Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Эффективность и безопасность β1-,β2-,α1-адренергической блокады с ингибицией АПФ в предотвращении постинфарктных расстройств микроциркуляции, ремоделирования сердца и хронической недостаточности кровообращения

На правах рукописи

Налогов Владимир Леонидович

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ /3, & -, а, -АДРЕНЕРГИЧЕСКОЙ БЛОКАДЫ С ИНГИБИЦИЕЙ АПФ В ПРЕДОТВРАЩЕНИИ ПОСТИНФАРКТНЫХ РАССТРОЙСТВ

МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ, РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СЕРДЦА И ХРОНИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КРОВООБРАЩЕНИЯ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2005

Работа выполнена в Государственном учреждении НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Тепляков Александр Трофимович

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Гарганеева Алла Анатольевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Марков Валентин Алексеевич

доктор медицинских наук Пекарская Марианна Викентьевна

Ведущая организация:

Новосибирская государственная медицинская академия

Защита диссертации состоится «_______» ________________________2005 года

в «___» час. на заседании диссертационного совета Д 001.036.01 при ГУ НИИ

кардиологии Томского научного центра СО РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН.

Автореферат разослан «_______» .

J2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Ворожцова И.Н.

¿LOOC^i 431 €>

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) на сегодняшний день является одним из самых неблагоприятных заболеваний в плане распространенности, прогрессирования и прогноза (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев В.Т., 2002; Куимов А.Д., 2002). За последние десятилетия отмечается неуклонный рост числа больных с этой патологией. В России количество больных с клинически выраженной ХСН, согласно исследованию IMPROVEMENT HF, может составлять не менее 3 - 3,5 млн. человек, при этом 2-летняя смертность от этого заболевания - не менее 40%, а 5-летняя - 65% для мужчин и 47% для женщин. Затраты на диагностику и лечение ХСН в экономически развитых странах составляют 1% и более (в США - 5%) всех ассигнований, выделяемых на здравоохранение (Doughty R., Yes Т., Sharpe N., 1995). Высокий уровень инвалидизации пациентов работоспособного возраста с ХСН наносит существенный ущерб государствам, подрывая их экономический рост. Прогноз у этой категории больных, по-прежнему, остается одним из самых плохих. Широкая распространенность ХСН, высокая смертность свидетельствуют о насущной необходимости разработки новых комплексных мер диагностики, профилактики и лечения этого социального заболевания (Оганов Р.Г., 1994; Сумароков A.B., Моисеев B.C., 1986; Лишманов Ю.Б., Усов В.Ю., Соболевский Е.В., 1991).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС), как причина ХСН, относится к числу самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы в индустриально развитых странах, в том числе и в России (Чазов Е.И., 1992). ИБС в Европе является причиной ХСН в 60% случаев, и лидирующая роль здесь принадлежит наиболее тяжелому ее проявлению - инфаркту миокарда (ИМ). По данным крупнейшего Фремингемского исследования, ХСН развивается в течение 5 лет у 14% больных, перенесших ИМ (Kannel W.B., Sorlie P., McNamara P.M., 1979). Возможность предотвращения развития ремоделирования сердца, после перенесенного ИМ, может стать поворотным моментом в терапии ХСН (Pfeffer М., 1990). Внедрение комплексного подхода при лечении больных на всех стадиях ИМ позволяет значительно улучшить прогноз и качество жизни данной категории больных (Чазов Е.И., 1992; Аронов Д.М., 2002; Карпов P.C., 1998; Дудко В.А., 1998). Эффективность реабилитации больных в ближайшие и отдаленные сроки после перенесенного ИМ во многом определяется способностью врачей предотвратить становление и прогрессирование ХСН (Шхвацабая И.К., 1978; Никитин Ю.П., 1979; Тепляков А.Т., 1994; Гарганеева A.A., 1994). Стремление к полной физической, профессиональной, социальной адаптации больных после перенесенного ИМ, проведение в дальнейшем неопределенно долго медикаментозной терапии в целях вторичной профилактики ИБС и ХСН является первоочередной задачей и строится на основе постулатов доказательной медицины (Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., 1999; Cowie M.R., 1997; Sutton G.C.S., 1990).

Частота назначения пациентам с постинфарктной дисфункцией жизненно необходимых лекарственных средств^ таких как ингибиторы

ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), 0 - адреноблокаторы (БАБ), во многом оставляет желать лучшего. Вместе с тем, в многочисленных исследованиях убедительно доказана способность этих лекарственных средств положительно влиять на клиническую симптоматику, качество жизни и отдаленный прогноз у больных ХСН (Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В.; 1998). На рынке медицинских препаратов появляются все новые формы иАПФ и БАБ, требующие детального изучения в аспекте возможности их эффективного и безопасного применения у больных ХСН. Остается до конца не изученным влияние новых генераций этих препаратов на регионарную и системную микроциркуляцию, способность предотвращения риска внезапной аритмогенной смерти, а также коррекции нейрогуморальных нарушений, играющих ведущую роль в патогенезе прогрессирования ХСН у пациентов ИБС на фоне многососудистого стенозирующего коронарного атеросклероза и постинфарктной дисфункции левого желудочка (ЛЖ). Требуют детального изучения особенности фармакокинетики, а, следовательно, основы безопасного длительного использования этих препаратов у больных с умеренно выраженной ХСН.

Цель исследования: изучить антиишемическую, гемодинамическую эффективность, безопасность, влияние на процессы микроциркуляции, качество жизни, регресс ХСН ингибиции АПФ фозиноприлом (Ф), спираприлом (С) при монотерапии и в сочетании с блокадой /Зг, o¡r, адренорецепторов БАБ карведилолом (К) у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ.

Задачи исследования:

1) Оценить особенности клинических проявлений коронарной недостаточности, постинфарктной дисфункции ЛЖ (фракция выброса менее 45%), ассоциированной с умеренно выраженной ХСН, развившейся на фоне многососудистого стенозирующего коронарного атеросклероза.

2) Изучить диагностическую и прогностическую значимость лазерной допплеровской флоуметрии при проспективном наблюдении больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН в ходе коррекции последних иАПФ и БАБ новых генераций.

3) Оценить влияние иАПФ фозиноприла (моноприл, фирма "BRISTOL -MYERS SQUIBB", США), спираприла (квадроприл, фирма "AWD", ГЕРМАНИЯ) при моно- и комбинированной терапии с неселективным /Зг, ft-> Ofj- адреноблокатором карведилолом (акридилол, фирма "АКРИХИН", РОССИЯ) или селективным (Зг адреноблокатором атенололом (фирма "NYCOMED", Дания) на клиническое течение ИБС, ХСН, качество жизни и физическую толерантность.

4) Оценить эффективность влияния на процессы микроциркуляции и состояние микроциркуляторного русла иАПФ нового поколения фозиноприла, спираприла в виде moho-, комбинированной терапии с неселективным БАБ карведилолом или селективным БАБ атенололом у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ.

5) Изучить влияние курсовой 8-недельной терапии фозиноприлом, спираприлом и карведилолом при моно- и комбинированном использовании на

эволюцию насосной функции ЛЖ, циркадный профиль центральной гемодинамики и вариабельность ритма сердца.

6) Изучить особенности фармакокинетики и фармакодинамики иАПФ спираприла с учетом тяжести ХСН.

7) Разработать и внедрить в кардиологическую практику рекомендации по рациональному, безопасному и эффективному использованию иАПФ фозиноприла, спираприла при moho-, комбинированной терапии с неселекгивным ft-, «г адреноблокатором карведилолом или селективным pi- адреноблокатором атенололом в целях вторичной профилактики ХСН у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ.

Научная новизна. Впервые было изучено влияние терапии иАПФ нового поколения фозиноприла и спираприла в виде 8-недельной комбинированной терапии с неселективным БАБ карведилолом или селективным БАБ атенололом на эволюцию нарушений внутрисердечной, центральной гемодинамики, регресс ХСН, процессы микроциркуляции, физическую толерантность и качество жизни у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной ХСН.

Впервые представлены результаты исследований по влиянию этих препаратов на уровень, циркадный профиль АД и вариабельность ритма сердца у пациентов с умеренно выраженной ХСН, что косвенно позволяет оценить степень нейрогуморальной разгрузки миокарда и эффективность проводимой терапии.

Впервые проведены фармакокинетические и фармакодинамические исследования спираприла методом инверсионной вольтамперометрии у больных с ХСН, преимущественно III ФК по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (NYHA).

Впервые в ходе проспективного наблюдения представлены результаты сравнительной эффективности 8-недельной комбинированной терапии иАПФ фозиноприлом, спираприлом с использованием БАБ карведилола или атенолола.

По результатам исследований предложены научно-обоснованные рациональные рекомендации по клиническому применению иАПФ новых генераций фозиноприла (моноприл) и спираприла (квадроприл) в комбинации с /3,-, í?2-, <*г адреноблокатором карведилолом (акридилол) в целях вторичной профилактики ИБС, ассоциированной с умеренной ХСН.

Практическая значимость. Для кардиологической практики обоснована возможность использования в целях вторичной профилактики прогрессирования коронарной и миокардиальной недостаточности иАПФ фозиноприла и спираприла виде комбинированной терапии с неселективным БАБ карведилолом у больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной умеренной ХСН.

Обоснована возможность использования комбинированной терапии иАПФ (фозиноприлом или спираприлом) в сочетании БАБ карведилолом с гипотензивной целью у больных ИБС, ХСН, ассоциированной с артериальной гипертензией.

Предложено в целях контроля эффективности проводимой терапии и степени нейрогуморальной разгрузки миокарда проведение пациентам ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной умеренной ХСН исследование вариабельности ритма сердца методом регистрации коротких фрагментов стандартной записи ЭКГ (5 минут) с использованием портативных кардиорегистраторов.

Для оценки эффективности проводимой терапии в коррекции расстройств терминального кровообращения предложено использование нового метода неинвазивного контроля за состоянием тканевой микрогемодинамики -лазерной допплеровской флоуметрии у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной ХСН.

С целью обеспечения эффективности и безопасности проводимой терапии иАПФ спираприлом в индивидуально подобранной дозе впервые предложена оригинальная методика определения его концентрации в крови у больных ХСН методом инверсионной вольтамперометрии.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на конгрессе с международным участием "Кардиостим 2004" (СПб, 5-7 февраля 2004); Российском национальном конгрессе кардиологов "Российская кардиология: от центра к регионам" (Томск, 12-14 октября 2004); X (юбилейной) научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 27-28 ноября 2003); экспертном совете ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (19 апреля 2005 г).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ из них 2 статьи в региональной и центральной печати.

Внедрение. Основные положения работы внедрены в клинической практике ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, на кафедре госпитальной терапии СГМУ (г. Томск).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Использование гипотензивной 8-недельной комбинированной терапии иАПФ фозиноприлом в дозе 16,0±1,5 мг/сут и /Зг, аг адреноблокатором карведилолом в дозе 18,8±4,2 мг/сут способствует нормализации уровня и циркадного профиля артериального давления (АД) у больных постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ХСН III ФК (по NYHA), ассоциированной с преимущественно мягкой артериальной гипертензией (АГ)-

2. Высокая антиангинальная и гемодинамическая эффективность иАПФ фозиноприла, спираприла в виде комбинированной 8-недельной терапии с неселективным БАБ карведилолом, положительное влияние на процессы МЦ и состояние МЦР обусловливает целесообразность их использования у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной умеренной ХСН. Допустимо использование монотерапии иАПФ фозиноприлом и спираприлом у больных ХСН после перенесенного ИМ при наличие абсолютных противопоказаний к назначению БАБ.

3. Способность неселективного /S¡-, ft-, orr адреноблокатора карведилола эффективно корригировать исходно сниженные показатели вариабельности ритма сердца, снижать высокий риск внезапной сердечной смерти позволяет

рекомендовать этот препарат для использования в целях вторичной профилактики прогрессирования ИБС и ХСН, а также предотвращения высокого риска внезапной сердечной смерти у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ. Исследование вариабельности ритма сердца целесообразно шире использовать в повседневной клинической практике с целью контроля эффективности проводимой терапии у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной ХСН.

4. При изучении состояния терминального кровообращения, осуществлении контроля эффективности коррекции нарушений микроциркуляции в ходе проспективного наблюдения больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной ХСН II-III ФК по NYHA, рекомендуется более широкое использование простого в обращении, доступного, достаточно информативного, а также безопасного метода - лазерной допплеровской флоуметрии.

5. Проведение фармакокинетических исследований иАПФ спираприла новым методом - инверсионной вольтамперометрией у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ позволяет повысить эффективность и безопасность длительно проводимой терапии ХСН.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 257 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, главы материалов и методов, 5 глав собственных результатов, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 244 источника, из них 98 отечественных и 146 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 78 таблицами и 58 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика обследованных пациентов. Набор клинического материала проводился на базе отделения сердечной недостаточности (руководитель - Заслуженный деятель науки РФ, д.м.н. профессор Тепляков А.Т.) ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (директор -академик РАМН Карпов P.C.). В исследование было включено 109 пациентов мужского пола (средний возраст 57,01 ±0,85 г.) с верифицированным диагнозом ИБС и постинфарктной дисфункцией миокарда в результате перенесенного крупноочагового (Q) ИМ не ранее 6 последних месяцев. Стенокардия напряжения, преимущественно 3 функционального класса (ФК), была диагностирована у 107 (98,2%) пациентов. ХСН (средняя продолжительность -6,72±0,37 г.) имела место в 100% случаев. Хроническая аневризма ЛЖ определялась у 74 (67,9%) больных. У 36 (33%) обследуемых ИБС ассоциировалась с АГ 1-2 степени, у 13 (11,9%) - с сахарным диабетом (СД) 2 типа (табл. 1).

Дизайн исследования. Все пациенты на этапе рандомизации были распределены в 2 группы: пациенты 1-й группы (п=58) на протяжении месяца получали иАПФ фозиноприл в дозе от 5 до 40 мг/сут, пациенты 2-й группы (п=39) - иАПФ спираприл в дозе от 1,5 до 6 мг/сут. По основным клинико-демографическим параметрам группы были сопоставимы. По истечении месяца

монотерапии иАПФ фозиноприлом или спираприлом пациенты обеих групп рандомизировались в две подгруппы, при этом пациентам 1к (п-24) и 2К (п=20) подгрупп обеих групп сроком на 4 недели дополнительно назначался неселективный БАБ (с аг адреноблокирующей и антиоксидантной активностью) карведилол в дозе от 6,25 до 25 мг/сут, пациентам 1А (п=34) и 2а (п=19) подгрупп - селективный - адреноблокатор атенолол в дозе от 12,5 до 75 мг/сут. В группу сравнения (п=12) вошли пациенты, соответствовавшие критериям включения, но имевшие противопоказания к назначению иАПФ или БАБ, либо по каким-то причинам не принимавшие лекарственные препараты исследуемых групп.

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных пациентов (М±т)

Критерии Абсолютное % отношение

Всего больных 109 100

Пол (мужской) 109 100

Возраст, годы 57,01±0,85

Перенесенный (Q) ИМ 109 100

повторный ИМ 29 26,6

Постинфарктная аневризма ЛЖ 74 67,9

Средний ФК ХСН (по NYHA) 2,75±0,06

Стенокардия напряжения' 107 98,2

Средний ФК стенокардии напряжения 2,97±0,05

АГ 1-2 степени на момент исследования 36 33,0

Ожирение I - III ст. 22 20,2

СД II типа 13 11,9

Ринерхолесгеринемия 70 64,2

ЖЭС высоких градаций 30 27,5

Пароксизмальная ЖТ 7 6,4

СПКА, % 42Д±3,1

КДД ЛЖ (мм рт.ст) 25,0±1,6

ОЭКТ миокарда с П199 61 55,9

СДП (%) 32,1±1,6

ПДП(%) 5,5 Ш,84

КШ 27 24,8

Аневризма ктомия 5 4,6

ЧТКА + стентирование КА 13 11,9

Примечание: ЖТ - желудочковая тахикардия, КДД - конечно-диастолическое давление, КШ - коронарное шунтирование, П1"- таллий 199; СДП - стабильный дефект перфузии, ПДП - преходящий дефект перфузии, СПКА - суммарное поражение коронарных артерий

Функциональные методы исследования. Наряду с общеклиническими исследованиями, принятыми в ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, такими как рентгенологическое исследования органов грудной клетки, однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОЭКТ) миокарда с хлоридом TI1" на томографической гамма-камере Omega 500 (Technicare, США-Германия), коронарная ангиография (КАГ) на ангиографическом комплексе «Cardioscop-V» фирмы «Siemens» с расчетом суммарного объема поражения коронарных

артерий согласно рекомендациям Петросяна Ю.С. и Иоселиани Д.Г. (1967), всем пациентам выполнялся ряд специальных методов исследования. Так, изменения параметров центральной гемодинамики оценивались посредством тетраполярной грудной реографии (ТГР) по методу Kubicek в модификации Пушкаря Ю.Т. и соавт. (1977). Физическая толерантность оценивалась методом парных велоэргометрических (ВЭМ) тестов с использованием полиграфа "Bioset® 6000", а также теста 6-минутной ходьбы.

Суточное мониторирование АД (СМАД) осуществлялось с помощью портативного монитора "AND ТМ 2421 (Япония)". Монитор программировался на выполнение измерений через 15 минут днем и 30 минут ночью в течение 24 часов.

Ультразвуковые методы обследования включали проведение всем пациентам эхокардиографии (ЭхоКГ) на аппаратах Aloka SSD 2200 Vario View (Япония) и Ultramark 9 (США) с определением клинико-функционального состояния ЛЖ (руководитель - д.м.н., профессор Дудко В.А.).

Исследование вариабельности ритма сердца (ВРС) проводилось методом регистрации коротких фрагментов стандартной записи ЭКГ (5 минут) в состоянии покоя, положении лежа с помощью кардиорегистратора "Oxford Medilog FD3" (Великобритания) в соответствии с рекомендациями, разработанными Рабочей группой Европейского кардиологического общества и Северо-Американского общества стимуляции и электрофизиологии.

С целью визуального изучения состояния микроциркуляторного русла (МЦР) всем пациентам осуществлялся длительный компьютерно-телевизионный мониторинг микрососудов бульбарной конъюнктивы глаза на специальной телевизионно-компьютерной установке по методике, разработанной совместно с кафедрой телевизионных устройств ТУСУРа. Количественный анализ полученных результатов проводился по методу Волкова B.C. и соавт. (1976 г.).

Для оценки скоростных показателей МЦР проводилась лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ) с использованием флоуметра фирмы «Transonic System Inc.» (США) по стандартной методике.

Мониторинг концентрации спираприла гидрохлорида, ангиотензина II (А II) и инсулина крови в ходе терапии осуществлялся методом инверсионной вольтамперометрии на анализаторе ТА - 2 (ООО НПП «Техноаналит», г. Томск). Оригинальная методика разработана группой фармакокинетики под руководством к.м.н., u.c. Терентьевой C.B. В рамках клинико-биохимической лаборатории при ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН всем пациентам проводилось рутинное исследование биохимических и лабораторных показателей крови (руководитель к.м.н., с.н.с. Суслова Т.Е.).

Качество жизни пациентов оценивалось по Миннесотскому опроснику (T.Rector и J.Cohn, 1985), как наиболее информативному и адаптированному для опроса больных с ХСН.

Полученные результаты обрабатывали с помощью пакета прикладных программ "STATISTICA" ver. 6.0 for Windows.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Влияние Pi-, (I2-, ai- адрепоблокатора карведилола и инг ибитора АПФ фозипоприла на микроциркуляцию и симптомы сердечной недостаточности у больных с постинфарктпой дисфупкцией ЛЖ

Задачей исследования, представленного в данном разделе работы, явилась оценка антиишемиче с кой и гемо динамической эффективности, а также влияния на расстройства микроциркуляции (МЦ), качество жизни и физическую толерантность иАПФ фозиноприла (Ф) в виде моно- или комбинированной терапии с неселективным fr-, Р2-, ai- адреноблокатором карведилолом (К) у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной умеренной ХСН (подгруппа 1*; п=24). Наряду с этим, в целях изучения сравнительной эффективности селективной и неселективной (3- адренергической блокады отдельной подгруппе пациентов (подгруппа Ia; п=34), получавшей иАПФ Ф, на втором этапе исследования назначался селективный [V адреноблокатор атенолол (А), доказавший свою эффективность при длительной терапии пациентов с умеренно выраженной коронарной недостаточностью (САРЕ П).

Обследовано 58 пациентов мужского пола в возрасте от 39 до 72 лет (средний возраст - 56,36±1,12 года). Все пациенты перенесли крупноочаговый (Q) ИМ не ранее 6 последних месяцев, повторный ИМ в анамнезе диагностирован у 15 (25,9%). Стенокардия напряжения преимущественно 3 ФК (по Канадской классификации ассоциации кардиологов) и ХСН П-Ш ФК (по NYHA, средний ФК - 2,64±0,09) имели место в 100% случаев На момент включения в исследование повышенные цифры АД регистрировались у 24 (41,4%) человек. Нарушение углеводного обмена в виде СД 2 типа и нарушения толерантности к глюкозе было отмечено в 14 (24,1%) случаях, ожирение 1-3 степени - в 13 (22,4%). У 21 (36,2%) пациента на ЭКГ регистрировалась желудочковая экстрасистолия (ЖЭС) 2-4 градации по Lown. Согласно результатам КАТ СПКА составило 46,5±3,92% По данным ЭхоКГ ФВ ЛЖ определялась на уровне 35,5±1,02%, конечно-диастолический объем (КДО) и конечно-систолический объем (КСО) ЛЖ - 180,5±7,4 и 116,8±5,7 мл, соответственно; признаки аневризмы ЛЖ регистрировались у 36 (62,1%) пациентов.

Антиишемическая и гемодинамическая эффективность монотерапии иАПФ Ф оценивалась у 24 пациентов 1к подгруппы, получавших препарат на протяжении 4 недель в средней дозе 10,54±1,43 мг/сут. Проведенная терапия показала хорошую переносимость: за 4 недели ни один пациент не выбыл из исследования из-за возможных побочных эффектов Антиангинальная эффективность монотерапии Ф проявилась достоверным уменьшением количества ангинозных приступов в сутки на 16,8% (р=0,002), суточной потребность в нитроглицерине (НТГ) - на 16,4% (р=0,016). 7 пациентов (29,2%) улучшили исходный ФК ХСН ф=0,009). Физическая толерантность возросла по данным ВЭМ пробы на 66,6% (р=0,004), дистанции 6-минутной ходьбы - на 9,4% (р<0,01). По данным ЛДФ монотерапия Ф обеспечивала достоверный прирост скорости базального кровотока (БК) на 7,9% (р<0,05) Результаты конъюнктивальной биомикроскошш (КБ) продемонстрировали уменьшение

выраженности реологических нарушений крови, в частности, сладжирования эритроцитов, снижение исходно повышенного тонуса прекапилляров и артериол, уменьшение периваскулярного отека, что позволило снизить суммарный конъюнктивальный индекс (КИС) на 5,9% (р=0,002), отражая оптимизацию микрогемодинамики.

С целью оценки эффективности и безопасности 4-недельного комбинированного использования Ф с БАБ К (акридилол) на втором этапе исследования всем пациентам 1к подгруппы дополнительно назначался £?,-, аг адреноблокатор К в дозе 6,25-25 мг/сут. В целом по подгруппе доза К к окончанию 8-недельного проспективного наблюдения составила 17,78±2,24 мг/сут., доза Ф - 10,54±1,43 мг/сут. Проведенная профилактическая терапия показала хорошую переносимость комбинации Ф с К: за 4 недели наблюдения ни у одного пациента не возникло побочных эффектов, требовавших отмены препаратов, и ухудшения клинических проявлений ХСН. Антиангинальная эффективность комбинированной терапии проявилась уменьшением количества ангинозных приступов на 19,1% (р<0,025), суточной потребности в НТГ - на 15,2% (р<0,05). Качество жизни улучшилось на 25,2% (р=0,046). Согласно результатам КБ (рис. 1) в ходе 4-недельной комбинированной терапии была выявлена положительная динамика изменений МЦР: уменьшилась неравномерность калибра сосудов, увеличилось на 14,3% артерио-венулярное соотношение, уменьшился сладж-феномен в венулах и артериолах, это являлось отражением положительного влияния проведенной терапии на процессы МЦ, обеспечив достоверное снижение КИ2, КИ3 и КИС на 11,7%, 14,3% и 13%, соответственно.

А - до лечения Б - после лечения

Рис 1 А - исходное состояние МЦР бульварной конъюнктивы больного 3 (69 лет) постинфарктной дисфункцией ЛЖ с ХСН (III ФК ХСН, ФВ ЛЖ -35%); Б - после 4-недельной комбинированной терапии Ф и К (II ФК ХСН, ФВ ЛЖ - 37%) В результате терапии снизилось количество участков периваскулярного отека, зон запустевания, проявления сладж-феномена. Микрофото (х 25)

Результатом комбинированной терапии Ф и К в средних дозах 10,54±1,43 и 17,78±2,24 мг/сут., явился регресс нарушений функционирования центрального и периферического звеньев гемоциркуляции у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ.

Для изучения сравнительной эффективности селективной и неселективной (3-адренергической блокады проведена оценка результатов 2-месячной

комбинированной терапии в 1к подгруппе (п=24), получавшей Ф и К и 1А подгруппе (п=34), получавшей Ф и А. В подгруппе 1к доза К составила 17,78±2,24 мг/сут, доза Ф -10,54±1,43 мг/сут. В подгруппе 1Л, доза А составила 30,98±4,15 мг/сут, доза Ф - 13,46±1,25 мг/сут. Этот этап исследования предусматривал сравнительный анализ полученных результатов не только меаду 1ки 1А подгруппами, но и с группой сравнения (группа С). По основным клинико-демографическим параметрам пациенты группы С были сопоставимы с пациентами основных подгрупп. Антиангинальная эффективность 8-недельной комбинированной терапии проявилась снижением количества и тяжести ангинозных приступов, а также суточной потребности в НТГ в 1К подгруппе на 32,7% (р=0,002) и 29,1% (р=0,002), соответственно (рис. 2), в 1А подгруппе - на 31,6% (р=0,0002) и 31,1% (р=0,001). Тяжесть ФК ХСН снизилась в 1к подгруппе у 37,5% пациентов (р=0,001), в 1А - у 35,4% (р=0,019). По данным парных ВЭМ тестов, в подгруппе 1к толерантность к физической нагрузке (ТФН) увеличилась на 87,6% (р<0,001), в подгруппе 1А - на 59,4% (р<0,001). Прирост дистанции 6-минутной ходьбы в 1к подгруппе составил 14,5% (р<0,001), в 1А - 22% (р<0,043). Качество жизни улучшилось на 31,3% (р<0,001) в 1к подгруппе и на 28,3% (р<0,001) в 1А. По данным ЭхоКГ прирост ФВ ЛЖ в 1к подгруппе составил 6,6% (р=0,02). В подгруппе 1А КДО ЛЖ снизился на 8,6% (р=0,028). Курсовая 8-недельная терапия приводила к увеличению скорости БК и максимального постишемического кровотока (МПК) в 1к подгруппе на 13,7% (р=0,003) и 29,9% (р=0,016), соответственно, в 1А подгруппе - на 15,2% (р=0,001) и 20,1% (р=0,005).

исход курс

Рис 2 Роль 8-недельной комбинированной терапии Ф и К в коррекции коронарной и миокардиальной недостаточности у больных ИБС с умеренной ХСН

В ходе 8-недельной комбинированной терапии улучшилось состояния МЦР, позволившее обеспечить достоверное снижение парциальных (КИЬ КИ2, КИ3) и КИС в подгруппе 1к на 26%, 15,4%, 19,8% и 18%, соответственно, в подгруппе 1А - на 23,1%, 15,3%, 14,2% и 15,8%. В отличии от основных подгрупп, в группе С за 2-месячный период выраженность коронарной и миокардиальной недостаточности, нарушения процессов МЦ сохранялись на прежнем уровне, что находило свое отражение в дальнейшем патологическом ремоделировании ЛЖ. Таким образом, 2-месячное использование Ф в комбинации с К (средняя доза 10,54±6,55 и 17,78±10,28 мг/сут, соответственно) или А (средняя доза 13,46±7,31 мг/сут и 30,98±19,90 мг/сут) в отличие от группы С оказалось эффективным и безопасным, позволяя адекватно

контролировать клинические проявления коронарной недостаточности, предотвращать прогрессирование ХСН, улучшать процессы гемомикроциркуляции, снижать потребность в повторных госпитализациях, обусловленных обострением ИБС. Исключение пациента из исследования потребовалось только в одном случае - в 1А подгруппе из-за выраженного, надсадного кашля на прием Ф. Терапия Ф и К в 1к подгруппе на протяжении 2-х месяцев позволяла более эффективно предотвращать дальнейшее прогрессирование ХСН и расстройства МЦ по сравнению с аналогичной терапией Ф и А, что, безусловно, делает предпочтительной назначение данной комбинации препаратов при проведении длительной безопасной вторичной профилактики ИБС у больных с постинфарктной дисфункцией JDK и манифестной ХСН.

2. Влияние ингибитора АПФ спираприла и ßr, ßi-, oti-адреноблокатора карведилола на процессы микроциркуляции, клинические проявления хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших инфаркт миокарда

Задачей данного раздела исследования явилась оценка эффективности и безопасности коррекции коронарной, миокардиапьной недостаточности, а также расстройств МЦ новым иАПФ спираприлом (С) в виде монотерапии и комбинированной терапии с неселективным ßr, ß2- ct|- адреноблокатором карведилолом (К) у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ (п=20), отягощенной умеренной и выраженной ХСН.

Обследовано 39 пациентов мужского пола в возрасте от 40 до 72 лет (средний возраст - 57,2±],59 г.), перенесших не ранее 6 последних месяцев крупноочаговый (Q) ИМ. В 38 (97,4%) случаях имела место стенокардия напряжения преимущественно 3 ФК. Среднее количество приступов стенокардии в течение суток составило 2,71±0,37, суточная потребность в НТГ-2,90±0,55 табл. Все исследуемые (100%) имели симптомы ХСН, преимущественно III ФК по NYHA (средний ФК ХСН - 2,88±0,09). В 9 случаях (23,1%) ИБС ассоциировалось с мягкой и умеренной АГ (в соответствии с рекомендациями ВОЗ, 1993г.), в 4 (10,3%) - с СД 2 типа, в 5 (12,8%) -с ожирением 1-2 степени. По данным КАГ СПКА составило - 33,5±5,3%. По результатам ЭхоКГ ФВ ЛЖ была снижена и составила 35,8±1,6%, КДО и КСО ЛЖ были явно увеличены (183,8±14,3 и 121,2±12,2 мл, соответственно), у 28 (71,8%) пациентов имелись признаки аневризмы ЛЖ.

Эффективность и безопасность 4-недельной монотерапии С в дозе 3,31±0,52 мг/сут была изучена у 2К подгруппы пациентов (п=20). Проведенная терапия показала хорошую переносимость препарата: за 4 недели ни один пациент не выбыл из исследования из-за развития побочных эффектов. Гипотензивная реакция на прием первой дозы препарата возникла в одном случае и была успешно устранена посредством коррекции его дозы. В ходе наблюдения исходный ФК ХСН улучшился у 20,0% (р=0,044) пациентов, при этом физическая толерантности возросла на 36,3% (р=0,002), дистанция 6-минутной ходьбы - на 13,5% (р<0,001), качество жизни - на 14,3% (р<0,05). Использование С в дозе 3,31±0,52 мг/сут, по данным КБ сопровождалось

снижением КИЬ2 и КИС на 11,6% (р=0,02), 13,5% (р=0,029) и 12,2% (р=0,003), отражая регресс нарушений МЦ. В целях повышения эффективности лечения ХСН в соответствии с национальными рекомендациями всем пациентам 2К подгруппы (п=20), начиная с 5 недели проспективного наблюдения назначался 0г, (32-, а,- адреноблокатор К (акридилол), доза которого к концу 8-й недели составила по средним значениям - 16,31±1,9 мг/сут., доза С осталась на прежнем уровне - 3,31±0,52 мг/сут. Вторичная профилактика ХСН с использованием комбинированной терапии С и К оказалась эффективной и безопасной - за 4 недели терапии ни один пациент не выбыл из исследования из-за побочных эффектов. Антиангинальная эффективность 4-недельной комбинированной терапии в подгруппе 2К проявилась достоверным уменьшением частоты и тяжести стенокардии - на 23,5% (р=0,026), снижением суточной потребности в НТГ - на 31,4% (р=0,043). Тяжесть ФК ХСН снизилась у 20,0% (р=0,093) пациентов, что сопровождалось ростом физической толерантности по данным ВЭМ тестов на 33,4% (р=0,001), дистанции 6-минутной ходьбы - на 11,6% (р=0,008). Согласно результатам ЛДФ прирост скорости БК составил 11,7% (р=0,034). По данным КБ, КИ3, КИС в целом снизился на 14,1% (р=0,026) и 12,3% (р=0,011). Комбинированная терапия С и К в дозах 3,31±0,52 и 16,31±1,9 мг/сут, соответственно, на протяжении 4-х недель обеспечивала регресс симптомов ХСН, способствовала улучшению состояния МЦ у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ.

В рамках поставленной задачи была изучена сравнительная антиишемическая, гемодинамическая эффективность и безопасность 8-недельной комбинированной терапии С как с БАБ К (2К подгруппа, п=20), так и БАБ А (2а подгруппа, п=19). В подгруппе 2К доза С и К к концу 8 недели проспективного наблюдения составили 3,31±0,52 и 16,31±1,9 мг/сут, в подгруппе 2а - 4,68±0,4 и 39,2±3,6 мг/сут. В результате лечения частота и тяжесть ангинозных приступов в 2* и 2* подгруппах снизилась на 33,3% (р=0,006) и 24,4% (р=0,004), суточная потребность в НТГ - на 42,9% (р=0,036) и 29,2% (р=0,044), тяжесть ФК ХСН - в 45,0% (р=0,001) и 37,1% (р=0,006) случаев, соответственно. Физическая толерантность по данным парных ВЭМ тестов в подгруппе 2К возросла на 77% (р=0,002), в подгруппе 2А - на 39,4% (р<0,001), дистанция 6-минутной ходьбы - на 22,6% (р<0,001) и 15,3% (р<0,001), соответственно, качество жизни улучшилось на 26,4% (р=0,006) и 21,4% (р<0,001). Согласно данным ЭхоКГ, в подгруппе 2К КДО снизился на 12,9% (р=0,042), ФВ ЛЖ возросла на 12,1% (р=0,034), в подгруппе 2А - КСО снизился на 5,4% (р=0,047), ФВ ЛЖ возросла на 8,4% (р=0,025). Показатели БК и МПК в подгруппе 2К (рис. 3) возросли на 22,1% (р=0,001) и 19,6% (р=0,023), в подгруппе 2а - на 20,7% (р=0,016) и 23,4% (р=0,001). Прослеживалась тесная положительная корреляционная взаимосвязь (г = 0,62; р<0,005) между показателями сократительной способности миокарда (ФВ ЛЖ) и скоростью БК МЦР кожи пациентов с постинфарктной дисфункцией ЛЖ. Использование 2-месячной комбинированной терапии С с К или А по данным КБ приводило к достоверному улучшению состояния МЦР: уменьшался периваскулярный отек и количество геморрагических экссудатов, снижались неравномерность калибра

микрососудов и количество зон запустевания, улучшалось артериоло-венулярное соотношение, имела место редукция выраженности сладж-феномена и элементов обратимого стаза крови. В связи с этим КИь2,з и КИС в подгруппе 2К снизились на 18,6% (р=0,002), 24,0% (р=0,002), 22,7% ¿>=0,030) и 23,0% (р=0,001), соответственно, в подгруппе 2А КИЬ2 и КИс - на 17,1% (р=0,009), 19,5% (р=0,006) и 17,3% (р=0,002).

о -1-1-1-1-1-1-1—

1,0 2,0 3,0 4,0 5.0 6,0 7,0 Т, мня

Рис 3. Скоростные показатели кровотока в МЦР кожи по данным ЛДФ у пациентов 2К подгруппы до (кривая А) и после 8-нелельной комбинированной терапии С и К (кривая Б)

Безопасность комбинированного использования данных препаратов в вышеуказанных дозах для вторичной медикаментозной профилактики ХСН была доказана отсутствием выраженных побочных эффектов, требовавших отмены препарата, и отсутствием существенных изменений со стороны углеводного и жирового обмена. Курсовое 2-месячное использование С в сочетании с БАБ К или А в вышеуказанных дозах у больных ХСН по сравнению с группой С позволяло эффективно контролировать клинические проявления коронарной и миокардиальной недостаточности, предотвращало прогрессирование ХСН и патологическое ремоделирование миокарда, улучшало МЦ, а также качество жизни пациентов и снижало потребность в повторных госпитализациях, обусловленных обострением ИБС. В отношении способности предотвращать прогрессирование ХСН и корригировать расстройства на уровне МЦР 8-недельная комбинированная терапия С и К в 2К подгруппе оказалась более эффективной по сравнению с терапией С и А, что позволяет при выборе БАБ для вторичной профилактики ИБС у больных с постинфарктной дисфункцией JDK и манифестной ХСН при прочих равных условиях отдать предпочтение БАБ К.

3. Влияние моно- и комбинированной терапии и АПФ фозиноприлом в сочетании с БАБ карведилолом на регресс ХСН, суточный профиль АД у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с АГ

Настоящий раздел работы посвящен вопросам оценки гипотензивной эффективности, влияния на циркадный профиль АД иАПФ фозиноприла при монотерапии, а также в комбинации с БАБ карведилолом или атенололом на

протяжении 8-недельного проспективного наблюдения у больных ХСН в неоднородных по уровню АД когортах. Для решения поставленной задачи 49 пациентам было проведено СМАД. С учетом уровня АД все обследуемые были рандомизированы в 2 группы: 1-ю группу (п=24) составили пациенты с ИБС и АГ 1-11 степени, 2-ю (п=25) - пациентов с ИБС без АГ, По основным клинико-демографическим показателям больные обеих групп были полностью сопоставимы и достоверно различались по основным показателям АД. Монотерапия Ф проводилась на протяжении 4 недель и его доза составила в 1-й группе 16,0±1,5 мг/сут, во 2-й - 8,5±1,1 мг/сут. Использование Ф в вышеуказанной дозе в течение 4 недель у больных 1-й группы снизило уровень диастолического АД ср. (ДАД) на 6,9% (р<0,05), индекс времени (ИВ) систолического АД (САД) и ДАД в ночные часы - на 48,6% и 53,3%, соответственно. Во 2-й группе терапия Ф в дозе 8,5±1,1 мг/сут в ходе 4 недель не приводила к значимым изменениям уровня АД. Улучшение суточного профиля АД происходило в обеих группах за счет уменьшения количества больных "night-peaker".

В целях изучения гипотензивной эффективности 4-недельной терапии Ф в комбинации с неселективным БАБ К или селективным БАБ А пациенты обеих группах были распределены на 2 подгруппы с учетом принимаемого БАБ. В 1-й группе (пациенты с АГ) количество больных, принимавших К, составило 12 человек (подгруппа 1к), и 12 человек принимали А (подгруппа 1А). Во 2-й группе (пациенты без АГ) К принимали 13 человек (подгруппа 2К), и 12 пациентов получали А (подгруппа 2А). По основным клинико-демографическим показателям подгруппы 1к и 1А, а также 2К и 2А были полностью сопоставимы. Дозы К и А составили к концу 8-й недели терапии в подгруппах 1К и 1А - 18,8±4,2 и 31,3±6,3 мг/сут., в подгруппах 2К и 2А -16,0±2,3 и 26,8±4,3 мг/сут, соответственно. Доза Ф для 1к, 1А, 2К и 2А подгрупп составила 15,6±1,7, 16,4±2,7,8,1±1,4 и 9,2±1,9 и мг/сут, соответственно.

Комбинированное использование Ф и К в 1к подгруппе снижало САД ср. и ДАД ср. на 7,0% (р=0,004) и 4,3% (р=0,020), ИВ САД дн. снизился на 89% (р=0,026), ИВ САД ноч. и ДАД ноч. - на 72,3 (р=0,001) и 56,4% (р=0,027), количество пациентов "non-dipper" уменьшилось с 58% до 50%, группа пациентов "dipper" возросла с 33,3% до 41,7%. Использование Ф с А в 1А подгруппе в течение 4 недель достоверно снижало только уровень ДАД ср. на 7,1% (р=0,037) и САД ноч. - на 6,8% (р=0,042), ухудшая суточный ритм АД по систолическому компоненту. В подгруппах 2К и 2А комбинированное использование Ф с К или А не приводило к выраженному снижению уровня САД и ДАД ни в одной из анализируемых подгрупп. Количество пациентов "non-dipper" в подгруппе 2К снизилось с 61% до 42%, способствуя возрастанию числа пациентов "dipper" с 39% до 58%.

Представленные данные убедительно свидетельствуют о положительном влиянии на уровень и циркадный профиль АД 4-недельной комбинированной терапии Ф и К (в дозах 15,6±1,7 и 18,8±4,2 мг/сут) у больных ИБС, ассоциированной с АГ и умеренной ХСН. Использование Ф и К у больных с изолированной ХСН II-III ФК (по NYHA) позволяет значительно улучшить

суточный профиль АД, снижая риск фатальных и нефатальных осложнений у этой категории больных.

Использование Ф в комбинации с К (средняя доза 15,6±1,7 и 18,8±4,2 мг/сут) или с А (средняя доза 16,4±2,7 и 31,3+6,3 мг/сут) в подгруппах больных с умеренной ХСН и АГ на протяжении 8 недель обеспечивало адекватный контроль повышенного уровня АД (табл. 2).

Таблица 2

Показатели СМАД у больных ХСН с АГ в ходе 8-недельной комбинированной терапии Ф с БАБ (К или А) (М±т)

Показатель Подгруппа 1к пациентов с АГ (фозиноприл + + карведююл) (п=12) Подгруппа 1А пациентов с АГ (фозиноприл + атенолол) (п=12)

исход курс Д,% Р исход курс Д.% Р

САД ср сут, мм рт ст 130,6±2,7 116,3±2,4 -10,9 <0,001 132,3±2,9 116,1±4,3 -12,2 <0,01

ДАД ср сут, мм рт ст 84,2±2,1 74.8±2,2 -11,2 <0,001 85,6±2,7 74,3±3,4 -13,2 <0,01

САД ср дн , мм рт ст 132,5±2,6 119,8±2,7 -9,6 <0,001 136,9±3,2 119,2±4,8 -12,9 <0,01

ДАД ср дн , мм рт ст 85,6±2,0 77,0±2,4 -10,0 <0,001 89,7±2,8 76,6±3,8 -14,6 <0,01

САД ср ноч , мм рт ст 125,5±3,8 106,3± 1,9 -153 <0,001 125,2±3,7 109,3±3,9 -12,7 <0,01

ДАД ср ноч, мм рт ст 79,9±3,2 67,9±1,4 -15,0 <0,01 79,2±3,1 69,9±2,7 -11,7 <0,01

ИВ САД, день, % 28,1±5,5 13,0±3,0 -53,7 <0,05 38,4±7,4 24,1 ±8,6 -37,2 >0,05

ИВ ДАД день, % 34,5±6,8 17,7±4,8 -48,7 <0,01 46,6±8,0 20,9±8,7 -55,2 <0,01

ИВ САД, ночь % 65,0±9,1 8,3±2,9 -87,2 <0,001 57,т,2 27,5±9,1 -51,8 <0,01

ИВ ДАД, ночь % 49,1±10,2 6,4±2,6 -86,9 <0,01 44,4±10,3 20,6±7,7 -53,6 <0,05

СНС САД, % 5,3±2,0 11,0±2,0 107,5 >0,05 8,4±2,3 7,9±2,1 -5,9 >0,05

СНС ДАД, % 6,9±2,8 11,5±1,6 66,6 >0,05 11,7¿2,5 7,7±2,4 -34,2 >0,051

Двухмесячная комбинированная терапия Ф и К (средние дозы 8,1±1,4 и 16,0±2,3 мг/сут), а также Ф и А (средние дозы 9,2±1,9 и 26,8±4,3 мг/сут) в подгруппах пациентов с ХСН без сопутствующей АГ не приводила к развитию гипотонии. В ходе терапии в 1к подгруппе количество пациентов "dipper" выросло на 25%, в подгруппе 1А их количество уменьшилось на 16,7%. В 2К подгруппе количество пациентов "dipper" возросло на 15,3%, во 2А подгруппе -на 16,7%. По данным ЭхоКГ комбинированная терапия Ф и А на протяжении 8 недель в 1А подгруппе позитивно влияла на регресс постинфарктного ремоделирования ЛЖ, уменьшая размеры ЛП и КДР ЛЖ на 2% (р=0,015) и 8,5% (р=0,020). В подгруппе 2К комбинированная терапия Ф и К позволила увеличить ФВ ЛЖ на 11,6% (р=0,001), в отличии от пациентов 2А подгруппы, принимавшей Ф и А. С учетом результатов ТГР, комбинированная терапия Ф и К в 1К подгруппе обеспечивала достоверный прирост на высоте ВЭМ нагрузки ударного объема на 28%, минутного объема - на 34,9% и снижение общего периферического сосудистого сопротивления - на 36,7%, чего не наблюдалось в 1А подгруппе. ТФН в подгруппе 1к возросла на 88,9% (р<0,05), в 1А подгруппе - только на 43,6% (р=0,001). Использование 8-недельной комбинированной терапии Ф с БАБ К или А у пациентов с ХСН без сопутствующей АГ в обеих подгруппах приводило к достоверному приросту ударного объема в условиях покоя и на высоте ВЭМ пробы, а также способствовало приросту ТФН в подгруппе 2К на 104,4% (р<0,001), в подгруппе 2А - на 92,8% (р<0,05).

В заключение необходимо отметить, что использование в терапии К у больных ХСН с АГ в целях коррекции нарушений циркадного профиля АД является более эффективным в сравнении с аналогичным использованием А. Комбинированное использование Ф и К (средние дозы 8,1 ±1,4 и 16,0±2,3 мг/сут) в подгруппе пациентов без АГ (2К) обеспечивало повышение сократительной способности ЛЖ, физической толерантности, эффективно корригировало нарушения циркадного профиля АД, не оказывая при этом выраженного негативного влияния на его уровень.

4. Роль moho-, комбинированной терапии ингибиторами АПФ и

БАБ в коррекции нарушений вариабельности ритма сердца у

больных, перенесших инфаркт миокарда с умеренно выраженной

ХСН

Изучение способности новых генераций лекарственных препаратов предотвращать риск фатальных осложнений, ассоциированных с нарушениями ВРС у больных ХСН в ходе ее фармакологической коррекции является на сегодняшний день весьма актуальным и перспективным научным направлением. Оценка возможности коррекции депрессии ВРС у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренно выраженной ХСН в процессе 8-недельной моно- и комбинированной терапии иАПФ спираприлом и БАБ карведилолом или атенололом проводилась у 37 пациентов с использованием анализа коротких фрагментов (5 минут) ЭКГ по специальной программе.

В результате 4-недельной монотерапии С (средняя доза - 3,93±0,35 мг/сут) в целом по группе не было отмечено значимых изменений регуляции ритма сердца. Второй этап исследования включал в себя рандомизацию больных в 2 группы: пациентам 1-й группы (п=18) дополнительно на 4 недели назначался К в дозе - 16,62±1,7 мг/сут, пациентам 2-й группы (п=19) - А в дозе - 39,17±3,63 мг/сут. В 1-й группе комбинированная терапия С и К сопровождалась повышением интегрального показателя общего уровня нейрогуморальной регуляции сердечного ритма SDNN - на 48,4% (р=0,028), показатель pNN50 возрастал на 86,0% (р=0,017). Во 2-й группе комбинированное использование С и А обеспечивало достоверное увеличение R-Rcp на 12,0%. Показатели SDNN и pNN50 возросли при этом на 60,8% (р=0,037) и 199,0% (р=0,028). Проведенная терапия позволила во многом устранить имевшие место явления вегетативного дисбаланса как в 1-й, так и во 2-й группах больных. Анализ результатов 2-месячного использования С в комбинации с К (1-я группа) в средних дозах 3,18±0,51 и 16,62±1,7 мг/сут продемонстрировал способность комбинированной терапии увеличивать продолжительности интервалов R-Rcp на 9,3% (р=0,021), показателей SDNN, r-MSSD и pNN50 - на 48,1% (р=0,013), 99,6% (р=0,003) и 103,7% (р=0,013), соответственно. При этом, показатель LF/HF уменьшился на 51,0% (р=0,035). Во 2-й группе 8-недельная терапия С и А в дозах 4,68±0,40 и 39,17±3,63 мг/сут увеличивала продолжительность интервалов R-Rcp на 13,0% (р=0,003), показателей SDNN, r-MSSD и pNN50 - на 62,9% (р=0,008), 74,0% (р=0,033) и 127,9% (р=0,005), соответственно, показатель LF/HF уменьшился на

40,4% (р=0,025). Анализ результатов проведенного исследования продемонстрировал положительную роль 8-недельной комбинированной терапии С и К или А в отношении влияния на показатели ВРС и прогноз у пациептов с постилфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциируемой с умеренной ХСН. Использование 8-недельной комбинированной терапии С и К в дозах 3,18±0,51 и 16,62±1,7 мг/сут обеспечивало элективную коррекцию нарушений ВРС (рис. 4).

1Ш А пи Б

Рис. 4. Показатели спектрального анализа ВРС пациента К (61 год) до (А) и после (Б) 2-месячной комбинированной терапии С и К. В ходе терапии увеличилась мощность спектра в диапазоне высоких частот и общая мощность спектра, снизилась мощность спектра в диапазоне низких частот

Одной из самостоятельных оригинальных задач настоящего исследования являлась оценка эффективности коррекции депрессии ВРС у больных ИБС с ХСН П-П1 ФК (по NYHA) в процессе 8 - недельной moho-, комбинированной курсовой терапии иАПФ Ф (моноприл) с БАБ К или А. В ходе 4-недельной монотерапии Ф у 22 пациентов в дозе 10,1±1,33 мг/сут не происходило изменений основных показателей ВРС. Дополнительное назначение к Ф БАБ К в дозе 18,1±2Д мг/сут сроком на 4 недели приводило к увеличению продолжительности интервалов R-Rcp на 4,7% (р=0,049), SDNN - на 22,9% (р=0,012), pNN50 - на 203,9% (р=0,026), HF - на 123,3% (р=0,033)

Наряду с оценкой эффективности коррекции депрессии ВРС в ходе 8-недельной комбинированной терапии Ф и К в средних дозах 10,1±1,33 и 18,1±2,1 мг/сут у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, изучалось влияние на параметры ВРС 8-недельной комбинированной терапии Ф и А в средней дозе 13,4±2,1 и 34,6±3,5 мг/сут у 19 пациентов с умеренной ХСН Группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям. Комбинированная 8-недельная терапия Ф и К (1-я группа) увеличивала продолжительность интервалов R-Rcp на 8,2% (р=0,005), показатели SDNN, ТР, rMSSD и pNN50 - на 23,2% (р=0,0048), 40,3% (р=0,026), 99,7% (р<0,001) и 180,1% (р=0,001), соответственно, и снижала уровень показателей LF/ÍEF и 1С на 63,1% (р=0,002) и 69,1% (р<0,001). Во 2-й группе терапия Ф и А увеличивала продолжительность интервалов R-Rcp на 21,0% (р<0,001), показатели SDNN, ТР, rMSSD и pNN50 - на 35,6% (р=0,044), 105,2% (р=0,039), 75,2% (р=0,004) и 431,8% (р=0,015), соответственно, и снижала уровень показателей LF/HF и 1С на 56,2% (р=0,005) и 45,0% (р=0,044). Проведенная терапия продемонстрировала способность этих препаратов в

Частотные составляющие BCP в дютякяс 0-0.S Гд

Частотные составляющие BCP в дкапазте ОД5 Гц

различных комбинациях одинаково эффективно корригировать депрессию ВРС у больных с умеренной ХСН как за счет увеличения общего уровня нейрогуморальной регуляции (по показателю SDNN и ТР), так и увеличения уровня активности парасимпатического звена ВНС (по показателям rMSSD и pNN50), что в конечном счете позволяло улучшить прогноз у этой сложной категории пациентов.

5. Фармакокинетические и фармакодинамические аспекты

исследования иАПФ квадроприла у пациентов ИБС с умеренно

выраженной ХСН

В целях оценки терапевтической, профилактической эффективности и безопасности, разработки наиболее рациональных доз и схем применения иАПФ спираприла у пациентов с ХСН в нашей работе впервые изучались его индивидуальные фармакокинетические и фармакодинамические эффекты методом инверсионной вольтамперометрии на примере 10 пациентов в возрасте от 40 до 66 лет, перенесших в прошлом крупноочаговый (Q) ИМ.

Согласно результатам проведенного исследования установлено, что t^ приходится на 108 минуту наблюдения, что несколько превышает показатели, представленные в литературе, но вместе с тем не противоречит особенностям всасывания различных лекарственных препаратов при ХСН. У ряда пациентов (30%) в первый день приема сравнительно небольших доз (1-1,5 мг) С отмечалось возникновение кумулятивного эффекта (Сср>С„), обусловленного замедлением процессов биотрансформации препарата в печени из-за ХСН, и самостоятельно исчезавшего на 2-14 день от начала терапии. Минимальный уровень А II в среднем по группе регистрировался на 120 минуте после приема препарата, у части пациентов, преимущественно более тяжелого III ФК ХСН (по NYHA), максимальное снижение уровня А II приходилось на 240 минуту исследования. Установлено наличие тесной отрицательной корреляционной взаимосвязи между тяжестью ФК ХСН и уровнем А II на 240 минуте исследования (г=-0,67; р=0,032). Фармакодинамические гипотензивные эффекты С оценивались по результатам СМАД у 9 пациентов с умеренной ХСН, ассоциированной с мягкой и умеренной АГ. Время от приема С в дозе 5,67±0,33 мг/сут до максимального снижения уровня АД составило 167 минут, что на 59 минут превышало W для С в среднем по группе. Ключевой фармакодинамический критерий Т/Р (индекс Trouth/Peak) при однократном приеме С составил для САД - 85±10,9%, для ДАД - 70,4±23,7%, свидетельствуя о стойком снижении уровня АД на протяжении суток. Достоверное снижение уровня А II на 28,8% (р=0,009) спустя сутки после приема С, наряду с показателем индекса Т/Р для САД и ДАД свидетельствует о стойком подавлении циркулирующего АПФ на протяжении 24 часов при однократном приеме препарата. В ходе курсовой 4-недельной терапии С в дозе 3,35±0,67 мг/сут показатели САД ср. и ДАД ср. снизились на 9,5% (р=0,011) и 8,3% (р=0,036), при этом, ИВ САД дн. уменьшился на 38,8% (р=0,021), ИВ САД ноч. и ИВ ДАД ноч. - на 37,6% (р=0,025) и 56,2% (р=0,012).Спустя месяц терапии С

уровень А II достоверно снизился на 57,4% (р=0,005), в то время как уровень инсулина не претерпевал значимых изменений (рис. 5).

исход курс исход курс

Рис. 5 Динамика изменения концентрации А II и инсулина в ходе 4-недельной терапии спираприлом (в средней дозе 3,18±0,63 мг/сут) у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ и умеренной ХСН

С учетом фармакодинамических эффектов С при однократном приеме установлено, что клиренс спираприлата (активного метаболита) значительно меньше клиренса самого лекарства, что, собственно, совпадает с литературными данными. Для получения полного представления о механизмах реализации фармакодинамических эффектов С у больных с ХСН в перспективе необходимо изучение фармакокинетических особенностей спираприла гидрохлорида в неразрывной связи с кинетикой его активного метаболита.

Таким образом, использование спираприла в средней дозе 1,58±0,25 мг/сут обеспечивает стойкое снижение исходно повышенного уровня А II на 28,8% (р=0,009) в течение 24 часов и на 57,4% (р=0,005) при использовании его в дозе 3,35±0,67 мг/сут в течение месяца; однократное назначение спираприла (средняя доза 5,67±0,33 мг/сут) больным ХСН, ассоциированной с АГ, позволяет равномерно снижать уровень САД и ДАД на протяжении суток на 9,4% (р=0,011) и 8,4% (р=0,036), соответственно.

Выводы

1. Использование иАПФ фозиноприла и (Зг, (Зг-, аг адреноблокатора карведилола в средних дозах 10,54±1,43 и 17,78±2,24 мг/сут, соответственно, в виде комбинированной профилактической 8-недельной терапии обеспечивает антиишемический и гемодинамические эффекты, снижая частоту и тяжесть стенокардии на 32,7%, уменьшая суточную потребность в НТГ на 29,1%, повышая ФВ ЛЖ на 6,6%, физическую толерантность - на 87,6%, качество жизни - на 31,3%, исключало повторные госпитализации в связи с обострением ИБС, сопровождалось регрессом симптомов ХСН и снижением тяжести ФК ХСН в 37,5% случаев.

2. Монотерапия иАПФ фозиноприлом в средней дозе 15,6±1,7 мг/сут, а также в комбинации с /Зг, (32-, (V адреноблокатором карведилолом в дозе 18,8±4,2 мг/сут в процессе 8-недельной вторичной профилактики ИБС, ассоциированной с АГ 1-2 степени и ХСН 2-3 ФК (по ^НА), обеспечивала у 75% больных адекватный контроль АД как в ночные, так и в дневные часы, снизив среднесуточное САД и ДАД на 10,9% и 11,2%, соответственно; нарушения циркадного профиля устранялись в 25% случаев, в то время как использование

для этих же целей селективного ß\ - адреноблокатора атенолола в дозе 31,3±6,3 мг/сут, напротив, ухудшало циркадный профиль АД в 16,7% случаев.

3. Терапия иАПФ спираприлом в средней дозе 3,31±0,52 мг/сут в комбинации с ßr, ßr, аг адреноблокатором карведилолом в средней дозе 16,31±1,9 мг/сут на протяжении 8 недель у больных с постинфарктной дисфункцией JDK и ХСН II-III ФК (по NYHA) обеспечивала снижение тяжести ФК ХСН в 45% случаев, улучшение инотропной функции сердца с возрастанием ФВ ЛЖ на 12,1%, повышение ТФН - на 77%, качества жизни - на 26,4%; при этом КДО ЛЖ снижался на 12,9%, отражая регресс постинфарктного ремоделирования ЛЖ.

4. Назначение фозиноприла в дозе 10,54±1,43 мг/сут в виде монотерапии и в сочетании с ßr, ft-, «г адреноблокатором карведилолом в дозе 17,78±2,24 мг/сут при 2-месячном проспективном наблюдении позволяло улучшить гемомикроциркуляцию: парциальные (КИЬ КИ2, КИ3) и КИс уменьшились на 26,0%, 15,4%, 19,8% и 18,0%; скоростные показатели базального и максимального постишемического кровотока (по данным лазерной допплеровской флоуметрии) возросли на 13,7% и 30%, соответственно.

5. У больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН II-III ФК и сниженной ФВ ЛЖ (в среднем < 36%), вторичная профилактика нарушений вариабельности ритма сердца ßr, аггадреноблокатором карведилолом в дозе 6,25-25 мг/сут (в среднем - 18,1 ±2,1 мг/сут) в комбинации с фозиноприлом в дозе 5-20 мг/сут (в среднем -10,1±1,33 мг/сут) эффективно ингибировала избыточную активацию симпатического отдела ВНС, восстанавливала ваго-симпатический баланс, увеличивая продолжительность интервалов R-Rcp ЭКГ на 8,2%, показатель SDNN - на 23,2%, HF - на 317,5%, снижая соотношение LF/HF на 63,1% и предотвращая тем самым опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца.

6. Использование методики динамического вольтамперометрического контроля при реабилитации больных ИБС с манифестирующей ХСН, позволяет оценивать фармакокинетику и тонкие механизмы нейрогормонального действия иАПФ спираприла. Курсовая 4-недельная терапия спираприлом в дозе 3,35±0,67 мг/сут обеспечивает стойкое снижение исходно повышенного уровня АII на 57,4%.

Практические рекомендации

1. У больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренно выраженной ХСН (II-III ФК по NYHA) и сниженной ФВ ЛЖ (в среднем <36%), для эффективной и безопасной вторичной профилактики ишемического ремоделирования сердца и сердечной недостаточности в качестве препаратов выбора рационально использовать иАПФ фозиноприл в дозировке 10,54±1,43 мг/сут с ßr, ßr, агадреноблокатором карведилолом в дозе 17,78±2,24 мг/сут.

2. При реабилитации больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ и умеренно выраженной ХСН (II-III ФК по NYHA) в целях эффективной и безопасной коррекции коронарной и миокардиальной недостаточности представляется перспективным использование комбинированной терапии

иАПФ спираприлом и /Зг> ßT, ai- адреноблокатором карведилолом в средней дозе 3,31±0,52 и 16,31±1,9 мг/сут.

3. В целях эффективной коррекции постинфарктной дисфункции JDK, АГ и нарушений циркадного профиля АД у больных ИБС с манифестной ХСН (II-III ФК по NYHA) рациональным, научно обоснованным является использование иАПФ фозиноприла в комбинации с ßr, ai-адренобло-катором карведилолом в дозах 15,6±1,7 и 18,8±4,2 мг/сут.

4. Для предотвращения нарушений вариабельности ритма сердца, часто ассоциируемых с опасными для жизни тахиаритмиями у больных ИБС с ХСН II-III ФК рационально и безопасно профилактическое использование ßr, а|-адреноблокатора карведштола в дозе 6,25-25 мг/сут на фоне терапии иАПФ фозиноприлом или спираприлом.

5. Учитывая наличие тесной положительной корреляционной взаимосвязи между показателями микроциркуляции (по данным лазерной допплеровской флоуметрии) и ФВ ЛЖ целесообразно более широкое применение этого метода для динамического наблюдения за эффективностью проводимой терапии у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ и умеренной ХСН.

6. Для надежной количественной оценки фармакокинетики и тонких механизмов фармакологического действия новых иАПФ (в частности, спираприла), используемых в процессе реабилитации больных с ишемической кардиомиопатией, высоким риском прогрессирования ХСН и летальных исходов, целесообразно более широкое внедрение методики динамического вольтамперометрического контроля.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Оценка клинической эффективности ингибитора АПФ фозиноприла у больных с ишемической дисфункцией миокарда. // Сб. тезисов ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности "От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности". - Москва, 2001.

- С. 74. (Соавт.: Тепляков А.Т., Гарганеева A.A., Аптекарь В.Д. и др.).

2. Влияние фозиноприла на показатели гемодинамики, постинфарктное ремоделирование сердца и качество жизни у больных с застойной сердечной недостаточностью. Бюллетень Сибирского отделения РАМН, 2002, №4: 59-63. (Соавт.: Гарганеева A.A., Тепляков А.Т., Филлипов Э.А. и др.).

3. Фозиноприл: перспективы использования при реабилитации больных с застойной сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда // Тезисы докл. V Российской научной конференции с международным участием "Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии".

- Москва, 2003.- стр. 188. (Соавт.: Гарганеева A.A., Тепляков А.Т., Пчельников A.B.).

4. Влияние карведилола на циркадную вариабельность ритма сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда, ассоциированный с сердечной недостаточностью. Сб. тезисов докладов X (юбилейной) науч.-практ. конф. с междунароным участием "Актуальные проблемы кардиологии". - Тюмень, 2003.- стр. 109. (Соавт.: Степачева Т.А., Попов C.B., Курлов И.О. и др.).

5. Антиангинальная эффективность карведилола у больных, перенесших инфаркт миокарда. // Сб. тезисов докладов X (юбилейной) науч.-практ. конф. с междунароным участием "Актуальные проблемы кардиологии". - Тюмень, 2003. - стр. 36. (Соавт.: Гаврилова Н.В.).

6. Применение современных ингибиторов АПФ с двойным путем выведения в лечении хронической сердечной недостаточности. // Сб. тезизов докладов Российского национального конгресса кардиологов "Российская кардиология: от центра к регионам". Приложение 2 к журналу " Кардиоваскулярная терапия и профилактика". 2004. т. 3. №4: 102. (Соавт.: Гарганеева A.A., Пчельников A.B.).

7. Влияние комбинированной терапии ингибитором АПФ фозиноприлом и /3-адреноблокатором карведилолом на регресс хронической сердечной недостаточности у больных после перенесенного инфаркта миокарда. // Сб. тезизов докладов Российского национального конгресса кардиологов "Российская кардиология: от центра к регионам". Приложение 2 к журналу " Кардиоваскулярная терапия и профилактика". 2004. т. 3. №4: 282. (Соавт.: Левшин A.B., Гаврилова Н.В., Тепляков А.Т., Гарганеева A.A.).

8. Влияние 6-месячной комбинированной терапии карведилолом и моноприлом на ремоделирование сердца, физическую толерантность и качество жизни у больных с посгинфарктной дисфункцией левого желудочка. II Сб. тезизов докладов Российского национального конгресса кардиологов "Российская кардиология: от центра к регионам". Приложение 2 к журналу " Кардиоваскулярная терапия и профилактика". 2004. т. 3. №4: 98. (Соавт.: Гаврилова Н.В., Тепляков А.Т., Шилов С.Н.).

9. Оценка влияния карведилола и атенолола на вариабельность ритма сердца у больных хронической сердечной недостаточностью. // Сб. тезисов докладов VI Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца, VIII Всероссийской конференции по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца. "Вестник аритмологии".- Спб., 2004, №35: 149, приложение А. (Соавт.: Тепляков А.Т., Гарганеева A.A., Гаврилова Н.В.).

Ю.Оценка влияния комбинированной терапии квадроприлом и атенололом на вариабельность ритма у больных с хронической сердечной недостаточностью. // Сб. тезисов докладов VI Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца, VIII Всероссийской конференции по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца. "Вестник аритмологии".- Спб., 2004, №35: 154, приложение А. (Соавт.: Гарганеева A.A., Тепляков А.Т.,, Курлов И.О.). 11 .Оценка влияния карведилола и атенолола и их комбинации с фозиноприлом на вариабельность ритма сердца, клинико-функциональный статус и качество жизни больных с посгинфарктной дисфункцией левого желудочка. Терапевтический архив, 2004, №9: 62-66. (Соавт.: Тепляков А.Т., Попов C.B., Калюжин В.В., Гарганеева A.A., Курлов И.О.).

Список сокращений

А - атенолол

А II - ангиотензин II

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

БАБ - (3 - адреноблокатор

БК - базальный кровоток

ВНС - вегетативная нервная система

ВРС - вариабельность ритма сердца

Вт - ватт

ВЭМ - велоэргометрия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ЖЭС - желудочковая экстр асистолия

иАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВ - индекс времени

ИМ - инфаркт миокарда

К - карведилол

КА - коронарная артерия

КАГ - коронарная ангиография

КБ - конъюнктивальная биомикроскопия

КДО - конечно-диастолический объем

КИ - конъюнктивальный индекс

КСО - конечно-систолический объем

ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия

ЛЖ - левый желудочек

МПК - максимальный постишемический кровоток

МЦ - микроциркуляция

МЦР - микроциркуляторное русло

НТГ - нитроглицерин

ОЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография С -спираприл

САД - систолическое артериальное давление СД - сахарный диабет СМАД - суточное мониторирование АД СНС - степень ночного снижения

СПКА - суммарный объем поражения коронарных артерий

ССС - сердечно-сосудистая система

ТГР - тетраполярная грудная реография

ТФН - толерантность к физической нагрузке

Ф - фозиноприл

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЧТКА - чрезкожная транслюминальная коронарная ангиопластика ЭКГ - электрокардиограмма ЭхоКГ - эхокардиография

HF - мощность спектра дисперсии интервалов R-R в диапазоне высоких

(0,15-0,4 Гц) частот

1С - индекс централизации

LF - мощность спектра дисперсии интервалов R-R в диапазоне низких (0,04-0,15 Гц) частот

LF/HF - отношение средних значений низкочастотного и высокочастотного компонентов ВСР

NYHA - Нью-Йоркская Ассоциация Сердца

pNN50 - число пар соседних интервалов R-R, различающихся более чем на 50 мс, выраженное в процентном (%) отношении от общего количества интервалов R-R

r-MSSD - корень квадратный от средней суммы квадратов разницы между очередными интервалами R-R

R-Rcp, - среднее от всех интервалов R-R синусового ритма

SDNN - стандартное отклонение от среднего значения продолжительности

интервалов R-R синусового ритма

TP - суммарная мощность спектра

98 02:

РНБ Русский фонд

2006-4 4316

Тираж 100. Заказ 474. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40