Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Эффективность длительной терапии атеросклеротической дисциркуляторной энцефалопатии I и II стадии аторвастатином

На правах рукописи

003055552

АРТЁМОВА НАТАЛЬЯ СЕРГЕЕВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ ДИСЦИРКУЛЯТОРНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ I и II СТАДИИ АТОРВАСТАТИНОМ

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ПЕРМЬ - 2007

003055552

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Заслуженный работник Высшей школы, Доктор медицинских наук,

профессор Шамуров Юрий Степанович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук,

профессор Бейн Борис Николаевич

Доктор медицинских наук,

доцент Байдина Татьяна Витальевна

ВЕДУЩ АЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится года в ^часов на

заседании Диссертационного совета Д 208.067.01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е. А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Куйбышева, 39.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е. А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614400, г. Пермь, ул. Коммунистическая, 26.

Автореферат разослан « /У2007г.

Учёный секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Мудрова О. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Сосудистые заболевания головного мозга - одна из ведущих причин заболеваемости, смертности и инвалидизации в Российской Федерации (Гусев Е, Н с соавт., 2003).

Это определяет медико-социальную значимость цереброваскулярных заболеваний и подчеркивает необходимость изучения ранних форм недостаточности кровоснабжения мозга, в частности дисциркуляторной энцефалопатии, при которой профилактические и лечебные мероприятия наиболее эффективны и могут предупредить возникновение инсульта и деменции (ШмидтЕ. В., 1985; Панков Д Д, 1996; Шпрах В.В., 1997, Гусев Е Н. с соавт., 2001; Яхно Н Н. с соавт., 2004)

К числу основных факторов риска дисциркуляторной энцефалопатии относятся' атеросклероз, артериальная гипертензия, возраст, пол, сахарный диабет, ограниченная физическая активность, курение, употребление алкоголя, заболевания сердца (ВиленскийБ.С., 2002). Согласно современным представлениям, в основе патогенеза атеросклероза лежат два взаимосвязанных процесса, нарушение метаболизма и транспорта липидов и воспалительные изменения в сосудистой стенке (Лякишев А А , 2002; Кухарчук В. В , 2003; Шутов А А., 2006; Hansson G. R. et al., 1989) Многочисленными эпидемиологическими исследованиями доказано, что повышенный риск атеросклеротического поражения сосудов связан с увеличением содержания холестерина в крови и наиболее атерогенного холестерина липопротеидов низкой плотности (Никуличева Н. Г., 1995; Castelli W. et al, 1986, Thompson G. R., 1990;GottoA., 1993,BraunwaldE., 1998,GuytonA С , 2000) Статины - ингибиторы ГМГ -КоА- редуетазы - оказались самыми эффективными препаратами, стабильно снижающими уровень холестерина крови (Sacs F М. et al., 1996; MacMahon S. et al, 1997; 1998)

В последние годы проблема, связанная с изучением роли гиперхолестеринемии и дислипопротеинемии как этиологического фактора развития деменции и мозгового инсульта, вызывает значительный интерес у исследователей (Де Фригас Г., 2001; Скворцова В. И. с соавт, 2002) Во многих зарубежных странах наиболее интенсивно изучаются проблемы первичной профилактики инсультов с применением стати-нов (Виленский Б. С., 2005)

Тем не менее, в литературе практически отсутствуют комплексные исследования по изучению влияния нарушений липидного обмена на развитие и течение дисциркуляторной энцефалопатии. Выявление этих взаимосвязей необходимо для уточнения этиопатогенетических механизмов развития атеросклеротического процесса в сосудах головного мозга и разработки дифференцированного лечения дислипи-демий у больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Указанные предпосылки послужили основанием для проведения настоящего исследования

Цель исследования

При комплексном обследовании больных дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза I и II стадии выявить особенности нарушений липидного обмена и атеросклеротического поражения экстракраниальных артерий, показателей церебральной гемодинамики и когнитивных функций, оценить эффективность длительной терапии статинами.

Задачи исследования

1 Дать клиническую характеристику больных с дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза I и II стадии, исследовать когнитивные функции, показатели липидного статуса, основные характеристики атеросклеротического поражения сонных артерий (длина, площадь, процент стеноза артерий, структура бляшек) Оценить показатели церебральной гемодинамики

2 Проанализировать взаимосвязи между степенью нарушения липидного обмена, выраженностью атеросклеротического поражения экстрацеребральных артерий, нарушений церебральной гемодинамики и основных когнитивных функций памяти, внимания и работоспособности

3 При динамическом наблюдении оценить клиническую эффективность длительной терапии статинами у больных с дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза I и II стадии

4 Изучить влияние статинов на течение атеросклеротического процесса в экстракраниальных и интракраниальных артериях у больных с дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза I и II стадии и на основе полученных данных выработать соответствующие лечебные рекомендации.

Научная новизна

1 Впервые на основании результатов комплексного обследования 139 больных с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии выявлены закономерности соотношения клинических, нейропсихологических и лабораторных данных, показателей ультразвуковой допплерографии в режиме дуплексного сканирования каротид-ных артерий, транскраниальной допплерографии с оценкой индекса цереброваску-лярной реактивности

2 Обнаружена прямая зависимость между уровнем холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и нарастанием степени выраженности атеросклеротического поражения экстракраниальных артерий

3 Выявлена взаимосвязь между выраженностью и распространенностью атеросклеротического поражения экстракраниальных артерий и нарушениями когнитивных функций' внимания, памяти, работоспособности

4 Обосновано использование статинов третьего поколения для лечения больных с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии атеросклеротического генеза

5 Изучена клиническая эффективность длительной терапии статинами у больных дисциркуляторной энцефалопатии I и II стадии, обнаружено их влияние на регресс субъективных жалоб, неврологического дефицита, улучшение когнитивных функций, липидный статус

6 Доказано, что на фоне терапии статинами происходит регресс и стабилизация атеросклеротического процесса в каротидных артериях головы, что оказывает положительное влияние на функциональное состояние церебрального кровотока

Практическая значимость

Комплексное клинико-лабораторное исследование выявило особенности нарушений липидного обмена у больных с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии Изучено влияние атеросклеротического поражения экстракраниальных артерий на течение и стадию развития энцефалопатии Доказана необходимость раннего назначения статинов, их клиническая эффективность при длительном лечении

дисциркуляторной энцефалопатии первой и второй стадии и профилактике развития мозгового инсульта и демендии Разработаны рекомендации для практического здравоохранения

Положения, выносимые на защиту

1 Ведущим этиопатогенетическим механизмом развития дисциркуляторной энцефалопатии на фоне дислипидемии является атеросклеротичесмэе поражение экстракраниальных артерий различной степени выраженности: от изменения структуры внутренней стенки артерий до множественного поражения артерий атеросклероти-ческими бляшками

2 Для каждой стадии дисциркуляторной энцефалопатии характерны особенности нарушения липидного статуса. При ДЭП -1, в сравнении с ДЭП - II, определяются более высокие уровни «атеропенных» липопрсггеидов (ОХС, ХС ЛПНП) при снижении уровней «антиатерогенных» (ХС ЛПВП)

3 Высокие уровни «атерогенных» липопротеидов инициируют развитие ате-росклеротических бляшек преимущественно в каротидных артериях и приводят к нарастанию дефицита кровотока по магистральным артериям, а также развитию неполноценного церебрального кровотока, что проявляется манифестацией неврологических симптомов и умеренным нарушением когнитивных функций. Прогрес-сирование энцефалопатии от стадии к стадии зависит от распространенности атеросклеротического процесса и множественности поражения артерий.

4 Длительная терапия статинами при дисциркуляторной энцефалопатии, поданным ультразвукового допплерографического, неврологического и нейропсихоло-гического обследования пациентов является патогенетически оправданной и эффективной на различных стадиях болезни и приводит к регрессу или стабилизации атеросклеротического процесса в экстракраниальных артериях, улучшению когнитивных функций и уменьшению выраженности неврологического дефицита.

Внедрение исследования результатов в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы Городского липидного центра, неврологического отделения клиники Челябинской государственной медицинской академии, учебный процесс кафедры неврологии и поликлинической терапии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава».

Личное участие автора в работе

Проведена работа с научной литературой Автором самостоятельно осуществлен набор исследуемого материала и статистическая обработка, анализ первичной документации и оценка результатов полученных данных. Динамическое наблюдение за больными группы лечения и группы сравнения, исследование нейропсихоло-гического статуса, проведение ультразвуковой допплерографии экстракраниальных артерий, транскраниальной допплерографии церебральных артерий осуществлены лично Артемовой Н С.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертационной работы отражены в 4 публикациях, в том числе в журнале, рекомендованном ВАК Доложены на научно - практических конференциях и международном форуме На научно - практической конференции посвященной 65 - летию Челябинской областной клинической больницы г. Челябинск 2004, третьей Всероссийской конференции ВНОК г Челябинск, 2004, научно

- практической конференции г Челябинск 2005, научно - практической конференции, посвященной 100- летию со дня рождения профессора К В Шиманского, г Челябинск, 2006, первом Российско-Чешском медицинском форуме г Челябинск, 2006 Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр нервных болезней ГОУ ВПО «ЧелГМА Росздрава», ГОУ ВПО «Уральской ГМА дополнительного образования Росздрава», кафедры реабилитации ГОУ ВПО «Урал ГУФК Росздрава»(31 01 2007г) и совместном заседании кафедр неврологии лечебного и педиатрического факультетов и факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава» им акадЕА Вагнера (28.02.2007г)

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 167 отечественных и 87 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована рисунками и таблицами, приведено 2 клинических наблюдения

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В открытое не рандомизированное контролируемое клиническое исследование было включено 139 пациентов с симптомами хронической недостаточности мозгового кровообращения I и II стадии и наличием дислипидемии Диагноз и стадия дисциркуляторной энцефалопатии определялись с учетом критериев, предложенных И В Дамулиным(1997)

Критериями включения в исследование были 1) наличие клинических и нейро-психологических признаков дисциркуляторной энцефалопатии I и II стадии, 2) наличие дислипидемии уровень общего холестерина выше 5 ммоль\л и холестерина липопротеидов низкой плотности более 2,6 ммоль\л Критерием исключения из исследования служили 1) семейная гиперхолестеринемия, 2) непереносимость стати-нов, 3) тяжелое поражение печени и почек, 4) пациенты, перенесшие мозговой инсульт, 5) пациенты, у которых при УЗДГ был выявлен гемодинамически значимый стеноз или окклюзия исследуемых сосудов, 6) больные, получающие иную терапию (анксиолитики, антидепрессанты, ноотропы, препараты, улучшающие мозговой кровоток и церебральный метаболизм), способные исказить результаты исследования

После первого визита все пациенты (п=139) в течение 4 недель выполняли рекомендации по соблюдению гиполипидемической диеты согласно Российским рекомендациям ВНОК 2004г Далее больные были распределены на 2 группы В группу лечения (п=107) были включены пациенты с симптомами дисциркуляторной энцефалопатии I и II стадии и дислипидемией Больным этой группы был назначен аторвастатин (липримар, фирма - Pfizer) в суточной дозе 10 мг ежедневно на ночь В группу сравнения (п=3 2) вошли пациенты с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии, которые по тем или иным причинам отказались принимать статины, а часть согласилась добровольно не применять статины на период исследования Нами не проводилась полноценная рандомизация по этическим причинам

Пациенты группы лечения и группы сравнения при наличии у них сопутствующей патологии, такой как ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сахарный диабет, получали необходимое лечение в полном объеме, которое включа-

ло назначение аспирина, тиазидовых диуретиков, антагонистов АПФ, Р-блокаторов и/или антагонистов кальция, сахароснижающих препаратов

Все 139 пациентов наблюдались в течение двух лет и выполнили протокол исследования Исходно обе группы не различались статистически значимо по большинству параметров (табл 1)

Для проведения сравнения при анализе полученных результатов нами проведено нейропсихологическое и допплерографическое исследование 30 пациентов этой же возрастной группы (от 50 до 60 лет) без признаков дисциркуляторной энцефалопатии, сопоставимых по возрасту и полу - группа «условно здоровые» Для решения дополнительных задач исследования (клиническое исследование по проведению лечения со сравнением) пациенты группы вмешательства были разделены на две подгруппы в первую вошли пациенты с симптомами дисциркуляторной энцефалопатии I стадии (средний возраст 52,15 ± 0,75 года), во вторую - больные дисциркуляторной энцефалопатией II стадии (средний возраст 59,97 ± 0,49 лет)

Методы исследования включали динамическую оценку клинических, нейропси-хологических, лабораторных и ультразвуковых параметров до начала лечения, а затем в динамике через 1, 6, 12 и 24 месяца после назначения статинов третьего поколения Все пациенты проходили детальный неврологический осмотр, выявляемые нарушения и их динамика фиксировались в протоколе исследования.

При осмотре особое внимание обращалось на проявление часто встречающихся при дисциркуляторной энцефалопатии субъективных симптомов, таких как: головная боль, головокружение, шум в голове, нарушения сна, повышенная утомляемость, снижение памяти Использовались 5 - балльные рейтинговые шкалы со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого субъективного симптома (от 0 - нет нарушений, до 4 - грубые нарушения) (Яхно Н Н с соавт., 1998)

Всем больным было проведено нейропсихологическое тестирование Включенные в протокол тесты были нацелены на выявление нарушений когнитивных функций внимания, памяти и умственной работоспособности, скорости сенсомоторных реакций(КияшенкоНК., 1973,1975;ПолищукИ А, 1980,Вассерман JI И.ссоавт., 1997, Рубинштейне Я , 1998) Изучение процессов внимания и его качества проводилось по методикам корректурного теста Бурдона и таблицам Шульте Исследование процессов памяти - по методике заучивания 10 слов Изучался объем непосредственной памяти, продуктивность запоминания и отсроченное воспроизведение Исследование липидного обмена, состоящее из определения концентрации в крови общего ХС, ХС ЛПВП, ТГ проводили ферментативным методом на биохимическом анализаторе «Labsystems» (Finland) Значение содержания ХС ЛПНП получали расчетным методом по формуле W. Friedwald (1972) Коэффициент атероген-ности рассчитывался по формуле Климова АН (1984)- КА=(Общий ХС-ХСЛПВП)/ ХС ЛПВП

Исследование экстракраниальных артерий проводилось с помощью ультразвуковой допплерографии с дуплексным сканированием брахицефальных отделов по стандартной методике на ультразвуковом сканере Philips SD 800(США) линейным датчиком с частотой 7,5 мГц Толщину комплекса интима - медиа (ТИМ) оценивали по стандартной методике на 2 сантиметра проксимальнее бифуркации общей сонной артерии Изучалось состояние просвета сосуда, наличие локальных расши-

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных больных

Характеристика больных Группа лечения (п=107) Группа сравнения (п=32) Достоверность различий

Возраст 56,06±0,62 54,66±1,66 р>0,05

Сочетание трех и более факторов риска, число больных (%) 77(71,9%) 24(70,9%) р>0,05

Артериальная 72(67,2%) 20(64,5%) р>0,05

гипертензня в анамнезе, число больных (%)

Ишемическая болезнь 56(52,3%) 16(51,6%) р>0,05

сердца в анамнезе, число больных (%)

Избыточная масса тела, число больных (%) 16(14,9%) 10(32,6%) р<0,05

Курили на момент 15(32,7%) 8(25,8%) р<0,01

исследования, число больных (%)

Злоупотребление 12(11,2%) 3(9,6%) р>0,05

алкоголем,

число больных (%)

Сумма выраженности субъективных симптомов в баллах, 2,09±0,09 1,95±0,13 р>0,05

М±гп

Показатель 1,33±0,05 1,34±0,06 р>0,05

продуктивности и

устойчивости внимания,

в единицах, М ±ш

Объем 5,6±0,48 5,30±0,27 р>0,05

непосредственного

воспроизведения,

количество слов, М ±ш

Объём отсроченного 7,8±0,32 7,7±0,27 р>0,05

воспроизведения,

количество слов, М ±ш

ОХ, ммоль/л 6,63±0,2 6,28±0,32 р<0,05

ТГ, ммоль/л 1,46±0,165 1,73±0,20 р>0,05

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,12±0,065 1,11±0,03 р>0,05

ХС ЛПНП. ммоль/л 4,43±0,28 4,48±0,22 р>0,05

Средняя площадь 0,219±0,13 0,201±0,188 р>0,05

атеросклеротических бляшек, см2

рений, тромбов, атеросклеротических бляшек с последующей оценкой их структуры, размеров, протяженности, площади и расчета процента стеноза Для оценки морфофункционального состояния атеросклеротических бляшек использовалась ультразвуковая классификация морфологической структуры бляшек в сонных артериях по Gray - Wealey (1988) 1 тип - однородная, эхонегативная, мягкая, гомогенная бляшка, 2 тип - гетерогенная, преимущественно эхонегативная бляшка с преобладанием мягкого компонента; 3 тип - гетерогенная, с преобладанием плотного компонента, плотная, эхопозитивная бляшка, 4 тип - гомогенная, эхопозитивная, плотная атеросклеротическая бляшка При комбинированных стенозах нескольких экстракраниальных артерий для ориентировки в гемодинамическом «ущербе» кровоснабжению мозга проводился расчёт величины суммарного стеноза (С Э. Лелюк с соавт, 1995) по формуле Спенсера' Суммарный стеноз = 2 А/3 + 2 В/6, где S А - сумма стенозов сонных артерий, SB- сумма стенозов позвоночных артерий, выраженная в процентах

Транскраниальная ультразвуковая допплегрография проводилась на сканере Philips SD 800 (США) датчиком частотой 2-2,5 мГц по стандартной методике (Jle-' люк В Г с соавт, 1999) Производилась регистрация показателей скорости кровотока максимальной систолической, максимальной диастолической, средней скорости в систолу, оценивался индекс циркуляторного сопротивления, вычислялся коэффициент асимметрии кровотока За норму принимали допустимую величину асимметрии, непревышающую в среднем 15-20% Также в работе проводилась оценка цереброваскулярной реактивности (ЦВР) с применением гиперкапнического и гипервентиляционного теста Гиперкапническая проба проводится при задержке дыхания в течение 30 секунд, что приводит к увеличению скорости кровотока и снижению индекса циркуляторного сопротивления Форсированное дыхание в течение 1 минуты (гипервентиляционная проба) вызывает снижение скорости кровотока и возрастание индекса циркуляторного сопротивления Вычислялся показатель цереброваскулярной реактивности (ЦВР)-разность систолических максимальных (минимальных, средних) скоростей, измеренных при нагрузках химической природы (С02 и 02), отнесенная к исходному уровню

ЦВР = ЛСК 1 - ЛСК 0/ ЛСКО *100%

В норме ЦВР должна быть не ниже 80% (ЦВР < 0,80)

Данные, полученные в результате исследования, были подвергнуты статистической обработке с использованием традиционных методов вариационной статистики Определялись основные статистические характеристики средняя арифметическая ее стандартной ошибки (М±м), стандартное отклонение По результатам вычислений для всех показателей рассчитывался критерий Стьюдента (t) для определения достоверных различий параметров в группах сравнения Различия считали достоверными при р<0,05 (Гланц С , 1998, Медик В А с соавт, 2000) Для данных с распределением, отличающимся от нормального, использованы критерий Манна-Уитни, а для трех и более групп, соответственно, — критерий Фридмана и критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони Для выявления изменений показателя во времени использован дисперсионный анализ повторных измерений, парный критерий Стьюдента и критерий Вилкоксона Для изучения связи между переменными проведен корреляционный анализ с расчетом коэффициентов Пирсона (г) и Спирме-

на (rs) Были использованы двусторонние варианты критериев (уровень значимости р< 0,05) Результаты исследования обрабатывались с использованием пакета прикладных программ "Statistica for Windows 6 0"

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ условий развития дисциркуляторной энцефалопатии I и II стадии выявил, что самыми распространенными субъективными симптомами у пациентов сДЭП-1 стадии были головная боль-2,3±0,13 балла, головокружение - 1,68±0,13 балла, шум в голове - 1,67±0,13 балла Существенно беспокоила больных повышенная утомляемость- 1,79±0,01 балл В неврологическом статусе был выявлен синдром рассеянной органической микросимшоматики симптомы орального автоматизма (61,7%), анизо- и гиперрефлексии (42,5%), дискоординаторных нарушений (14,9%) Признаки вегетативной дисфункции - тремор век и кистей рук. дисталь-ный гипергидроз выявлялись в 31,9% случаев

В группе пациентов с ДЭП-2 стадии головные боли носили диффузный характер и были длительными, интенсивными и связывались с колебаниями атмосферного и артериального давления (2,53±0,11 балла) Часто головную боль сопровождало головокружение (2,3±0,11балла), оно было длительным и существенно беспокоило больных. Шум в голове наблюдался большую часть времени (2,78±0,11 балла) Выявлялось нарушение сна, что составило 2,65±0,08 балла. Повышенная утомляемость (2,37±0,08 балла) и нарушение памяти (2,2±0,08 балла) значительно ухудшали качество жизни больных В неврологическом статусе часто выявлялся псевдо-бульбарный синдром (65%), реже - синдром умеренных когнитивных нарушений (60%), в 53,3% случаев был диагностирован вестибуло-атактический синдром и лишь в 36,6% - синдром пирамидной недостаточности

В результате нейропсихологического обследования было отмечено снижение мотивации участия в исследовании у больных ДЭП-1 стадии По-видимому это объясняется тем, что в повседневной жизни пациенты еще не испытывают серьезных трудностей Больные с дисциркуляторной энцефалопатией II стадии испытывают затруднения в своей повседневной жизни из-за нарушений памяти, что приводит к неуверенности в себе, и поэтому более серьезно относятся к психологическому обследованию и внимательно решают предлагаемые им задачи

При исследовании внимания у пациентов обеих групп выявлены трудности в концентрации и устойчивости внимания, нарушение динамики психических процессов У больных с ДЭП-1 стадии нарушение процессов внимания проявлялось в статистически достоверном увеличении среднего времени поиска чисел по табли-цамШульте Этотпоказательсоставил-49,56±1,7секунд(р<0,01) Трудности продуктивности, концентрации и устойчивости внимания проявлялись в низком показателе количества откорректированных знаков - 858±22,4, превышении количества ошибок - 13,2±1,71 (р<0,001)

В группе пациентов с ДЭП-Н стадии нарушения были более значительными Больные этой группы тратили больше времени на выполнение пробы Шульте Среднее время поиска чисел по таблицам составило 52,4±0,7 секунд (р <0,01) Кроме того, больные этой группы отметили значительно меньше знаков - 834 ± 28,50 (р<0,05), ниже был показатель продуктивности и устойчивости внимания, он составил 1,31±0,05 (р<0,05) Отмечено, что больными с ДЭП-П стадии в процессе вы-

полнения пробы Бурдона было допущено 10,48±0,93 ошибок (р<0,001) Это было существенно ниже, чем у пациентов ДЭП-1стадии-13,2±1,71.

Таким образом, проведенное исследование внимания свидетельствует о нарушении его устойчивости, распределения и переключения, повышенной истощаемо-сти, низкой продуктивности, снижении контроля над протекающей психической деятельностью на каждой стадии недостаточности мозгового кровообращения Противоречивость полученных результатов (более высокий показатель продуктивности внимания в группе с ДЭП-II) может отражать сложные соотношения измененных компонентов внимания с личностно-эмоциональными и когнитивными расстройствами у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией II стадии

Нарушения функций памяти проявлялись в снижении объема непосредственного запоминания и отсроченного воспроизведения, снижении процессов продуктивности и запоминания у больных обеих групп У пациентов с ДЭП-I эти изменения были выражены не значительно, показатель объема непосредственного запоминания составил 6,06±0,69 слова Это нашло отражение и в предъявляемых больными жалобах чаще всего наши пациенты говорили, что не помнят имен, чисел, недавно прошедшие события Это приводит их к необходимости «все записывать», т е снижение памяти касалось избирательно текущих событий Как правило, профессиональная память не страдала Показатель объема непосредственного запоминания показал значительное снижение процессов непосредственного запоминания у пациентов с ДЭП-II и составил 5,36 ± 0,27 слова (р<0,01).

При изучении процессов долговременной памяти было выявлено, что в группе пациентов с ДЭП-I стадии объем отсроченного воспроизведения значительно снижен - 8,30± 0,34 (р <0,01) слова У больных ДЭП-II стадии и группы сравнения отмечено еще более значительное снижение этого показателя в сравнении с показателем группы «условно здоровых» (р <0,01) и с этим же показателем у пациентов с ДЭП-I (р<0,01)

Таким образом, исследование когнитивных функций показало, что на I стадии недостаточности мозгового кровообращения выявляются изменения, свидетельствующие об органическом характере астенического синдрома затрудняется запоминание и воспроизведение не связанных между собой элементов Это особенно проявляется в условиях дефицита времени и эмоционального напряжения. Нейропсихоло-гические нарушения у больных II стадии ДЭП становятся более стойкими и выраженными и соответствуют критериям умеренных когнитивных нарушений (R Petersen с соавт, 2002 г ) Они проявляются снижением темпа и общей замедленностью психических процессов, неустойчивостью внимания, недостаточностью всех функций памяти и приводят к затруднениям в работе, требующей удержания в памяти промежуточных результатов умственной деятельности

Анализ показателей липидного обмена (рис 1)у обследованных пациентов показал, что больные с ДЭП-I стадии имеют более высокий уровень ОХС' этот показатель составил 7,11±0,23ммоль\л против 6,15±0,17 ммоль\л у пациентов с ДЭП-II стадии Уровень наиболее «атерогенных» липопротеидов ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ЛПНП у больных с ДЭП-I стадии был достоверно выше (р<0,001), чем в группе пациентов с ДЭП-II стадии Соответственно был выше коэффициент атерогенности у пациентов с ДЭП-I стадии, который составил 5,52±0,27, а у больных с ДЭП-II -4,56±0,23 (р<0,05) Уровень триглицеридов в первой группе был ниже, чем у

7

□ Норма*

* -Оптимальные значения липидиьи параметров шйЭйЫ; согласно Европейским рекомендациям третьего пересмотра, 2003; и Российским рекомендациям ВНОК, 2004)

Рис. I. ©равнение показателей лип ид »ого спектра крови у больных дисциркуляторноЙ энцефалопатией первой и шорой стадии до лечения

больных с ДОП-1! стадии и составил 1,27 ±0,17 ммоль\л против 1,бб±0,16 ммоль\л (р<0,01 ).В обеих группах отмечено статистически достоверное снижение уровня «антиатерогенных» .пи по л роте и до в (ХС ЛГ1В] ]) по сравнению с показателями нормы: н первом группе — 1,0;:0,О6 \шоль\л (р<0,01), во второй - 1,13±0.07 ммоль\л (р<0,01).

Таким образом, при ДЭ11 выраженные п шерл и п идем и чес кие сдвиги в виде №перхолестеринемии, гипертриглицеришемии и гипербеталипопротеидемии имелись у пациентов обеих групп. У больных первой группы в крови обнаружены более уровни «адеро генных» шио протеидов при снижении уровней «антиатеро-

генных».

При ультразвуковом обследовании экстра краниальных артерий в режиме дуплексного сканирования у больных с дисциркуляторноЙ энцефалопатией ! и 11 стадии при первичном осмотре выявлены атеросклеротические изменения сосудистой стенки различной степени выраженности у всех обследованных пациентов. Эти изменения у больных с ДЭП-1 стадии проявлялись в виде участков локальных уголше-ний и изменений структуры внутренней стенки артерий - интима - медиа {ТИМ-'1,3мм) У 68% больных были выявлены атероскперотические бляшки, чаше они располагались слева, имели большую длину (р<0.01), площадь (р<0,05) и вызывали более выраженный (до 39.3^2,80%) стеноз артерий (р<0,01) по сравнению с бляшками в правых экстракраниальных артериях (32,3-2,95%)

По данным дуплексного Сканирования (рис.2) было выявлено, что у больных первой группы преобладали «мягкие» гомогенные и «мягкие» гетерогенныеатерос-клеротические бляшки первого и второго типов, наличие которых связано с высоким риском развития аргерно-артернальпых эмболии. Атеросклеро!ические бляшки первого тина выявлены у 27,9%, второго типа- у 34,5% пациента«. Количество «спокойных» атеросклеротических бляшек 3-го и 4-го типов у больных С ДЭП— 1 стадии составило - 39,6% В работах С ОегоиМоз е1 а!., (1993) указывалось, что «мягкие» и гетерогенные с «мя гким» компонентом бляшки встречаются независимо от наличия или отсутствия неврологических симптомов в зоне кровоснабжения внутрем-

;шнп .таоип

Ш ДЭП-1« ЯДЭ№2ст р Гтг и ш Срав пени«

t тип @2тип Ш иш D4 пш

Рис. 2. Сравнительная характеристика морфологической структуры атсросклеротических,бляшек (по классификации Gray-Wcaley, ] 988)у больныхдисциркуляторной энцефалопатией I и II стачии до лечения

ДЭП-И стадии

ДЭП-1 стадии

1 'I им

27,4%

ней Сонной артерии и далеко не всегда сопровождаются развитием неврологической симптоматики :i могут рассматриваться как «асимггтомные стенозы».

При ДЭП-11 стадии атеросклеротический процесс был более выражен Интима-медиа равномерно утолщена на протяжении всех лоц про ванных артерий с включением большого количества гиперэхогенных структур. Только у 10% больных с ДЭП-11 ст адии выявлялось одностороннее поражение артерий. V большинства (60%) пациентов выявлялось двустороннее поражение артерий, у 6(10%) было обнаружено множественное пщюкение артерий..") и более АСБ. Размеры агеросклертических бляшек по длине и площади слева были несколько больше бляшек, расположенных справа. Процент стеноза артерий практически был одинаков: справа стеноз составил 29,87± 1,83%, слева - 32,17± 1,3.9%, При изучении морфологической структуры бляшек (рис 3.) выявлено значительно^ преобладание (60,|э%) так называемых «спокойных» атеросклеротических бляшек 3-го и 4-го типов (37,5%, 22,75% соответственно). В их структуре выявлялись «плотные» эхогомогепные компоненты {фиброз, кальцнноз). Следует отметить, чт о количество «мягких» атеросклеротических бляшек J-ло и2-го типа также было достаточно велико и составило 39,75%

Анализ результатов состояния экстракраниальных аргерий у больных ДЭН 1 и II стадии показал, что при ДЭП-1 с нарастанием степени стеноза артерий происходит увеличение количества гетерогенных с преобладанием «мягкого» компонента и уменьшение «плотных» атеросклеротических бляшек. Для больных с ДЭ11-11 стадии характерно распространение атеросклеротического процесса и вовлечение большего количества экстракраннальных артерий и преобладание «плотных» атеросклеротических бляшек, вызывающих меньший стеноз

В результате проведённой транскраниальной допплерографии выявлено, что по мере прогрессировали» цереброваскуляркой недостаточности линейная скорость кровотока в сосудах каротидной системы у пациентов снижается с обеих сторон При ДЭП-1 ст адии ЛСК по СМА составила справа - 75,18±20,58 см/сек, слева - 73,52* 16,26 см/сек. При ДЭП -11 стадии ЛСК справа -44,41+17,95 см/сек, слева -50,32± 18,59 см/ сек Индекс резисгивности в группе пациентов с ДЭП I равен норме. Индекс резисгивности увеличился убольных с ДЭП-И стадии и составил

4 i изJ

2 2,75%

1 тнм

13.25%

3 тип 38%

2 тип 27%

1,63±0,06 см/сек Асимметричное нарушение кровотока отмечалось по средним мозговым артериям у пациентов с ДЭП-I стадии Преимущественно страдали сосуды левой гемисферы, что объясняется анатомическими особенностями отхождения левой сонной артерии от дуги аорты В группе пациентов с ДЭП-П стадии отмечено преобладание асимметрии кровотока со снижением показателей в правой гемисфере по каротидному и вертебробазилярному бассейну

При исследовании цереброваскулярной реактивности выявлено, что при ДЭП-I стадии индекс цереброваскулярной реактивности равен норме и значительно снижен (на 26,5%) при II стадии ДЭП Полученные результаты свидетельствуют, что на первой стадии заболевания, когда у больных имеет место чаще одностороннее и гемодинамически незначимое поражение артерий - «асимптомные стенозы», еще высоки компенсаторные механизмы интракраниальных артерий головного мозга, поэтому имеет место лишь незначительное нарушение тонуса и реактивности мозговых сосудов Эти данные нашли подтверждение и в работах иностранных авторов, где указывалось на то, что у 69-65% пациентов с «асимптомным» стенозом ВСА имелись нормальные показатели ЦВР (Fürst Н , 1994, Silvertrini М , 1995, Gur А, 1996) Наличие двустороннего стенозирующего поражения экстракраниальных артерий у больных с ДЭП-П, даже с их гемодинамически незначимыми стенозами, по мнению 3 А Суслиной (2006г), может рассматриваться как маркер структурно-функциональных изменений в интракраниальных артериях мелкого калибра, приводящий к развитию морфологического поражения головного мозга

Таким образом, при ДЭП I и II стадии у больных происходит верифицированное допплерографически, прогрессивное снижение фоновых показателей ИСК, нарушение ЦВР, которое приводит к клинической манифестации неврологической симптоматики и ее постепенному нарастанию

Взаимоотношение нарушения липидного обмена, атеросклеротнческого поражения экстракраниальных артерий, изменений церебральной гемодинамики и когнитивных функций у больных дисциркуляторной энцефалопатией I и П стадии

Для выявления взаимосвязей между нарушением липидного обмена, атероскле-ротическим поражением экстракраниальных артерий, нарушением церебральной гемодинамики и когнитивных функций у больных дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии был проведен корреляционный анализ Для этого больные были разделены на две группы

В первую вошли пациенты, имеющие только утолщение интима-медиа, вторую составили пациенты, у которых были выявлены атеросклеротические бляшки в каротидных артериях В каждой из этих групп проведен корреляционный анализ между уровнем ОХС и ХС ЛПНП и количественными характеристиками выраженности агеросклеротического процесса (площадью атеросклеротических бляшек, степенью стеноза артерий) и показателями функций внимания и памяти, а также между площадью атеросклеротических бляшек, степенью стеноза артерий, показателями церебрального кровотока (JICK по СМА) и когнитивными нарушениями.

Отмечено, что больные, имеющие признаки начального агеросклеротического поражения артерий (ТИМ<1,3 мм), имеют самый высокий средний уровень ОХС - 7,37 ± 0,21 ммоль/л и ХС ЛПНП-5,00 ± 0,33 ммоль/л Причем между толщиной ТИМ и уровнем ОХС получены достоверные коррелятивные связи ОХС

и ТИМ - г, =0,298 (р<0,05), между уровнем ХС ЛПНП и ТИМ - г* = 0,25(р<0,05) В этой группе пациентов связи между нарушениями липидного обмена и нарушением когнитивных функций не прослежено Нами выявлено, что утолщение комплекса интима-медиа не оказывает влияния на состояние церебрального кровотока и нарушения когнитивных функций

В группе пациентов с наличием атеросклеротических бляшек в экстракраниальных артериях выявлены следующие закономерности Средний уровень ОХС (6,33±0,23 ммоль/л) и ХС ЛПНП (4,50 ± 0,30 ммоль/л) был выше нормальных значений (р<0,05) Высокий уровень ОХС и ХС ЛПНП в сыворотке крови больных соотносился со всеми количественными характеристиками выраженности атероскле-ротического поражения с площадью бляшек г*=-0, 203(р<0,01), с показателем процента стеноза артерий г5 =-0,260(р<0,04) Полученные нами связи были достоверны

Проведен корреляционный анализ между площадью атеросклеротических бляшек, степенью стеноза артерий и основными показателями нарушений когнитивных функций Анализ полученных данных показал (рис 3), что площадь атеросклеротических бляшек достоверно коррелирует с показателями функции памяти объемом непосредственного запоминания - и =-0,21 (р<0,01), объемом отсроченного воспроизведения - г, =-0,33 (р<0,007), продуктивностью и устойчивостью внимания Гз=-0,177(р<0,016)

Взаимосвязь между ппошадыо бляшки и показателями отсроченного Взаимосвязь между показателями отсроченного воспроизведения и воспроизведения выраженностью стеноза сонных артерий,

"I ' " ' "Г~ ——— ■ -

Плещядъ блвшы» | Прсцекг ст»чозв ссимы* «ртйекй

Рис.3 Взаимосвязь между площадью атеросклеротической бляшки и показателем долговременной памяти (г,=-0,34; р<0,007); между процентом стеноза сонных артерий и показателем долговременной памяти (г. =-0,291; р<0,02)

Корреляционный анализ показал, что поражение артерий атеросклеротически-ми бляшками при стенозе не более 60% («асимптомный стеноз») вызывает нарушение основных показателей нейропсихических функций, внимания, работоспособности, памяти Получены достоверные коррелятивные связи между процентом стеноза артерий и показателями, отражающими функцию памяти непосредственное запоминания г» = -0,264(р<0,01), отсроченное воспроизведение п =-0,291 (р<0,021), продуктивность и устойчивость внимания - г8=-0,237(р<0,01), и количеством ошибок, допущенных при выполнении тестов - г5= -0,127 (р<0,03). Следует

отметить, что выявленные коррелятивные связи больше отражали взаимосвязь между выраженностью атеросклеротического процесса и функций памяти, особенно долговременной Кроме того, в этой группе пациентов было выявлено наличие достоверной взаимосвязи между прогрессивным снижением показателей ЛСК в СМА и снижением памяти с показателем кратковременной памяти г5=-0,268(р<0,04), долговременной памяти - г> =- 0,265 (р<0,03) Полученные данные совпадают с данными литературы По мнению А А Пилович, ИВ Дамулина (2001), снижение скоростных характеристик в церебральных артериях приводит на начальном этапе к нарушениям кортикануклеарных связей и формированию изменений итегратив-ных показателей работы мозга, мыслительной деятельности, легкому или умеренному снижению интеллектуальных операций, которые затем проявляются в полной мере у пациентов с ДЭП-П стадии и характеризуются более стойкими и выраженными когнитивными нарушениями

Таким образом, высокие уровни «атерогенных» общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности создают благоприятные условия для развития и прогрессирования атеросклеротического процесса в экстракраниальных артериях, что приводит к недостаточности кровоснабжения головного мозга и вызывает умеренное нарушение когнитивных функций, а также манифестацию неврологических симптомов

Оценка эффективности длительной терапии аторвастатином у больных с днсциркуляторной энцефалопатией I и II стадии

Для изучения особенностей влияния длительной терапии статинами на течение атеросклеротического процесса 47 больным с днсциркуляторной энцефалопатией I стадии и 60 пациентам ДЭП-П стадии назначался аторвастатин в дозе 10 мг в сутки на ночь Группу контроля составили 32 пациента, которым терапия статинами не проводилась Контрольные осмотры осуществлялись через 1,6,12 и 24 месяца

Критериями эффективности терапии служили 1) регресс субъективных жалоб больных и неврологических симптомов, 2) положительная динамика когнитивных нарушений, 3) регресс нарушений липидного обмена и достижение целевых уровней ОХ - 5,0 ммоль/л и ХС ЛПНП - 2,6 ммоль/л, 4) процент снижения показателей липидного спектра по отношению к исходному уровню, 5) уменьшение признаков атеросклеротического поражения экстракраниальных артерий по данным УЗДГ, 6) улучшение параметров мозгового кровотока на основании ТКДГ

Безопасность терапии статинами оценивалась по клиническим симптомам и мо-ниторированию активности ферментов ACT, АЛТ, КФК, уровней креатинина Побочных эффектов на фоне лечения аторвастатином во всех исследуемых группах больных не было отмечено

После курса терапии заметно улучшилось субъективное самочувствие больных обеих групп (рис 4) У пациентов с ДЭП-I стадии отмечено уменьшение частоты головных болей, головокружения, шума в голове (р<0,05) уже через месяц от начала лечения Через шесть месяцев уменьшилась утомляемость, снижение памяти и нарушение сна (р<0,05) Через 12 месяцев больные практически перестали испытывать головные боли и головокружения, шум в голове у наших пациентов возникал редко, только при повышенных психоэмоциональных нагрузках (р<0,001), уменьшилась выраженность таких симптомов как «утомляемость», «снижение памяти»

баллы

ДЭП-1 стадии

24 -2 -14 -1 -

04-

до через1 через 6* чсрс'112** лечения месяц месяцев месяцев

сроки наблюдения

баллы

ДЭП-Пстадии

до лечения через 1 месяц через 6* через 12* месяцев месяцев сроки наблюдения

* - различия достоверны р<0,05 при сравнении с результатами до лечения, ** - различия достоверны р < 0,001 при сравнении с результатами до лечения

Рис. 4. Динамика субъективных жалоб у больных дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии до лечения и при лечении статинами

У пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией II стадии отмечена плавная тенденция к уменьшению выраженности всех субъективных симптомов через шесть месяцев зафиксировано уменьшение выраженности только головной боли, головокружения, шума в голове (р<0,05) Жалобы на «утомляемость», «снижение памяти» и «нарушение сна» уменьшились к окончанию срока наблюдения (р<0,05) У пациентов группы сравнения, не принимавших терапию статинами, выявлено нарастание степени выраженности субъективных симптомов Больные отмечали учащение головной боли, усиление головокружения, шума в голове Большая часть пациентов отметила снижение работоспособности, нарастание тревожности и эмоциональной неустойчивости

Оцениваемые в данном исследовании субъективные симптомы носят неспецифический характер Их патогенез при сосудистой мозговой недостаточности сложен. Данные симптомы могут быть проявлением эмоционально-аффективных нарушений (головные боли, несистемные головокружения, нарушение сна) и когнитивных расстройств (жалобы на снижение памяти, повышенную утомляемость) Поэтому весьма вероятно, что субъективное улучшение самочувствия больных связано с благоприятным влиянием статинов на эмоционально-аффективную и когнитивную сферы

Динамика неврологической симптоматики оценивалась в те же сроки, что и динамика жалоб пациентов Наиболее частыми симптомами у больных с ДЭП -1 стадии оказались легкие, но достаточно стойкие объективные неврологические расстройства в виде симптомов орального автоматизма, нарушение иннервации 7, 12 пар черепных нервов, которые сохранялись все время наблюдения за больными У больных, получавших аторвастатин выраженность анизорефлексии и гиперрефлексии уменьшилась с 31,9% до 25,5%, вегетативной дисфункции (тремора век и кистей рук, дистальный гипергидроз) - с 31,9% до 23,4% Особенно заметна положительная динамика в плане регресса дискоординаторных симптомов - с 10,6% до 4,2% В группе пациентов с ДЭП-П стадии очаговая неврологическая симптоматика обусловлена появлением органических структурных изменений головного мозга, была более выраженной и менее поддавалась медикаментозному воздействию. Вы-

раженность псевдобульбарного синдрома на фоне проводимой терапии практически не изменилась Пациенты с акинетико-ригидным и синдромом пирамидной недостаточности отмечали улучшение своего состояния «Более уверенной стала походка, уменьшилось ощущение скованности» Наибольшее влияние применение статинов оказало на уменьшение выраженности синдрома умеренных когнитивных и вестибуло-атакгических нарушений Эти пациенты отмечали значительное уменьшение своего страдания

С целью изучения влияния терапии статинами на когнитивные нарушения у больных с дисциркуляторной энцефалопатией были проанализированы результаты нейропсихологического обследования в динамике через шесть и двенадцать месяцев

У больных с ДЭП I и И стадии на фоне лечения статинами через 6 месяцев от начала терапии увеличилась умственная работоспособность и внимание, что проявлялось в уменьшении среднего времени поиска чисел при выполнении пробы Шульте Убольныхс ДЭП-1 стадии этот показатель составил 47,38±2,63 секунд, у больных с ДЭП- II стадии- 48,9± 1,67 секунд Эта тенденция сохранилась на протяжении всего года наблюдения и составила в первой группе 45,1±2,05 секунд, во второй -46,5±1,15секунд Через шесть месяцев от начала терапии статинамипо результатам пробы Бурдона улучшились только показатели темпа психомоторных реакций у пациентов с ДЭП-1 стадии Через год отмечено значительное улучшение всех показателей увеличилось количество отмеченных знаков (898,44±30,7), уменьшилось число ошибок до 7,12±1,05, также увеличился показатель продуктивности и устойчивости внимания (1,50±0,09) В группе пациентов с ДЭП-Н стадии получены результаты, свидетельствующие об улучшении внимания уже через 6 месяцев повысился показатель продуктивности внимания, увеличилось количество просмотренных знаков, уменьшилось число допущенных ошибок При исследовании через год увеличилось количество отмеченных знаков у больных с ДЭП - II стадии до 954,32±23,75 знака Уменьшилось число ошибок до 8,12±1,05, достоверно увеличился показатель продуктивности и устойчивости внимания -1,56±0,06, больным требовалось меньше времени для выполнения задания

Однако следует заметать, что больным обеих групп так и не удалось достичь уровня показателей умственной работоспособности и внимания пациентов без признаков дисциркуляторной энцефалопатии, что может свидетельствовать об уже имеющемся органическом характере изменений функции внимания у больных дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии У больных группы сравнения отмечено ухудшение показателей уменьшилось количество отмеченных знаков, увеличилось количество ошибок, допущенных за данный период времени, снизился показатель продуктивности внимания

При изучении функций памяти выявлено (рис 5), что у пациентов с ДЭП-1 стадии через полгода от начала приема препарата отмечена тенденция к улучшению кратковременной памяти К окончанию срока наблюдения объем непосредственного запоминания составил б,88±02 слова (р<0,01) и достиг уровня показателей функции памяти пациентов без признаков ДЭП У больных с ДЭП-И через полгода от начала терапии отмечено нарастание объема непосредственного запоминания с последующим его увеличением в течение последующего года до 5,92±0,19 слов (р<0,01) Однако следует отметить что, несмотря на нарастание показателей объема

* - различия достоверны р < 0,01 для показателей объёма непосредственного запоминания и отсроченного воспроизвел синя при сравнении с показателями до лечения и через 12 месяцев

Г'ис. 5. Динамика показателей кратковременной и долговременной памяти у больных с дисциркуляторной энцефалопатией I и О стадии при лечении аторвастатином и 1руппы сравнения

крат'повременной памяти, больным с дисциркуляторной энцефалопатией И ст адии не удалось достичь желаемых показателей.

Нами получены результаты, свидетельствующие об улучшении процессов долговременной памяти в обеих группах. При обследовании через шесть месяцев отмечена тенденция к улучшению, а через год выявлено значительное улучшение процессов отсроченного воспрош ведения у пациентов с ДЭП-1 стадии до 9,38+0,22 слов (р<0,01) и до 8,68+0,19 слов (р<0,01) при второй стадии Анализируя результаты исследования динамики состояния м нести чеоейх функций, полученные у пациентов групп],! сравнения, не получаюших лечения аторвастатином, отмечено снижение объема кратковременной и долговременной памяти. Полученные нами данные перекликаются с исследованием V/. В РЛттап е1 а1., (2003г). В проведённом авторами метаанализе семи обсервационных исследований показано, что улучшение нарушений когнитивного функционирования значимо только при длительном приеме стати Ное,

В исследовании далее приведена оценка эффективности влияния аторвастати-на на липидный спектр крови у Пациентов 1и 11 стадии через 1,6, 12 и 24 месяца

Проведённые исследования показали (рис.8), что аторвастатин обладает выраженной гипохолестсрннемпчеснон и гипотриглицерядемической активностью. Так, уже через один месяц лечения пациенты обеих групп достигли «целевые уровни» ОХС, которые сохранялись в течение последующих двух лет лечения. Уровень ХС ЛПНП через 1 месяц наблюдения снизился на 36,5%, но не достиг «целевого уровня»; он был достигнет через 6 месяцев лечения и сохранялся в течение всего Срока терапии. Уровень ТГ снизился на 30,6% через один месяц наблюдения с последующим постепенным снижением на 49,5% в течение всего последующего срока наблюдения ПоданнычА.Р ¡.га и К. Ме ТамйЬ,, {1997г), применениеаторвастатмна® дозе 10 мг/сут вызывает достоверное снижение у больных уровня ОХ на 47%, ХС ЛПНП на34%, ТГ -- на 30%. это совпадаете результатами нашего исследования

У пациентов этой группы отмечено повышение уровня холестерина ЛПВП на 11,5% (1,27 ± 0,09 ммоль/л) в течение первого года лечения Снижение уровней ХС ЛПНП у пациентов с ДЭП-И стадии происходило более медленными темпами через 6 месяцев уровень ХС ЛПНП только приблизился к целевому и достиг его к исходу первого года лечения Снижение уровня ТГ также происходило медленно через 1 месяц на 11,5% , через б месяцев на 29,6% и сохранялось затем все время наблюдения Уровень ХС ЛПВП повысился с исходного уровня через 1 месяц терапии на 7,9%, а затем незначительно снизился и составил 1,20±0,06ммоль/л (+5,9%), данный результат затем сохранялся в течение всего срока наблюдения В исследованиях 4S (1994), WOSCOPS (1995), LIPID (1995), REVERSAL (2004) показано, что применение статинов (симвастатин, аторвастатин) приводит к увеличению уровней ХС ЛПВП на 5-7% По результатам исследования липидного спектра у больных группы сравнения, были выявлены его грубые нарушения Уровень ОХ, ХС ЛПНП, ТГ оставался высоким и продолжал нарастать в течение всего времени наблюдения, отмечена тенденция к снижению ХС ЛПВП

Для изучения влияния терапии аторвастатином на атеросклеротический процесс, протекающий в артериях, был проведено динамическое наблюдение за состоянием экстракраниальных артерий при УЗДГ с дуплексным сканированием Через 1 месяц лечения у больных не было отмечено существенных изменений в сосудистой стенке При контрольном осмотре через 6 месяцев отмечено уменьшение толщины комплекса интима - медиа у пациентов с ДЭП-I стадии (рис 6), в последующем отмечалось постепенное уменьшение толщины комплекса интима-медиа до показателей нормы в течение двух лет лечения аторвастатином У пациентов с ДЭП-П стадии также отмечено уменьшение толщины интима - медиа, но изменения происходили медленно и не были значительными В группе пациентов, не принимавших терапию статинами, произошло увеличение толщины комплекса интима - медиа Полученные нами данные согласуются с исследованием AC APS (2001г ), в котором было показано, что темпы прогрессирования ТИМ сонных артерий были достоверно ниже при лечении сгатином по сравнению с плацебо

В результате ультразвукового исследования с дуплексным сканированием было выявлено, что на фоне терапии аторвасатином у больных с ДЭПI и II стадии происходит достоверное уменьшение всех количественных характеристик атероск-

1,3 1.28«.

!к -Ш 1 ■>■>'

---♦1,05""

до лечения 6 мес 12 мес 24 мес

Д')П 1 —; Ipinn.i сравнения

* - различия достоверны р < 0,01 при сравнении с результатами до лечения,

** - различия достоверны р < 0,05 при сравнении с результатами до лечения

Рис. 6. Динамика изменений толщины комплекса интима-медиа экстракраниальных артерий у больных дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии при лечении аторвастатином и группы сравнения поданным УЗДГ

деротических бляшек в экстракраниа льных артериях. При контрольном осмотре через 6 месяцев у больных с ДЗП [ стадии (рис.7) выявлена тенденции к уменьшению, а через 12 месяцев на фоне приема препарата получены достоверные данные, свидетельствующие об уменьшении размеров атеросклеротнческих бляшек. К исходу двух лет лечения уменьшилась длина бляшек (на 61,2% справа и на 58,8% слева), их площадь (справа на 58,2%, слева на 40,8%), степень стеноза (справа иа 38%, слева на 30,1% (р<0,05) от начальных показателей). У 50 % пациентов с Дг)П-[ стадии выявлен регресс атеросклеротнческих бляшек.

ДЭП-I стадии 3 тип 4 ""i

ДЗП -1стадии

До гкченнл 1uw 24 мlc

. f Иlt[JI | I процент сййиоза ♦— ;l i:i:'. l, j.

* ■ различия достоверны р < 0,05 при сравнении с результатами до лечения

Рис 7. Димамика изменения размеров и морфологической структуры атеросклеротических бля шск у больных с дисциркуля юрной энцефалопатией 1 стадии но результатам уЗДГэкстракраниальных артерий при лечении аторва стати ном

íi атеросклерртнческях бляшках на фоне проведении терапии происходили изменения их морфологической структуры и уменьшение количества. Нестабильные, «мягкие» атеро генные бляшки за счет уплотнения покрышки и уменьшения мягкого компонента приобретали стабильную структуру, а значит и уменьшалась опасность развитая артерио-артериал ьн ых эмболии. Если до лечения АСБ первого типа были выявлены у 12 (27,9%) больных, то после проведения лечения они выявлялись ТОДЫЮ у 5 (20%) АСБ второго типа до лечения были .полированы у ! 7 пациентов (39,5%), после лечения - у 6(24%). Количество бляшек 3 типа уменьшилось с 8 до 6, они выявлены у 3 больных - 24 %. Значительно увеличилось количество АСЕ 4 тип&—гомогенных, «плотных»: «ели до лечения они были выявлены у 6 (18,7%) пациентов, то после окончания наблюдения они обнаружены у 8 пациентов (32%).

При исследовании влияния терапии аторвастатином на атеро склеротический процесс в экстракраниальных артериях у больных с ДЭП отмечено (рис.8), что через 6 месяцев появилось лишь незначительное уменьшение всех контролируемых показателей атеросклеротнческих бляшек, через 1 год отмечена тенденция к уменьшению атеро склеротических бляшек и только в течение второго года наблюдения на фоне продолжения лечения статинами произошли достоверные изменения Уменьшились размеры атеро склеротических бляшек*ш?раба длина АСБ уменьшилась до 2,1±0,18 мм. их площадь - до 0,200±0,02 см;, процент стеноза артерий до

леротичееких бляшек в зкстракраииальных ятернях. При контрольном осмотре через 6 месяцев у больных с ДЭП I стадии (рис.7) выявлена тенденция к уменьшению,а через 12 месяцев на фоне приема препарата получены достоверные данные, свидетельствующие об уменьшении размеров атеросклеротических бляшек К исходу двух лет лечения уменьшилась длина бляшек (на 61,2% справа и на 58,8% слева), их площадь (справа на 58,2%, слева на 40,8%), степень с теноза {справа на 38%, слева на 30,1% (р<0,05) от начальных показателей) У 50 % пациентов с ДЭП-1 стадии выявлен регресс атеросклеротических бляшек.

ДЭП -Iстадии ДЭП-1 стадии

* - раздшч и я достоверны Р < 0,1)5 при сравнении с результатами до лечения

Рис. 7, Динамика изменения размеров и морфологической структуры атеросклеротических бля шеку бол ьных с дисцирвуляторной энцефалопатией 1 стадии по результатам УЗДГэкстракраниальных артерий при лечении аторвастатином

ß атеросклеротических бляшках на фоне проведения терапии происходили изменения их морфологической структуры и уменьшение количества. Нестабильные, «мягкие» атерогенные бляшки за счет уплотненпя покрышки и уменьшения мягкого компонента приобретали стабильную структуру, а значит и уменьшалась опасность развития артерий-артериальных эмболии Гели до лечения АСЕ первого типа были выявлены у 12 (27,9%) больных, то после проведения лечения они выявлялись только у 5 (20%) АСБ второго типа до лечения были лоцярованы у 17 пациентов (39,5%), после лечения -уб(24%). Количество бляшек 3 пищ уменьшилось с 8 до 6, они выявлены у 3 больных - 24 %. Значи тельно увеличилось количество АСБ 4 типа гомогенных, «плотных»: если до лечения они были выявлены у 6 (1 В,7%) пациентов, го после окончания наблюдения они обнаружены у 8 пациентов (32%).

При исследован и и влияния терапии аторвастатином на атеро склеротический процесс взкспракраниальиычартерияхубольныхсДЭП-П отмечено (рис.8), что через 6 месяцев появилось лишь незначительное уменьшение всех контролируемых показателей атеросклеротических бляшек, через I год отмечена тенденция к уменьшению атеросклеротических бляшек и только в течение второго года наблюдения на фоне продолжения лечения статинами произошли достоверные изменения Уменьшились размеры атеросклеротических бляшек: справа длина АСБ уменьшилась до 2,1 ±0,18 мм, их площадь - до 0,200±0,02 см~, лроцент стеноза артерий до

ЩШйдздна i I 1 пропет cicuoiii —4— пдощадь

* различий достоверны р < 0,05 при сравнении с результатами исходно

Рис.9. Динамика изменения размеров и морфологической с-фу кнуры аяеросклеротических бляшек reo результатам УЗДГ экстракраниальных артерий у больных группы сравнения исходно и в течение двух .пст

наблюдения.

допплерография церебральных артерий. У больных с ДЭП ! стадии через б месяцев от начала терапии аторвастатином отмечается тенденция к ускорению кровотока по артериям с обеих сторон. Через 12 месяцев увеличение J1CK по СМА также было незначи тельным (+6,5% справа и +6,8% слева). К окончанию курса терапии выявлено увеличение скорости кровотока по СМА на 11,5% с обеих сторон

В группе пациентов с ДЭП I] стадии исходно зарегистрированы низкие показатели ЛСК по СМА; на фопетерапии аторвастатином регистрировалось незначительное увеличение ЛСА с обеих сторон; оно составило 8,5% в течение двух лег наблюдения. Индекс резиетквности при первичном осмотре значительно превышал показатели нормы И не изменился при контрольных осмотрах. При исследовании це ребро вас кул яр ной реактивности выявлено, что при ДЭП- 1 стадии отмечается повышение индекса церебро вас куля р пой реактивности сосудов (ИЦВР) на 18,5 % (не значимое повышение) У пациентов второй группы нам не удалось получить значимых изменений И1 (Ш' влечение первого годатераппи. Незначительное улучшение (на 5,8%), было отмечено только через два года лечения, что может быть связано с нарушением тонуса и реактивности мозговых сосудов и снижении резервов Вазодилятации и вазокон стр и к ци и церебральных сосудов мелкого калибра у больных ДЭ1 ¡--[1 стадии.

Таким образом, аторвастатин является эффек тивным препаратом при лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией первой и второй стадии с сопутствующей диелипидемией. У больных, принимавших аторвасгатин, заметно улучшилось самочувствие, уменьшились головные боли, стали меньше беспоко1гть головокружения, шум в голове, нормализовался сон, повысилась работоспособность.

Выявлено уменьшение выраженности неврологической симптоматики. Наибольшее влияние лечение оказало на выраженность нистагма, диско о рди нагорных расстройств, симптомов вегетативной дисфункция у пациентов с ДЭП- 1 стадии. У больных с ДЭП II стадии наибольшей регресс синдромов был отмечен у больных с синдромом умеренных когнитивных нарушений и вестибуло-атактических рас-

Группа сравнения

% мм си 2

035 0,3

0.2S

0.2

0,15

0,1

0,05

О

До лечения (з мес ]2 VC;: мес

Группа сравнения

1 тли

13,25%

3 VII

38%

гнп 27%

стройсгв. Эти пациенты отмечали значительное уменьшение своего страдания и улучшение качества жизни

Результаты исследования когнитивных функций подтверждают благоприятное влияние аторвастатина на нейродинамические процессы внимания и память После лечения в обеих группах увеличилась умственная работоспособность, улучшилось внимание больных. Полученные результаты свидетельствуют, что на фоне проводимого лечения возрос объём непосредственного и отсроченного запоминания у пациентов обеих групп. Сравнение результатов первичного и промежуточного осмотров через 6 месяцев и последнего - через год указывает, что наилучший эффект отмечается при длительном приеме препарата - в течение года и более.

Аторвастатин является эффективным липиднормализующим препаратом' он обладает выраженной гипохолестеринемической и гипотритлицеридемической активностью.

Длительная терапия аторвастатином приводит к регрессу атеросклеротичес-кого процесса в экстракраниальных артериях уменьшается толщина комплекса интима-медиа, протяженность и площадь атеросклеротических бляшек, а также вызываемый ими стеноз артерий, изменяется морфологическая структура бляшек Наиболее выражены эти изменения на первой стадии болезни' происходит регресс атеросклеротического процесса. На второй стадии происходит стабилизация ате-росклеротического процесса По данным траскраниальной допплерографии улучшение церебрального кровотока и цереброваскулярной реактивности на фоне приёма статинов присходит в течение первого года лечения на I стадии болезни и ко второму году лечения при II стадии. Аторвастатин обладает хорошим профилем безопасности.

ВЫВОДЫ

1. Наличие у больных с дисциркуляторной энцефалопатией первой и второй стадии дислипидемии создает неблагоприятную «атерогенную» ситуацию При дис-циркуляторной энцефалопатии первой стадии выявлены более высокие уровни общего холестерина, «атерогенных» липопротеидов при снижении уровня «антиате-рогенных» по сравнению с больными с дисциркуляторной энцефалопатией второй стадии.

2 Выявлены характерные черты атеросклеротического процесса на разных стадиях энцефалопатии При дисциркуляторной энцефалопатии первой стадии на фоне неравномерного утолщения и изменения структуры интима-медиа лоциру-ются чаще односторонние атеросклеротические бляшки первого и второго типов («мягкие» гомогенные и «мягкие» гетерогенные), обладающие высокой степенью эмбологенности и вызывающие больший стеноз артерий. При второй стадии ате-росклеротический процесс носит распространённый характер: интима- медиа диф-фузно утолщена на всем протяжении, характерно двустороннее или множественное поражение артерий В морфологической структуре преобладают атеросклеротические бляшки третьего и четвертого типа («твердые» гетерогенные и «твердые» гомогенные)

3. Высокие уровни общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности коррелируют с развитием и прогрессированием атеросклеротического процесса в экстракраниальных артериях, что приводит к недостаточности крово-

снабжения головного мозга, вызывает умеренные когнитивные нарушения и развитие очаговых неврологических симптомов

4 Аторвастатин в дозе 10 мг/сутки является эффективным липиднормализую-щим препаратом Через один месяц терапии все больные достигли целевого уровня общего холестерина Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности снизился у больных первой стадии дисциркуляторной энцефалопатии в течение шести месяцев, при второй стадии - через двенадцать месяцев У больных обеих групп выявлено повышение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности, обладающего «антиатерогенным» действием

5 Лечение аторвастатином оказывает положительное влияние на эмоционально-аффективную и интеллектуально-мнестическую деятельность' у больных обеих групп уменьшилась степень выраженности субъективных симптомов, выраженность неврологического дефицита, улучшались показатели функции внимания и памяти Более выраженный эффект отмечен при дисциркуляторной энцефалопатии первой стадии при лечении в течение не менее года

6 Длительная терапия аторвастатином приводит к выраженному регрессу атеросклеротического процесса - уменьшается толщина комплекса имтима-медиа, наблюдается стабилизация атеросклеротических бляшек - изменяется морфологическая структура, уменьшается их площадь и степень стеноза артерий

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для диагностики дисциркуляторной энцефалопатии необходимо проведение комплексного обследования больных с применением современных методов исследования, которое должно включать исследование когнитивных функций, липидного статуса, проведение ультразвуковой допплерографии с дуплексным исследованием экстракраниальных артерий и транкраниальной допплерографии с исследованием интракраниальных артерий

2 Пациентам при наличии атеросклеротического поражения экстракраниальных артерий, «асимптомных» стенозов, следует рекомендовать динамическое наблюдение с проведением мониторинга неврологического статуса, выявлением и оценкой факторов риска артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета, полное исследование липидного статуса, а также проведение дуплексного сканирования магистральных артерий головы для оценки характеристик стеноза артерий

3 Рекомендовать назначение статинов с целью первичной профилактики инсульта больным при дисциркуляторной энцефалопатии первой и второй стадии при выявлении у них уровня общего холестерина выше 5 ммоль\л и холестерина липопротеидов низкой плотности выше 2,6 ммоль/л, пациентам с диагностированным утолщением комплекса интима-медиа (ТИМ>1,0мм) и с наличием «асимптомных» и «симптомных» стенозов сонных артерий до 70%

4 Назначение статинов должно проводиться на длительный срок (желателен пожизненный прием) с обязательными динамическими осмотрами каждые шесть месяцев

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Яшина, Л.М. Эффективность аторвастатина (липримара) при лечении атеро-генных дислипидемий / Л.М. Яшина, Н.С. Артёмова И Актуальные вопросы кардиологии и внутренней патологии: материалы науч.-практ. конф. -Челябинск, 2003. -С. 42-46.

2. Артёмова, Н С Оценка клинической эффективности применения статинов для лечения больных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения /НС Артёмова, А.Ф. Василенко, Л.М. Яшина, Ю.С. Шамуров //Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения: тр науч.-практ. конф. - Трех-горный, 2003,- С. 7-8

3. Шамуров, Ю С. Динамика клинико-инструментальных показателей у пациентов с сочетанным атеросклерогическим поражением коронарных и эксгракраниаль-ных артерий при лечении аторвастатином / Ю.С. Шамуров, Л М. Яшина, О Ф. Калёв, Н.С. Артёмова //Вестник Челябинского Государственного педагогического университета - 2004.5 - С 156-166.

4. Артёмова, Н.С. Клиническая эффективность аторвастатина при хронической недостаточности мозгового кровообращения первой и второй стадии в сочетании с дислипидемией / Н.С. Артёмова, Ю.С. Шамуров // Материалы X Всероссийского съезда неврологов. - Ярославль, 2006. - С. 367.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ аланиновая трансаминаза

АСБ атеросклеротическая бляшка

АСТ аспарагиновая трансаминаза

ВНОК всероссийское научное общество кардиологов

ВСА внутренняя сонная артерия

ГТГ гипертриглицеридемия

ГХС гиперхолестеринемия

да дисциркуляторная энцефалопатия

ДЭП-1 дисциркуляторная энцефалопатия I стадии

дэп-п дисциркуляторная энцефалопатия П стадии

КФК креатинфосфокиназа

ИЦВР индекс цереброваскулярной реактивности

лек линейная скорость кровотока

ОХС общий холестерин

СМА средняя мозговая артерия

тг трипчицериды

ТИМ толщина интима- медиа

ткдг транскраниальная допплерография

УЗДГ ультразвуковая допплерография

ХС холестерин

хслпвп холестерин липопротеидов высокой плотности

хслпнп холестерин липопротеидов низкой плотности

хслпонп - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

АРТЁМОВА НАТАЛЬЯ CEPI КЕВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДЛИТКЛЬНОЙ ТЕРАПИИ АТЕРОСКЛЕЮТИЧЕСЖОЙДИ(ЩИРКМ11ЯТОРНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ I и П СТАДИИ АТОРВАСТАТИНОМ

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

ПЕРМЬ-2007

Подготовлено к печати в издательстве «Челябинская государственная медицинская академия». Лицензия № 01906 Отпечатано в ООО "ИМСИ". Подписано к печати 06.03.07 г Объем 1пл Формат 64x84 Гарнитура «Times New Roman суг» Бумага для офисной техники, 80 мг/м2 Тираж! 00 экз

Сосудистые заболевания мозга — актуальная медицинская и социальная проблема (Гусев Е. Н. с соавт., 2003). По причине смертности цереброваскулярные заболевания уступают лишь заболеваниям сердца и опухолям; в экономически развитых странах этот показатель достигает 11-12% (Bonita R. et al., 1994). Доля острых нарушений мозгового кровообращения в структуре общей смертности в Российской Федерации составляет 21,4%, а инвалидизация после перенесённого инсульта достигает показателя 3,2 на 10 тыс. населения и занимает первое место среди всех причин первичной инвалидности (Верещагин Н.В., 2002). Последствия этих заболеваний отрицательно сказываются на экономике страны и жизни общества в целом, снижается качество жизни больных и их семей. Все это определяет медико-социальную значимость цереброваскулярных заболеваний и подчеркивает необходимость изучения ранних клинических форм недостаточности кровоснабжения мозга, при которых профилактические и лечебные мероприятия наиболее эффективны и могут предупредить возникновения инсульта (Гусев Е. И., 1980; Шмидт Е. В., 1985; Панков Д. Д., 1996). В отечественной неврологии придаётся большое значение ранней диагностике и профилактике хронической цереброваскулярной недостаточности, в частности -дисциркуляторной энцефалопатии, многолетняя прогрессия которой в финале проявляется более частым развитием инсульта или деменцией (Гусев Е.Н. с соавт., 2001).

К числу основных достоверно установленных факторов риска цереброваскулярных заболеваний относятся: атеросклероз, артериальная гипертензия, возраст, пол, сахарный диабет, ограниченная физическая активность, курение, употребление алкоголя, заболевание сердца (Виленский Б.С., 2002). Наибольшее значение в развитии атеросклеротического процесса вносят факторы риска атеросклероза, основными из которых являются гиперхолестеринемия, дислипопротеинемия, артериальная гипертензия, курение (Лякишев А. А., 2002; Кухарчук В. В., 2003). Согласно современным представлениям, в основе патогенеза атеросклероза лежат два взаимосвязанных процесса: нарушение метаболизма и транспорта липидов и воспалительные изменения в сосудистой стенке (Лякишев А. А., 2002; Кухарчук В. В., 2003; Шутов А.А., 2006; Hansson L. R. et al., 1998). Многочисленными эпидемиологическими исследованиями доказано, что повышенный риск развития ИБС и других проявлений атеросклеротического поражения сосудов связан с увеличением содержания холестерина в крови и наиболее атерогенного холестерина липопротеидов низкой плотности (Никуличева Н.Г., 1995; Castelli W. et al., 1986; Thompson G.R., 1990; Gotto A., 1993; Braunwald E., 1998).

В последние годы проблема, связанная с изучением роли гиперхолестеринемии и дислипопротеинемии как этиологического фактора развития деменции и мозгового инсульта, вызывает значительный интерес у исследователей (Де Фригас Г., 2001; Скворцова В.И. с соавт., 2002). Во многих зарубежных странах наиболее интенсивно изучаются проблемы первичной профилактики инсультов с применением статинов (Виленский Б.С., 2005).

Тем не менее, в литературе практически отсутствуют комплексные исследования по изучению влияния нарушений липидного обмена на развитие доинсультных форм хронической недостаточности мозгового кровообращения, в частности, при дисциркуляторной энцефалопатии. Выявление этих взаимосвязей необходимо для уточнения этиопатогенетических механизмов развития атеросклеротического процесса в сосудах головного мозга и. разработки методов дифференцированного лечения дислипидемий у больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Указанные предпосылки послужили основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

При комплексном обследовании больных дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза I и II стадии на фоне дислипидемии выявить особенности нарушений липидного обмена, атеросклеротического поражения экстракраниальных артерий, показателей церебральной гемодинамики и когнитивных функций, оценить эффективность длительной терапии статинами.

Задачи исследования

1. Дать клиническую характеристику больных с дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза I и II стадии, исследовать нарушение когнитивных функций, показатели липидного статуса, основные характеристики атеросклеротического поражения сонных артерий (длина, площадь, процент стеноза артерий, структура бляшек). Оценить показатели церебральной гемодинамики.

2. Проанализировать взаимосвязи между степенью нарушения липидного обмена, выраженностью атеросклеротического поражения экстрацеребральных артерий, нарушений церебральной гемодинамики и основных когнитивных функций: памяти, внимания и работоспособности.

3. При динамическом наблюдении оценить клиническую эффективность длительной терапии статинами у больных с дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза I и II стадии.

4. Изучить влияние статинов на течение атеросклеротического процесса в экстракраниальных и интракраниальных артериях у больных с дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза I и II стадии и на основе полученных данных выработать соответствующие лечебные рекомендации.

Научная новизна

1. Впервые на основании результатов комплексного обследования 139 больных с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии выявлены закономерности соотношений клинических и лабораторных данных, показателей ультразвуковой допплерографии в режиме дуплексного сканирования каротидных артерий, транскраниальной допплерографии с оценкой индекса цереброваскулярной реактивности.

2. Обнаружена прямая зависимость между уровнем холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотнрсти и нарастанием степени выраженности атеросклеротического поражения экстракраниальных артерий.

3. Выявлена взаимосвязь степени выраженности и распространённости атеросклеротического поражения экстракраниальных артерий и нарушения когнитивных функций: внимания, памяти и работоспособности.

4. Патогенетически обосновано использование ингибиторов статинов третьего поколения для лечения больных с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии атеросклеротического генеза.

5. Изучена клиническая эффективность длительной терапии статинами у больных с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии, обнаружено их влияние на регресс субъективных жалоб, неврологического дефицита, улучшение когнитивных функций, липидный статус.

6. Доказано, что на фоне терапии статинами происходит регресс атеросклеротического поражения эктракраниальных артерий головы, что оказывает положительное влияние на функциональное состояние церебрального кровотока.

Практическая значимость

Комплексное клинико-лабораторное исследование выявило особенности нарушений липидного обмена у больных с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии. Изучено влияние атеросклеротического поражения экстракраниальных артерий на течение и стадию развития энцефалопатии. Доказана необходимость раннего назначения статинов, клиническая эффективность их длительного применения при лечении дисциркуляторной энцефалопатии I и II стадии и для профилактики развития мозгового инсульта и деменции. Разработаны рекомендации для практического здравоохранения.

Внедрение исследования результатов в практику

Основные положения диссертационной работы опубликованы в 4 статьях в российской и местной печати и в рецензируемом научном сборнике статей. Полученные результаты исследований внедрены в клинико-диагностическую работу липидного центра города Челябинска, неврологического отделения клиники Челябинской государственной медицинской академии, учебный процесс кафедры неврологии и поликлинической терапии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава».

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены на следующих научно- практических конференциях:

1. Научно-практическая конференция, посвящённая 65-летию Челябинской областной клинической больницы, г. Челябинск, 2004.

2. Третья Всероссийская конференция ВНОК, г. Челябинск, 2004.

3. Научно-практическая конференция, г. Челябинск, 2005.

4. Научно-практическая конференция, посвященная 100-летию со дня рождения профессора К.В. Шиманского, г. Челябинск, 2006.

5. Первый Российско-Чешский медицинский форум, г. Челябинск, 2006.

Положения, выносимые на защиту

1. Ведущим этиопатогенетическим механизмом дисциркуляторной энцефалопатии с нарушением липидного обмена является атеросклеротическое поражение экстракраниальных артерий различной степени выраженности - от изменения структуры внутренней стенки артерий до множественного поражения артерий атеросклеротическими бляшками.

2. Для каждой стадии дисциркуляторной энцефалопатии характерны особенности нарушения липидного статуса. При ДЭП-I, в сравнении с ДЭП-И, определяются более высокие уровни «атерогенных» липопротеидов (ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ТГ) при снижении уровней «антиатерогенных» (ХС ЛПВП).

3. Высокие уровни «атерогенных» липопротеидов инициируют развитие атеросклеротических бляшек преимущественно в каротидных артериях и приводят к нарастанию дефицита кровотока по магистральным артериям, а также к развитию неполноценного церебрального кровотока, что проявляется манифестацией неврологических симптомов и умеренным нарушением когнитивных функций. Прогрессировать энцефалопатии от стадии к стадии зависит от распространённости атеросклеротического процесса и множественности поражения артерий.

4. Длительная терапия статинами дисциркуляторной энцефалопатии, по данным ультразвукового допплерографического, неврологического и нейропсихологического обследования пациентов, является патогенетически оправданной и эффективной на различных стадиях болезни и приводит к регрессу или стабилизации атеросклеротического процесса в экстракраниальных артериях, улучшению когнитивных функций и уменьшению выраженности неврологического дефицита.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 171 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 167 отечественных и 87 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована рисунками и таблицами.

ВЫВОДЫ

1. Наличие у больных с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии дислипидемии создаёт неблагоприятную «атерогенную» ситуацию. При дисциркуляторной энцефалопатии I стадии выявлены более высокие уровни общего холестерина, «атерогенных» липопротеидов при снижении уровня «анитиатерогенных» по сравнению с больными с дисциркуляторной энцефалопатией II стадии.

2. Выявлены характерные черты атеросклеротического процесса на разных стадиях энцефалопатии. При дисциркуляторной энцефалопатии I стадии на фоне неравномерного утолщения и изменения структуры интима-медиа лоцируются чаще односторонние атеросклеротические бляшки первого и второго типов («мягкие гомогенные и «мягкие» гетерогенные), обладающие высокой степенью эмбологенности и вызывающие больший стеноз артерий. При второй стадии атеросклеротический процесс носит распространённый характер: интима-медиа диффузно утолщена на всём протяжении, характерно двустороннее или множественное пораясение артерий, в морфологической структуре преобладают атеросклеротические бляшки третьего и четвертого типа («твёрдые» гетерогенные и «твёрдые» гомогенные).

3. Высокие уровни «атерогенного» холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности коррелируют с развитием и прогрессированием атеросклеротического процесса в экстракраниальных артериях, что приводит к недостаточности кровоснабжения головного мозга, вызывает умеренные когнитивные нарушения и развитие очаговых неврологических симптомов.

4. Аторвастатин в дозе 10 мг/сутки является эффективным липиднормализующим препаратом. Через один месяц терапии все больные достигли «целевого уровня» общего холестерина. Уровень холестерина липопротеинов низкой плотности снизился у больных первой стадии дисциркуляторной энцефалопатии в течение шести месяцев, при второй стадии - через двенадцать месяцев. У больных обеих групп выявлено повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности, обладающего «антиатерогенным» действием.

5. Лечение аторвастатином оказывает положительное влияние на эмоционально-аффективную и интеллектуально-мнестическую деятельность: у больных обеих групп уменьшилась степень выраженности субъективных симптомов, выраженность неврологического дефицита, улучшились показатели функции внимания и памяти. Наиболее выраженный эффект отмечен при дисциркуляторной энцефалопатии I стадии при лечении в течение не менее года.

6. Длительная терапия аторвастатином приводит к регрессу атеросклеротического процесса: уменьшается толщина комплекса имтима-медиа, наблюдается стабилизация атеросклеротических бляшек -изменяется их морфологическая структура, уменьшается площадь и степень стеноза каротидных артерий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики дисциркуляторной энцефалопатии необходимо проведение комплексного обследования больных с применением современных методов исследования, которое должно включать исследование когнитивных функций, липидного статуса, проведение ультразвуковой допплерографии с дуплексным исследованием экстракраниальных артерий и транкраниальной допплерографии с исследованием интракраниальных артерий.

2. Пациентам при наличии атеросклеротического поражения экстракраниальных артерий, «асимптомных» стенозов следует рекомендовать динамическое наблюдение с проведением мониторинга неврологического статуса; выявлением и оценкой факторов риска: артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета; полным исследованием липидного статуса, а также проведением дуплексного сканирования магистральных артерий головы для оценки характеристик стеноза артерий.

3. Рекомендовать назначение статинов с целью первичной профилактики инсульта больным при дисциркуляторной энцефалопатии I и II стадии при выявлении у них уровня общего холестерина выше 5 ммоль/л и холестерина липопротеинов низкой плотности выше 2,6 ммоль/л; пациентам с диагностированным утолщением комплеска интима-медиа (ТИМ> 1,0мм) и с наличием «асимптомных» и «симптомных» стенозов сонных артерий до 60%.

4. Применение статинов должно назначаться на длительных срок (желателен пожизненный приём) с обязательными динамическими осмотрами каждые шесть месяцев.