Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Эффективность длительного комбинированного лечения пациентов с ожирением и эндокринными нарушениями

На правах рукописи

Круглова Елена Леонидовна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДЛИТЕЛЬНОГО КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ОЖИРЕНИЕМ И ЭНДОКРИННЫМИ НАРУШЕНИЯМИ.

14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 7 ИЮН

Москва 2010 год

004605832

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Дополнительного образования «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Демидова Татьяна Юльевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Мкртумян Ашот Мусаилович Доктор медицинских наук, профессор Петунина Нина Александровна

Защита диссертации состоится « 17» июня 2010 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.071.05 при ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» по адресу: 123995, г.Москва, ул.Баррикадная, д.2/1

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной Российской медицинской академии последипломного образования по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19

Автореферат разослан « 17» мая 2010 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Низовцова Л.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Современная медицина рассматривает ожирение как самостоятельное, многофакторное, хроническое, рецидивирующее заболевание, требующее серьезного лечения с позиции доказательной медицины и под контролем врача. Проблема ожирения в сочетании с различными метаболическими нарушениями находится в центре внимания современной медицинской науки и здравоохранения, поскольку приводит к развитию целого ряда заболеваний, снижающих качество жизни и повышающих уровень смертности среди трудоспособного населения. По сообщениям экспертов ВОЗ, от заболеваний, связанных с ожирением, только в Европе ежегодно умирает 320 тысяч человек. Учитывая катастрофический рост распространенности ожирения и тяжелых ассоциированных с ним заболеваний, чрезвычайно актуальным является поиск путей профилактики, стратегии и тактики лечения ожирения. Принимая во внимание вышеуказанное, есть необходимость в достаточно длительном наблюдении и лечении пациентов с ожирением с применением новых подходов и форм для снижения и стабилизации массы тела у тучных больных.

Неуклонный рост избыточной массы тела и ожирения обусловлен несоответствием эволюционно сложившихся нейрогормональных и метаболических механизмов поддержания энергетического гомеостаза с образом жизни и питанием современного человека. Известно, что гормональные, и, в частности, нейроэндокринные нарушения наряду с генетическими факторами, индивидуальными особенностями питания могут играть

определенную роль в развитии ожирения. В то же время, некоторые из этих расстройств могут развиваться уже вторично по мере увеличения массы тела (МТ) и, следовательно, снижение МТ способствовало бы ликвидации гормонально обусловленных проявлений заболевания.

С учетом имеющихся данных значительный интерес представляет более углубленное изучение состояния гормонального статуса у больных с длительным и выраженным ожирением. Особенно значимо изучение показателей уровней гормонов, влияющих на жировой и углеводный обмены, у пациентов в динамике лечения ожирения.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования являлось изучение возможности повышения эффективности лечения пациентов с выраженным и длительным ожирением при комбинации двумя препаратами различного действия, а также изучение гормонального статуса у пациентов в динамике лечения ожирения.

Задачи исследования.

1. Выявить характер и частоту встречаемости эндокринных нарушений у пациентов с выраженным и длительным ожирением.

2. Изучить в динамике (исходно и каждые 12 недель в течение 96-ти недель наблюдения) клинические и антропометрические показатели у пациентов с выраженным и длительным ожирением на фоне комплексной терапии ожирения.

3. Изучить в динамике (исходно и каждые 24 недели в течение 96-ти недель наблюдения) гормональные показатели у пациентов с длительным ожирением на фоне снижения веса тела.

4. Провести сравнительный анализ эффективности лечения пациентов с ожирением в зависимости от применяемой фармакотерапии.

5. Изучить эффективность применения комбинации сибутрамина и орлистата в комплексной программе снижения веса тела у пациентов с длительным и выраженным ожирением, резистентных к монотерапии.

Научная новизна.

1. Впервые к группе пациентов с выраженным и длительным ожирением, резистентным к снижению веса тела, применен новый подход к лечению ожирения - комбинация двух препаратов сибутрамина и орлистата, что повысило эффективность снижения массы тела на 15,6% у 36% больных.

2. Впервые проведено сравнительное изучение эффективности различной фармакотерапии для лечения ожирения, и показано, что комбинация двух препаратов сибутрамина и орлистата приводит к снижению веса тела более чем на 5,1% по сравнению с монотерапией.

3. Установлено, что снижение веса тела у пациентов с выраженным . ожирением и эндокринными нарушениями функционального характера более чем на 10%, приводит к снижению уровней исследуемых гормонов без назначения специфического лечения.

Практическая значимость.

1. Показано, что для пациентов с выраженным ожирением резистентным к монотерапии, целесообразно рекомендовать применение комбинации двух препаратов сибутрамина и орлистата,

что приводит к снижению веса тела более чем на 15% через 60 недель лечения.

2. Установлено, что на фоне лечения выраженного и длительного ожирения двумя препаратами сибутрамина и орлистата повышается эффективность снижения веса тела более чем на 5,1%, чем при монотерапии, что может способствовать улучшению качества лечения ожирения в практическом здравоохранении.

3. Показана целесообразность исследования гормонального статуса у пациентов с ожирением для выявления эндокринных нарушений на доклиническом уровне для предотвращения развития эндокринной патологии при прогрессировании ожирения.

4. Целесообразно проводить оценку гормональных показателей у пациентов в динамике лечения выраженного и длительного ожирения.

Связь работы с научными программами, планами, темами.

Диссертационная работа выполнена в рамках Национального проекта «Диспансеризация населения» на кафедре эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования» Росздрава, а также на базах ГП №23, ГП №72 г. Москвы и ГП №1 г. Люберцы.

Личный вклад соискателя.

Автор лично изучала и анализировала сведения медицинской документации. Проводила клинический осмотр пациентов для научного исследования, антропометрические измерения,

участвовала в комплексном лабораторно-инструментальном обследовании, определяла терапевтическую и диагностическую тактику, оценивала эффективность проводимого лечения. Самостоятельно создавала базу данных и статистическую обработку результатов.

Внедрение результатов исследования.

Результаты и выводы проведенного исследования внедрены в практику работы эндокринологического отделения в НУЗ ЦКБ №1 ОАО РЖД, а также в работу ГЩ°72 ЮВАО г. Москвы и в работу Люберецкой городской поликлиники №1.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава» и сотрудников 1-го и 2-го эндокринологического отделения НУЗ ЦКБ №1 ОАО РЖД 26 февраля 2009 г.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 7 работ в отечественной печати, 2 из них в изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 101 странице и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 107 ссылок (в том числе на 69 отечественных и 38

зарубежных публикаций). Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 12 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы.

Для выполнения поставленной цели были отобраны и наблюдались 100 пациентов (87 женщин и 13 мужчин). Все 100 пациентов имели выраженное ожирение, длительность которого, в среднем по группе, составила 8,4±1,7 лет. В среднем по группе ИМТ составил 36,9±3,1 кг/м2. Возраст пациентов с ожирением, вошедших в исследование, в среднем составил 38,6 ± 8,2 лет. У 46 пациентов (46%) отмечалась сопутствующая патология.

Таблица 1.

Антропометрические данные у всей группы исследуемых пациентов с ожирением на старте.

Параметры Пациенты с ожирением п=100 Норма

Длительность ожирения 8,4±1,7г.

Возраст, г. 38,6±8,2 г.

Исходный вес, кг 102,8±13,9кг

Рост, см 166,7±7,8см

Исходный ИМТ, кг/м2 36,9±3,1 кг/м2 N=18,5-24,9 кг/м2

ОТ, см 100,3±5,82 в N у ж ОТ не >80 см в N у м ОТ не >94см

ОБ, см 109,1±5,82

ОТ/ОБ 0,92±0,04 в N у ж не > 0,85 в N у м не > 0,95

Сопутствующая патология у 28 пациентов - СД 2 тип

у 14 пациентов - АГ

у 18 пациентов -заболевания желудочно-кишечного тракта

у 3 пациентов - ИБС

Программа комплексного лечения ожирения включала в себя рекомендации по здоровому образу жизни, умеренное гипокалорийное питание, с расширением физических нагрузок, с ведением дневника питания.

Через 12 недель добавлялась медикаментозная терапия. С учетом показаний и противопоказаний пациентам с ожирением были назначены препараты: Сибутрамин (Меридиа) или Орлистат (Ксеникал). Орлистат в дозе 120 мг с каждым основным приемом пищи, не позднее чем через час после еды. Сибутрамин в дозе 10 мг в сутки утром до еды в течение 1 месяца, которая титровалась в зависимости от динамики веса. При изменении массы тела менее чем на 5% доза увеличивалась до 15 мг в сутки.

При неэффективности монотерапии любым из указанных выше препаратов (наиболее резистентным к терапии пациентам), в случае снижения ИМТ менее чем на 5% через 24 недели лечения, предлагалась комбинированная терапия Орлистатом в дозировке 120 мг во время каждого приема пищи и Сибутрамином в дозировке 15 мг в сутки.

В результате через 24 недели были сформированы три группы пациентов в зависимости от различных видов медикаментозной коррекции массы тела. В первую группу вошли 34 пациента, которым на старте была назначена медикаментозная терапия препаратом Меридиа (Сибутрамин), из которых 14 пациентов продолжали получать препарат в терапевтической дозировке 10 мг в сутки, остальные 20 пациентов остались на дозировке 15 мг в сутки. Во вторую группу лечения вошли 30 пациентов, которые продолжали получать терапию препаратом Орлистатом (Ксеникал) в

дозировке 120 мг с каждым основным приемом пищи. В третью группу вошли 36 пациентов, которые через 24 недели наблюдения перешли на комбинированную медикаментозную терапию: препаратом Орлистат (Ксеникал) и препаратом Сибутрамин (Меридиа).

Схема 1.

Пациенты были обследованы клинически, а также с использованием лабораторных и инструментальных методов. Лабораторное обследование включало определение гликемии натощак, общего холестерина, св.Т4, св.ТЗ, тиреотропного гормона, кортизола и пролактина в сыворотке крови в ранние утренние часы. Объем инструментальных исследований определялся индивидуально. По показаниям проводилось УЗИ щитовидной железы, магнитнорезонансная и компьютерная томография области гипофиза.

Из 100 пациентов (100%) у 40% (40 пациентов) было диагностировано повышение уровней гормонов таких, как ТТГ, кортизол и пролактин, причем у 18 (18%) пациентов отмечалось повышение всех трех изученных гормонов.

Схема 2.

Согласно дизайну исследования, стандартам диагностического поиска и ведения эндокринных больных, было проведено углубленное и детальное обследование пациентов с ожирением, с целью установления этиологических факторов выявленных гормональных нарушений. В результате проведенной работы у части больных была установлена органная патология, которая могла приводить к изменениям гормонального статуса, которые в дальнейшем были исключены из работы.

Статистическая обработка, полученных в ходе исследования результатов, осуществлялась с помощью программы Microsoft Excel 7.0 с использованием вложенного пакета статистической обработки данных, результаты представлены в виде M±STD, где M -выборочное среднее, STD -выборочное стандартное отклонение. Достоверность различий определялась с помощью t-критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при значениях р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Через 12 недель лечения пациентов с ожирением традиционным

комплексным методом не удалось добиться значимых результатов снижения массы тела (снижение менее чем на 5%) у 36% больных. Пациентам, резистентным к монотерапии, была предложена комбинированная терапия обоими препаратами различного действия.

Через 12 недель при комбинированной терапии препаратами Сибутрамин и Орлистат у пациентов с ожирением уже отмечалось статистически достоверное снижение всех антропометрических данных: ИМТ 31,8±2,71 кг/м2(Д 4,2 кг/м2), ОТ 91,05±6,64 см(Д 7,05 см), вес 92,5± 12,04 кг(Д 7,5 кг).

В течение последующих 60 недель наблюдения и медикаментозного лечения с применением комбинированной терапии отмечалось снижение массы тела, что предполагает дальнейшую стабилизацию веса тела: ИМТ 27,7±2,11 кг/м2 (Д 9,2 кг/м2), р<0,05, веса

86,3±12,41 (А 16,0 кг), р<0,05, ОТ 88,2±4,94 см (А 13,4 см), р<0,05, ОБ 100,8±2,9 см (А 7,4 см), р<0,05, ОТ/ОБ 0,88±0,04, р<0,05.

По данным проведенного исследования в результате лечения ожирения достоверно снизились масса тела и показатели абдоминального ожирения у всех исследуемых пациентов, которые получали различную медикаментозную терапию, как монотерапию препаратами Сибутрамин или Орлистат, так и комбинированную терапию. Однако при анализе данных нужно отметить, что при достоверно одинаковых антропометрических данных на старте результаты в конце лечения оказались различными в зависимости от назначенной терапии.

К концу периода медикаментозного лечения (через 84 недели) более значимое снижение всех антропометрических данных отмечалось у группы пациентов с ожирением, получающих комбинированную терапию: до 5% снижение массы тела отмечалось у 5 пациентов (14%), на 5% и более - у 31 пациента (86%), из них на 10% и более отмечалось у 26 пациентов (72%), тогда как у пациентов, получающих монотерапию, количество пациентов, снизивших массу тела на 10% и более, значительно меньше: у пациентов при монотерапии Сибутрамином -19 пациентов (56%), при монотерапии Орлистатом - 13 пациентов (43%).

Состояние гормонального статуса у пациентов с ожирением до начала лечения.

В результате комплексного обследования пациентов с ожирением были выявлены нарушения показателей уровней ТТГ, кортизола и пролактина выше пределов нормальных значений. У 40% (40 человек) больных с ожирением (ИМТ 37,6±2,9 кг/м2) были установлены нарушения показателей уровней этих гормонов, которые нуждались в дальнейшей верификации диагноза. 18 человек (18%) из этих обследованных больных характеризовались нарушением показателей всех трех гормонов.

1 з

Среди этих больных наиболее частым нарушением было повышение уровней тиреотропного гормона ТТГ - у 36 % (36 пациентов), что свидетельствовало о гипофункции щитовидной железы. Более того, у 16% отмечалось (16 пациентов) изолированное повышение уровня ТТГ. У 2 пациентов при повышенном уровне ТТГ было выявлено сочетанное повышение уровней пролактина.

На втором месте по частоте выявляемое™ находились больные с гиперпролактинемией 22 % (22 пациента), у 2% было выявлено повышение пролактина и ТТГ, у 2% имела место изолированная гиперпролактинемия.

На третьем месте по частоте встречаемости находились пациенты с гиперкортизолемией, из которых только 2 пациента имели изолированное повышение уровня кортизола.

Пациенты с повышенным уровнем ТТГ.

Пациенты с повышенным уровнем ТТГ(п=36) (средний возраст по группе 38,8±8,3 лет) характеризовались выраженным ожирением (ИМТ в среднем по группе составил 37,40±2,94 кг/м2, исходный вес составил 104,7±13,3 кг), висцерального характера: ОТ у женщин составил 100,42±3,69 см у мужчин -103,80±1,10см, ОТ/ОБ у женщин 0,92±0,03, у мужчин -0,97±0,02.

При анализе объективного осмотра и инструментального обследования пациентов с повышением гормона ТТГ у 7 пациентов (уровень ТТГ 15,09±3,43 МЕ/ мл (N=0,3-5,0 МЕ/мл), уровень св.ТЗ 8,4±0,6 МЕ/ мл(№= 10-21 МЕ/мл), св.Т4 9,1±0,6 МЕ/мл (N=11-23 МЕ/мл), были отмечены характерные для гипотиреоза жалобы, на УЗИ щитовидной железы у пяти пациентов из семи были выявлены признаки хронического тиреоидита, у двух остальных пациентов- увеличение щитовидной железы в объеме. Этим пациентам был поставлен диагноз гипотиреоз, была назначена терапия тиреоидными гормонами с последующей рекомендацией коррекции веса на фоне стойкой

компенсации гипотиреоза. Таким образом, эти пациенты выбыли из статистического анализа.

У оставшихся 29-ти пациентов (уровень ТТГ 8,93±0,68 МЕ/мл (N=0,3-5,0 МЕ/мл), уровень св.ТЗ 14,6±1,1 МЕ/ мл (N=10-21 МЕ/мл), св.Т4 17,3±1,9 МЕ/мл (N=11-23 МЕ/мл) органной патологии со стороны щитовидной железы не было выявлено. Этим пациентам был поставлен диагноз субклинический гипотиреоз, и рекомендовано первичное снижение массы тела, с последующим рассмотрением, в случае необходимости вопроса о назначении специфического лечения.

Пациенты с гиперпролактинемией.

Исходно пациенты с гиперпролактинемией (п=22) характеризовались выраженным ожирением (ИМТ в среднем по группе составил 37,60±3,06 кг/м2), висцерального характера ОТ у женщин составил 101Д9±4,19 см, у мужчин -102,6±2,79 см, ОТ/ОБ у женщин 0,92±0,03, у мужчин -0,97±0,02.

При более детальном рассмотрении всей группы пациентов с гиперпролактинемией - у 7-и из 22-х уровень пролактина в среднем составил 1851,8±173,84 МЕ/мл. При дополнительном исследовании (МРТ гипофиза) у трех из семи пациентов были выявлены объемные образования. У данной группы пациентов отмечались клинические проявления гиперпролактинемии. Этим пациентам было назначено специализированное лечение агонистами дофамина. Соответственно, они были исключены из статистического анализа. Остальным пациентам было предложено продолжать комплексную терапию ожирения с динамическим наблюдением и контролем антропометрических данных и гормонального статуса.

Пациенты с гиперкортизолемией.

Исходно пациенты с гиперкортизолемией (п=20) на старте характеризовались выраженным ожирением (ИМТ 37,50±3,04 кг/м2), висцерального характера ОТ у женщин составила 100,68±3,86 см, у

мужчин - 106,20±5,59 см, ОТ/ОБ у женщин 0,91±0,03, у мужчин -0,97±0,02. На основании полученных данных имеется прямая корреляционная зависимость (коэффициент корреляции 0,15, р< 0,05) уровня кортизола от ИМТ у исследуемых пациентов с андроидным ожирением.

У 4 пациентов при компьютерной томографии надпочечников были выявлены объемные образования надпочечников. Этим пациентам было рекомендовано консультация хирурга о решении вопроса об оперативном лечении, и они были исключены из статистического анализа.

Данные объективного осмотра и инструментального обследования у остальных 16 пациентов с гиперкортизолемией не выявили органной патологии на уровне надпочечников и гипофиза. Установленные нарушения были расценены как функциональные на фоне выраженного и длительного ожирения, в связи с чем, этим больным была предложена комплексная программа снижения веса. Эти больные были поставлены на диспансерный учет с последующим наблюдением в динамике, на фоне коррекции веса.

Состояние гормонального статуса у пациентов с ожирением после 96 недель лечения.

Пациенты с повышенным уровнем ТТГ.

Через 24 недели комплексного лечения удалось добиться статистически достоверного снижения всех антропометрических данных у 63% пациентов с ожирением. Так же был произведен анализ динамики уровней ТТГ и было установлено, что уровень ТТГ снизился значительно по сравнению с исходными величинами (с 8,93 ± 0,68 МЕ/мл до 5,38±1,03 МЕ/мл (Д 3,55). Так как уровни св. ТЗ и св. Т4 были в пределах нормы, пациентам было предложено продолжать лечение ожирения по соответствующей схеме без назначения специфического лечения с тщательным анализом состояния в динамике и с последующим

контролем всех антропометрических данных и уровня тиреоидных гормонов.

Через 48 недель динамического наблюдения у 78% пациентов с ожирением на фоне подобранной терапии было выявлено статистически достоверное улучшение всех антропометрических показателей. ИМТ в среднем по группе снизился с 37,40+2,94 кг/м2 до 32,40±2,75 кг/м2 (Д 5,0), р<0,05., ОТ с 100,89±3,64 см до 94,50±3,40 см (А 6,39 см), р<0,05. На этом фоне была выявлена положительная динамика снижения уровня ТТГ. Показатели снизились по сравнению с исходными с 8,93 ± 2,28 МЕ/мл до 4,74±1,23 МЕ/мл (А4,19), р<0,05.

При повторном объективном и инструментальном обследовании органной патологии со стороны щитовидной железы не было выявлено, поэтому пациентам было предложено только продолжать комплексную терапию по снижению веса с последующим осмотром, измерением всех антропометрических данных и контролем уровня ТТГ в динамике.

Через 96 недель наблюдения пациентов с повышенным уровнем ТТГ, отмечалось не только снижение ИМТ и ОТ: ИМТ с 37,40±2,94 кг/м до 31,1±2,00 кг/м2 (Д 6,3), р<0,05, ОТ с 100,89±3,64 см до 89,64±3,86см (Д 11,25см), р<0,05, но и значительное снижение уровня гормона ТТГ с 8,93 ± 2,28 МЕ/мл МЕ/мл до 3,01±1,93 МЕ/мл (5,92), р<0,05.

Всем пациентам было рекомендовано продолжать контролировать массу тела правильным питанием и усилением физической нагрузки для стабилизации веса тела, а также проходит обязательный осмотр у врача-эндокринолога 1 раз в 24 недели для контроля состояния уровня ТТГ.

нед нед иед нед

Рис.1. Динамика снижения уровня ТТГ за период лечения ожирения.

Пациенты с гиперпролактинемией.

Через 24 недели комплексного лечения пациентов с гиперпролактинемией удалось добиться статистически достоверного снижения массы тела у 61% пациентов. Был произведен анализ динамики уровней пролактина и было установлено, что отмечалось статистически достоверное снижение гиперпролактинемии по сравнению с исходными значениями: с 789,10 ± 126,56 МЕ/мл до 476,75 ± 176,42 МЕ/мл (Д 312,35).

Через 48 недель динамического наблюдения у 76% пациентов с ожирением на фоне подобранной терапии ожирения было выявлено статистически достоверное улучшение всех антропометрических показателей. Динамика ИМТ в среднем по группе составила с 37,60±3,06 кг/м2 до 32,80±2,84 кг/м2 (Д 4,8), р<0,05, ОТ с 101,41±4,00 см до 95,06±3,53 см (Д 6,35 см), р<0,05. На этом фоне была выявлена положительная динамика уровней пролактина. Показатели снизились по сравнению с исходными и составили с 789,10 ± 126,56 МЕ/мл до 340,48±179,45 МЕ/мл (Д 448,62), р<0,05. Объективное и инструментальное обследование в динамике не выявило никакой органной патологии со стороны гипофиза. С учетом полученных данных,

у пациентов с гиперпролактинемией подобранная комплексная терапия ожирения была продолжена до 96 недель.

Через 96 недель комплексного лечения пациентов с ожирением и с гиперпролактинемией отмечалось статистически достоверное снижение как антропометрических данных, так и уровней пролактина: так ИМТ снизился с 37,60±3,06 кг/мг до 31,30±2,09 кг/м2 (А 6,3), р<0,05, ОТ - с 101,41 ±4,00 см до 90,50±3,71см (Д 10,91см), р<0,05, пролактин -с 789,10 ± 126,56 МЕ/мл до 240,44±153,29МЕ/мл (Д 548,66), р<0,05.

Всем пациентам было рекомендовано продолжать контролировать вес тела, соблюдать правильное питание для стабилизации массы тела, а также дальнейшее наблюдение и повторный осмотр у эндокринолога каждые 24 недели, повторное дополнительно обследование, как лабораторное, так и МРТ головного мозга (прицельно гипофиз).

Рис.2. Динамика снижения уровня пролактина за период лечения ожирения.

Пациенты с гиперкортизолемией.

Мы наблюдали больных в динамике на фоне коррекции массы тела и оценивали изменения показателей кортизола. Через 24 недели комплексной медикаментозной терапии с изменением образа жизни удалось добиться статистически достоверного снижения массы тела у 64% пациентов. На этом фоне отмечалось статистически достоверное

снижение уровней кортизола. Все пациенты с гиперкортизолемией продолжали лечение только ожирения.

Через 48 недель ведения пациентов с гиперкортизолемией на фоне подобранной терапии отмечалось статистически достоверное улучшение всех антропометрических показателей у 76% пациентов. Динамика ИМТ в среднем по группе составила с 37,50±3,04 кг/м2 до 34,70±2,91 кг/ м2 (Д 2,8), р<0,05. На этом фоне была статистически значимая динамика уровня кортизола: средний показатель снизился по сравнению с исходным с 354,74±80,59 нг/мл до 203,56±83,20 нг/мл (Д 151,18), р<0,05. В связи с этим, учитывая, положительную динамику не только по снижению массы тела, но и по снижению уровня кортизола, пациенты продолжали комплексную терапию ожирения.

Через 96 недель отмечалось статистически достоверное снижение ИМТ, ОТ, ОБ. Так, ИМТ в среднем по группе снизился с 37,50±3,04 кг/м2 до 33,8±3,17 кг/м2 (Д 3,7), р<0,05, ОТ -с 101,60±4,58 см до 90,69±3,95см (Д 10,99см), р<0,05.

При рассмотрении состояния уровня кортизола на фоне лечения ожирения через 96 недель было отмечено снижение уровня у всех пациентов с ожирением с 354,74±80,59 нг/мл до 162,93±75,66 нг/мл (Д 191,81 нг/мл). Пациентам было предложено наблюдение у эндокринолога с соблюдением ■ рекомендаций для дальнейшей стабилизации массы тела, а также дальнейшее наблюдение и повторный осмотр у эндокринолога каждые 24 недели, повторное дополнительное обследование, как лабораторное (уровень кортизола в крови), так и УЗИ надпочечников, при необходимости повторная компьютерная томография или МРТ надпочечников.

на старте через 24 через 48 через 72 через 96

нед нед нед нед

Рис.3. Динамика снижения уровня кортизола за период лечения ожирения.

ВЫВОДЫ.

1. При всестороннем комплексном обследовании пациентов с выраженным и длительным ожирением у 40% были выявлены различные нарушения гормонального статуса. Сочетанное повышение уровней ТТГ, пролактина и кортизола было установлено у 28% пациентов. 60% этих нарушений носило вторичный характер по отношению к ожирению, 40% было обусловлено органной патологией.

2. В результате комплексного медикаментозного лечения ожирения с применением Ксеникала через 12 недель удалось достичь снижения массы тела на 5% и более у 23 пациентов (80%), из них более чем на 10% снизилась масса тела у 1 пациента (3%). Через 84 недели медикаментозного лечения у всех пациентов сохранялась достигнутая динамика веса: отмечалось снижение массы тела на 5% и более у 25 пациентов (83%), из них на 10% и более у 13 пациентов (43%).

3. При анализе достигнутых результатов через 12 недель было выявлено снижение массы тела у пациентов, получающих комплексную терапию ожирения с применением Меридиа, на 5% и более у 16 пациентов (47%), более чем на 10% у 1 пациента (3%). Через 84 недели подобранного лечения у всех пациентов сохранилась положительная динамика снижения массы тела: на 5% и более у 28 пациентов (83%), из

них на 10% и более у 19 пациентов (56%).

2 1

4. Применение комбинированной медикаментозной терапии резистентным к снижению веса тела пациентам привело к повышению эффективности через 12 недель лечения: было выявлено снижение массы тела на 5% и более у 21 пациента (59%), из них на 10% и более у 4 пациентов (11%). Через 84 недели лечения у пациентов, получающих комбинированную терапию, эффективность снижения массы тела сохранилась: вес снизился на 5% и более у 31 пациента (86%), из них на 10% и более у 26 пациентов (72%).

5. Программа эффективного снижения массы тела приводила к достоверно положительной динамике уровней ТТГ, кортизола и пролактина у пациентов, исходно характеризующихся вторичньми по отношению к ожирению эндокринными нарушениями.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В целях проведения адекватного лечения пациентов с длительным и выраженным ожирением рекомендуется комплексное лечение ожирения с применением медикаментозной терапии.

2. Для пациентов резистентных к монотерапии и с сопутствующими субклиническими нарушениями гормонального статуса целесообразно рекомендовать лечение ожирения комбинацией двумя препаратами различного действия сибутрамин и орлистат.

3. У больных с выраженным и длительным ожирением для выявления развития эндокринной патологии целесообразно проводить исследование гормонального статуса до начала лечения, а также в динамике наблюдения.

4. При выявлении у пациентов с выраженным и длительным ожирением эндокринных нарушений функционального характера целесообразно дальнейшее комплексное лечение ожирения до назначения специфического лечения.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Аметов A.C., Демидова Т.Ю., Круглова E.JI. Значимость сочетанной медикаментозной терапии ожирения (ксеникал и меридиа) в снижении веса и динамике нарушений функции тиреоидной, гонадотропной и надпочечниковой систем. //XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» тезисы докладов. -2008г.-стр.482.

2. Демидова Т.Ю., Круглова Е.Л. Влияние ксеникала на динамику индекса массы тела и функциональных нарушений тиреоидной, надпочечниковой и гонадотропной систем при ожирении. //XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» тезисы докладов. - 2008 г.- стр.501.

3. Демидова Т.Ю., Круглова E.JI. Роль меридиа в терапии ожирения и восстановлении функционального состояния тиреоидной, гонадотропной и надпочечниковой систем. //XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» тезисы докладов. -2008г.- стр.502.

4. Демидова Т.Ю., Круглова Е.Л. Динамика гормональных нарушений функционального характера на фоне выраженной регрессии висцеральной жировой ткани при лечении пациентов с ожирением. // Русский медицинский журнал. - 2009 г. -№ 7 - стр.46-48.

5. Демидова Т.Ю., Круглова Е.Л. Ожирение, как ключевая и модифицируемая причина развития сахарного диабета 2 типа. // Русский медицинский журнал. - 2009 г. - №5 - стр.38-40.

6. Демидова Т.Ю., Круглова Е.Л. Возможность повышения эффективности снижения массы тела у первичнорезистентных к фармакотерапии больных ожирением. // Медицина критических состояний. - 2009 г. - №6 - стр.55-56.

7. Демидова Т.Ю., Иванова Л.П., Круглова Е.Л. Динамика гормонального статуса у пациентов с ожирением на фоне длительного

непрерывного комбинированного лечения.//Вестник последипломного образования. - 2008 г. - №8 - стр.67-69.

Заказ № 193. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз. Отпечатано в ООО «Петроруш». г.Москва, ул.Палиха 2а.тел.250-92-06 www.postator.ru

Актуальность проблемы.

Современная медицина рассматривает ожирение как самостоятельное, многофакторное, хроническое, рецидивирующее заболевание, требующее серьезного лечения с позиции доказательной медицины и под контролем врача- Ожирение за последние годы стало острейшей медико-социальной проблемой современности. Многие исследователи называют ожирение «эпидемией XXI века» [59]. Высокая распространенность этого заболевания обусловлена урбанизацией, снижением физической активности и доступностью пищи. По сведениям ВОЗ, опубликованным в 2003 г., около 1,7 млрд. человек на нашей планете имеют избыточную массу тела или ожирение [6]. Его распространенность достигает 20% среди населения экономически развитых стран. По прогнозам экспертов ВОЗ, при сохранении существующих темпов роста заболеваемости уровень ожирения к 2010 году увеличится в среднем еще на 8%, а к 2025 году в мире будет насчитываться более 300 млн. человек с этим диагнозом. В странах Западной Европы до 20% мужчин и 25% женщин имеют избыточную массу тела либо ожирение. Несомненным лидером по распространенности ожирения являются США: избыточная масса тела отмечается у 60% населения, ожирение - у 27%. В Великобритании в 1990 году избыточную массу тела имели 33% мужчин и 24% женщин, ожирение встречалось соответственно у 6 и 8%. Уже через 10 лет в этой стране лишний вес имели до 40% мужчин и 27% женщин, ожирение - 13% мужчин и 16% женщин. До недавнего времени частота ожирения в таких странах, как Япония и Китай, была достаточна низка. В последние годы японские ученые отмечают, что темпы роста этого заболевания приобретают характер цунами. В Китае избыточный вес имеет 24,5% населения, ожирение-3%, что вызывает крайнюю обеспокоенность медиков, учитывая численность населения этой страны в целом.

Результаты выборочных исследований, проведенных в России, позволяют предположить, что в настоящее время не менее 30% трудоспособного населения нашей страны имеют избыточную массу тела и 25%-ожирение. Так, по данным С. А. Бутровой, 30-40% женщин и 10-20% мужчин в России болеют ожирением, но реальная распространенность ожирения среди мужчин выше, что обусловлено низкой обращаемостью.

Проблема ожирения в сочетании с различными метаболическими нарушениями находится в центре внимания современной медицинской науки и здравоохранения, поскольку приводит к развитию целого ряда тяжелых заболеваний, снижающих качество жизни и повышающих уровень смертности среди трудоспособного населения. По сообщениям экспертов ВОЗ, от заболеваний, связанных с ожирением, только в Европе ежегодно умирает 320 тысяч человек. Учитывая катастрофический рост распространенности ожирения и тяжелых ассоциированных с ним заболеваний, чрезвычайно актуальным является поиск путей профилактики, стратегии и тактики лечения ожирения.

Ожирение - это хроническое заболевание обмена веществ и, как любое другое хроническое заболевание, требует проведения лечебных мероприятий на протяжении всей жизни. В настоящее время эффективность лечения больных ожирением остается чрезвычайно низкой, поскольку большинство больных худеют очень медленно, занимают пассивную позицию на этапе стабилизации сниженной массы тела. Немаловажную роль при этом играет недооценка обеими сторонами - лечащим врачом и пациентом 4 личностного фактора не только в процессе лечения ожирения, но и изменения образа жизни в целом. Эффективность участия больного в лечении зависит от длительной стойкой мотивации и владения навыками, необходимыми в повседневном управлении своим заболеванием.

Для достижения этих целей высоко эффективным представляется тактика постоянного наблюдения пациентов с ожирением у врача-эндокринолога по месту жительства. В связи с возобновлением диспансеризации населения в каждой городской поликлинике открыт кабинет доврачебного контроля. Целью этого кабинета является выявление хронических заболеваний у обследуемых пациентов, а также профилактика их развития. Пациентам определяют уровни гликемии, холестерина, измеряют вес, рост и рассчитывают индекс массы тела (ИМТ). При выявлении отклонений от нормы данных исследований пациенты направляются на консультации к узким специалистам. Для пациентов, чей ИМТ о превышает 25 кг/м , предусмотрена консультация врача-эндокринолога в связи с риском развития нарушений углеводного и жирового обмена. В результате комплексного дифференцированного подхода, когда врач-эндокринолог определяет тип и выраженность ожирения у обследуемого, пациенты с первичным ожирением обязательно подвергаются постановки на диспансерный учет. Это влечет за собой обязательные диспансерные явки пациентов 1 раз в 3-4 недели, в рамках которых проводится динамический контроль антропометрических данных и лабораторных исследований. В процессе обследования формируется тактика и стратегия лечения ожирения у пациента. Подобный подход в организации поликлинической службы очень эффективен в борьбе с ожирением. Обязательные амбулаторные осмотры 1 раз в 3-4 недели позволяют поддерживать и контролировать стойкую мотивацию у пациентов с ожирением.

Неуклонный рост избыточной массы тела и ожирения обусловлен несоответствием эволюционно сложившихся нейрогормональных и метаболических механизмов поддержания энергетического гомеостаза с образом жизни и питанием современного человека. Известно, что гормональные, и в частности, нейроэндокринные нарушения наряду с генетическими факторами, индивидуальными особенностями питания могут играть определенную роль в развитии ожирения. В то же время, некоторые из этих расстройств могут развиваться уже вторично по мере увеличения массы тела и, следовательно, снижение массы тела способствовало бы ликвидации гормонально обусловленных проявлений заболевания (Ю.И.Яшков, Л.И.Винницкий, М.В.Поройкова, 1998 г.).

С учетом имеющихся данных значительный интерес представляет более углубленное изучение состояния гормонального статуса у больных с длительным и выраженным ожирением. Особенно значимо изучение показателей уровней гормонов, влияющих на жировой и углеводный обмены, у пациентов в динамике лечения ожирения.

Цель исследования. Целью настоящего исследования являлось изучение возможности повышения эффективности лечения пациентов с выраженным и длительным ожирением при комбинации двумя препаратами различного действия, а также изучение гормонального статуса у пациентов в динамике лечения ожирения.

Задачи исследования.

1. Выявить характер и частоту встречаемости эндокринных нарушений у пациентов с выраженным и длительным ожирением.

2. Изучить в динамике (исходно и каждые 12 недель в течение 96-ти недель наблюдения) клинические и антропометрические показатели у пациентов с выраженным и длительным ожирением на фоне комплексной терапии ожирения.

3. Изучить в динамике (исходно и каждые 24 недели в течение 96-ти недель наблюдения) гормональные показатели у пациентов с длительным ожирением на фоне снижения веса тела.

4. Провести сравнительный анализ эффективности лечения пациентов с ожирением в зависимости от применяемой фармакотерапии.

5. Изучить эффективность применения комбинации сибутрамина и орлистата в комплексной программе снижения веса тела у пациентов с длительным и выраженным ожирением, резистентных к монотерапии.

Научная новизна.

1. Впервые к группе пациентов с выраженным и длительным ожирением, резистентным к снижению веса тела, применен новый подход к лечению ожирения - комбинация двух препаратов сибутрамина и орлистата, что повысило эффективность снижения массы тела на 15,6 % у 36% больных.

2. Впервые проведено сравнительное изучение эффективности различной фармакотерапии для лечения ожирения, и показано, что комбинация двух препаратов сибутрамина и орлистата приводит к снижению веса тела более чем на 5,1% по сравнению с монотерапией.

3. Установлено, что снижение веса тела у пациентов с выраженным ожирением и эндокринными нарушениями функционального характера более чем на 10%, приводит к снижению уровней исследуемых гормонов без назначения специфического лечения.

Практическая значимость.

1. Показано, что для пациентов с выраженным ожирением резистентным к монотерапии, целесообразно рекомендовать применение комбинации двух препаратов сибутрамина и орлистата, что приводит к снижению веса тела более чем на 15% через 72 недели лечения.

2. Установлено, что на фоне лечения выраженного и длительного ожирения двумя препаратами сибутрамина и орлистата повышается эффективность снижения веса тела более чем на 5,1%, чем при монотерапии, что может способствовать улучшению качества лечения ожирения в практическом здравоохранении.

3. Показана целесообразность исследования гормонального статуса у пациентов с ожирением для выявления эндокринных нарушений на доклиническом уровне для предотвращения развития эндокринной патологии при прогрессировании ожирения.

4. Целесообразно проводить оценку гормональных показателей у пациентов в динамике лечения выраженного и длительного ожирения.

Связь работы с научными программами, планами, темами.

Диссертационная работа выполнена в рамках Национального проекта «Диспансеризация населения» на кафедре эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования» Росздрава, а также на базах ГП №72 г. Москвы и ГП №1 г. Люберцы.

Личный вклад .соискателя.

Автор лично изучала и анализировала сведения медицинской документации. Проводила клинический осмотр пациентов для научного исследования, антропометрические измерения, участвовала в комплексном лабораторно-инструментальном обследовании, определяла терапевтическую и диагностическую тактику, оценивала эффективность проводимого лечения. Самостоятельно создавала базу данных и статистическую обработку результатов.

Внедрение результатов исследования.

Результаты и выводы проведенного исследования внедрены в практику работы эндокринологического отделения в НУЗ ЦКБ №1 ОАО РЖД, а также в работу ГП№72 ЮВАО г. Москвы и в работу Люберецкой городской поликлиники №1.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава» и сотрудников 1-го и 2-го эндокринологического отделения НУЗ ЦКБ №1 ОАО РЖД 26 февраля 2009 г.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 7 работ в отечественной печати, 2 из них в изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 101 странице и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 107 ссылок (в т.ч. на 69 отечественных и 38 зарубежных публикаций). Диссертация иллюстрирована 9 таблицами и 12 рисунками.

выводы.

1. При всестороннем комплексном обследовании пациентов с выраженным и длительным ожирением у 40% были выявлены различные нарушения гормонального статуса. Сочетанное повышение уровней ТТГ, пролактина и кортизола было установлено у 28% пациентов. 60% этих нарушений носило вторичный характер по отношению к ожирению, 40% было обусловлено органной патологией.

2. В результате комплексного медикаментозного лечения ожирения с применением Ксеникала через 12 недель удалось достичь снижения массы тела на 5% и более у 23 пациентов (80%), из них более чем на 10% снизилась масса тела у 1 пациента (3%). Через 84 недели медикаментозного лечения у всех пациентов сохранялась достигнутая динамика веса: отмечалось снижение массы тела на 5% и более у 25 пациентов (83%), из них на 10% и более у 13 пациентов (43%).

3. При анализе достигнутых результатов через 12 недель было выявлено снижение массы тела у пациентов, получающих комплексную терапию ожирения с применением Меридиа, на 5% и более у 16 пациентов (47%), более чем на 10% у 1 пациента (3%). Через 84 недели подобранного лечения у всех пациентов сохранилась положительная динамика снижения массы тела: на 5% и более у 28 пациентов (83%), из них на 10% и более у 19 пациентов (56%).

4. Применение комбинированной медикаментозной терапии резистентным к снижению веса тела пациентам привело к повышению эффективности через 12 недель лечения: было выявлено снижение массы тела на 5% и более у 21 пациента (59%), из них на 10% и более у 4 пациентов (11%). Через 84 недели лечения у пациентов, получающих комбинированную терапию, эффективность снижения массы тела сохранилась: вес снизился на 5% и более у 31 пациента (86%), из них на 10% и более у 26 пациентов (72%).

5. Программа эффективного снижения массы тела приводила к достоверно положительной динамике уровней ТТГ, кортизола и пролактина у пациентов, исходно характеризующихся вторичными по отношению к ожирению эндокринными нарушениями.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В целях проведения адекватного лечения пациентов с длительным и выраженным ожирением рекомендуется комплексное лечение ожирения с применением медикаментозной терапии.

2. Для пациентов резистентных к монотерапии и с сопутствующими субклиническими нарушениями гормонального статуса целесообразно рекомендовать лечение ожирения комбинацией двумя препаратами различного действия сибутрамин и орлистат.

3. У больных с выраженным и длительным ожирением для выявления развития эндокринной патологии целесообразно проводить исследование гормонального статуса до начала лечения, а также в динамике наблюдения.

4. При выявлении у пациентов с выраженным и длительным ожирением эндокринных нарушений функционального характера целесообразно дальнейшее комплексное лечение ожирения до назначения специфического лечения.