Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Возможности преодоления резистентности к "стандартным" программам химиотерапии диссеминированного рака молочной железы с помощью препаратов кселоды и таксотера

на правах рукописи

Семиглазова Татьяна Юрьевна

ВОЗМОЖНОСТИ ПРЕОДОЛЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К "СТАНДАРТНЫМ" ПРОГРАММАМ ХИМИОТЕРАПИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ПОМОЩЬЮ ПРЕПАРАТОВ КСЕЛОДЫ И ТАКСОТЕРА

Специальность - 14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2002

Работа выполнена в ГУН Научно-исследовательском институте онкологии имени профессора Н.Н.Петрова Министерства Здравоохранения Российской Федерации. !

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Гершанович М.Л.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Моисеенко В.М. Доктор медицинских наук, профессор Волков О.Н.

Ведущее учреждение:

Центральный научно-исследовательский рентгено-радиологический институт Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации

Защита диссертации состоится " "_2002 г. в_часов

на заседании Специализированного Ученого Совета Д208.052.01 ГУН Научно-исследовательского института онкологии им.проф.Н.Н.Петрова Министерства Здравоохранения Российской Федерации 197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. ,

Автореферат разослан "_"_2002 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета, д.м.н., профессор, академик РАЕН

РШ. г

Худолей В.В.

Актуальность темы

Рак молочной железы (РМЖ) практически во всех странах мира занимает лидирующее место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований среди женщин.

В России, так же, как и в странах Европы и Америки, отмечается неуклонный рост заболеваемости раком молочной железы. Если в 1973 году удельный вес заболевших РМЖ составлял 10,7%, в 1985 - 15,4%, то в 1996 -уже 18,3%. Актуальность проблемы усугубляется тем, что РМЖ среди злокачественных новообразований является основной причиной смерти дееспособных женщин в возрасте от 40 до 55 лет. За один только 1996 год в России от РМЖ умерли 19600 женщин, при этом, по сравнению с 1980 годом, число умерших увеличилось на 72% (Трапезников H.H., 1998).

По выявляемое™ в России на профилактических осмотрах РМЖ стоит только на 4 месте, что объясняется фактическим отсутствием маммографического скрининга всех женщин старше 50 лет (Семиглазов В.Ф., 1992). Удельный вес больных РМЖ III-IV стадиями среди всех впервые выявленных больных составляет 42,2%. В Санкт-Петербурге за 2000 год взято на учет 34,0% больных с III-IV стадиями заболевания (Мерабишвили В.М., 2001).

Несмотря на то, что большинство больных РМЖ (70,6%) подвергаются комплексному или комбинированному лечению, более чем у 50% больных на том или ином этапе заболевания возникают отдаленные метастазы. Медиана продолжительности жизни больных диссеминированным РМЖ составляет 1824 месяца и только 15% больных живут более 5 лет. Стоит отметить, что прогноз несколько лучше для больных, имеющих только костные метастазы: 5-летняя выживаемость в этой группе достигает 30-40%; хуже он для больных с висцеральными метастазами, в частности с метастазами в печень - медиана выживаемости здесь не превышает 8 месяцев (Переводчикова Н.И., 1998). В этих условиях особое значение приобретает качество жизни больных в процессе лечения, достигаемое путем применения всех доступных в настоящее время методов лекарственной терапии, включая химиотерапию и гормонотерапию (Гершанович M.JL, 2001), а также лучевой терапии и хирургии, носящих, главным образом, паллиативный характер.

Таким образом, социальное значение РМЖ настолько велико, что исследования по проблеме лечения локализованного и диссеминированного РМЖ занимают одно из ведущих мест в современной клинической онкологии.

Цель исследования заключалась в изучении возможностей повышения

эффективности лечения больных диссеминированным РМЖ, резистентным к

антрациклиновым антибиотикам, за счет применения кселоды (капецитабина)

и доцетаксела (таксотера).

Задачи исследования

1. Изучить эффективность нового препарата из группы пероральных фторпиримидинов кселоды (капецитабина) в качестве средства химиотерапии 2-3 линии у больных диссеминированным РМЖ с прогрессированием после антрациклинов или 'антрациклинов и доцетаксела.

2. Оценить токсический профиль препарата кселода у больных диссеминированным РМЖ в фазе прогрессии после стандартных программ химиотерапии, включавших антрациклиновые антибиотики, или антрациклины и доцетаксел.

3. Определить лечебный эффект монохимиотерапии доцетакселом (таксотером) в качестве средства монохимиотсрапии 2-3 линии у больных диссеминированным РМЖ с прогрессированием опухоли после химиотерапии по антрациклинсодержащим программам или после антрациклинов и кселоды.

4. Изучить возможность применения доцетаксела с позиций вызываемых им побочных действий у больных, ранее подвергавшихся курсам химиотерапии антрациклинами или антрациклинами и кселодой.

Научная новизна работы

1. Впервые в отечественном опыте на достаточно большом клиническом материале показана возможность повышения лечебного эффекта с помощью монохимиотерапии кселодой с оценкой особенностей ее лечебного действия в зависимости от локализации метастазов и наличия адъювантной химиотерапии в анамнезе.

2. Выяснено, что препарат кселода не обладает выраженными токсическими свойствами, препятствующими проведению подобного эффективного лечения у тяжелого контингента больных диссеминированным РМЖ в химиотерапии 2-3 линии, в т.ч. в амбулаторных условиях.

3. Показано, что помимо объективного лечебного эффекта монохимиотерапия препаратом кселода способна существенно повышать качество жизни больных диссеминированным РМЖ с прогрессированием после антрациклинов или антрациклинов и доцетаксела (таксотера) посредством улучшения общего статуса и уменьшения болевого синдрома.

4. Впервые в отечественном опыте получены данные о том, что и в фазе прогрессирования заболевания больных диссеминированным РМЖ, ранее получавших антрациклины или антрациклины и кселоду, монохимиотерапия доцетакселом в дозе 60 мг/м2 внутривенно в виде 1-часовой инфузии 1 раз в 3 недели способна вызывать клинически значимый эффект без проявлений существенной лимитирующей токсичности.

Практическое значение

1. Результаты работы свидельствуют о том, что новый пероральный фторпиримидин кселода (капецитабин) является высокоэффективным препаратом в лекарственном лечении диссеминированного РМЖ 2-3 линии и может быть использован с целью получения повторных лечебных эффектов при исчерпанных возможностях химиотерапии антрациклинами или антрациклинами и доцетакселом при последовательном применении.

2. Преимуществом препарата кселоды является возможность применения его в амбулаторных условиях практически без существенных побочных эффектов, требующих коррекции в условиях стационара.

3. Препарат из группы таксанов - доцетаксел (таксотер) безусловно эффективен в качестве средства монотерапии у тяжелого контингента больных диссеминированным РМЖ, в т.ч. с висцеральными метастазами, может быть использован без резко выраженных побочных эффектов для получения клинически значимых результатов.

4. Монохимиотерапия кселодой и доцетакселом может быть рекомендована в качестве метода выбора у больных диссеминированным РМЖ резистентного к антрациклиновым антибиотиков с целью получения значимых лечебных эффектов с минимальными побочными действиями.

5. Полученные данные открывают перспективы дальнейшего изучения кселоды с антрациклинами и доцетакселом у больных, которые ранее их не получали.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Препарат кселода (капецитабин) является эффективным средством монохимиотерапии больных диссеминированным РМЖ, рефрактерным или резистентным как к антрапиклинам, так и антрациклиновым антибиотикам и доцетакселу, без риска существенных осложнений, что позволяет использовать цитостатик в амбулаторных условиях.

2. Препарат из группы таксанов - доцетаксел будучи эффективным средством мокохимиотерапии в случаях резистентности к антрациклиновым антибиотикам приводит к дополнительному лечебному эффекту и при

прогрессировании диссеминированного РМЖ после применения кселоды. Побочные эффекты таксотера в этом случае, несмотря на тяжесть контингента больных, существенно не отличаются от группы больных с прогрессированием только после антрациклинов. • 3. Использование препаратов кселоды и доцетаксела ведет к повышению качества жизни больных с прогрессирующим диссеминированным РМЖ в виде снижения интенсивности болевого синдрома и улучшения общего статуса.

Структура диссертации

Работа состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Диссертация изложена на 130 страницах, иллюстрирована 2 рисунками и 32 таблицами. Библиографический указатель включает 25 отечественных и 126 иностранных источников.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 19 апреля 2002 года на научной конференции отделения химиотерапии НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ. Основные результаты диссертационной работы докладывались на IV Ежегодной Российской онкологической конференции (Москва 2000), на Научном обществе онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (Санкт-Петербург 2001), на IX Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва 2002).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 работ, из них 2 статьи в журнале "Вопросы онкологии".

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В соответствии с целью и задачами исследования - изучением эффективности и переносимости нового перорального фторпиримидина -препарата кселода (капецитабина), селективно активизирующегося в опухоли в 5-фторурацил, и одного из представителей семейства таксанов - доцетаксела (таксотера) среди больных диссеминированным раком молочной железы (РМЖ), находившихся в фазе прогрессирования процесса, были сформированы 2 группы.

В первую группу вошли 80 женщин, страдавших диссеминированным РМЖ с прогрессированием после антрациклинов. или антрациклинов и доцетаксела, подвергшихся в дальнейшем монохимиотерапии кселодой. Во

вторую - 63 больные, получившие до применения доцетаксела антрациклиновые антибиотики или антрациклины и кселоду.

Основными критериями включения в данное исследование являлись:

1) морфологически доказанный (цитологически или гистологически) диссеминированный рак молочной железы;

2) резистентность или рефрактерность к антрациклиновым антибиотикам. При этом под термином «резистентность» РМЖ подразумевалось:

- прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии антрациклиновыми антибиотиками или на фоне паллиативной химиотерапии, включающей цитостатики этой группы. Понятие «рефрактерность» включало:

- прогрессирование заболевания в течение 6-12 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии этими цитостатиками;

- отсутствие полного или частичного регресса метастазов по окончании не менее 4 циклов антрациклинсодержащей химиотерапии;

- прогрессирование заболевания в течение 12 месяцев после достижения объективного лечебного эффекта антрациклиновых антибиотиков.

3) Для первой группы допустимо было прогрессирование процесса не только после антрациклинов, но и после доцетаксела; для второй - антрациклинов или антрациклинов и кселоды.

4) Наличие по крайней мере одного измеримого опухолевого очага.

5) Больные со следующими лабораторными показателями:

- гемоглобин > 90мг/л; нейтрофилы > 1,5 х 109, тромбоциты > 100 х 109;

- креатинин > 1,5 х верхняя граница нормы,

- билирубин > 1,5 х верхняя граница нормы,

- ACT и АЛТ >2,5 х верхняя граница или >5 х верхняя граница нормы в случае метастатического поражения печени.

Подробная характеристика больных диссеминированным РМЖ, рефрактерных или резистентных к антрациклинам (А) или антрациклинам и доцетакселу (В), подвергавшихся монохимиотерапии кселодой представлена в табл. 1 и 2.

Как видно из табл. 1 лечению кселодой подвергались 80 больных женщин с гистологически или цитологически верифицированным диссеминированным РМЖ, из них в группе А - 49 с прогрессированием после антрациклинсодержащих программ комбинированной химиотерапии в возрасте от 32 до 73 лет (средний возраст 52 года) и 24 больные в группе В

после применения антрациклинов и доцетаксела в возрасте от 33 до 65 лет (средний возраст 47 лет). Общее состояние больных в той и другой группе расценено как весьма отягощенное, как минимум в половине случаев. Общий статус по шкале ВОЗ -"2" или "3" имели 55% больных в группе А и 58% - в группе В (р>0,05). Весьма существенно, что большинство больных (71% в группе А и 81% в группе В) имели 5 и более метастатических очагов (р>0,05).

Таблица 1

Характеристика больных диссемииированным РМЖ, подвергшихся

монохимиотерапии кселодой (п-80)

Клинические данные Группа А п-49 Группа В п-31

Средний возраст в годах (колебания) 52 (32-73) 47 (33-65)

Общее состояние (по шкале ВОЗ): 0 1 2 3 4 22 (45%) 25 (51%) 2 (4%) 13 (42%)* 13 (42%)* 5 (16%)*

Преимущественная локализация метастазов: кости печень легкие кожа лимфоузлы 28 (57%) 13 (27%) 12(25%) 20 (41%) 32 (65%) 18 (58%)* 11 (36%)* 12 (39%)* 13 (42%)* 14 (45%)*

Число метастатических очагов до начала лечения: 1-2 3-4 >5 4 (8%) 10(20%) 35 (71%) 1 (3%)* 5 (16%)* 25 (81%)*

*р>0,05

Табл. 2 дает представление о характере предшествующего назначению кселоды лечения, возможности которого до применения последнего препарата были практически исчерпаны. Важно, что все больные в обеих группах были резистентны или рефрактерны к стандартным антрациклинсодержащим программам химиотерапии, что являлось отягощающим прогностическим фактором в отношении частоты и продолжительности изучавшихся лечебных эффектов.

Таблица 2

Предшествующее лечение больных дисссминированным РМЖ, подвергшихся мопохнмиотерапии кселодой

Методы лечения Группа А п-49 Группа В п-31

Лучевая терапия . 34 (70%) 20 (65%)*

Операция 36 (74%) 19 (61%)*

Гормонотерапия

- адъювантная 17(35%) 7 (22%)*

- лечебная 24 (49%) 12(39%)*

Химиотерапия:

- адъювантная 24 (49%) 18(58%)*

- лечебная 49(100%) 31 (100%)

*р>0,05

По упомянутым показателям таблиц 1, 2 группы А и В были достаточно однородны, что позволило дать сравнительную оценку результатов лечения кселодой вне зависимости от проведенной ранее химиотерапии.

Лечение кселодой в сравниваемых группах проводилось циклами в интермиттирующем режиме в дозе 2510 мг/м2 в день внутрь с разделением ее на 2 приема в течение 14 дней с интервалом между циклами при отсутствии выраженных токсических явлений в 7 дней. При полном, частичном регрессе или стабилизации процесса по критериям ВОЗ (1979) лечение продолжалось до 6-10 циклов. Среднее число проведенных циклов кселоды в группе А составило 4,3 цикла, в группе В -4,1. Всего было проведено 213 циклов в группе А и 127 - в группе В. Общее количество составило 340 циклов.

Химиотерапию доцетакселом (таксотером) в монорежиме получили 63 больные диссеминированным РМЖ, из них 38 больных - после антрациклинсодержащих программ комбинированной химиотерапии (группа С) и 25 больных с прогрессированием после последовательного применения антрациклиновых антибиотиков и кселоды (группа Б). Подробная характеристика представлена в таблицах 3 и 4.

Общий статус больных в той и другой группе был также весьма отягощенным, по шкале ВОЗ «2» или «3» имели 61% больных в группе С и 60% - в группе О (р>0,05). Весьма существенно и то, что 42% больных в группе С и 44% в группе Ц имели 5 и более локализаций метастатических очагов (р>0,05).

Таблица 3

Характеристика больных диссеминированным РМЖ, подвергшихся монохимиотерапии доцетакселом (п-63)

Клинические данные Группа С п-38 Группа Б п-25

Средний возраст в годах (колебания) 47 (33-65) 55 (37-73)

Общее состояние (по шкале ВОЗ): 0 1 2 3 4

15(39%) 21 (55%) 2 (6%) 10(40%)* 14 (56%)* 1 (4%)*

Преимущественная локализация метастазов:

кости печень легкие кожа лимфатические узлы плевра 25 (66%) 12(32%) 18(47%) 17(45%) 22 (58%) 5 (13%) 17(68%)* 6 (24%)* 8 (32%)* 13 (52%)* 17(68%)* 8 (32%)*

Число метастатических

очагов до начала

лечения:

1-2 3-4 >5 7(18%) 15 (39%) 16(42%) 6 (24%)* 8 (32%)* 11 (44%)*

*р>0,05

В табл. 4 представлено предшествующее назначению таксотеру лечение, возможности которого до применения последнего препарата были также практически исчерпаны. Все больные до момента настоящего исследования были резистентны или рефрактерны к антрациклиновым антибиотикам.

Таблица 4

Предшествующее лечение больных диссеминированным РМЖ, подвергавшихся лечению доцетакселом

Группа С Группа Б

Методы лечения (п-38) (п-25)

Лучевая терапия 24 (63%) 18(72%)*

Операция 23 (61%) 20 (80%)*

Гормонотерапия:

- адъювантная 10 (26%) 9 (36%)*

- лечебная 13 (34%) 17(68%)*

Химиотерапия:

- адъювантная (61%) (52%)*

- лечебная (100%) (100%)

*р>0,05

Данные табл. 3 и 4 показывают, что показатели в обеих группах были вполне сопоставимы и допускали сравнительную оценку результатов лечения и токсических эффектов.

Доцетаксел в группах С и Б вводили в дозе 60 мг/м2 внутривенно в виде 1 -часовой инфузии 1 раз в 3 недели. Всего было проведено 328 циклов монохимиотерапии доцетакселом, из них 212 циклов - в группе Си 116 - в группе Б. Перед введением доцетаксела всем больным проводилась пре- и постмедикация с целью профилактики реакции гиперчувствительности (дексаметазон 8мг за 12, 3 и 1 час до введения и через 12, 24 и 48 часов после завершения инфузии препарата). Дозы таксотера были редуцированы, учитывая его высокую гематологическую токсичность, а так же то, что все больные ранее получали стандартную химиотерапию антрациклиновыми антибиотиками и, как следствие, имели снижение функциональных резервов костного мозга.

С целью унификации результатов лечения в работе использовали упомянутые выше критерии оценки ВОЗ (1979).

Лечебный эффект оценивался после каждых двух циклов химиотерапии, а также в случае исключения больной из исследования, физикальным и следующими инструментальными методами (всегда теми же способами, которые были использованы до начала лечения):

-ультразвуковое исследование (УЗИ); -рентгенологическое обследование; -компьютерная томография; -остеосцинтиграфия и др.

Для оценки эффективности монохимиотерапии препаратами кселода и доцетаксел требовалось наличие по крайней мере одного измеримого опухолевого очага. Метастазы в кости, плевру (плеврит) и брюшину (асцит) рассматривались в качестве неизмеримого поражения.

Критериями субъективного ответа являлись (по ВОЗ) улучшение общего статуса больной и снижение болевого синдрома.

Общий статус больной оценивался по 5-ступенчатой шкале ВОЗ:

• 0. Полностью активен, способен выполнять работу, которую осуществлял до болезни, без ограничений.

• 1. Испытывает трудности при выполнении физической работы. Способен выполнять легкую или сидячую работу.

• 2. Обслуживает себя полностью, но не способен выполнять работу. Большую часть дневного времени проводит вне постели.

• 3. Обслуживает себя с ограничениями.

• 4. Более 50% времени проводит лежа; полная инвалидность. Не способен обслуживать себя, прикован к постели.

Оценка болевого синдрома производилась по следующей шкале:

• 0. Нет симптомов.

• 1. Умеренные симптомы.

• 2. Симптомы средней выраженности.

• 3. Тяжелые симптомы.

• 4. Особенно тяжелые симптомы, угрожающие жизни.

Степень побочных эффектов определяли по критериям токсичности №ЛС-СТС на протяжении всего лечения и в течение 28 дней после последнего приема препарата. Клинические, биохимические анализы крови проводились при каждом визите больного, ЭКГ - до начала лечения и по клиническим показаниям в дальнейшем.

Ладонно-подошвенный синдром (пальмарно-плантарная

эритродизэстезия), характерный для токсического спектра препарата кселода, оценивался по особой шкале (табл.5).

Шкала ладонно-подошвенного синдрома

Таблица 5

Шкала

Клинические изменения

Функциональные изменения

Безболезненная эритема, отеки, 1 шелушение, парестезии кожи ладоней и/или стоп.

Дискомфорт, не нарушающий повседневную активность

Болезненная эритема, отеки, шелушение, парестезии кожи ладоней и/или стоп.

Дискомфорт, нарушающий повседневную активность больного

Влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей, резкие боли в кистях и/или стопах

Невозможны любые виды повседневной активности

В данной работе производилась также оценка времени до наступления объективного ответа, времени до прогрессирования, (оцениваемых только для пациентов, достигших полной или частичной ремиссии), общей выживаемости. Под временем до наступления объективного ответа принимался интервал между первым днем лечения исследуемыми препаратами и днем наступления объективного ответа. Время до прогрессирования заболевания - интервал от начала химиотерапии исследуемым цитостатиком до даты прогрессирования заболевания, подтвержденной инструментальными методами.

Для расчета общей выживаемости фиксировались дата начала лечения и в случаях неблагоприятного исхода - дата смерти при максимальной прослеженности результатов исследования - 3 года.

Статистический анализ полученных данных производили с использованием программы обработки электронных таблиц Statistica for Windows (v. 5.5 а Slatsoft). Расчет показателей времени до наступления объективного ответа, времени до прогрессирования, общей выживаемости производили по методу Kaplan-Meier. Достоверность различий при обработке данных показателей проводилась статистическим методом с использованием Log-Rank теста. Для расчета достоверности результатов различных групп использовали критерии х и Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты печения кселодой представлены в табл. 6, причем в группе А (больные диссеминированным РМЖ с прогрессировавшем после антрациклинов) эффективность лечения оценена у всех 49 больных, а в группе В (больные диссеминированным РМЖ с прогрессированием после антрациклинов и доцетаксела) у 29 из 31. Побочные эффекты химиотерапии оценивались у всех больных в обеих группах.

Общий лечебный ответ на монохимиотёрапию кселодой составил в группе больных с прогрессированием после антрациклинов - 24,5%, а в группе больных с прогрессированием после антрациклинов и доцетаксела - 20,7%. Однако полный регресс опухолевых очагов отмечен только в группе А (у 6,1% больных). Частичный ответ наблюдался в группах А и В соответственно в 18,4% и 20,7% случаев (р>0,05). Стабилизация процесса зарегистрирована в группе А в 49% случаев, а в группе В - в 48,3% (р>0,05). Клинически значимый эффект (полная+частичная ремиссия+стабилизация процесса) составил, таким образом, в группах 73,5% и 69% соответственно (р>0,05), т.е. фактически не отличался.

Таблица 6

Результаты лечения кселодой больных диссеминированным РМЖ

Критерии эффективности Группа А п-49 Группа В п-29

Объективный ответ 12 (24,5%) 6 (20,7%)*

Полная ремиссия 3 (6,1%) -

Частичная ремиссия 9 (18,4%) 6 (20,7%)*

Стабилизация 24 (49%) 14(48,3%)*

Клинически значимый эффект 36 (73,5%) 20 (69%)*

Прогрессирование 13 (26,5%) 9(31%)*

*р>0,05

Регрессия метастазов в обеих группах отмечена в коже, лимфоузлах и висцеральных органах - печени и легких. Важно, что лечение препаратом кселода могло быть эффективно ири таких трудно поддающихся лечению поражениях, как метастазы в печень. У больных с профессированием после

антрациклинов полный регресс метастатических очагов в печени составил 8%, частичный - 39%. В группе больных после применения антрациклинов и доцетаксела, известного своей "тропностью" к метастазам данной локализации, зарегистрирован лишь частичный регресс в 9% случаев. Различия в группах по частоте ответа на проводимое лечение приближались к статистической достоверности (р=0,05), тогда как клинически значимый эффект был практически идентичен - 54% уб 54,5%, соответственно.

Была предпринята попытка проследить корреляцию лечебного ответа в зависимости от наличия адъювантной химиотерапии в анамнезе. В группе больных с прогрессированием после антрациклинов частота достижения объективного ответа и стабилизации не зависела от данного фактора и составила соответственно: с адъювантной химиотерапией - 29% и 42%, без адъювантной химиотерапии - 20% и 56% (р>0,05). В группе больных с прогрессированием после антрациклинов и доцетаксела корреляцию между критериями эффективности лечения и наличием или отсутствием адъювантной химиотерапии в анамнезе проследить также не удалось - 30% и 35% против 8% и 67% (р>0,05). При проведении межгруппового анализа статистически достоверной разницы между частотой возникновения объективного ответа и стабилизации процесса в случае наличия (29% против 30%, 42% против 35%) или отсутствия адъювантного лечения цитостатиками (20% против 8%, 56% против 67%) также не зарегистрировано.

Медиана времени до наступления объективного ответа в группе А составила 1,9 месяцев, а в группе В - 2,2 месяца, медиана времени до прогрессирования 6,5 и 6,2 месяца соответственно (р>0,05).

Медиана выживаемости в исследуемых группах оказалась достаточно высокой и равнялась 10,0 месяцам у больных с прогрессированием после антрациклинов с максимальной продолжительностью жизни больных до 28,7 мес. и минимальной - 3,8 месяца (рис. I). В данной группе от прогрессирования процесса за период наблюдения (равный 36 месяцам) умерло 22 женщины из 49 (45%). У больных с прогрессированием после антрациклинов и доцетаксела медиана выживаемости составила 8,1 месяца при максимальной продолжительности жизни 32,8 мес. и минимальной - 2,7 месяца. В данной группе умерло 20 больных из 31 (65%). Несмотря на заметные абсолютные отличия выживаемости между группами А и В, они не достигли достоверных значений (р>0,05).

100

о

---1

—о— группа А ---л--- группа В

3 7 10 13 16 20 23 26

Время наблюдения (мес..)

23 26 30 33 36

Рис. 1. Кривые выживаемости больных диссеминированным РМЖ, подвергавшихся монохимиотерапии кселодой с прогрессированием после антрациклинов (группа А), антрациклинов и доцетаксела (группа В).

Анализ субъективного ответа показал, что если по шкале общего состояния градация 2-ой степени имелась у 51% больных в группе А, то после лечения состояние больных почти достоверно улучшилось (р=0,05), и в этой группе осталось только 23% больных. При этом в 12% случаев отмечено статистически достоверное улучшение общего состояния (р<0,05); больные стали способны выполнять работу, которую осуществляли до болезни, без ограничений. В группе больных с прогрессированием после антрациклинов и доцетаксела (группа В) изменения были менее очевидны и касались в основном больных с градацией «3» (по шкале ВОЗ): до лечения в эту группу входили 16% больных, после лечения - 3% (р>0,05). При этом у одной больной (3%) зарегистрирован переход в 4-ую степень общего состояния вследствие резкого прогрессирования процесса. У больных, имевших исходно удовлетворительное состояние, изменений общего статуса не отмечено, что свидетельствовало, в первую очередь, об отсутствии сколько-нибудь существенного токсического влияния кселоды на общее состояние больных.

Боли, соответствующие градации «2-3» в группе А, были зарегистрированы у 65%, тогда как после лечения сохранились только у 15% больных (р<0,05). В этой группе 35% больных вообще перестали предъявлять жалобы на боли (р<0,05). В группе В болевой синдром особо высокой интенсивности имели 72% больных, а после лечения - 43% (р>0,05); исчез болевой синдром в этой группе только у 14% больных (р>0,05). Таким образом

субъективный ответ достигался в обеих группах, но определенно чаще у больных диссеминированным РМЖ, которым монохимиотерапия кселодой проводилась во 2ой линии (группа А).

Спектр гематологических побочных эффектов (табл.7) в основном 1-И степени в исследуемых группах был представлен: лейкопенией, нейтропенией, повышением трансаминаз, билирубинемией (р>0,05). Лейкопения IV степени с фебрильной нейтропенией не зарегистрирована ни в одном случае в обеих группах.

Таблица 7

Побочные гематологические эффекты монохимиотерапии кселодой больных днсссмнппрованным РМЖ

Побочные эффекты Степень Группа А Группа В

п-49 п-31

Лейкопения 1-Й 16(33%) 11 (36%)*

III-IV - 1 (3%)

Нейтропения I-II 17(34%) 11 (36%)*

III-IV - 1 (3%)

Повышение 1-Й 9(18%) 5(16%)*

трансаминаз III-IV - -

Повышение I-1I 4 (8%) 2 (7%)*

билирубина III-IV - -

*р>0,05

Наиболее частыми негематологическими осложнениями (табл.8) 1-Й степени монохимиотерапии кселодой были: астения, ладонно-подошвенный синдром, диарея, тошнота и рвота, регистрируемые примерно с равной частотой в обеих группах (р>0,05). Ладонно-подошвенный синдром III степени, регрессировавший спонтанно после окончания лечения, наблюдался у больных в группе А в 12% случаев, а у больных в группе В - 10% (р>0,05). Рвота 1II-IV степени отмечалась только в 7% случаев у больных с прогрессированием после актрациклинов и доцетаксела, тогда как диарея III степени была отмечена у больных с прогрессированием после актрациклинов в 8% наблюдений.

Из 80 больных только двое были исключены из исследования в связи с рвотой IV степени, неконтролируемой антагонистами рецепторов серотонина

3-го типа (5НТ3) в одном наблюдении и ладонно-подошвенным синдромом III степени - в другом.

Таблица 8

Побочные негематологические эффекты монохимиотерапии кселодой больных диссеминированным РМЖ

Побочные эффекты Степень Группа А п-49 Группа В п-31

Ладонно- 1-Н 16(33%) 13 (42%)*

подошвенный синдром III 6 (12%) 3 (10%)*

Астения 1-Й Ш-1У 21 (43%) 11 (36%)*

Диарея 1-11 Ш-ГУ 10(20%) 4 (8%) 11 (36%)*

Рвота 1-П Ш-1У 3 (6%) 4(12%)* 2 (6%)*

Тошнота 1-П Ш-1У 7(14%) 9 (29%)*

Стоматит 1-Н ПНУ 2 (4%) 2 (7%)*

*р>0,05

Результаты монохимиотерапии таксотером представлены в табл. 9, причем в группе С (больные диссеминированным РМЖ с прогрессированием после антрациклинов) эффективность лечения оценена у всех 38 больных, а в группе В (больные с прогрессированием после антрациклинов и кселоды) - у 24 из 25. Объективный ответ на лечение в группе С составил 21%, а в группе Б -4%, разница в достижении объективного ответа приближается к статистической достоверности (р=0,07). Полный регресс опухолевых очагов не наблюдался в обеих группах больных. Стабилизация процесса зарегистрирована в группе С в 55% случаев, а в группе Б - в 79% (р>0,05). Клинически значимый эффект (частичная ремиссия+стабилизация процесса) составил, таким образом, в группах С и Б - 76% и 83%, соответственно и оказался достаточно высоким.

Частичный регресс метастазов в обеих группах отмечен при следующих их локализациях: кожа, лимфатических узлы и висцеральные органы, за исключением метастатического поражения печени в группе больных с

прогрессированием после антрациклинов и кселоды. В этой группе стабилизация процесса была достигнута в 100% случаев (у 6 больных), что достоверно чаще по сравнению с частотой стабилизации (33%) в группе С. При этом объективный эффект, как у больных с прогрессированием после антрациклинов (группа С), так и у больных с прогрессированием после антрациклинов и кселоды (группа О) достигался в равной степени независимо от наличия или отсутствия адъювантной химиотерапии в анамнезе: различия в показателях внутри каждой группы и между группами оказались статистически недостоверными.

Таблица 9

Результаты монохимиотсрапии препаратом доцетаксел больных дпссеминированным РМЖ с прогрессированием после антрациклинов и антрациклинов н кселоды

Критерии Группа С Группа О

эффективности п-38 п-24

Объективный ответ 8 (21%) 1 (4%)*

Полная ремиссия

Частичная ремиссия 8(21%) 1 (4%)*

Стабилизация 21 (55%) 19(79%)*

Клинически значимый эффект 29 (76%) . 20 (83%)*

Прогрессирование 9 (24%) 4(17%)*

*р>0,05

В группе С медиана времени до наступления объективного ответа составила 1,8 месяца (колебания данного показателя варьировали от 1,4 до 3,1 мес.), медиана времени до прогрессирования - 8,7 мес (колебания варьировали от 6,1 до 11,4 мес). Медиана времени до наступления объективного ответа не могла быть рассчитана в группе Б, так как лечебный эффект был зарегистрирован только у одной больной. В данном наблюдении частичный регресс метастазов в кожу, мягкие ткани и лимфатические узлы наступил через 1,4 месяца от начала монохимиотерапии таксотером, а прогрессирование процесса наблюдалось через 6,6 месяца от начала лечения.

Медиана выживаемости у больных с прогрессированием после антрациклинов оказалась равной 13,7 месяца с максимальной продолжительностью жизни больных до 49,0 месяцев и минимальной - 6,0

месяца. От прогрессирования процесса умерла 21 женщина, что составило 75%. В группе больных с прогрессированием после антрациклинов и кселоды тот же показатель составил 9,4 мес. при максимальной продолжительности жизни больных 18,3 месяца и минимальной - 1,2 месяца (рис.2). За период наблюдения в этой группе скончалось 9 больных, причем причиной летального исхода во всех случаях также являлось прогрессирование процесса. Смертельных исходов, связанных с токсичностью препарата, отмечено не было. Различия показателей выживаемости между этими группами были статистически достоверны (р=0,001).

6 12 18 24 30 36 42 48

Время наблюдения (мес.)

-°— Группа И группа С

Рис. 2. Кривые выживаемости больных диссеминированным РМЖ с прогрессированием после антрациклинов (группа С) и антрациклинов и кселоды (группа Б), подвергавшихся монохимиотерапии доцетакселом.

Наряду с оценкой объективного ответа производилась оценка субъективного ответа, критериями которого по ВОЗ являлись улучшение общего состояния и уменьшение болевого синдрома. Если по шкале общего состояния градация 1 степени имелась у 39% больных в группе С, то после лечения доцетакселом состояние больных статистически достоверно улучшилось, и в этой группе оказалось 63% больных (р<0,05). Если градация «2-3» до лечения отмечалась у 60% больных, то после лечения доцетакселом количество больных с подобным индексом общего состояния уменьшилось почти наполовину и составило 37% (р<0,05). В группе больных с

прогрессированием после антрациклинов и кселоды (группа О) изменения были не столь очевидны. Болевой синдром по шкале интенсивности, равный «2-3», в группе С достигал 69%, а после лечения снизился до 44%. В этой группе 19% больных перестали вообще предъявлять жалобы на боли. В группе Б болевой синдром особо высокой интенсивности наблюдался у 70% больных, а после лечения снизился до 23% (р<0,05). Полностью исчез болевой синдром в этой группе у 23% больных. Таким образом, уменьшение болевого синдрома имело место в обеих группах, но достоверно чаще - у больных с прогрессированием после антрациклинов и кселоды.

Таблица 10

Побочные гематологические эффекты лечения аксотером больных диссеминированным РМЖ с прогрессированием после применения антрациклинов (группа С) и антрациклинов и кселоды (группа Б)

Побочные Группа С Группа Э

эффекты п-38 п-24

Степень 1-2 3-4 1-2 3-4

Нейтропения 15 (39%) 25 (29%) 17 (71%)*н 4 (17%)*2

Лейкопения 14 (37%) 12(32%) 18 (75%)*'" 5 (21%)*2

Анемия 10(26%) - 7(29%)*' -

Тромбоцитопения 8 (21%) - 7(29%)*' 1 (4%)

Повышение 15(39%) - 9(37%)*' -

трансаминаз

Билирубинемия 12(32%) 7(29%)*' -

*'р>0,05; *"р>0,05 ; р"<0,05; рл<0,05

Данные табл. 10 позволяют отметить, что гематологические побочные эффекты монохимиотерапии доцетакселом в дозе 60 мг/м2 были представлены: нейтропенией 1-И степени у 39% в группе С и у 71% - в группе Б (р<0,05), лейкопенией 1-П ст. у 37% и 75% (р<0,05). Обращает на себя внимание более высокая частота лейкопений и нейтропений 1-11 ст. у больных с прогрессированием после аитрациклинов и кселоды (р<0,05). Анемия, тромбоцитопения, повышение трансаминаз и билирубина отмечались практически с равной частотой 26% и 29%, 21% и 29%, 39% и 37%, 32% и 29% соответственно (р>0,05). Нейтропения и лейкопения Ш-1У ст. зарегистрированы в 29% и 12% случаев в группе Сив 17% и 21% - в группе О соответственно. Только у одной больной в группе В была отмечена

тромбодитопения III степени. Несмотря на тяжесть состояния больных, полностью отсутствовали инфекционные осложнения и летальные исходы от сепсиса. Повышение показателей билирубина и трансаминаз до уровня III-IV ст. вовсе не было зарегистрировано.

Спектр негематологических осложнений таксотера, представлен в таблице 11. Токсичность препарата характеризовалась практически в равной степени астенией, миалгией, артралгией, парестезиями, мышечной слабостью, тошнотой и рвотой, сыпью, пигментацией ногтевых пластин, реакциями гиперчувствительности, а также периферическими отеками (р>0,05). Отмечались достоверные отличия частоты артралгии и астении (р<0,05). Артралгия чаще развивалась у больных в группе С (74% против 40%); астения, наоборот, чаще регистрировалась в группе D (47% против 75%).

Таблица И

Побочные негематологические эффекты лечения таксотсром больных диссеминированным РМЖ с прогрессированием после применения антрациклинов (группа С) и антрациклинов и кселоды (группа D)

Побочные эффекты Группа С Группа D

п-38 п-24

Степень 1-2 3-4 1-2 3-4

Астения 18(47%) 18(75%)*'

Миалгия 12(32%) 8 (32%)*

Артралгия 20 (74%) 10 (40%)*2

Парестезии 15(39%) 8 (32%)*

Мышечная слабость 8 (21%) 3 (12%)*

Тошнота 10(26%) 10(40%)*

Рвота 5 (13%) 3 (12%)*

Кожная сыпь 6(16%) 4(16%)*

Пигментация ногтевых пластин 4(11%) 4(16%)*

Реакции гиперчувствительности 5 (13%) 3 (12%)* 1 (4%)

Периферические отеки 10 26%) 4(16%)*

*р>0,05; S<0>05; 2*р<0,05

Тем не менее, из 63 наблюдавшихся больных только одна была исключена из исследования в связи с аллергической реакцией на введение таксотсра, что называется "на кончике иглы" по типу анафилактического шока,

несмотря на то, что перед введением таксотера всем больным проводилась премедикация с целью профилактики реакции гиперчувствительности (дексаметазон 8 мг за 12, 3 и 1 час до введения). После оказания адекватного медицинского пособия состояние больной стабилизировалось.

Учитывая однородность всех групп по возрасту, общему состоянию по критериям ВОЗ, преимущественной локализации метастазов, по числу метастатических очагов до начала лечения, а также предшествующему лечению, возможности которого до настоящего лечения были практически исчерпаны, была предпринята попытка сопоставления эффективности монохимиотерапии кселодой и таксотера в качестве препаратов II-III линии. Оказалось, что частота лечебного эффекта кселоды и таксотера в качестве химиотерапии II линии у больных диссеминированным РМЖ, резистентных к антрациклиновым антибиотикам, составила соответственно 24,5% и 21% (р=0,7), тогда как в случае III линии химиотерапии общий лечебный эффект составил 20,7%) и 4% (р=0,08), т. е. различия частоты объективного ответа в обеих группах статистически недостоверны. Следовательно, и кселода и таксотер могут служить препаратами выбора для лечения больных диссеминированным РМЖ, резистентных к антрациклиновым антибиотикам. Выбор лечения в такой сложной клинической ситуации должен основываться на индивидуальном подходе к каждому больному с учетом факторов, позволяющих предсказать ответ на лечение, а также - степени истощения резервов костного мозга и наличия структурно-функциональных изменений в паренхиматозных органах.

ВЫВОДЫ

1. В результате проведенного исследования выявлено противоопухолевое действие туморактивируемого препарата кселода (капецитабина), как у больных с прогрессирующим диссеминированным РМЖ рефрактерным к антрациклинсодержащим программам комбинированной химиотерапии или ставших резистентным к ним, так и у больных после применения антрациклинов и доцетаксела, с частотой общего объективного ответа и клинически значимого эффекта при интермиттирующем режиме - 24,5% и 20,7%, 73,5% и 69,0% соответственно (р>0,05).

2. Объективный регресс метастазов в обеих упомянутых группах отмечен з коже, лимфоузлах и висцеральных органах, в том числе при крайне

тяжелом метастатическом поражении легких - карциноматозном лимфангите.

3. Медианы времени до наступления объективного ответа не различались в группах больных, получавших антрациклины или антрациклины и доцетаксел, и оказались равными 1,9 и 2,2 месяца соответственно (р>0,05). Медианы времени до прогрессирования, исследованные в качестве показателя стойкости продолжительности общего лечебного ответа, статистически достоверно не отличались в представленных группах больных и составили - 6,5 и 6,2 мес. соответственно.

4. Незначительная токсичность кселоды (умеренные миелодепрессия, диарея, тошнота и рвота, а также ладонно-подошвенный синдром) позволяет проводить лечение препаратом в амбулаторных условиях.

5. Изучение эффективности доцетаксела (таксотера) в дозе 60 мг/м2 в обычном режиме, позволило получить дополнительные ремиссии у 21% больных диссеминированным РМЖ резистентным к антрациклиновым антибиотикам и клинический значимый эффект - у 76%. При этом данные показатели не отличались в аналогичной группе больных после лечения кселодой. У больных, ранее получавших антрациклины и кселоду, дополнительные ремиссии зарегистрированы лишь в незначительном проценте случаев, но с высокой частотой стабилизации - 79% и клинически значимого эффекта - 83%.

6. В результате монохимиотерапии доцетакселом регрессия метастатических очагов отмечена в коже, лимфатических узлах и висцеральных органах -печени и легких. Вместе с тем, в группе больных с прогрессированием процесса после антрациклинов и кселоды стабилизация метастатических очагов в печени достигнута у всех 100% больных по сравнению с 33% группы больных резистентных только к антрациклинам (р<0,05).

7. При сравнении побочных эффектов монохимиотерапии доцетакселом отмечено достоверное увеличение частоты лейкопении и нейтропении 1-Н ст., астенического синдрома (без возрастания других побочных эффектов), а также снижение частоты артралгий в группе больных, получавших антрациклины и кселоду. Низкая частота гематологических осложнений ПГ-1У ст. в обеих группах подтверждают безопасность применения таксотера у больных, подвергавшихся химиотерапии, как антрациклинами, так антрациклинами и кселодой.

8. Объективный эффект у больных диссеминированным РМЖ, подвергавшихся монохимиотерапии кселодой или . доцетакселом,

достигался в равной степени независимо от наличия или отсутствия адъювантной химиотерапии по стандартным программам в анамнезе.

9. В результате монохимиотерапии как кселодой, так и таксотером, в исследуемых группах больных с прогрессирующим диссеминированным РМЖ выявлено повышение качества жизни в виде снижения интенсивности болевого синдрома и улучшения общего статуса больных.

10. Медиана выживаемости в группе больных подвергавшихся монохимиотерапии кселодой при резистентности к антрациклинам составила - 10,0 мес., а в случаях прогрессирования после антрациклинов и доцетаксела - 8,1 мес. (р>0,05). Тот же показатель был достоверно выше при лечении таксотером больных с прогрессированием процесса после антрациклиновых антибиотиков, чем в группе больных резистентных к антрациклинам и кселоде - 13,7 мес. и 9,4 мес. соответственно (р=0,001).

11. С помощью препарата кселоды удается преодолеть рефрактерность или резистентность как к антрациклинам, так и антрациклиновым антибиотикам и доцетакселу у больных диссеминированным РМЖ. Применение доцетаксела позволяет получить дополнительные ремиссии и клинически значимые эффекты у больных с прогрессированием диссеминированного РМЖ при отсутствующем или исчерпанном эффекте антрациклинов, а также в случаях прогрессирования процесса РМЖ после применения указанных выше противоопухолевых антибиотиков и кселоды.

Практические рекомендации

Препарат кселода (капецитабин), назначаемый циклами в интермиттирующем режиме в суточной дозе 2510 мг/м2 внутрь, может быть рекомендован в качестве эффективного средства монохимиотерапии больных распространенным РМЖ с изначальной рефрактерностью к антрациклинам или после исчерпанного эффекта антрациклинсодержащих программ без риска существенных осложнений, что позволяет использовать цитостатик в амбулаторных условиях. При этом применение кселоды позволяет получить дополнительные ремиссии у значительного контингента больных с практически исчерпанными возможностями стандартной химиотерапии, в т.ч. с антрациклинами и доцетакселом (таксотером). Использование препарата ведет к повышению качества жизни - снижению интенсивности и/или исчезновению болевого синдрома, а также улучшению общего статуса.

Препарат из группы таксаиов - доцетаксел (в дозе 60 мг/м2 внутривенно в виде 1-часовой инфузии 1 раз в 3 недели) будучи эффективным средством монохимиотерапии в случаях рефрактерности или резистентности к антрациклиновым антибиотикам может привести к дополнительному лечебному эффекту и при прогрессировании диссеминированного РМЖ после применения кселоды. Побочные эффекты таксотера в этом случае, несмотря на тяжесть контингента больных, существенно не отличаются от группы больных с прогрессированием только после антрациклинов, что позволяет использовать препарат в амбулаторных условиях при соблюдении адекватных мер предосторожности и премедикации.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Семиглазова Т.Ю., Гершанович M.JI. Кселода (капецитабин) в лечении диссеминированного рака молочной железы после исчерпанного эффекта антрациклинов и таксанов//Вопр онкологии.-2001.-Т. 47.-N3.- С 298-302.

2. Семиглазова Т.Ю., Гершанович M.J1. Пероральные фторпиримидины в химиотерапии злокачественных опухолей//Вопр онкологии.-2001.-Т. 47.-N4.-С 388-394.

3. Гершанович M.JL, Семиглазова Т.Ю. Опыт применения доцетаксела (таксотера) в лечении диссеминированного рака молочной железы с прогрессированием после антрациклиновых антибиотиков и кселоды//Материалы IX Всероссийской конференции онкологов России «Гормонозависимые опухоли». - СПб., 1-3 октября 2002. Принято в печать.

4. Semiglazova T.Yu., Gershanovich M.L. A phase II study Capecitabine (Xeloda) in Antracyclin-refractory and Antracyclin and Docetaxel-refractory metastatic breast cancer (MBC)//3rd European Breast Cancer Conference.-Barcelona, 19-23 March, 2002,- abstract 220. - P 97.

5. Semiglazova T.Yu., Gershanovich M.L. The efficacy of Capecitabine (Xeloda) in Antracyclin-refractory and Antracyclin and Docetaxel-refractory metastatic breast cancer (MBC)//ASCO Annual meeting, Orlando, 16-22 May 2002,-Suppl. 21 .-Part l.-abstr. 2061.

Лицензия ЛР № 040815 от 22.05.97

Подписано в печать с оригинал - макета 21.05.2002. Объем 1 усл.п.л. Гарнитура тайме. Бумага офсетная. Печать ризогр. Тираж 100 экз. Заказ 7. Отпечатано в отделе оперативной полиграфии НИИХ СПбГМУ. (СПб., Университетский пр., 2).