Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Эффективность диспансеризации постоянного контингента населения в предупреждении и раннем выявлении рака шейки матки

РГ5 ОД

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ? РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР им. Н.Н.БЛОХИНА

На правах рукописи

САВИНОВА Елена Борисовна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДИСПАНСЕРИЗАЦИИ ПОСТОЯННОГО КОНТИНГЕНТА НАСЕЛЕНИЯ В ПРЕДУПРЕЖДЕНИИ И РАННЕМ ВЫЯВЛЕНИИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

14.00.14 онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2002

Работа выполнена в Центральной клинической больнице Медицинского Центра Управления Делами Президента РФ

Научные консультанты: Действительный член РАМН, д.м.н., профессор Кулаков В.И.

Действительный член РАН, д.м.н., профессор Трапезников Н.Н.

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор В.П. Козаченко

Академик РАМН, д. м. н, профессор В.Н. Серов

Доктор медицинских наук, профессор Г.Г. Матякин

Ведущая организация - Российский научный центр рентгенорадиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится « »..... 2002 г. на заседашш

Специализированного совета Д.001.17.01 по защите диссертаций на степень доктора наук при Онкологическом научном центре РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Онкологического научного центра РАМН.

Автореферат разослан 1 марта 2002 г.

Ученый секретарь , . ■ , , л

- у, 5 ¡4,-, -

специализированного совета, у (У / • ' ' , ^ ■■ " - -

кандидат медицинских наук Ю.В.Шишкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Заболеваемость раком шейки матки (P11IM) в большинстве стран мира занимает 5-6 место среди всех форм рака у женщин. РШМ составляет около 10% в структуре злокачественных новообразований репродуктивных органов или 4-6% всех злокачественных опухолей женщин. Среди органов репродуктивной системы РШМ занимает третье место после рака молочной железы и рака эндометрия.

Ежегодно в мире около 470 ООО женщин заболевают и 300000 умирают от РШМ (Parkin et а!.. 1995), в 1998г заболело 371200 женщин (Parkin et al., 1999).

В России в течение последних двух десятилетий ежегодно выявляется до 15 тысяч первичных пациенток, заболевших РШМ.

Заболеваемость женского населения России злокачественными опухолями шейки матки в целом снижается, однако четко прослеживается рост заболеваемости среди молодых женщин в возрастной группе до 40 лет. Особенно заметно повышение заболеваемости у женщин до 29 лет. Эффективность лечения и качество жизни пациенток непосредственно зависят от своевременной диагностики опухоли и мониторинга течения заболевания.

Шейка матки - орган легко доступный для обследования и наблюдения. Она является удобной моделью для изучения этапов развития злокачественного процесса. РШМ - это форма рака, относящаяся к визуальным формам, и для ее выявления существует целая система профилактических осмотров.

Проблема ранней диагностики РШМ остается нерешенной, несмотря на наличие, казалось бы, реальных возможностей своевременного выявления этой формы рака. Неудовлетворительные показатели ранней диагностики РШМ объясняются недостатками в организации активного выявления заболевания, т.е. диспансеризации, и низкой эффективностью массовых профилактических осмотров женщин.

Цитологический метод является одним из основных методов в диагностике предопухолевых и других злокачественных процессов в женских половых органах. Цитологические заключения в 79-93% случаев совпадают с результатами морфологических исследований влагалищной части шейки матки (В. П. Прилепская, Н.И. Кондриковссоавт., 2000).

В настоящее время РШМ рассматривается как вирус-индуцированная злокачественная опухоль. При РШМ в 95% случаев обнаруживается ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) (Bosch et al., 1995, Kristensen et al., 1996).

Вирусная гипотеза является ключевой концепцией этиопатогенеза РШМ, центральное место в которой занимает вирус папилломы человека (ВПЧ), обладающий наибольшим онкогенным потенциалом и являющийся его основным экзогенным фактором (IARC, 1995).

Дальнейшее совершествование скрининговых программ даст возможность улучшить показатели раннего выявления РШМ. Как известно, цитологический скрининг снизил заболеваемость и смертность от РШМ в каждой стране, где была внедрена соответствующая программа (Hakama М. 1986; Smas М. et al., 1992; Сагайдак В.Н., Комарова Л.Е., 1994). Тем не менее, цитологический метод исследования не является совершенным, так как ошибки метода, равные 5-40%, охватывают как безобидную вирусную пролиферацию, так и подлинных предвестников рака (Davison J.M., Marty J.J, 1994; Sprenger E. et al., 1996).

Среди клиницистов нет единогласия в отношении тактики лечения начальных стадий плоскоклеточных интраэпителиальных поражений.

В Медицинском центре при Президенте РФ многие годы существует уникальная система ежегодной диспансеризации прикрепленных пациенток с обязательным гинекологическим осмотром, кольпоскопией и цитологическим скринингом. При длительном наблюдении за постоянным контингентом пациенток своевременное выявление и адекватное лечение предопухолевых заболеваний дало высокие результаты.

Эта работа посвящена обсуждению результатов диагностики и эффективности лечения дисплазий и РШМ у постоянно наблюдаемой группы населения. Обобщение результатов более чем 40-летнего наблюдения за пациентками с РШМ, анализ эффективности лечения и оправданности диагностических и лечебных мероприятий внесет вклад в решение ряда дискуссионных вопросов и тем самым будет способствовать прогрессу в изучении ранней диагностики и адекватности лечения РШМ.

Цель исследования

Совершенствование организационных форм раннего выявления рака шейки матки и состояний, предшествующих его возникновению, на основании оценки возможностей современной диагностики.

Задачи исследования

1. Определить роль лечебно-профилактических мероприятий, проводимых в Медицинском Центре при диспансеризации постоянного контингента в течении длительного периода времени.

2. Провести анализ состояний, предшествующих развитию злокачественных новообразований шейки матки, в условиях длительной диспансеризации.

3. Провести углубленный сравнительный анализ заболеваемости, качества медицинской помощи больным РШМ и динамики заболеваемости в Медицинском Центре.

4. Выявить клинически значимые критерии для выбора тактики лечения пограничных состояний эпителия шейки матки и микроинвазивного рака.

5. Сформировать группы пациенток, требующих углубленного обследования с целью выявления заболеваний, предшествующих раку.

6. Провести анализ возможностей ранней и своевременной диагностики РШМ в условиях длительного скрининга (на опыте МЦ за период с 1940 по 2000 г.г.).

7. Провести анализ эффективности лечения РШМ в зависимости от стадии заболевания и объема лечения.

8. Проанализировать причины смерти больных РШМ и оценить показатели выживаемости и смертности в зависимости от этих причин.

9. Уточнить организационно-методические вопросы по совершенствованию методов диспансеризации, лечения и дальнейшего наблюдения женщин с РШМ.

Научная новизна

Впервые изучены и обобщены возможности ранней диагностики злокачественных новообразований шейки матки у постоянно наблюдаемой группы населения в течение длительного времени.

Впервые в практике отечественного здравоохранения подробно изучены тенденции заболеваемости, выживаемости и смертности от РШМ, оцениваемые как

критерии эффективности скрининга диспансеризируемого контингента за длительный период времени (1940-2000 г.г.).

Выделена группа женщин повышенного риска развития РШМ, определена необходимость постоянного углубленного мониторинга состояния эпителия шейки матки в этой группе.

Выявлена четкая закономерность вероятности развития повторных злокачественных опухолей других локализаций у больных РШМ (которая в 14 раз выше, чем в популяции).

Впервые изучена динамика скорректированной выживаемости больных РШМ, как одного из наиболее трудно получаемых критериев эффективности скрининга.

Изучены причины смерти больных РШМ.

Научно-практическая значимость

Для практического здравоохранения намечены реальные направления по формированию групп пациенток повышенного риска развития РШМ и наблюдения за больными предопухолевыми заболеваниями шейки матки.

Обоснована необходимость внедрения полимеразной цепной реакции (ПЦР) с целью выявления онкогенных типов вирусов папилломы человека (ВПЧ) при диспансеризации населения, что, в сочетании с цитологическим контролем за состоянием эпителия шейки матки, обеспечит более надежную возможность выявления предопухолевых заболеваний и РШМ на ранних стадиях.

Внедрение результатов в практику

Результаты работы внедрены в практическую деятельность учреждений Медицинского Центра: Центральную клиническую больницу, Объединенную больницу с поликлиникой, поликлинику МЦ, поликлиники №1, №2, №220, поликлинику при ЦКБ; в методику преподавания врачам последипломного обучения учебно-научного центра МЦ УД Президента РФ; студентам факультета фундаментальной медицины МГУ.

Апробация работы

Диссертация апробирована на совместной научной конференции врачей Центральной клинической больницы, учебно-научного центра и поликлиник МЦ 27 декабря 2001 г. Основные положения диссертации доложены на VII-om Всероссийском Конгрессе "Человек и лекарство" (март, 2000 г.) и на Юбилейной конференции, посвященной 25-летию Обьединенной Спецбольницы с поликлиникой (декабрь, 2001г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ.

Объем и структура рзботы

Диссертация состоит из введения, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, включающего 74 отечественных и 254 зарубежных источника литературы.

Работа изложена на 263 страницах машинописного текста, содержит 93 таблицы и 17 рисунков.

Исследование выполнялось в соответствии с планом научно-исследовательских работ Медицинского Центра Управления Делами Президента РФ.

Выражаю искреннюю благодарность профессору постоянному консультанту Медицинского Центра по проблеме онкогинекологии Шуваевой Н.И. Благодаря ее непосредственному участию, в Медицинском Центре были открыты и активно развиваются новые перспективные направления в онкогинекологии. Успехи в печении наших пациенток являются непосредственным результатом ее плодотворного многолетнего труда. Надеюсь, что дальнейшая работа с Наталией Ивановной будет способствовать решению еще многих практических и научных проблем.

Материал и методы исследования

В работе были использованы следующие методы: клинический (осмотр, бимануальное исследование), кольпоскопический, цитологический и ультразвуковой методы, метод компьютерной томографии, метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), гистологический и статистический. В качестве критерия оценки статистической значимости использован критерий - коэффициент Стьюдента, выживаемость рассчитана по методу Каплана-Мейера. Различия кривых выживаемости оценивались по критериям Вилкоксона и Кокса. Для обработки полученных результатов исследования использовался статистический пакет "Statistica for Windows" и "Execel for Windows".

В работе использовались данные историй болезни, эпикризов, амбулаторных карт, карт диспансерного наблюдения 698 больных. Из них 115 больных дисплазиями шейки матки различной степени тяжести и 583 больных РШМ.

Уникальность лечебных учреждений Медицинского Центра состоит в том, что на протяжении многих лет в них проводятся диспансерные осмотры прикрепленного контингента населения. Диспансеризация выполняется по строго установленным правилам и с четкой периодичностью.

Диспансерное обследование организуется по двум группам контингента:

1. Первичное диспансерное обследование (ДОИ) - обследование лиц, впервые прикрепляемых к поликлиникам.

2. Повторное диспансерное обследование (ДО-2) - периодическое, с определенной частотой, наблюдение лиц, уже состоящих на медицинском обслуживании в поликлиниках.

ДО-1 и ДО-2 заключаются во всестороннем и углубленном исследовании состояния здоровья пациентов с использованием комплекса современных и наиболее эффективных методов клинической, инструментальной и лабораторной диагностики. Они осуществляются по раздельным, дифференцированным по полу и возрасту программам, включающим перечень обязательных лабораторно-инструментальных методов диагностики.

Диспансерные обследования могут также проводиться в условиях стационара. В скрининговую программу врача гинеколога входит гинекологический осмотр, кольпоскопия (КС), цитологическое исследование мазков из цервикального канала и с поверхности шейки матки, ультразвуковое исследование матки и придатков не

реже 1 раза в год (Методические рекомендации по организации и проведению диспансерного обследования взрослого контингента, 1999).

Завершающим этапом является оценка результатов обследования, в том числе состояния шейки матки, взятие на активное наблюдение женщин, у которых были выявлены фоновые заболевания и дисплазии эпителия шейки матки, подлежащие динамическому наблюдению и лечению. Во всех поликлиниках МЦ принята единая система скрининга РШМ. Имеется преемственность и единая тактика лечения дисплазий и РШМ во всех поликлиниках и стационарах МЦ.

Собственные исследования

Для выполнения поставленных в работе задач были изучены результаты обследования, лечения и последующего наблюдения 115 больных дисплазиями шейки матки различной степени тяжести (CIN I - CIN III). Группу наблюдения составили женщины с дисплазиями шейки матки в возрасте от 24 до 82 лет, лечившиеся за период с 1995 по 2001 г. Среди пациенток со всеми формами дисплазий преобладали больные в возрасте 30-49 лет. Средний возраст составил 48,5 лет. Из 115 пациенток у 28 (24,3%) была обнаружена легкая степень дисплазии, у 33 (28,7%) - средняя степень и у 54 (47,0%) была выявлена тяжелая форма дисплазии (рис.1).

Распределение больных дисплазиями и РШМ по степени тяжести и стадиям в Медицинском Центре

Дисплазия

Рак

Легкая

II-IV стадии - 27%

Рис. 1

Изучена вся группа больных РШМ и дана оценка результатов эффективности скрининга РШМ в МЦ за более чем 50-летний период наблюдения, начиная с 1940-х годов по 2000 год включительно.

За этот период в МЦ диагностировалось, лечилось, наблюдалось всего 583 больных РШМ. Диагноз РШМ был подтвержден морфологически у 100% больных.

Все случаи заболеваний РШМ из числа контингента МЦ прослежены до настоящего времени. Уточнены обстоятельства выявления опухоли, её стадии, характер лечения, причины смерти всех больных, установлены все случаи снятия с учета из поликлиник МЦ, проведен мониторинг течения опухолевого процесса до возникновения рецидива или генерализации процесса, выявлены развившиеся повторные опухоли у больных РШМ.

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского контингента МЦ РШМ занимает 7-ое ранговое место после злокачественных новообразований молочной железы, кожи, легкого, желудка, ободочной кишки и почки.

Отмечается стабильное снижение доли впервые выявленных больных РШМ в структуре заболеваемости женщин (в 1975-1980 г.г. - 4,6%, в 1995-2000 г.г. - 2,5%).

В МЦ в целом отмечается тенденция снижения заболеваемости и смертности от РШМ (рис.2).

Заболеваемость и смертность раком шейки матки в МЦ (1975-2000 г.г.)

Н* 100 тысяч женщин

5Я,7

^32,5 Заболеваемость

^22,5

3.2 18 9 Смертность

т 35 2,1 1,9

--

1975-78 1979-03 1984-88 19(9-92 1993-95 1996-00 _ _

Рис.2

Возраст больных РШМ колебался от 23 до 85 лет, средний возраст заболевших за весь период исследования составил 52,1 (51,1<->53,1) года. Наибольшее число заболеваний выявлено у женщин 40-59 лет (55%). До 50 лет РШМ был диагностирован у 260 женщин (45%), а после 50 лет - у 323 (55%). У больных старше 70 лет РШМ был выявлен в 9,9% случаев. Четко прослеживается тенденция к снижению среднего возраста заболевших.

У 84 (14,4%) молодых женщин (до 40 лет) была выявлена I стадия, из них 1а была у 72 женщин. Этот контингент больных требует особо пристального внимания в плане проведения индивидуального лечения. Этим больным возможно выполнение органосохраняющих операций, направленных на сохранение менструальной и детородной функций (таб.1).

Таблица 1

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ ПО СТАДИЯМ И ВОЗРАСТУ

ВОЗРАСТНЫЕ ГРУППЫ СТАДИИ

1а 16 II III IV

До 30 лет 14(4,4%) 1 (0,9%) 1 (1.1%) - -

30-39 лет 58(18,4%) 11 (9,9%) 10(11,2%) 1 (1,9%) 1 (6,7%)

40-49 лет 90 (28,5%) 37 (33,3%) 19(21,3%) 13 (25%) 4 (26,7%)

50-59 лет 64 (20,3%) 36 (32,4%) 37 (41,6%) 16 (30,8%) 3 (20%)

60-69 лет 60(19,0%) 21 (18,9%) 10(11,2%) 13 (25%) 5 (33,3%)

70 лет и старше 30 (9,4%) 5 (4,5%) 12(13,6%) 9 (17,3%) 2(13,3)

ВСЕГО-583 316(100%) (54,1%) 111 (100%) (19,0%) 39 (100%) (15,4%) 52 (100%) (8,9%) 15 (100%) (2,6%)

Начальные этапы плоскоклеточного РШМ и предшествующие ему заболевания) могут возникнуть в любом возрасте. При микроинвазивном раке больные

моложе 40 лет составляют 22%. Выявлена отчетливая тенденция омоложения Зольных РШМ за последнее десятилетие.

Заболеваемость раком шейки матки в возрастных группах 29-29 и 30-39 лет в МЦ На 100 тысяч (1975-2000 Г.Г.)

женщин

Рис.3

Анализ динамики заболеваемости позволил выявить имеющиеся тенденции и сделать прогноз ежегодных показателей заболеваемости РШМ. Для расчетов использовался модуль "Экспоненциальное сглаживание и прогнозирование" пакета Statistica в среде Windows. Выявлена четкая закономерность - у молодых женщин до 40 лет чаще диагностируется микроинвазивный РШМ. В группе больных старше 50 лет - чаще выявляются опухоли других стадий. Это не противоречит современной концепции развития РШМ в течении длительного периода времени, в который эпителий проходит этапы от дисппазий до рака. Эту особенность можно использовать для ранней диагностики опухоли, более тщательно обследуя молодых женщин.

Данные распределения больных РШМ по стадиям заболевания демонстрируют эффективность диспансеризации в МЦ. Больные la стадией заболевания составили большинство - 316 (54,2%). В целом I стадия была выявлена у 73,2% (427 больных).

Спецификой данного материала является, то что большое число больных РШМ выявлено при прохождении диспансерного обследования - 406 (69,6%) пациенток. Эти больные не предъявляли каких-либо жалоб. У них заболевание было выявлено активно (таб. 2).

Таблица 2

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ГРУППЫ БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ ПО СТАДИЯМ И ОБСТОЯТЕЛЬСТВАМ ВЫЯВЛЕНИЯ

СТАДИИ ВСЕГО Обстоятельства выявления

Активное При обращении с жалобами

la 316 (54,2%) 259 (82%) 57 (18%)

16 111 (19,0%) 73 (65,8%) 38 (34,2%)

II 89(15,3%) 53 (60,0%) 36 (40,0%)

III 47 (8,1%) 19(40,4%) 28 (59,6%)

IV 20 (3,4%) 2(10,0%) 18 (90,0%)

Всего: 583 (100%) 406 (69,6%) 177 (30,4%)

При проведении скрининга микроинвазивный РШМ был выявлен активно у 259 (82%) больных, при обращении больных с жалобами — у 57 (18%), при 16 стадии — у 73 (65,8%) и у 38 (34,2%) соответственно. Доля активно выявленных больных снижается при более поздних стадиях процесса. Больные с запущенными стадиями нередко игнорировали диспансеризацию, не соблюдали периодичность осмотров, что приводило к позднему выявлению заболевания.

По данным H.H. Трапезникова и Е.М. Аксель (2001 г.) в России в 1999 году РШМ на профилактических осмотрах был выявлен у 23,2% больных. По стадиям РШМ в России в 1999 году распределен следующим образом: I+II стадия - 57,5%, III стадия - 28,5%, IV стадия - 11,1% и у 2,9% стадия не установлена. Для сравнения в 1985 году в России при профилактических осмотрах диагностировано 38,7% больных РШМ.

Средний возраст заболевших, выявленных в МЦ, ниже на 3-4 года, чем в Москве и России. Средний возраст умерших от РШМ в МЦ значительно выше, чем в Москве и России (на 8-9 лет), что свидетельствует о более раннем выявлении заболевания и адекватном лечении.

Особенно существенны различия в доле больных РШМ, выявленных активно (т.е. при прохождении диспансеризации в МЦ и при профилактических осмотрах в Москве и России).

Разительные отличия наблюдаются при сравнении данных выявления РШМ в ранних стадиях (I+II): в МЦ 90,8%, а в Москве и России - 54,9 и 57,5% соответственно. И как следствие этого, доля запущенных форм (III+IV) РШМ в МЦ в 4 раза ниже, летальность на 1-ом году с момента установления диагноза в 6-7 раз меньше. Эти сравнительные данные говорят о явных преимуществах диспансерного метода, разработанного и внедренного в МЦ.

По гистологическому строению РШМ был представлен в большинстве случаев плоскоклеточным раком (534 случая - 91,6%), из них плоскоклеточный неороговевающий рак был у наибольшего числа больных (320 - 54,9%). В 7,7% обнаружен рак, развившийся из железистых структур слизистой оболочки (аденокарцинома), и в редких случаях встречались саркомы шейки матки.

В табл.3 представлены методы лечения РШМ в МЦ за весь период исследования. Основными методами лечения были хирургический и лучевой.

Таблица 3

МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ

Методы лечения Число больных %

Хирургический 277 47,5

Комбинированный (хирургический +лучевой) 131 22,5

Только лучевой 160 27,4

Химиотерапевтический 15 2,6

Всего 583 100

У 277 больных хирургический метод применялся как самостоятельный, а у 131 больной в сочетании с лучевой терапией. Лучевой терапия в лечение РШМ использовалась в 49,9% случаев.

Взгляды на радикализм лечения менялись по мере накопления результатов научных исследований, проводимых в мире за этот период времени.

До 1980-х годов чаще применялись радикальные хирургические вмешательства или комбинированное лечение в сочетании с хирургическим компонентом даже при минимальных опухолях.

С 1990-х годов в МЦ начали выполняться органосохраняющие операции при РШМ la стадии.

Лучевая терапия была проведена у 291 женщины (около 50%). Как самостоятельный метод лечения РШМ - у 160 больных (27,4%), как дополняющий хирургическое лечение у 131 больной. В большинстве случаев (107 или 32%) это была послеоперационная лучевая терапия.

Химиотерапия проводилась у 15 (2%) больных РШМ как паллиативное лечение при IV стадии заболевания. В 8 случаях проводилась монохимиотерапия, и у 7 больных - полихимиотерапия.

После окончания первичного лечения за больными РШМ проводилось тщательное наблюдение в поликлиниках МЦ с обязательным применением цитологического контроля. В последние 5-6 лет проводится иммунокоррегирующая поддерживающая терапия. Короткий период наблюдения за этими больными не дал возможности реально оценить отдаленные результаты этого лечения и влияние его на возникновение рецидивов РШМ.

Генерализация РШМ имела место у 53 (9,6%) больных. Средний период до возникновения рецидива во всей группе равен 46,6 месяцам. У половины из них время до возникновения рецидива равнялось 30 месяцам (2,5 годам). В нашем наблюдении самый длительный период до возникновения рецидива был равен 264 месяцам или 22 годам. У 8 больных с la стадией (2,5%) РШМ также было выявлено наличие рецидива заболевания. Средний период до возникновения рецидивов заболевания в этой группе больных составил 55 месяцев (4,6 года).

За весь период исследования умерло 155 женщин с установленным диагнозом РШМ. Из них от прогрессирования РШМ за этот же период умерло 53 больных. Точное установление причин смерти позволило определить долю умерших от других причин, не связанных с прогрессированием РШМ. От других причин умерло 97 больных РШМ. Причем, надо отметить, что у 33 больных причиной смерти явилась вторая опухоль, развившаяся на фоне излеченного РШМ (у каждой пятой умершей). Пять больных умерло от осложнений лечения.

Средний возраст умерших больных РШМ составил 70,3 года (68,3<->72,4) года. В скобках указан 95% доверительный интервал распределения возраста умерших. Причем, минимальный возраст умерших больных в этой группе составил 36 лет, а максимальный - 94 года. Медиана возраста умерших - 74 года.

В процессе длительного наблюдения за группой больных РШМ после лечения, у 77 (13,3%) были выявлены повторные злокачественные новообразования. Наиболее часто (у 24,7%) встречался базальноклеточный рак кожи, рак молочной железы, ободочной кишки и легкого. Средний период до возникновения вторых опухолей

составил 11 лет. Третьи опухоли у больных РШМ развились у 11 женщин, средний период до возникновения третьих опухолей составил 2,8 года. Установлено, что развитие повторных злокачественных опухолей у больных РШМ возникает в 14 раз чаще, чем в популяции.

Одной из задач исследования являлось сравнительное изучение клинических проявлений дисллазий и начальных форм РШМ.

В сравнительном аспекте были изучены менструальная и генеративная функции больных дисплазиями и микроинвазивным раком. По всем изученным критериям статистически достоверных различий между группами не выявлено (р>0.05). однако было установлено, что в обеих группах имелся большой процент женщин с поздним менархе (19% 15-16 лет).

Раннее начало половой жизни (до 18 лет) было отмечено у одной трети больных дисплазиями и микроинвазивным РШМ. Сочетание позднего менархе и раннего начала половой жизни, по-видимому, следует рассматривать как неблагоприятный прогностический фактор. Возможно, неполноценный плоский эпителий шейки матки является более восприимчивым к вирусной инфекции и легко подвержен травматическим воздействиям.

Генеративная функция больных в обеих группах была реализована не полностью: 10% составили не рожавшие женщины, а у 50% больных в анамнезе были только одни роды.

Искусственное прерывание беременности имело место у 353 (81,8%) больных. Общее число абортов почти в полтора раза превосходило общее число родов. Среди всех больных в среднем на каждую женщину приходилось по 3,3 аборта. Кроме того, у небольшой группы больных - 19 (4,5%) в анамнезе были операции по поводу внематочной беременности. У 31 (7,3%) женщины производились оперативные роды - путем кесарева сечения.

Таким образом, полученные нами данные не противоречат общепринятому мнению о том, что большое число абортов, по видимому, является фактором риска возникновения РШМ. Статистически значимых различий между группами больных дисплазиями и РШМ не отмечено (р>0,05).

Более чем половина больных имели сопутствующие гинекологические заболевания. Из них у 10-13% женщин выявлены гиперпластические процессы эндометрия. У 21% больных выявлена фиброзно-кистозная мастопатия, у 8% больных в анамнезе производились различные гинекологические операции по

поводу миомы матки, кист яичников. Статистически значимых различий между группами больных дисплазиями и микроинвазивным РШМ не выявлено (р>0,05).

При изучении анамнеза особое внимание уделялось ранее проведенному лечению урогенитальных инфекций и лечению патологии шейки матки. Длительность заболевания урогенитальными инфекциями варьировала от нескольких дней до 3-х лет. Пациенткам периодически назначалась соответствующая терапия. Наибольший эффект от консервативной терапии получен у больных легкой степенью дисплазии шейки матки. У 12 из 28 больных легкой степенью дисплазии после проведенного противовоспалительного и противовирусного лечения при контрольном цитологическом исследовании признаков дисплазии не было обнаружено.

Отмечено, что на фоне длительно существующих инфекций степень дисплазии плоского эпителия усугублялась, что являлось показанием к применению более активных методов лечения.

В плане общих закономерностей развития опухолевого процесса в настоящее время особое внимание уделяется характеристике местных изменений, которые предшествуют развитию опухоли и рассматриваются как важный эндогенный фактор, способствующий развитию рака. К местным изменениям шейки матки предопухолевого характера относятся фоновые заболевания, которые характеризуются наличием избыточной клеточной пролиферации: так называемые псевдоэрозии (эктопии), лейкоплакии и полипы. В большинстве случаев фоновые заболевания носят вполне доброкачественный характер, а иногда могут рассматриваться как крайнее проявление нормы. Например, наличие псевдо-эрозий, которые представляют собой эктопии цилиндрического эпителия у молодых женщин, обусловлено физиологическими изменениями в организме, в частности, увеличением продукции половых гормонов.

При разборе анамнестических данных больных более чем у половины женщин (52%) выявлено наличие, так называемых, фоновых заболеваний, предшествующих возникновению дисплазии и РШМ (табл.4).

По срокам заболевания всех больных можно разделить на три группы: с длительностью заболевания до года, от двух до четырех лет и группу длительно существующих изменений - 5 и более лет. Группа с длительно существовавшими патологическими состояниями шейки матки составила 67,3% в группе больных РШМ 1а стадии и 46,7% в группе больных дисплазиями.

Таблица 4

Длительность фоновых заболеваний у обследованных больных дисплазиями и микроинвазивным раком шейки матки

Заболевание Число больных Из них с фоновыми забол. Длительность фоновых заболеваний

До 1 года 2-4 года 5 и более

Дисплазия 115 60 (52,2%) 15 (25%) 17 (28,3%) 28 (46,7%)

Микроинвазивный рак 316 162 (51,3%) 18 (11.1%) 35 (21,6%) 109 (67,3%)

Всего 431 222 (51,5%) 33 (14.9%) 52 (23,4%) 137 (61,7%)

Среди 431 больной дисплазиями и РШМ 1а стадии у 97 ранее предпринималось различное лечение, чрезвычайно многообразное по характеру воздействия лечебных факторов: медикаментозное, разные виды коагуляции, термические и физиотерапевтические воздействия.

Обращает на себя внимание то, что 38% (44 пациентки) больных дисплазиями шейки матки и 16,7% (53 больных) РШМ 1а стадии ранее подвергались инвазивным методам лечения по поводу различных заболеваний шейки матки (эрозия, лейкоплакия, дисплазия). Из инвазивных методов наиболее часто использовалась криодеструкция и диатермокоагуляция шейки матки (табл.5).

Исследуемые группы больных прослежены в течение длительного периода времени; дисплазии и микроинвазивный РШМ были выявлены через 5-10 лет после проведенных инвазивных методов лечения. В связи с внедрением современных методических установок выжидательная тактика все чаще заменялась проведением комплексного обследования, которое способствовало своевременному выявлению дисплазии и начальных форм рака.

При оценке субъективной симптоматики учитывались не только те жалобы, которые предъявляли пациентки, но и те, которые были выявлены путем тщательного опроса при диспансеризациии.

Таблица 5

Проведение предшествующих инвазивных методов лечения у больных дисплазиями и микроинвазивным раком шейки матки

Метод лечения Дисплазии Микроинвазивный Рак

Абс.ч. % Абс.ч. %

ДЭК 14 31,9 18 34,0

Крисдеструкция 21 47,7 24 45,2

Лазердеструкция 6 13,6 8 15,1

Конизация шейки матки (ножевая или электро) 3 6,8 3 5,7

ВСЕГО 44 100,0 53 100,0

При изучении клинических проявлений микроинвазивного рака у большинства больных не удалось выявить каких-либо отклонений в состоянии здоровья. Эти больные чувствовали себя практически здоровыми, не предполагали лечиться и проходили ежегодное диспансерное обследование с обязательным посещением гинеколога поликлиники.

Наши исследования показали, что при детальном изучении жалоб больных дисплазиями и микроинвазивным РШМ достоверных различий в их характере и длительности не выявлено (р>0,05). Однако, в процессе диспансерного обследования и длительного динамического наблюдения пациенток у 10% больных дисплазией и 14% микроинвазивным РШМ выявляются различные жалобы, требующие углубленного комплексного обследования. При разборе клинического материала большой интерес представляют обстоятельства выявления заболевания (табл.6).

Активно выявлено 97,4% дисплазий и 82% (259 случаев) больных микроинвазивным раком. Диспансеризация является необходимым условием для ранней диагностики РШМ.

Среди больных дисплазией у 20 (17%) при визуальном осмотре шейки матки каких-либо существенных изменений не отмечено, а у 95 больных (83%) была обнаружена гиперемия слизистой, что могло быть признаком вирусной инфекции. Такие больные подвергались более тщательному обследованию на наличие

инфекции, в том числе ВПЧ, и динамическому наблюдению. У 26 (23%) больных выявлялась лейкоплакия.

Таблица 6

Обстоятельства выявления больных дисплазией и микроинвазивным раком шейки матки

Заболевание Число больных Обстоятельства выявления

Обращение с жалобами Активно при Диспансеризации

Дисплазия 115 3 2,6% 112 97,4%

Микроинвазивный рак 316 57 18,0% 259 82,0%

У двух женщин обнаружены подозрительные на рак изменения, которые напоминали экзофитные образования, но при гистологическом исследовании оказались разрастаниями типа папилломы. Пальпаторные изменения среди больных дисплазией были в основном незначительные и встречались реже, чем у больных микроинвазивным раком.

У подавляющего большинства больных микроинвазивным раком изменения шейки, определяемые с помощью зеркал и двуручном гинекологическом исследовании, были сходны с доброкачественными фоновыми заболеваниями.

По нашим данным при кольпоскопическом обследовании больных дисплазией разной степени тяжести и начальными формами РШМ выявлялись существенные различия в состоянии плоского эпителия. При этом имеется четкая зависимость между выраженностью кольпоскопических изменений и степенью тяжести патологического процесса шейки матки (табл. 7).

При минимальных изменениях плоского эпителия преобладали малые кольпоскопические признаки, при более выраженных изменениях плоского эпителия - большие. При дисплазии легкой степени у 24 (85,7%) пациенток при кольпоскопии выявляли беловатый эпителий, нежную пунктацию или мозаику, тонкую лейкоплакию. При тяжелых дисплазиях и начальных формах РШМ у значительного

большинства пациенток (от 72 до 83%) при кольпоскопии были обнаружены: плотный белый эпителий, грубая пунктация, мозаика, толстая лейкоплакия.

Таблица 7

Выраженность кольпоскопических признаков при различных гистологических диагнозах

Г истологический Число Кольпоскопические признаки

Диагноз Случаев

Малые Большие

Дисплазия легкой степени 28 24 (85,7%) 4 (14,3%)

Дисплазия средней степени 33 18 (54,5%) 15 (45,5%)

Дисплазия тяжелой степени 54 15(27,8%) 39 (72,2%)

Микроинвазивный рак 316 52 (16,4%) 264 (83,6%)

ВСЕГО 431 109 (25,3%) 322 (74,7%)

При кольпоскопии в условиях диспансеризации обязательно используется Шиллер-тест. У всех больных с патологией эпителия шейки матки различных степеней тяжести отмечаются неравномерное поглощение йода или йод-негативные участки. Имеется закономерность - при дисплазии шейки матки легкой степени йод-негативные участки выявляются лишь у 9 из 28 (32,1%) больных, в то время как у пациенток с начальными формами РШМ йод-негативные участки выявляются в 82,4% (260 больных).

Для взятия цитологических мазков с поверхности шейки матки и из цервикального канала использовались специальные щеточки (cervix brash).

В таблице 8 представлены результтаты диагностики дисплазий и раннего РШМ с помощью цитологического метода у 431 больной.

В результате цитологического исследования шейки матки у 366 из 431 пациентки (84,9%) с гистологически верифицированными дисплазиями и микроинвазивным раком, были получены позитивные заключения.

У 65 больных (15,1%) цитологический диагноз был ложно отрицательным, что, по-видимому, связано или с неправильным забором материала, или неадекватной оценкой полученных данных. Можно отметить, что при тяжелых изменениях плоского эпителия шейки матки, цитологический диагноз чаще совпадал с гистологическим. В этих случаях ложноотрицательные цитологические результаты встречались реже.

Таблица 8

Результаты цитологической диагностики у больных при различных гистологических диагнозах

Цитологический диагноз

Гистологический Число Клетки без Клетки с Клетки с резко

диагноз случаев признаков признакам выраженными

атипии и атипии признаками атипии

Дисплазия легкой степени 28 26 (92,9%) 2 (7,1%) -

Дисплазия средней степени 33 15 (45,5%) 18 (54,5%) -

Дисплазия тяжелой степени 54 12 (22,2%) 36 (66,6%) 6 (11,2%)

Микроинвазивный рак 316 12 (3,9%) 136 (43,2%) 164 (51,9%)

ВСЕГО 431 65 (15,1%) 192 (44,5%) 174 (40,4%)

Сопоставление результатов цитологического и гистологического методов исследований показало обратную зависимость между числом ложноотрицательных результатов и степенью тяжести гистологических изменений. В ряде случаев (7%) имелись ложноположительные цитологические заключения.

Окончательный диагноз устанавливался после ножевой биопсии из участка шейки матки, выбранного при расширенной кольпоскопии или конизации. Для выбора адекватного лечения принималась во внимание ширина распространения патологического процесса, глубина инвазии в подлежащие ткани и особенности морфологической структуры опухоли.

За последнее время в целях выявления ВПЧ в МЦ был использован метод ПЦР. Мы располагаем результатами обследования с помощью ПЦР 67 пациенток с дисплазиями плоского эпителия разной степени тяжести и микроинвазивным РШМ. Возраст женщин колебался от 18 до 75 лет. Средний возраст составил 49 лет. У большинства обследованных женщин при визуальном или кольпоскопическом исследованиях определялись различного рода патологические изменения на шейке матки (шероховатость, мозаика, пунктация, немые йод-негативные зоны).

Уровень инфицированное™ ВПЧ коррелировал с наличием патологических изменений шейки матки, обнаруженных при кольпоскопии, числом беременностей, а также наличием смешанной генитальной инфекции (табл.9).

Таблица 9

Степень инфицированности ВПЧ-инфекцией больных дисплазиями и микроинвазивным раком шейки матки

Гистология Всего ПЦР+ ПЦР-

ДисплазияI степени 14 12 (86%) 2(14%)

Дисплазия II степени 9 7 (78%) 2 (22%)

Дисплазия III степени 11 10 (91%) 1 (9%)

Микроинвазивный рак 33 20 (61%) 13 (39%)

Обследованы 34 пациентки с различными видами дисплазии плоского эпителия шейки матки. 29 (85)% женщин с дисплазиями всех степеней тяжести были ВПЧ инфицированными. При ПЦР диагностике ВПЧ инфицирование было обнаружено: при дисплазии слабой степени у 86%, при средней - у 78%, а при выраженной - у 91% больных.

Методом ПЦР обследованы 33 пациентки с морфологически подтвержденным микроинвазивным РШМ. У 13 из них (65%) были выявлены ВПЧ 16 и 18 типов и их сочетания, у 7 - типа 31/33 (табл. 10).

Таблица 10

Типы вирусов, выявленные у больных дисплазиями и микроинвазивным раком шейки матки

Гистология Всего Тип вируса 16- Тип вируса

ПЦР+ 18 31-33

ДисплазияI степени 12 8 4

Дисплазия II степени 7 6 1

Дисплазия III степени 10 7 3

Микроинвазивный рак 20 13 7

Всего 49 34 15

Онкогенные типы ВПЧ 16/18 обнаружены у 34 (56%) обследованных больных, при этом при дисплазиях - в 72%, при РШМ - в 65% случаев. Различия статистически не достоверны (р>0,05). Выявленные типы 16/18 является неблагоприятным

фактором прогноза, так как вирусы этих генотипов относятся к высокоонкогенным.

По данным Сафронниковой Н.Р. с соавт., (2001), онкогенные типы ВПЧ обнаруживаются у 45-60% пациенток с микроинвазивным РШМ. Установлено, что наличие 16 и 18 типов ВПЧ в 4 раза повышает риск прогрессирования процесса в инвазивную карциному. Не идентифицированные генотипы не ассоциируются с возрастанием риска инвазии опухоли.

При изучении биоценоза влагалища обследованных женщин, отмечено наличие сопутствующей генитальной инфекции у каждой 2-ой инфицированной онкогенными типами ВПЧ (48,7%) и у каждой третьей (34,8%) инфицированной не онкогенными типами ВПЧ. При этом у четверти пациенток была выявлена сочетанная генитальная инфекция.

Нами проведено сравнительное изучение выявления ВПЧ по цитологическим признакам и методом ПЦР у 67 женщин (табл.11).

Таблица 11

Частота выявления ВПЧ у женщин по цитологическим критериям и молекулярно-генетическим (ПЦР) методом

Цитологический метод (выявление койлоцитов) ПЦР (определение ДНК вируса папилломы человека, без относительно генотипа вируса)

ВПЧ+ 13 больных(19,1%) ВПЧ - 54 больных (80,9%) ВПЧ+ 50 больных (75,2%) ВПЧ- 17 больных (24,8%)

Цитологические признаки ВПЧ были обнаружены у 13 (19,1%) больных. Ими являлись признаки койлоцитоза в виде многочисленных двуядерных и многоядерных образований, койлоцитов и дискератоцитов, имеющих место в эпителии, покрывающем влагалищную порцию ШМ. Наличие койлоцитоза патогномоничное для ВПЧ инфекции было определено только у каждой пятой больной. В клетках эпителия при тяжелой степени дисплазии койлоциты обычно отсутствовали. Так, у 54 (80,9%) больных цитологический метод ложно показал наличие вирусной инфекции. Элементы неспецифического эпидермального воспаления не определялись.

В тоже время методом ПЦР у 50 (75,2%) больных была выявлена ВПЧ инфицироаанность различными типами вирусов. Цитологических признаков наличия ВПЧ инфекции, несмотря на их инфицированность, не было обнаружено у 37 больных.

Таким образом, метод ПЦР является более информативным методом в выявлении ВПЧ инфекции, чем цитологический.

Общепринятой лечебной тактикой при выявлении ВПЧ инфекции у больных с легкой и средней степенью дисплазий эпителия шейки матки является обязательное назначение противовоспалительной и противовирусной местной терапии, наряду с назначением иммунокоррегирующей терапии и инвазивных методов лечения. Эта тактика была эффективна у 10 больных с легкой степенью и у 4 больных со средней степенью дисплазии плоского эпителия. При контрольном обследовании методом ПЦР у больных доказано излечение. При тяжелых формах дисплазий предпочтение отдавалось более радикальным методам лечения. Дополнительное назначение лекарственной терапии предупреждало развитие рецидива ВПЧ инфекции у этих больных.

Вместе с тем, по данным многочисленных исследований, проводящихся в последние годы, при применении этих методов лечения достаточно высока частота рецидивов, свидетельствующая о сохранении ВПЧ инфекции (от 6 до 51%). Это доказывает, что цитопатогенное действие ВПЧ на клетки у больных дисплазией эпителия шейки матки является, во-первых - неблагоприятным фактором прогноза заболевания, а во вторых - ВПЧ является одним из этиологических факторов, который способствует возникновению рецидива дисплазии и переходу последней в рак (Сафронникова Н.Р., 2001).

Небольшое число обследованных не позволяет сделать окончательные выводы, и указывает на необходимость продолжать исследование частоты инфицированности вирусом папилломы человека онкогинекологических больных до начала лечения, по окончании и в процессе наблюдения. Вопрос о значении фактора папилломовирусной инфицированное™ после радикального лечения больных РШМ требует детального изучения.

Полученные нами данные могут быть положены в основу концепции о необходимости ежегодного обследования больных группы риска на наличие вируса папилломы человека для проведения своевременного противовирусного лечения, с целью профилактики дисплазий и РШМ.

У подавляющего большинства больных дисплазиями и микроинвазивным раком визуальные и кольпоскопические изменения шейки матки были сходны с доброкачественными фоновыми заболеваниями. Для дифференциальной диагностики этих этапов развития опухоли необходимо получение информации на

клеточном и тканевом уровнях. Ниже приводится алгоритм обследования женщин с целью оптимизации процесса диагностики предопухолевых и начальных форм РШМ.

ПРИНЦИПЫ ДИСПАНСЕРИЗАЦИИ

I

ОСМОТР ГИНЕКОЛОГА

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

кольпоскопия

цитология

УЗИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЗАБОЛЕВАНИЯ НЕ ВЫЯВЛЕНО

ГРУППА ПОВЫШЕННОГО

ОНКОЛОГИЧЕСКОГО

РИСКА

ВЫЯВЛЕНО ЗАБОЛЕВАНИЕ

Рис.4

ГРУППА ПОВЫШЕННОГО

РИСКА РАЗВИТИЯ ЗАБОЛЕНИЙ ШЕЙКИ МАТКИ +

АКТИВНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ГИНЕКОЛОГА

ОСМОТР НЕ РЕЖЕ 1 раза в 3 месяца

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПЦР |

ИНСТРУМЕНТ. ИССЛЕДОВАНИЯ Биопсия

Дальнейшее наблюдение

Консервативное лечение

'адикальное лечение

Рис.5

При выборе адекватного лечения больных дисплазиями плоского эпителия шейки матки учитывались многие факторы. Основным критерием в выборе метода лечения являлась степень дисплазии плоского эпителия. Причем, при сочетании различных степеней дисплазий ориентировались на более тяжелую. Обязательно учитывался возраст больной, наличие у нее ВПЧ, родов в анамнезе, сопутствующих гинекологических заболеваний.

Так, для молодых, не рожавших женщин, выбрались наиболее щадящие способы лечения, всегда начиная лечение с местной противовоспалительной терапии. В таблице 12 представлены методы лечения дисплазий плоского эпителия шейки матки различных степеней тяжести.

Таблица 12

Виды лечения различных дисплазий шейки матки

Методы Легкая Средняя Тяжелая

Лечения дисплазия дисплазия Дисплазия

Местное

противоспалительное 14 3 3

лечение

Криодеструкция 10 6 2

Лазервапоризация 2 11 2

Диатермоконизация 1 4 7

Ампутация шейки матки 3 2 28

Экстирпация матки - 7 12

ВСЕГО 28 33 54

Лечение легкой степени дисплазии шейки матки наиболее щадящее. Оно часто ограничивалось лишь местной противовоспалительной и противовирусной терапией в сочетании с препаратами, улучшающими местный иммунитет и флору влагалища. Под влиянием консервативной терапии у 12 из 28 больных легкой степенью дисплазии отмечено регрессирование диспластических изменений.

Больные с дисплазией эпителия средней степени тяжести лечились чаще инвазивными методами, применялась лазерная деструкция эпителия влагалищной порции шейки матки.

При рецидивирующем течении дисплазии эпителия шейки матки средней степени тяжести, проводилось более радикальное лечение. Показания к инвазивным методам лечения и оперативному вмешательству расширялись.

В лечении больных дисплазией шейки матки тяжелой степени часто использовались оперативные вмешательства. Конизация, высокая ампутация шейки матки или экстирпация матки выполнены у 51 (89%) больной. Показанием к экстирпации матки у рожавших женщин являлась сочетанная гинекологическая патология (миома матки, аденомиоз, кисты яичников).

Адекватность лечения проверялась дальнейшим тщательным наблюдением за состоянием шейки матки. Периодически (1 раз в 3 месяца) контролировались цитологические мазки с поверхности шейки матки и из цервикального канала или из культи влагалища.

У 11 больных (9,5%) в процессе наблюдения возникли рецидивы дисплазии шейки матки, по поводу чего потребовалось более радикальное лечение.

У 3-х пожилых больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями в сочетании с тяжелой степенью дисплазии хирургическое лечение не проводилось в связи с его высоким риском. Применялось местное лечение и дальнейшее наблюдение.

Лечение больных РШМ проводилось по общепринятым схемам в зависимости от стадии распространения процесса, возраста больных и сопутствующих заболеваний.

В таблице 13 представлены сравнительные данные методов лечения больных РШМ в МЦ и России.

Таблица 13

Сравнительные данные методов лечения больных РШМ в МЦ и России

Методы лечения Число больных %в Россия,

МЦ 1999 год,%

Хирургический 277 47,5 15,7

Комбинированный 131 22,5 20,6

Лучевой 160 27,4 63,3

Химиотерапевтический 15 2,6 0,4

Всего 583 100,0 100,0

Операции различного объема при PLUM в МЦ были сделаны 408 больным (70% пациенток). У 160 женщин была проведена только лучевая терапия.

Обращают на себя внимание значительные различия в частоте использования хирургического и лучевого методов лечения больных РШМ. Так, в МЦ хирургический метод лечения использовался в 3 раза чаще, чем в России, а лучевой метод - в 2,5 раза реже. Эта разница является реальным отражением состояния проблемы ранней диагностики РШМ в МЦ и России. Преобладание ранних стадий РШМ в МЦ делает возможным и адекватным применение только хирургического метода лечения.

Особый интерес представляет возможность органосохраняющего лечения у молодых больных микроинвазивным раком. В настоящее время удовлетворительные отдаленные результаты экономного хирургического лечения микроинвазивного рака являются основанием для широкого внедрения этой тактики. С 1990-х годов в ЦКБ принята тактика выполнения органосохраняющих операций у молодых женщин с РШМ la ст.

Ниже приведены результаты органосохраняющих операции (так называемые organ-saving surgery for early forms of cervical carcinoma) у 47 больных, являющихся контингентом МЦ и длительно наблюдающихся в поликлиниках МЦ. Поставлена задача - на основании длительного мониторинга оценить не только выживаемость этих женщин, но и качество их жизни после лечения. Сохранение менструальной и генеративной функций является чрезвычайно важным показателем качества жизни больных РШМ.

В нашей работе важное значение придавалось клиническим критериям -прежде всего, возрасту больных. Возраст до 40 лет включительно рассматривается как возраст, в котором возможна реализация детородной функции. При лечении пациенток этого возраста мы стремились к максимально возможному сохранению функций женского организма и их трудовой активности.

Возрастное распределение женщин было следующим: до 25 - 14 женщин, 2529 лет-21 и 30-35- 12.

Глубина инвазии опухоли во всех случаях не превышала 3 мм, локализация опухоли - влагалищная порция шейки матки.

При выполнении органосохраняющих операций обязательно учитывался анамнез пациентки. Наиболее целесообразно выполнять эти операции женщинам, не имеющим других гинекологических заболеваний (эндометриоз, миомы матки, хронические воспалительные процессы), требующих длительного дополнительного лечения для реализации генеративной функции.

Заключительным и необходимым этапом в выборе объема операции у женщин с 1а ст. РШМ является осознанный риск, на который идет пациентка, подвергаясь органосохраняющему вмешательству. До сведения пациентки доводится необходимость постоянного комплексного обследования после лечения, особенно в первые 2 года после органосохраняющей операции.

Стандартным методом выполнения щадящей операции являлось выполнение операции высокой ампутации шейки матки с удалением 2/3 цервикального канала. Возможно лазерное или диатермоиссечение шейки матки. Обязательным условием являлось тщательное гистологическое исследование удаленной шейки матки.

У 11 пациенток было диагностировано наличие вируса папилломы человека и это было показанием к применению противовирусной терапии в до- и послеоперационном периоде.

Менструальная функция после органосохраняющих операций оставалась неизменной. У 2-х пациенток имели место атрезии цервикального канала в послеоперационном периоде. Проводилось бужирование цервикального канала культи шейки матки.

В первые два года, после проведенного органосохраняющего лечения по поводу РШМ 1а ст. больным настоятельно рекомендовали предохранение от беременности. Каждые 3 месяца с целью выявления возможных рецидивов РШМ проводился тщательный цитологический контроль.

Наибольший срок наблюдения за больными в нашем исследовании - 15 лет. За этот период имеются сведения о 14 наступивших беременностях, 11 из которых закончились своевременными родами путем кесарев а сечения. У всех этих больных проводилась соответствующая терапия, направленная на сохранение беременности.

У 2-х женщин произошли самопроизвольные выкидыши, у одной -

искусственный аборт.

Ни в одном случае до настоящего времени рецидивов заболевания отмечено

не было. Пациентки продолжают находиться под тщательным клиническим наблюдением с обязательным цитологическим контролем.

Надежная информация о причинах смерти больных РШМ и сроках возникновения рецидивов заболевания, позволила рассчитать наблюдаемую, скорректированную (учитывающую причину смерти только прогрессирование РШМ или осложнения лечения) и безрецидивную выживаемость. Наибольшая часть публикаций, посвященных результатам анализа выживаемости больных РШМ, основывается только на материалах отдельных лечебных учреждений или научно-

исследовательских центров, таким образом, не отражает истинной картины выживаемости всех больных в пределах определенной территории или популяции.

Скорректированная выживаемость, как правило, не определяется данными популяционного исследования из-за отсутствия адекватной информации о всех причинах смерти. При наблюдаемой выживаемости учитываются все случаи смерти больных, без уточнения причины. Наблюдаемая выживаемость значительно ниже скорректированной и она не может служить истинным критерием оценки эффективности лечения РШМ.

Получение безрецидивной выживаемости является результатом проведения мониторинга за всеми заболевшими РШМ за длительный период времени (рис 6).

На рисунке приводятся данные 5-летней, 10-летней, 15-летней, 20-летней, 25-летней выживаемости. Возможно получение 40 и 45-летней выживаемости.

Различия между двумя типами выживаемости (наблюдаемой или фактической и скорректированной) очень велики и статистически значимы, а между безрецидивной и скорректированной - практически отсутствуют.

На рисунках 7 и 8 приводятся данные скорректированной выживаемости больных РШМ по стадиям и обстоятельствам выявления за длительный период времени. Различия между этими двумя показателями весьма существенны.

Скорректированная, безрецидивная и наблюдаемая выживаемость больных РШМ без учета стадии и возраста (МЦ)

15 20 25 30 35 40 45 Время жизни, годы

50 55 60 Рис.6

Скорректированная выживаемость больных раком шейки матки в Медицинском центре по обстоятельствам выявления(1950-2000

1,00 0,98 0,96 0,94 0,92 0,90 0,88 0,8В 0,84 0,82 0,80 0,78

И

1 f-w

1 Л II

Диспа (серизас ля

I

......1

. .Qfip мцеыие.

0 6 10 16 20 26 30 ЗБ 40 46 60 Годы

Рис.7

Скорректированная выживаемость больных раком шейки матки в Медицинском Центре по стадиям( 1950 - 2000)

1,00 0,95 0,90 Л 0,85 0,80 0,75 0,70 0,65 0,60 0,55 0,50 0,45

---------------4—------------ 1-а стадия i

Vя..........4- -1 i l-b стадия

|Т i i

; 1 i

j \ 1

.....1 ■ ■■ i ц i

i 1 i

i 1 :

! «-П .... , > 1 стадий .................

i !_____________ . 1 ■

l i

О 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Годы

Рис.8

Стадия заболевания является основным прогностическим фактором для показателей выживаемости. Так 5-летняя скорректированная выживаемость при 1а

стадии 97%, при 11—IV стадиях 72%, в то время как наблюдаемая (фактическая) ниже - 93% и 68% соответственно. Разница возрастает у пациенток старших возрастных групп, где особенно велик риск смерти от других причин.

В таблице 14 видны значительные различия между основными показателями качества онкологической помощи больным РШМ в МЦ, Москве и России.

Таблица 14

Основные показатели состояния качества онкологической помощи больным рзком шейки матки □ МЦ, Москве и России

Основные показатели МЦ Москва (1999 г.) Россия (1999 г)

Морфологическая верификация диагноза 100% 96,1% 96,5%

Средний возраст заболевших (годы) 52,1 56,5 55,2

Средний возраст умерших (годы) 70,3 62,6 61,3

Доля больных, выявленных активно 77% 17,4% 23,2%

Ранние стадии (1+П) 90,8% 54,9% 57,5%

Запущенность (Ш+|\/ стадии) 9,2% 38,7% 39,6%

Летальность на 1-ом году с момента установления диагноза 3,4% 20,1% 21,5%

Средний возраст заболевших, выявленных в МЦ, ниже на 3-4 года, чем в Москве и России. Средний возраст умерших от РШМ в МЦ значительно выше, чем в Москве и России (на 8-9 лет), что свидетельствует о более раннем выявлении и адекватном лечении.

Особенно существенны различия в доле больных РШМ, выявленных активно (т.е. при прохождении диспансеризации в МЦ и при профилактических осмотрах в Москве и России).

Разительные отличия наблюдаются при сравнении данных выявления РШМ в ранних стадиях (1+Н): в МЦ 90,8%, а в Москве и России - 54,9 и 57,5% соответственно. И как следствие этого доля запущенных форм РШМ в МЦ в 4 раза ниже, летальность на 1-ом году с момента установления диагноза в 6-7 раз меньше. Эти сравнительные данные говорят о явных преимуществах диспансерного метода, разработанного и внедренного в МЦ.

ВЫВОДЫ:

1. Комплекс рациональных лечебно-профилактических мероприятий, проводимых в МЦ за длительный период времени при диспансеризации постоянного контингента, привел к значительному снижению показателей заболеваемости и смертности от РШМ. Стандартизованный показатель заболеваемости снизился за период с 1975-88 по 1989-2000 г.г. с 18,5 на 100 тысяч женщин до 12,8. Смертность соответственно с 3,2 до 1,7 на 100 тысяч женщин.

2. Выявлена отчетливая тенденция "омоложения" РШМ за последнее десятилетие. Определен прогноз дальнейшего роста заболеваемости у молодых женщин (до 40 лет).

3. Плоскоклеточные интраэпителиальные неоплазии и микроинвазивный РШМ -последовательный процесс канцерогенеза, клинические различия между ними минимальные. Своевременное выявление этапов развития этого процесса является основной задачей скрининга.

4. Условия диспансеризации в МЦ позволяют диагностировать РШМ в I стадии в 73,2% (в l-a стадии у 54,2% больных, в l-б - 19,0%). В России I+II стадии РШМ составляли в 1999 году 57,6%.

5. Данные клинического обследования показывают, что микроинвазивный рак нельзя назвать преклиническим. Каждая пятая пациентка с микроинвазивным РШМ обращается к врачу с различными жалобами, но большинство больных (82%) выявлены при активном обследовании и диспансеризации.

6. Определены клинические критерии для формирования группы повышенного онкологического риска развития РШМ: молодой возраст до 40 лет, позднее менархе, раннее начало половой жизни, наличие хронических воспалительных заболеваний гениталий и заболевания органов репродуктивной системы.

7. Проведенные исследования наличия ВПЧ у больных дисплазиями и РШМ позволяют рекомендовать внедрение метода ПЦР в обязательную скрининговую программу обследования сформированной группы больных повышенного риска.

8. Преобладание ранних стадий РШМ в МЦ делает возможным и адекватным применение только хирургического метода лечения у 47,5% больных РШМ, что в 3 раза выше, чем в России (в России в 1999 году у 15,7%).

9. Выявление РШМ в начальных стадиях дает возможность выполнения органосохраняющих операций при микроинвазивном РШМ у женщин молодого возраста. Такая тактика целесообразна, поскольку имеется возможность сохранения менструальной и реализации генеративной функций, что значительно улучшает качество жизни пациенток.

10. Наличие рецидивов даже при микроинвазивном РШМ, выявляемых при длительном мониторинге (2,5%), и частота развития злокачественных опухолей других локализаций у этой категории больных (в 14 раз чаще, чем в общей популяции) делает актуальным продолжение диспансеризации по схеме МЦ в течение всей жизни пациенток.

11.3а весь 60-летний период наблюдения из 583 женщин с установленным диагнозом РШМ умерло 155. 97 из них умерли от других причин, будучи

излеченными от рака. От лрогрессирования РШМ умерли 58 больных. Средний возраст умерших от РШМ составил 70,3 года ( в России в 1999 году 61,3 года ).

12. Индивидуальный подход к выбору тактики лечения в каждом конкретном случае, является целесообразным и дает высокие показатели скорректированной выживаемости (пятилетняя выживаемость составила 92%).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Анализ результатов лечения больных раком яичников, шейки и тела матки. Человек и лекарство. VII Российский национальный конгресс, апрель 2000 г., с.267. Соавт. Минченкова A.B., Денисов Л.Е., Виноградова H.H.

2. Результаты диагностики и лечения рака шейки матки в условиях диспансеризации в Медицинском центре. Сборник трудов IV Российской онкологической конференции, 21-23 ноября 2000 года, Москва, с. 254-255. Соавт. Одинцов C.B., Виноградова H.H.

3. Результаты диагностики и лечения рака шейки матхи в условиях диспансеризации в Медицинском центре. В сб. Новые информационные технологии в онкологической статистике. Всероссийский симпозиум, Санкг-петербург, 2001, с.45-47. Соавт. Виноградова H.H.

4. Оценка методов лечения больных раком шейки матки в Медицинском Центре. V Российская онкологическая конференция. Москва, ноябрь 2001 г., с. 104-105. Соавт. Антошечкина М.А. Виноградова H.H.

5. Результаты скрининга рака шейки матки в Медицинском Центре. Там же, с. 97-99. Соавт. Одинцов C.B., Виноградова H.H.

6. Клинические особенности раннего рака шейки матки в Медицинском Центре. Там же, с. 88-89. Соавт. Антошечкина М.А.

7. Эффективность ранней диагностики рака шейки матки в условиях постоянной диспансеризации. Человек и лекарство. VIII Российский национальный конгресс, апрель 2001 г., с. 137. Соавт. Николаев А.П., Виноградова H.H.

8. Эффективность ранней диагностики рака шейки матки в условиях диспансеризации. Кремлевская медицина, 4, 2001. С. 56-58. Соавт. Виноградова H.H.

9. Итоги выполнения органосохраняющих операций при ранних формах рака шейки матки. Актуальные вопросы клинической медицины. Юбилейный сборник ОСБП, М., октябрь, 2001, с.250-252.

10. Опыт выявления вирусов папилломы человека у больных с патологией шейки матки в Медицинском Центре. Там же, с. 252-253. Соавт. Потехин O.E., Феоктистова Е.Ю.

11 .Возникновение повторных опухолей у больных раком шейки матки. Человек и лекарство. VIII Российский национальный конгресс, апрель 2002 г., с. 171. Соавт. Антошечкина М.А. Виноградова H.H.

12. Отдаленные результаты органосохраняющих операций у больных микроинвазивным раком шейки матки в Медицинском Центре. Там же, с. 184.

13.ПЦР диагностика у больных дисплазиями и раком шейки матки в Медицинском Центре. Там же, с 384.

14. Сравнительная характеристика клинических проявлений дисплазий и раннего рака шейки матки. Кремлевская медицина, 1, 2002. С. 37-40.

15.Возможности сохранения менструальной и генеративной функции у больных микроинвазивным раком шейки матки. Кремлевская медицина, 1, 2002. С. 40-43.