больных АС. Неполная положительная динамика изучавшихся маркеров воспаления отмечалась у больных с преобладанием в клинической картине периферического артрита (у 11 больных с периферическим артритом среднее число воспаленных суставов исходно составляло 5, после 3 инфузий - 1,3 , средняя боль в суставах по 100-мм ВАШ исходно была 63 мм, после 3 инфузий 16 мм). ВчСРБ является показателем, который наиболее точно отражает клиническую динамику у больных на фоне терапии инфликсимабом.

Оценка переносимости инфликсимаба

Во время применения инфликсимаба нами отмечено в общей сложности 103 неблагоприятных явления (НЯ), развившихся у 32 (91%) из 35 пациентов. Наиболее частыми НЯ были инфекции и повышение активности трансаминаз в сыворотке.

Связанными с применением инфликсимаба мы считали 42 (41%) из всех НЯ (103), наблюдавшиеся у 19 больных. Среди неблагоприятных явлений, которые не связывались нами с применением инфликсимаба, серьезных или тяжелых НЯ не было.

Среди инфекций чаще всего регистрировались острые инфекции верхних дыхательных путей (п=30), лабиальный герпес (п=11); в единичных случаях отмечены обострение хронического кольпита и уретрита, периодонтит, поднадкостничный абсцесс зуба, блефарит, диарея. Проявления и течение указанных инфекций были обычными, осложнений не отмечалось.

Нарушения функции печени отмечались у 13 больных. У всех этих пациентов исходно уровень лабораторных показателей функции печени был нормальным, антитела к вирусам гепатита В и С отсутствовали. Повышение активности печеночных ферментов и изменения других показателей функции печени наблюдались чаще (у 8 пациентов) после первой инфузии, у 3 пациентов они были выявлены после третьей инфузии, у 1 - после 5 инфузии и еще у 1 больного - только после восьмой инфузии инфликсимаба. В период повышения лабораторных показателей функции печени клинических признаков поражения этого органа, в том числе, желтухи, увеличения размеров печени не отмечалось. Небольшое повышение уровня общего билирубина (не превышавшее верхнюю границу нормы (ВГН) в 1,5 раза) отмечалось у 6 пациентов, у трех из них эти изменения не сопровождались отклонением от нормы других показателей функции печени. У двух пациентов наблюдалось также появление в сыворотке крови прямого билирубина. Признаков гемолиза (анемии, повышения числа ретикулоцитов) у этих пациентов не было.

Повышение лабораторных показателей функции печени вынуждало уменьшать дозу инфликсимаба (у 7 пациентов), удлинять интервалы между инфузиями (у двух пациентов), отменять сопутствующие лекарственные препараты (НПВП, метотрексат, сульфасалазин) или назначать пациентам

урсодеоксихоловую кислоту или эссенциале. В итоге, у 4 пациентов лабораторные показатели функции печени полностью и стойко нормализовались. У 7 других пациентов отмечалась флуктуация этих показателей, в том числе с периодической нормализацией значений, нарастания изменений не отмечалось. У одной пациентки небольшое повышение активности трансаминаз было обнаружено после первой инфузии инфликсимаба, затем эти показатели после отмены фоновой терапии и лечения урсофальком нормализовались, но после третьей инфузии вновь отмечалось незначительное повышение уровня AJ1T. После четвертой инфузии инфликсимаба активность печеночных ферментов резко повысилась (AJ1T превысила ВГН более чем в 7 раз, а активность ACT - более чем в 3 раза). В связи с этим инфликсимаб был отменен, вновь начата терапия урсофальком. В ходе последующего наблюдения показатели функции печени постепенно (через 4 месяца) нормализовались. Еще у одной пациентки после пятой инфузии инфликсимаба активность AJIT превысила ВГН в 11 раз, а активность ACT - более чем в 7 раз. Каких-либо жалоб не отмечалось. Размеры печени не увеличивались, ультразвуковых признаков патологии печени не выявлено. Были исключены вирусное поражение печени и аутоиммунный гепатит. На фоне отмены инфликсимаба и применения «гепатопротекторов» отмечена постепенная (через 6 месяцев) нормализация уровня печеночных ферментов. У 8 пациентов в связи с нежелательными реакциями уменьшалась доза инфликсимаба (чаще - из-за развития признаков гепатотоксичности, у одного больного вследствие развития анафилаксии). У 10 пациентов удлинялись интервалы между инфузиями препарата (у трех больных - дважды) до 9-10 недель, чаще в связи с развитием инфекционных заболеваний, дважды из-за гепатотоксичности, однократно - из-за перелома плюсневой кости.

Наблюдавшиеся НЯ, связывавшиеся с применением инфликсимаба, по степени интенсивности разделялись следующим образом: легкие 14 (33%), умеренно выраженные 15 (36%), значительно выраженные 9 (21%), тяжелые 4 (10%). В нашем исследовании отмечалось 4 серьезных НЯ, развитие которых мы связывали с применением инфликсимаба. Развитие серьезных НЯ послужило причиной отмены инфликсимаба у 4 больных.

У одного больного после 5 инфузии инфликсимаба развился туберкулез верхней доли правого легкого, в связи с чем терапия инфликсимабом была отменена, и больной был госпитализирован в специализированный стационар. Купировать туберкулез легких удалось только через 2 года непрерывной противотуберкулезной терапии. У одного больного через 8 недель после 8 инфузии развился абсцесс эпителиального копчикового хода, который был успешно прооперирован, послеоперационный период протекал без осложнений. У двух больных инфликсимаб был отменен из-за развития гепатотоксичности (значительное повышение уровня AJIT и ACT, в 7 - 11 раз по сравнению с ВГН). После отмены инфликсимаба и проведения курса лечения «гепатопротекторами» активность печеночных ферментов у этих пациентов нормализовалась (в течение 4-6 месяцев). В последующем, в связи с развитием обострения АС этим больным была возобновлена традиционная терапия АС, динамическое наблюдение за активностью печеночных ферментов не выявило ее повышения.

В процессе применения инфликсимаба отмечено увеличение частоты антиядерных антител (выявление антинуклеарного фактора, повышенного уровня антител к двуспиральной ДНК) после трех и девяти инфузии инфликсимаба (с 3% до 13%). Однако четкой связи этих реакций с клиническим эффектом инфликсимаба или с развитием каких-либо клинико-лабораторных нежелательных явлений (в том числе волчаночноподобных реакций) не отмечалось.

Таким образом, переносимость терапии инфликсимабом, в целом, была удовлетворительной. Частота тяжелых и серьезных НЯ была небольшой и составляла 4 (10%). Основную обеспокоенность вызывали лабораторные признаки гепатотоксичности, наблюдавшиеся в нашем исследовании довольно часто (у 37% пациентов). Повышение активности трансаминаз не сопровождалось клиническими проявлениями, не приводило к серьезным нарушениям функции печени и в ряде случаев уменьшалось или прекращалось в ходе продолжающегося применения инфликсимаба на фоне использования «гепатопротекторов», после кратковременного уменьшения разовой дозы инфликсимаба и/или после модификации сопутствующей лекарственной терапии.

ВЫВОДЫ

1. Открытое проспективное 62-недельное исследование инфликсимаба, проведенное у 35 больных анкилозирующим спондилитом, показало значимое положительное влияние препарата на все основные клинические проявления болезни: спондилит, периферический артрит (включая коксит) и энтезит.

2. Установлены уменьшение боли в позвоночнике (медиана снизилась с 64 до 4 мм по 100-мм ВАШ, р<0,001), числа припухших суставов и болезненных энтезисов (медиана обоих показателей снизилась с 4 до 0, р<0,001), нормализация уровня С-реактивного белка в сыворотке (медиана снизилась с 0,8 до 0,2 мг%, р<0,001). Существенно и устойчиво снизились клиническая активность болезни (медиана индекса BASDAI уменьшилась с 65 до 5 ед., р<0,001) и функциональные нарушения (медиана индекса BASFI снизилась с 60 до 4 ед., р<0,001). У 80% больных удалось отменить НПВП или значительно снизить дозу этих препаратов.

3. У большинства больных (у 29 из 35, 83%) существенное клиническое улучшение (>50% по критериям ASAS) развилось уже после первой инфузии инфликсимаба, нарастало после второй инфузии и, как правило, сохранялось после третьей инфузии. Отсутствие эффекта после трех инфузий наблюдалось только у одного (3%) больного.

4. Высокая эффективность инфликсимаба сохранялась в ходе 62-недельного применения препарата. 50%-ое улучшение по критериям ASAS к концу периода наблюдения отмечалось у 28 (93%), 70%-ое улучшение - у 24 (80%), а частичная ремиссия - у 19 (63%) из 30 больных. Лечебный эффект отсутствовал только у двух (7%) больных.

5. Переносимость инфликсимаба была, в целом, удовлетворительной. Неблагоприятные явления (п=42), связывавшиеся с применением инфликсимаба, выявлены у 19 (54%) больных. Наиболее часто отмечались инфекции верхних дыхательных путей, herpes simplex и повышение биохимических показателей функции печени. Интенсивность большинства побочных реакций была небольшой (33%) или умеренной (36%). Серьезные нежелательные реакции, послужившие причиной отмены инфликсимаба (гепатотоксичность, абсцесс эпителиального копчикового хода, туберкулез легких), развились у 4 (11%) больных.

6. Уровни С-реактивного белка (высокочувствительный метод), сывороточного амилоидного белка и матриксной металлопротеиназы-3 в сыворотке были повышены у преобладающего большинства больных с клинически активным АС. Медианы вчСРБ, САБ и ММП-3 составляли, соответственно, 35,3 мг/л, 600 нг/мл и 25 нг/мл (у здоровых лиц, соответственно, 0,5 мг/л, 52,0 нг/мл и 7,7 нг/мл; р<0,001 при всех сравнениях). Значения всех трех лабораторных маркеров значимо коррелировали с клинической активностью AC (BASDAI): г вчСРБ = 0,59, г САБ = 0,74, г ММП-3 = 0,62 (р<0,05 во всех случаях). Терапия инфликсимабом привела к существенному снижению уровней всех изучавшихся лабораторных маркеров воспаления (р<0,001). Наиболее чувствительным маркером воспаления был вчСРБ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Клиническая эффективность инфликсимаба у больных АС может быть полностью оценена после проведения трех инфузий препарата.

2. Оптимальным для оценки эффективности применения инфликсимаба у больных АС является следующий комплекс показателей: индекс BASDAI, критерии эффективности терапии ASAS, боль в позвоночнике и суставах, число припухших суставов и болезненных энтезисов. Клинически значимым улучшением, обосновывающим целесообразность длительного применения инфликсимаба, является снижение этих показателей не менее чем на 50% по сравнению с исходными значениями.

3. В качестве дополнительного показателя, характеризующего активность воспаления при АС, может быть использован уровень С-реактивного белка в сыворотке, определяемый высокочувствительным методом.

4. В ходе терапии инфликсимабом рекомендуется регулярное (перед каждой очередной инфузией в течение первых 3 инфузий, а в дальнейшем - 1 раз в 2 месяца) определение биохимических показателей функции печени (ACT, AJIT, билирубин) для предотвращения развития выраженной гепатотоксичности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Применение инфликсимаба при анкилозирующем спондилоартрите: предварительные результаты / О.А. Румянцева, А.В. Кузин, Н.В. Бунчук // Клиническая фармакология и терапия. -

2004,- № 1. - С. 89-93.

2. Международный и личный опыт применения инфликсимаба при анкилозирующем спондилите / Н.В. Бунчук, О.А. Румянцева, А.Г. Бочкова, Е.Ю. Логинова, А.В Кузин // IV Съезд ревматологов России: Тезисы докладов. - Consilium medicum - экстравыпуск. -

2005.-С. 6-9.

3. Исследование эффективности, безопасности и переносимости инфликсимаба у больных анкилозирующим спондилитом (предварительные результаты) / О.А. Румянцева, А.Г. Бочкова, Е.Ю. Логинова, М.В. Северинова, Н.В. Бунчук // Научно-практическая ревматология. - 2006.-№ 4,-С. 11-19.

4. Infliximab therapy in patients with active ankylosing spondylitis: preliminary results of the 1-year open-label observational study / O.A. Румянцева, А.Г. Бочкова, Е.Ю. Логинова, М.В. Северинова, Н.В. Бунчук // Пятый Международный Конгресс по спондилоартропатиям: Тезисы докладов. - Clinical and Experimental Rheumatology. - 2006. - vol. 24. - № 4.

5. Effects of Infliximab on Coxitis in Patients with Ankylosing Spondylitis / О.А Румянцева, А.Г. Бочкова, Е.Ю. Логинова, О.В. Пушкова, Н.В. Бунчук // EULAR 2008: Тезисы докладов. -Ann.Rheum.Dis. - 2008. - vol 67. - suppl. II. - P. 516 (SAT 0263).

6. Концентрации в сыворотке матриксной металлопротеазы-3 (МПП-3), сывороточного амилоидного белка (САБ) и С-реактивного белка, оценивавшегося высокочувствительным методом (вчСРБ), у больных анкилозирующим спондилитом до и после применения инфликсимаба / О.А. Румянцева, А.А., Новиков, Е.Н. Александрова, Н.В Бунчук // V Съезд ревматологов России: Тезисы докладов. - Сборник материалов Съезда (тезисы). - 2009. -стр. 96. - № 367.

7. Роль матриксной металлопротеиназы-3 (ММП-3), сывороточного амилоидного белка (САБ) и С-реактивного белка, оценивавшегося высокочувствительным методом (вчСРБ), у больных анкилозирующим спондилитом / О.А. Румянцева, А.А. Новиков, Е.Н. Александрова, Н.В. Бунчук // V Съезд ревматологов России: Тезисы докладов. - Сборник материалов Съезда (тезисы). -2009. - стр. 96. - № 366.

8. Serum concentrations of matrix metalloproteinase-3 (MMP-3), serum amyloid protein (SAP) and high-sensitivity C- reactive protein (hs-CRP) in patients with AS / О.А. Румянцева, А.А. Новиков, Е.Н. Александрова, Н.В Бунчук // EULAR 2009: Тезисы докладов. -Ann.Rheum.Dis. - 2009. - vol 68. - suppl. 3. - P. 645 (SAT 0317).

РУМЯНЦЕВА Оксана Алексеевна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ИНФЛИКСИМАБА У БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛИТОМ И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА ЛАБОРАТОРНЫЕ МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 09.12.2009. Бумага «Бу^оСору». Ризография. Тираж 100 экз. Заказ 1006 .

Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Фармакотерапия анкилозирующего спондилита (АС) в течение длительного времени ограничивалась, в основном, применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые оказывают, по-видимому, лишь симптоматическое действие. При АС нашел применение также сульфасалазин, эффект которого непостоянен, часто невелик и, в большей степени, проявляется в отношении артрита периферических суставов, а не спондилита. При АС иногда используется метотрексат, однако сведения о его эффективности противоречивы.

Вскоре за успешным применением при ревматоидном артрите этанерцепта и инфликсимаба, биологических препаратов, блокирующих действия фактора некроза опухолей альфа (ФНО-альфа), эти препараты начали испытываться и при серонегативных спондилоартритах, главным образом при АС. Предпосылками для этого послужили данные о повышенной экспрессии мРНК ФНО-альфа в крестцово-подвздошных суставах, отдельные наблюдения об эффективности инфликсимаба у больных серонегативными спондилоартритами при болезни Крона, а также сведения о наличии у ряда больных АС изменений кишечника, напоминающих болезнь Крона.

К настоящему времени международный опыт применения инфликсимаба (гибридные моноклональные IgGl-антитела к ФНО-альфа) при АС насчитывает более 8 лет. Многочисленные, в том числе плацебо-контролируемые исследования инфликсимаба при АС свидетельствуют о высокой эффективности и удовлетворительной переносимости препарата. Результаты двух первых пробных исследований инфликсимаба, проведенных при АС в Германии (Brandt J. и соавт., 2000) и Бельгии (Van den Bosch F. и соавт., 2000), были опубликованы в 2000 году, а первые наблюдения в нашей стране - в 2004 году (Румянцева O.A. и соавт., 2004). В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у 70 больных активным АС, было показано, что три инфузии инфликсимаба значительно превосходили плацебо по всем использовавшимся клиническим и лабораторным показателям (Braun J. и соавт., 2002). Продолжение этого исследования открытым методом в течение 4 лет (инфликсимаб применялся каждые 8 недель) позволило установить, что результаты, достигнутые после первых инфузий инфликсимаба, как правило, сохранялись и в последующем (Braun J. и соавт., 2005, Baraliakos X. и соавт., 2005). Суммарная частота достижения положительного результата лечения составляла в данном исследовании около 80%, частота значительного эффекта (улучшение BASDAI, по крайней мере, на 50%) - 58-66%, а частота частичной ремиссии -21-33%.

В связи с высокой эффективностью инфликсимаба обсуждается вопрос о возможности его положительного влияния на течение АС (болезнь-модифицирующее действие). О такой способности инфликсимаба стали говорить после обнаружения положительной динамики воспалительных изменений позвоночника, выявляемых с помощью магнитно-резонансной томографии. Однако установить сдерживающее влияния инфликсимаба на прогрессирование рентгенологических изменений позвоночника пока установить не удалось.

Актуальным является вопрос о поиске лабораторных маркеров воспаления при АС, которые могли бы позволить объективизировать оценку активности заболевания и, тем самым, усовершенствовать показания к назначению дорогостоящих высокоэффективных методов лечения и контроль результатов терапии. В ряде ранее проведенных исследований показана перспективность изучения для указанных целей матриксной металлопротеиназы-3 (ММП-3) и сывороточного амилоидного белка (САБ), однако полученные результаты разноречивы (Ward М., 2006).

Публикации о результатах клинических исследованиях инфликсимаба у больных АС, проведенных в нашей стране (кроме предварительных данных, полученных в НИИР РАМН), отсутствуют.

Цель исследования

Изучить эффективность, переносимость, безопасность инфликсимаба и его влияние на лабораторные маркеры воспаления у больных анкилозирующим спондилитом.

Задачи исследования

1. Оценить клиническую эффективность инфликсимаба в отношении активности заболевания и функционального состояния больных АС.

2. Оценить влияние инфликсимаба на отдельные клинические проявления АС (спондилит, артрит периферических суставов и энтезит).

3. Изучить лабораторные маркеры воспаления (вчСРБ, САБ и ММП-3) исходно и в процессе лечения в сопоставлении с клиническими проявлениями АС и показателями активности заболевания.

4. Установить нежелательные реакции, вызываемые инфликсимабом, и оценить их клиническую значимость.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации подведены итоги клинического изучения нового высокоэффективного метода лечения больных АС и проанализировано значение нескольких новых лабораторных маркеров воспаления для оценки активности заболевания и эффективности терапии. Оценка активности АС и эффективности проводимой терапии впервые проведена в соответствии с рекомендациями Международной ассоциации по изучению АС - ASAS.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования уточнены данные о клинической эффективности и переносимости инфликсимаба у больных анкилозирующим спондилитом, предложены оптимальные методы оценки эффективности и контроля за лечением, что будет способствовать более рациональному применению препарата.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Инфликсимаб является высокоэффективным препаратом для лечения больных с высокой активностью АС и приводит к развитию значительного улучшения у преобладающего большинства больных. Лечебный эффект инфликсимаба достигает максимума уже после трех инфузий и, как правило, сохраняется в случае длительной поддерживающей терапии.

2. Инфликсимаб эффективен в отношении всех основных проявлений АС (спондилит, периферический артрит, включая коксит, и энтезит).

3. Инфликсимаб характеризуется удовлетворительной переносимостью. Безопасность его применения повышается в случае должного отбора больных и осуществления регулярного всестороннего контроля в ходе терапии.

4. Уровень вчСРБ в сыворотке является высокочувствительным лабораторным маркером активности воспаления у больных АС.

Материал и методы исследования

1. Открытое, проспективное, 62-недельное исследование применения инфликсимаба проведено у 35 больных АС.

2. Использованы клинические, лабораторные, рентгенологические и ультразвуковые методы оценки состояния больных АС и переносимости терапии инфликсимабом, а также комплекс показателей, рекомендованный Международной ассоциацией по изучению АС (ASAS) для всесторонней оценки эффективности лечения.

3. Проведено повторное определение уровней С-реактивного белка (высокочувствительным методом), сывороточного амилоидного белка и матриксной металлопротеиназы-3 в сыворотке у 35 больных АС в ходе лечения инфликсимабом, а также у 51 здоровых лиц.

4. Применены общепринятые методы классификации неблагоприятных явлений, выявленных во время применения инфликсимаба, в зависимости от причинно-следственной связи с изучавшимся препаратом, степени интенсивности и тяжести.

5. Использован статистический анализ результатов исследования с применением методов, адекватных поставленным задачам.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав с изложением материала и методов исследования, собственных результатов и обсуждения результатов исследования, а также выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 15 отечественных и 100 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 19 таблицами и 11 рисунками. Приведено 3 клинических примера.

ВЫВОДЫ

1. Открытое проспективное 62-недельное исследование инфликсимаба, проведенное у 35 больных анкилозирующим спондилитом, показало значимое положительное влияние препарата на все основные клинические проявления болезни: спондилит, периферический артрит (включая коксит) и энтезит.

2. Установлены уменьшение боли в позвоночнике (медиана снизилась с 64 до 4 мм по 100-мм ВАШ, р<0,001), числа припухших суставов и болезненных энтезисов (медиана обоих показателей снизилась с 4 до О, р<0,001), нормализация уровня С-реактивного белка в сыворотке (медиана снизилась с 0,8 до 0,2 мг%, р<0,001). Существенно и устойчиво снизились клиническая активность болезни (медиана индекса BASDAI уменьшилась с 65 до 5 ед., р<0,001) и функциональные нарушения (медиана индекса BASFI снизилась с 60 до 4 ед., р<0,001). У 80% больных удалось отменить НПВП или значительно снизить дозу этих препаратов.

3. У большинства больных (у 29 из 35, 83%) существенное клиническое улучшение (>50% по критериям ASAS) развилось уже после первой инфузии инфликсимаба, нарастало после второй инфузии и, как правило, сохранялось ■ после третьей инфузии. Отсутствие эффекта наблюдалось только у одного (3%) больного.

4. Высокая эффективность инфликсимаба сохранялась в ходе 62- -недельного применения препарата. 50%-ое улучшение по критериям ASAS к концу периода наблюдения отмечалось у 28 (93%) , 70%-ое улучшение - у 24 (80%), а частичная ремиссия - у 19 (63%) из 30 больных. Лечебный эффект отсутствовал только у двух (7%) больных.

5. Переносимость инфликсимаба была, в целом, удовлетворительной. Неблагоприятные явления (п=42), связывавшиеся с применением инфликсимаба, выявлены у 19 (54%) больных. Наиболее часто отмечались инфекции верхних дыхательных путей, herpes simplex и повышение биохимических показателей функции печени. Интенсивность большинства побочных реакций была небольшой (33%) или умеренной (36%). Серьезные нежелательные реакции, послужившие причиной отмены инфликсимаба (гепатотоксичность, абсцесс эпителиального копчикового хода, туберкулез легких), развились у 4 (11%) больных.

6. Уровни С-реактивного белка (высокочувствительный метод), сывороточного амилоидного белка и матриксной металлопротеиназы-3 в сыворотке были повышены у преобладающего большинства больных с клинически активным АС. Медианы вчСРБ, САБ и ММП-3 составляли, соответственно, 35,3 мг/л, 600 нг/мл и 25 нг/мл (у здоровых лиц, соответственно, 0,5 мг/л, 52,0 нг/мл и 7,7 нг/мл; р<0,001 при всех сравнениях). Значения всех трех лабораторных маркеров значимо коррелировали с клинической активностью AC (BASDAI): г вчСРБ = 0,59, г САБ = 0,74, г ММП-3 = 0,62 (р<0,05 во всех случаях). Терапия инфликсимабом привела к существенному снижению уровней всех изучавшихся лабораторных маркеров воспаления (р<0,001). Наиболее чувствительным маркером воспаления был вчСРБ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Клиническая эффективность инфликсимаба у больных АС может быть полностью оценена после проведения трех инфузий препарата.

2. Оптимальным для оценки эффективности применения инфликсимаба у больных АС является следующий комплекс показателей: индекс BASDAI, критерии эффективности терапии ASAS, боль в позвоночнике и суставах, число припухших суставов и болезненных энтезисов. Клинически значимым улучшением, обосновывающим целесообразность длительного применения инфликсимаба, является снижение этих показателей не менее чем на 50% по сравнению с исходными значениями.

3. В качестве дополнительного показателя, характеризующего активность воспаления при АС, может быть использован уровень С-реактивного белка в сыворотке, определяемый высокочувствительным методом.

4. В ходе терапии инфликсимабом рекомендуется регулярное (перед каждой очередной инфузией в течение первых 3 инфузий, а в дальнейшем - 1 раз в 2 месяца) определение биохимических показателей функции печени (ACT, AJIT, билирубин) для предотвращения развития выраженной гепатотоксичности.