Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Эффективность Д-пеницилламина и метотрексата при лечении ревматоидного артрита в зависимости от уровня ревматоидных факторов разных классов



с;

^ На правах рукописи

СИВОРДОВА ЛАРИСА КВГЕНЬКВНЛ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ Д-ПЕНИЦИЛЛАМИНА И МЕТОТРЕКСАТА ПРИ ЛЕЧЕНИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ УРОВНЯ РЕВМАТОИДНЫХ ФАКТОРОВ РАЗНЫХ КЛАССОВ

14.00.39 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание } ченой степени кандидата медицинских наук

Волгоград•!097

Работа выполнена в НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН и Волгоградской медицинской академии.

Научный руководитель: академик РАМН

А.Б.ЗБОРОВСКИЙ.

Научный консультант: кандидат медицинских наук

Б.В.З АВОДОВСКИЙ.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.А.ДАВЫДОВ ;

кандидат медицинских наук И. П. ГОН'ГАРЬ .

Ведущее учреждение: Ярославская государственная медицинская академия.

Защита состоится "/¿Г" ^¿Г_1997 г. в

_часов на заседания диссертационного совета

Д 084.54.01 Волгоградской медицинской академии по адресу: 400066, г.Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградской медицинской академии, Автореферат разослан " //Г 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

Ю.К.Филимонова

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Ревматоидный артрит (РА) благодаря своей чрезвьнайной распространённости является актуальной медико-социальной проблемой для всего мира. Одна из наиболее характерных особенностей патогенеза РА - наличие ревматоидного фактора (РФ). Кончен грация отдельных изотштов РФ тесно связана с особенностями клинической картины РА, с быстротой его прогрессировавши с развитием васкулитов, висцеральных поражений (Ь^а1а У., 1993).

Изучение проблемы своевременной диагностики и поиска новых методов эффективного лечения РА не только важно с точки зрения практической медицины, но и имеет огромное социально-экономическое значение

В настоящее время к арсенале врачей имеется широкий спектр лекарственных средств, использующихся при лечении больных РА. Но неясность этиологии и некоторых звеньев патогенеза ставит задачу излечения больных в категорию трудно разрешимых.

Постоянно происходит усовершенствование методов диагностики РА, в результате чего формируется всё более полное и объективное представление о причинах, возможных механизмах развития и путях лечебного воздействия на ревматические болезни в целом и на РА в частности.

Терапия ревматоидного артрита является важнейшей проблемой ревматологии, поскольку применение современных антиревматических препаратов часто не дает положительных результатов и приводит к многочисленным осложнениям. Недостаточная эффективность традиционно применяемых глюкокортикостероидов, нестероидных противовоспалительных

препаратов диктует необходимость разработки новых методов повышения эффективности базисной терапии РА, назначение которой рекомендуется сразу после постановки диагноза, но часто это не возможно из-за многочисленных противопоказаний и высокого риска развития побочных явлений для наиболее нуждающихся в них групп больных (Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1994). Особый интерес в связи с этим представляют препараты с доказанной высокой эффективностью при лечении РА и недостаточно исследованным механизмом действия.

Многие авторы, изучавшие действие базисных лекарственных средств на патогенетические механизмы РА, сравнивали их но степени эффективности и частоте развития побочных явлений, отрабатывали оптимальную схему терапии и дозировку препаратов. При анализе результатов этих исследований выявлено, что наилучшее соотношение эффективность / токсичность при рекомендуемых дозах и схемах имеют купренил (Д-пеницилламин) и метотрексат (Дормидонтов E.H., 1986, Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., 1993), поэтому данные препараты были отобраны для нашей работы.

С конца 80-х годов в мировой литературе появились сообщения об исследованиях уровня изотипов РФ при РА. Некоторые авторы отмечали связь того или иного клинического варианта РА с повышением класса РФ (Сейсенбаев А.Ш., 1987, Zlabinger G.J., 1990). Однако, мнения о воздействии терапии на уровень РФ различны и попыток прогнозирования эффективности базисных средств при РА методами математического моделирования в источниках литературы не найдено.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящего исследования являлась разработка метода повышения эффективности лечения ревматоидного артрита и индивидуализация показаний к назначению Д-пеницилламина и метотрексата.

Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать доступную модификацию иммунофермент-ного анализа для определения ревматоидных факторов, принадлежащих к классам иммуноглобулинов 0,А,М.

2. Исследовать зависимость содержания изотопов РФ у больных РА от клиническою варианта заболевания.

3.Сравни!1. эффектнвносгь терапии купренилом и меточрек-сатом с традиционно применяемыми методами лечения.

4. Оценить динамику клинических данных и титров РФ классов (},А,М в процессе лечения купренилом и метотрексатом.

5. С помощью математической обработки результатов выявить закономерность воздействия купренила и метотрексата на титры изотшюв РФ.

6. Разработать рекомендации по назначению купренила и метотрексата в зависимости от исходного спектра изотшюв РФ классов О. А, М.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые на большом клиническом материале было изучено влияние базисных средств (метотрексата и купренила) на динамику титров РФ классов О, А, М и созданы математические

модели, прогнозирующие эффективность базисной терапии РА. Выявлено, что при лечении купренилом и метотрексатом происходит выраженное снижение всех изотипов РФ, а при терапии нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и глюкокортшсостероидами (ГКС) отмечается достоверно меньшее снижение 1$»А-РФ и 1$>М-РФ, а 1§{5-РФ повышается. Наибольшая эффективность терапии купренилом и метотрексатом наблюдается при РА серопозитивном по ^М-РФ. Отмечена взаимосвязь уровня ]^-РФ и осложнений терапии купренилом.

Изучено влияние изотипов РФ на формирование вариантов РА с различными клиническими проявлениями. При повышении уровня ^в-РФ чаще поражаются сердечно-сосудистая система, щитовидная железа, слизистые оболочки, и диагносцируется васкулит. Высокий уровень ^М-РФ характеризует наличие патологии скелетной мускулатуры и щитовидной железы. Повышенный уровень 1§А-РФ наблюдается при поражении кожи.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

1. Разработаны рекомендации и математические модели по индивидуализации назначения купренила и метотрексата при ревматоидном артрите с прогнозированием и объективным контролем их эффективности.

2. Прогнозирование эффективности терапии купренилом и метотрексатом позволит повысить качество лечения ревматоидного артрита.

3. Дифференцировашое назначение купренила и метотрексата, учитывая наши рекомендации, может дать

значительную экономию финансовых средств за счет использования заведомо эффективных лекарственных препаратов.

ПА ЗАЩИТУ ВЫНОСИТСЯ ПОЛОЖЕНИЕ о возможности прогнозирования эффективности купренила и метотрексата при ревматоидном артрите, исходя из предварительных лабораторных исследований уровня щотипов ревматоидного фактора классов А,М,0.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликованы 3 печатные работы, 2 приняты в печать, в том числе 2-в международной печати, 1-в

центральной, 2-в местной.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные положения диссертации докладывались на XIV итоговой научной конференции молодых ученых Волгоградской медицинской академии (1997), итоговой научной конференции Волгоградской медицинской академии (1997), II Всероссийском съезде ревматологов (Тула. 1997), Украинском съезде ревматологов (Харьков, 1997), 10 симпозиуме Европейской лиги ревматологов (Вена, 1997).

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного тексча и состоит из введения, 7 глав, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 407 источников, в том числе 204 на русском и 203 на иностранных языках.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

Под нашим наблюдением находилось 105 больных с достоверным диагнозом РА из которых 83 женщины (79.05%), 22 - мужчины (20.94%) и 30 здоровых лиц в возрасте от 19 до 72 лет. Больных РА в возрасте до 20 лет было 4 человека (3,8 %), от 20 до 29 - 12 (11,43 %), от 30 до 39 - 21 (20%), от 40 до 49 - 22 (20,95 %), от 50 до 59 - 28 (26,67 %), старше 60 лет - 18 (17,14%). Средний возраст больных составлял в среднем 46,39 ± 1,35 лет. Мужчины до 60 лет и женщины до 55 лет составляли 82 человека, или 78,09% от общего числа больных, т.е. лиц трудоспособного возраста было большинство. В обследованной нами группе больных РА 35 человек являлись инвалидами 1-й или 2-й груш из них 26 — трудоспособного возраста (74,29 % от всех инвалидов).

Средняя длительность заболевания у больных составила 9,00 -± 0,75 года, причем у 14 (13,33%) из них выявлена продолжительность заболевания менее одного года, от 1 до 5 лет - у 31 (29,52 %), от 5 до 10 лег - у 25 (23,81 %), более 10 лет - у 35 (33,33 %).

Среди больных, находившихся под наблюдением, минимальную степень активности PA (I) имели 4 человека (3,81 %), среднюю (П) - 90 (85,71 %), максимальную (III) - 11 пациентов (10,48 %). Причем, среди пациентов II-III степени активности было 79 женщин (78,22 %).

Медленнопрогрессирующее течение диагностировано у 59 больных (из них 42 жешцины-71,19 % и 17 мужчин-28,81 %), а быстропрогрессирующее - у 46 пациентов (среди них 41 жешцина-89,13 % и 5 мужчин-10,87 %).

У большинства обследованных больных (91 человек -87,1%) с поражением проксимальных межфаланговых, пястно- и плюснефаланговых суставов РА протекал по типу полиартрита, остальные (14 человек - 12,9%) имели олигоартрит. В первой 1руппе преобладали поражения суставов кистей и стоп, лучезапястных, голеностопных, локтевых и коленных суставов, а также отмечались симметричность поражен »я, утренняя скованность, болевой синдром и припухлость околосуставных мягких тканей.

При определении степени поражения суставов рентгенологически, с выделением стадий по О^ешЬгоскег, у 4 пациентов имела место 0 стадия (3.81%), у 17 больных (16,19%) выявлена ! стадия заболевания, у 49 (46,67%) - П. \ 30 (28,57%)-Ш , у 5 (4,76%) - IV.

Нарушение функции суставов обнаружено \ 104 больных (99.05%). У 1 (0,95%) больного нарушения функции суставов не выявлено (ФНС- 0), у 15 (14,29%) пациентов отмечалась функциональная недостаточность суставов I степени, у 72 (68.57%) - II и у 16 (15,24%) - 1П, у 1 (0,95%) - IV. В группе больных, находившихся под нашим наб.подением, суставная форма РА верифицирована у 47 (44,76%) пациентов, су-ставно-висцеральная - у 58 (56,34%) (см. рисунок 1). Из системных проявлений РА у пациентов с суставно-висцеральной формой диагностированно поражение сердца \ 41 больного (39,05%): нарушения ритма - у 16 человек (15.24%), проводимости - у 15 (14,29%), пороки клапанов сердца - у 4 (3,81%), аортит - у 6 (8,57%); нефропатия - у 37 (35,24%); лёгких-

у 10 (9,52%): адгезивный плеврит - у 4 (3.8%), интер-стициальный пневмосклероз-у 6 (6,66%); поражение печени - у

27 человек (25,71%); желудочно-кишечного тракта - у 21 (18,09%): хронический гастрит - у 16 (13,33%), рубцовоязвенные изменения желудка и двенадцатиперстной кишки - у 5 (4,76%); лихорадочный синдром - у 24 (22,86%); миоатрофия - у 51 (48,57%), у 23 (21,94%) больных атрофия мышц не носила системного характера, локализация поражения соответствовала деформированным суставам; лимфоаденопатия выявлена у 17 (16,19%); периферическая полинейропатия - у 31 (30,48%), церебральный васкулит - у 10 (9,52%) и кожный васкулит - у 24 (22,86%), аутоиммунный тиреоидит - у 10 (9,52%), синдром Шегрена - у 9 (8,57%), синдром Рейно - у 10 (9,52%).

100

90 • -1-

80

70

во- Г™ ~

50

40

30 • ■ * /

20 •

10 - : ^ - * _

0-1-Ь-„ . ' --,---^ !-.

Суставная Суставно-висц.

форма форма

□ Женщины £1 Мужчины Рис. 1. Распределение по полу больных РА с различными формами заболевания

При определении РФ в периферической крови с помощью реакции латекс-агглютинации серопозитивный РА выявлен у 69 больных (65,71%), серонегативный - у 36 (34,29%). При иммуноферментном анализе ИФА 95,7% (100 больных) РА были серопозитивны хотя бы по одному из изотипов РФ (р=0.07)

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изотипы РФ классов А, М, G определялись непрямым твердофазным иммуноферментным методом на полистироловых планшетах (ELiSA-тест) в модификации, разработшшой в НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН с использованием в качестве антигена агрегированного IgG кролика.

Антинуклеарный фактор определялся методом непрямой иммунофлюоресценции но Coons на гистологических срезах печени крысы в модификации Давыдова A.A. (1983), концентрации циркулирующих иммунных комплексов методом осаждения 3.5% полиэтштенгликолем в модификации Лемпсрта Б. А. (1988). иммуноглобулинов классов A,M,G - методом радиальной иммунодиф-фузии в геле по Манчини, РФ методом латекс-аплютипащш, (Станкаитене и соавт.,1977).

Эффективность лечения больных оценивалась с помощью клинико-лабораторных и иммунобиохимических показателей, исследования которых проводились при посту плении больных в стационар и после лечения, в периоде начинающейся клинической ремиссии. Изучались следующие клинические показатели: общая выраженность боли в суставах в покое, счет боли, суставной индекс, суставной счет, число припухших суставов, индекс Лансбури, индекс припухлости, функциональный индекс Ли, продолжительность утренней скованности. Лабораторные показатели: количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, уровень Hb, СОЭ, ЦИК, АНФ, СРБ, серомукоиды, РФ (латекс-тест), сулемовая и тимоловая пробы, общий анализ мочи.

Подборка больных в обеих группах проводилась с учетом

приблизительного равенства выше перечисленных исходных показателей (р>0,05, т.е. группы достоверно не отличались).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью программных пакетов "STATGRA-PHICS 3.0", "STATiSTICA," а также по оригинальным программам, в которых использовались формулы, приведенные в соответствующих руководствах (Тюрин Ю.Н., Макаров А.А., 1995). Результаты проведенных исследований обрабатывались с использованием методов вариационной статистики, одно- и многофакторного неортогонального дисперсионного анализа. Оценка динамики клинических и лабораторных показателей в различных группах производилась разностным методом (Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н., 1990).

Прогнозирование эффективности базисной терапии ревматоидного артрита купренилом и метотрексатом проводилось методами дискриминантного анализа с использованием программного пакета STATISTICA для Windows. Расчитывались следующие характеристики математического метода прогнозирования (Власов В.В., 1997): чувствительность математической модели, ее специфичность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Средний уровень оптической плотности у здоровых лиц для IgG-РФ составил 0,084+0,0036, для IgA-РФ - 0,0553+0,0023 и для IgM-РФ - 0,1013+0,003. Исходя из величин средней оптической плотности у доноров, была вычислена верхняя граница нормальных показателей оптической плотности для каждого изотипа РФ, определяемая как М + 2 ст. Они оказались равны:

для IgG-РФ - 0,11, для lgM-РФ - 0,125, для IgA-РФ - 0,07. При анализе полученных результатов не выявлено достоверных различий по уровню изотипов РФ, возрасту и полу (р>0,1).

Средняя оптическая плотность изотипов РФ у больных РА, поступавших для лечения в стационар, достоверно превышала нормальные показатели: IgG-РФ - 0,21±0,01, IgM-РФ - 0,299±0,01 и JgA-РФ - 0.19*0.01. Содержание изотипов РФ в зависимости от активности патологического процесса, характера течения заболевания и рентгенологической стадии и степени функциональной недостаточности представлено в табл. 1.

Исследование зависимости уровней РФ от возраста, пола и возраста пациентов не выявило достоверных корреляций. Были исследованы корреляции между изотипами РФ, с одной стороны, и отдельными лабораторными показателями, с другой: с ЦИК, АНФ, скоростью оседания эритроцитов, уровнем лейкоцитоза крови, содержанием сиаловых кислот, однако достоверных зависимостей не выявлено (р>0,05).

Величина IgM-РФ достоверно зависела от активности патологического процесса р=0,042 (pG=0,093, рА=0,097). Выявлена определенная зависимость уровня IgG-РФ от характера течения заболевания: pG=0,087 (рА=0,91, рМ=0,84), но она не была достоверной.

Исследование зависимости уровней изотипов РФ от течения, длительности, формы и степени функциональной недостаточности суставов не выявило достоверных различий. При увеличении степени ФНС наблюдалась тенденция возрастания уровня IgG-РФ от минимальной степени нарушения функции суставов к максимальной.

Таблица 1. Уровень изотопов РФ в зависимости от активности, течения и рентгенологической стадии заболевания

Клинические показатели Число больных Изотипы РФ

ДО-РФ ^М-РФ Ы-РФ

Активность:

I 4 0,198+0,05* 0,188±0,07* 0,147+0,05*

II 90 0,213±0,01* 0,314±0,02* 0,20±0,01*

- III 11 0,205±0,03* 0,224+0,04* 0,136+0,03*

Стадия:

0 4 0,128+0,05* 0,385±0,07* 0,155+0,05*

I 17 0,201±0,03* 0,239±0,04* 0,179±0,02*

п 49 0,219±0,02* 0,326±0,02* 0,203±0,02*

ш 30 0,243±0,02* 0,309±0,03* 0Д89±0,02*

IV 5 0,131±0,05* 0,218±0,06* 0,176±0,05*

ФНС

0 1 0,05+0,11 0,08+0,14 0,13+0,10

I 15 0,212±0,03* 0,299±0,04* 0,225±0,03*

II 72 0,211+0,01* 0,312+0,02* 0,186+0,01*

ш 16 0,223+0,03* 0,271 ±0,04* 0,193±0,03*

IV 1 0,250+0,11 0,14±0,14 0,18±0,10

Течение:

Быстропрогрес. 59 0,196±0,01* 0,297±0,02* 0,193±0,01*

Медленнопрогрес. 46 0,232+0,02* 0,303±0,02* 0,191±0,02*

Форма:

суставная 47 0,201+0,02* 0,29±0,02* 0,20+0,02*

суставно-висцер. 58 0,22±0,02* 0,ЗОЮ,02* 0Д8±0,01*

Примечание: * - достоверные различия с группой доноров.

Данные зависимости уровней изотипов РФ от наличия тех или иных висцеритов представлены в таблице 2. Из таблицы видно что, уровень 1аО-Рф достоверно повышался при васкулите (р=0,022), поражении сердечно-сосудистой системы (р-0.003). щитовидной железы (р=0,05), слизистых оболочек (р=0,008). Наблюдалась зависимость 1§0-РФ от наличия патологии нервной системы, но она не была достоверной (р=0,09). Уровень ^М-РФ являлся показателем активности процесса (р=0,042), поражения мышц (р=0.02) и щитовидной железы (р=0,047). Отмечалась зависимость его от наличия лихорадки, но она не была достоверной (р=0,07). Уровень 1|»А-РФ достоверно повышался при поражении кожи (р=0,001).

В результате лечения больных в изучавшихся группах (1-я группа - купрепил, 2-я ¡рунпа - метотрексат, 3-я группа -контрольная, НПВС и ГКС) выявлено следующее: все изучаемые клинические и лабораторные показатели достоверно снизились во всех группах. Группы отличаются по степени изменения уровня изотипов РФ и поддерживающей дозы ГКС.

В 1-й группе произошло достоверное снижение 1^-РФ, ^М-РФ, поддерживающей дозы ГКС.

Во 2-й группе достоверно снизились в процессе лечения уровни всех изотипов РФ, но снижение поддерживающей дозы ГКС было незначительным.

В контрольной группе ни один из этих показателей достоверно не снизился в процесее лечения.

Таким образом, определение различных изотипов РФ позволяет выделить подгруппы больных РА с различной клиникой заболевания. Снижение уровня изотипов РФ является объективным критерием эффективности базисной терапии РА.

Таблица 2. Зависимость уровня гоотшгов РФ от висцеритов

Висцериты Число больных Изотипы РФ

ДО-РФ ^А-РФ 1ЕМ-РФ

Васкулит 71 34 0,195±0,01* 0,248±0,01* 0,19±0,01 0,20±0,02 0,29±0,02 0,32±0,02

Поражение кожи 73 32 0,20±0,01 0,23±0,02 0,17±0,01* 0,24±0,02* 0,29±0,02 0,30±0,03

ССС 64 ОД 9±0,01* 0,20±0,01 0,299±0,02

41 0,25±0,02* 0,17±0,02 0,30±0,02

щитовидной 95 0,20±0,01* 0,188±0,01 0,29±0,02*

железы 10 0,27±0,03* 0,234±0,03 0,38±0,04*

мышц 54 0Д9±0,01 0,18±0,01 0,27±0,02*

51 0,23±0,02 0,20±0,02 0,33±0,02*

слизистых 91 0,20±0,01 * 0,19±0,01 0,299±0,02

оболочек 14 0,31 ±0,04* 0Д6±0,04 0,31±0,05

нервной 84 0,20±0,01 0Д9±0,01 0,298±0,02

системы 31 0,24±0,02 0,20±0,02 0,31±0,03

глаз 101 0,21±0,01 0,19±0,01 0,30±0,01

4 0,26±0,05 0ДЗ±0,05 0,24±0,01

легких 95 0,21±0,01 0,19±0,01 0,299±0,01

10 0,21±0,02 0,18±0,03 0,308±0,05

печени 78 0,21±0,01 0,189±0,01 0,30±0,02

27 0,206±0,02 0,202±0,02 0,29±0,03

ЖКТ 84 0,20±0,01 0,18±0,01 0,30±0,02

21 0,22±0,02 0,19±0,02 0,31±0,03

почек 68 0,21±0,01 0,21±0,01 0,31 ±0,02

37 0,215±0,02 0,175±0,02 0,277±0,02

наличие 81 0,216±0,01 0,191±0,01 0,28±0,02

лихорадки 24 0,199±0,02 0,195±0,01 0,34±0,03

лимфадено- 88 0,21 ±0,01 0,195±0,01 0,295±0,01

патия 17 0,25±0,03 -0,167±0,03 0,36±0,04

Примечание. Верхняя строка - уровень РФ у больных без висцерита,

нижняя строка - уровень Рф при наличии висцерита, * - достоверные различия между уровнями РФ при наличии и отсутствии висцерита.

При оценке дннамики клинических и лабораторных показателей выявлено, что в процессе лечения отмечалась достоверная динамика всех изучаемых показателей. По сравненшо с кот-рольмой в группах больных, получавших купренил и метотрек-сат, отмечалась достоверно большее снижение общей выраженности боли, счета боли, суставного счета, индекса Ланебури, функционального индекса Ли, поддерживающей дозы ГКС, уровня [§С-РФ. ^М-РФ. Кроме того, ^О-РФ в контрольной группе повышался, т.е. он наиболее адекватно отражает эффект базисной терапии РА.

На основании полученных данных были разработаны критерии эффективности терапии РА базисными препаратами. Положительной динамикой показателей при индивидуальной оценке лечения мы считали превышение вышеуказанных показателей на величину, превосходящую их динамику в контрольной группе (верхнее значение 95% доверительного интервала).

Исследование корреляций степени снижения одного показателя в зависимости от степени снижения другого дало следующие результаты. Снижение уровня 1дСг-РФ коррелировало со степенью снижения ^М-РФ (г=0.38, р=0.0001), СОЭ (г=0.23, р=0.03), со степенью снижения общей боли (г=0.23, р-0.01), счета боли (гО.25, р=0.03), суточной дозы ГКС (г=0.23, р-0.01). Достоверных корреляций со степенью сшгжения 1гА-РФ не выявлено. Снижение уровня 1§М-РФ коррелировало со степенью снижения СОЭ (г=0.28, р=0.003), общей боли (г=0.22, р=0.02); счета боли (г=0.27, р=0.02), суточной дозы ГКС (г=0.35, р=0.008).

Таким образом, на фоне лечения меняются все показатели во всех группах. Однако эффективность базисной терапии лучше

всего отражают уровни изотипов РФ, особенно 1{*С-РФ, и снижение поддерживающей дозы преднизолона.

Прогнозирование эффективности терапии РА купренилом и метотрексатом мы оценивали методами вариационной статистики, корреляционного и дискримипантного анализа. Лабораторные показатели при оценке эффективности терапии РА базисными препаратами оказались информативнее клинических.

В 1-й группе наибольшая степень снижения поддерживающей дозы гормонов, СОЭ и индекса Ли наблюдалась при более высоких уровнях 1§М-РФ. Отмечалась достоверная корреляция исходного уровня ^М-РФ со степенью снижения всех изотипов РФ (с }gA-PФ наблюдалась обратная зависимость).Во 2-й группе наибольшая динамика поддерживающей дозы гормонов наблюдалась при высоких исходных уровнях и 1§А-РФ, а суставного счета-при низком уровне 1§0-РФВ 3-й группе степень снижения 1&А-РФ коррелировала с исходным уровнем 1§М-РФ, динамика была тем значительнее, чем выше уровень ^М-РФ.

Таким образом, наибольшая динамика изучаемых показателей при лечении купренилом отмечалась при высоком уровне ^М-РФ, метотрексатом - при высоких уровнях и 1§А-РФ.

Больные были разделены на группы с хорошим эффектом от терапии метотрексатом (12 человек) и купренилом (14 лиц) и низким (9 и 6 пациентов соответственно) на основании разработанных нами критериев. Проведено исследование зависимости эффективности терапии от клинико-лабораторных показателей: возраста, пола, длительности и активности заболевания, его формы, течения, ФНС, рентгенологической стадии, уровня поддерживающей дозы ГКС, внесуставной патологии, клинических показателей.

Результата этого исследования показывают, что эффективность купренила при терапии РА была достоверно выше при высоком исходном уровне ^М-РФ. СОЭ. счете боли и индексе Лансбури, при поражении скелетной мускулатуры. Метотрексат был эффективнее при высоких исходных уровнях ^М-РФ.

Проведены исследования зависимости осложнений терапии купренилом от количества, качества и уровня повышенных изотопов РФ. Выявлена достоверная зависимость осложнений от уровня 1цА-1'Ф: при наличии осложнений - 0.22+0.01 ед.опт.плот., при отсутствии - 0.13+0.01 ед.опт.плот. (р=0.031).

Исследовалась зависимость осложнений терапии метотрек-сатом от количества, качества и уровня повышенных изотопов РФ. Эти исследования выявили определенную зависимость осложнений от уровня и ^М-РФ, но она не была достоверной.

Для прогнозирования эффективности терапии были использованы методы дискриминантного анализа, позволяющие строить функции измеряемых характеристик, объясняющих разбиение объектов на группы. Таким образом, сущность его заключается в том, что выводится прогнозирующая формула.

При прогнозировании эффективности купренила получены результаты, представленные в табл. 3 .

Таблица 3. Прогнозирование эффективности купренила

Изотоп РФ Коэффициент Критерий Р Р

ДО-РФ - 0.0044 1.65 0.21

^-РФ + 0.0046 1.58 0.22

^М-РФ + 0.011 14.6 0.001

Формула имеет следующий вид: 0.011*^М-РФ - 0.0044* а-РФ + 0.0046* [%А-РФ + 0.0099

В том случае, если вычисленный на основании этой формулы результат больше критического значения 0.0122, то прогнозируется хороший эффект, меньше - имеется тенденция к снижению эффективности. Прогнозирование с использованием данной математической модели достоверно (р=Ю.0098). При использовании ее были получены следующие результаты: количество истишюотрицательных результатов - 6, ложноотри-цательных - 0, ложноположительных - 0, истинноположигелышх - 14. Модель достоверно предсказывала результаты терапии (р=0.0098). Чувствительность данной математической модели -100%, специфичность - 100%. Прогностическая ценность положительного результата -100%, отрицательного -100%.

Таким образом, хороший эффект терапии купренилом ожидается при высоком уровне ^М-РФ и 1^-РФ, низкий-при высоком уровне ^О-РФ, величины коэффициентов и их достоверность представлены в табл.3 . Видно, что эффективность терапии купренилом прямо пропорциональна уровню 1§М-РФ и 1^-РФ и обратно пропорциональна уровню ^в-РФ.

При прогнозировании эффективности метотрексата получены результаты, представленные в табл. 4 .

Таблица 4. Прогнозирование эффективности метотрексата

Изотип РФ Коэффициент Критерий Б Р

ДО-РФ + 0.0041 0.99 0.33

- 0.0004 0.01 0.92

^М-РФ + 0.0097 7.30 0.01

Формула имеет следующий вид:

0.0097 * М-РФ + 0.0041 * 1ф'РФ - 0.0004 * 1&1-РФ + 0.0048

В том случае, если вычисленный на основании этой формулы результат больше критического значения 0.0101, то прогнозируется хороший эффект, меньше - низкий. Прогнозирование с использованием данной модели достоверно (р=0.05). Количество истинноотрицательных результатов - 7, ложноотрицатель-ных - 2, ложноположительных - 2, пстшшололожигельных - 10. Модель достоверно предсказывала результаты терапии (р=0,05). Чувствительность математической модели прогнозирования эффективности метотрексата - 83%, специфичность - 77%. Прогностическая ценность положительного результата - 83%, отрицательного -77%.

Таким образом, хороший эффект терапии метотрексатом ожидается при высоком уровне 1«М-РФ и 1§0-РФ, низкий-при высоком уровне ^А-РФ, величины коэффициентов и их достоверность представлены в табл. 4. Видно, что эффективность терапии метотрексатом прямопропорциональна уровню lgM-PФ и ^С-РФ и обратнопропорциональна уровню 1цА-РФ.

Итак, 1§0-Рф достоверно повышался при васкулиге (р=0,022), поражении сердечно-сосудистой системы (р=0.003), щитовидной железы (р=0,05), слизистых оболочек (р=0,008). Наблюдалась зависимость его от наличия патологии нервной системы, но она не была достоверной (р=0,09). Таким образом, ^О-Рф повреждает органы и системы с богатым кровоснабжением, и его высокий уровень является показателем тяжелого суставно-висцерального течения РА, что соответствует и данным литературы. Этот факт, на наш взгляд, объясняется тем, что 1^-РФ образует ИК меньшего размера, которые легче проникают в микрососуды и откладываются в тканях, повреждая их.

Уровень 1|»А-РФ был достоверно выше у пациентов с поражением кожи (р=0,001). Известно, что содержится преимущественно в выделениях слизистых оболочек: слюне, слезной жидкости, носовых выделениях, поте, молозиве, секрете легких, мочеполовых путей и ЖКТ, где обеспечивает защиту поверхностей, сообщающихся с внешней средой, от микроорганизмов (Р. Марри, 1993). Очевидно, при РА, серопозитивпом по ^А-РФ, имеется недостаток нормального IgA> следствием чего и было наблюдавшееся нами поражение кожи.

Таким образом, можно говорить о подтипах РА, серопо-зитивных по ^в-РФ, 1§А-РФ, 1§М-РФ и отличающихся друг от друга по ряду клинико-лабораторных характеристик.

При лечении как купренилом, так и метотрексатом произошло достоверное снижение уровня ^в-РФ, хотя степень снижения была больше во 2-й группе.При лечении НПВП и ГКС было отмечено достоверно меньшее снижение 1£А-РФ и ^М-РФ, чем при лечении базисными препаратами, а ^в-РФ повысился. Таким образом, 1§С-РФ наиболее объективно отражает эффективность базисной терапии.

В нашей работе на динамику изотипов РФ и поддерживающую дозу ГКС не оказывала влияния терапия НПВС, в отличие от базисной. Таким образом, уровень изотипов РФ может служить критериями эффективности базисной терапии РА.

Была исследована зависимость эффективности терапии базисными препаратами и ее осложнений от исходных уровней изотипов РФ. Была выявлена достоверная зависимость осложнений терапии РА купренилом от повышенного уровня 1§А-РФ, однако в связи с малым количеством наблюдений данные требуют подтверждения на более значительном клиническом материале.

Обобщая результаты, можно сделать вывод о том, что эффект терапии РА купренилом выше при высоких исходных уровнях IgM-РФ и IgA-РФ, низком IgG-РФ; метотрексатом - при высоких исходных уровнях IgM-РФ и IgG-РФ, низком IgA-РФ. Хорошую эффективность купренила при данном соотношении изотипов РФ и малую степень снижения IgM-РФ при высоких уровнях IgA-РФ можно объяснить, исходя из биохимического строения иммуноглобулинов и способа воздействия на них препарата. Ю.Б.Белоусов, В.С.Моисеев и В.К.Лепахин (1993) считают, что купренил активирует диссоциацию РФ и иммунных комплексов, участвуя в реакциях сульфгидрильно-дисульфид-ного обмена. Р.Маррп (1993), рассматривая структуру иммуноглобулинов, доказывает, что наиболее доступными для химического восстановления являются S-S связи между субъеди-шщами иммуноглобулинов и в меньшей мере межценьевые дисульфидные связи и связи в олигомерах. Молекула igM-РФ включает пять связей между субъединицами, молекула IgA-РФ-две или одну. В молекуле IgG-РФ, являющейся мономером, такие связи отсутствуют. Таким образом, полученные нами данные объясняются возможным расщеплением S-S связи между субъединицами иммуноглобулинов, т.е. купренил, являясь слабым восстановителем, расщепляет S-S связи между субъединицами, но не может воздействовать на межценьевые и внутрицепьевые S-S связи. Это происходит благодаря меньшему энергетическому потенциалу и их пространственному расположению, чем у внутрицепьевых дисулъфидных связей. Таким образом, разделив олигомеры IgA-РФ и IgM-РФ до мономеров и отдельных цепей, купренил делает их неспособными активировать комплемент и запускать патологический процесс.

Метотрексат был эффективнее при высоких исходных уровнях 1^-РФ и в меньшей мере ^О-РФ и 1$»А-РФ. Полученные данные можно объяснить следующим образом. Метотрексат как антиметаболит нарушает пролиферацию быстродействующих клеток. Он необратимо конкурентно блокирует дигидрофолатредуктазу, в результате не образуется достаточного количества фолиевой кислоты для внутриклеточного переноса метальных групп, вследствие чего блокируется ключевая реакция синтеза ДНК на этапе метилирования уридина в тимидин. Кроме того, метотрексат обратимо конкурентно ингибирует тимидинсинтетазу. Он влияет как на гуморальный, так и на клеточный иммунитет, но более выражен первый из эффектов. Оказывая цитотоксическое воздействие на В-лимфо-циты, метотрексат угнетает их стимулированную пролиферацию, истощает В- зависимые пулы в селезенке и лимфоузлах. В результате снижается число В-лимфоцитов и, соответственно, количество вырабатываемых ими РФ. Метотрексат наиболее сильно влияет на пролиферирующие лимфоциты. Очевидно, уровень изотопов РФ (особенно 1^-РФ) в наибольшей степени характеризует пролиферативную активность лимфоцитов и их чувствительность к его цитостатическому действию.

Таким образом, определяя исходный уровень изотипов РФ, можно выделить подтипы РА с различной клиникой и прогнозом. 1§0-РФ является надёжным кр!ггерием оценки эффективности базисной терапии РА. Определение изотипов РФ позволяет выделить группу больных РА с хорошей и низкой чувствительностью к купренилу и метотрексату, а также прогнозировать осложнения терапии базисными препаратами.

ВЫВОДЫ

1. Терапия купренилом и метотрексатом более эффективна, чем лечение нестероидными противовоспалительными препаратами и кортикостероидами. Наибольшая эффективность терапии купренилом и метотрексатом наблюдается при ревматоидном артрите серопозитивном по ^М-РФ.

2. При повышении уровня 1§0-РФ чаще поражаются сердечно-сосудистая система, щитовидная железа, слизистые оболочки и диагностируется васкулит.

3. Высокий уровень ^М-РФ характеризует наличие патологии скелетной мускулатуры и щитовидной железы.

4. Повышенный уровень 1^-РФ наблюдается при поражении кожи и осложнениях терапии купренилом.

5 При лечении как купренилом, так и метотрексатом происходит выраженное снижение всех изотипов ревматоидного фактора. При лечении нестероидньтчи противовоспалительными препаратами и глкжокортикостероидами отмечается достоверно меньшее снижение ^А-РФ и ^М-РФ, чем при лечении базисными препаратами, а !«0-РФ повышается.

6. Определение уровня изотипов ревматоидного фактора, особенно ^в-РФ, отражает эффективность терапии купренилом и метотрексатом.

7. Разработана доступная модификация иммуноферментпого анализа для определения изотипов ревматоидных факторов, принадлежащих к классам иммуноглобулинов в, А, М.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. С целью диагностики и дифференциальной диагностики подтипов ревматоидного артрита рекомендуется исследовать исходный уровень изотипов ревматоидного фактора методом иммуноферментного анализа. При высоком уровне ^й-РФ возможно поражение сердечно-сосудистой системы, щитовидной железы, слизистых оболочек, развитие васкулита, при повышении уровня 1§М-РФ - патологии скелетной мускулатуры и щитовидной железы, уровня IgA-PФ - поражение кожи.

2. С целью прогнозирования эффективности купренила при ревматоидном артрите рекомендуется использовать формулу

0.011*%М-РФ - 0.0044* в-РФ + 0.0046*^А-РФ - 0.0099. В том случае, если вычисленный па основании этой формулы результат больше критического 0.0122, то прогнозируется хороший эффект, меньше - низкий.

3. Прогнозировать эффективность метотрсксата рекомендуется по следующей формуле:

0.0097*^М-РФ + 0.0041*1&-РФ - 0.0004*^А-РФ + 0.0048. В том случае, если вычисленный на основании этой формулы результат больше критического 0.0101, то прогнозируется хороший эффект, меньше - низкий.

4. С целью прогнозирования развития осложнений терапии купренилом, рекомендуется исследовать уровень ^А-РФ. При увеличении этого показателя выше 0,23 ед.опт.плот. повышается риск развития побочных эффектов.

5. Для контроля за эффективностью базисной терапии рекомендуется определите уровня ^б-РФ. Его снижение в процессе лечения является хорошим прогностическим признаком.

ПУБЛИКАЦИИ

1. Эффективность тераиии моотрексатом и кулренилом в зависимости от уровня изотипов ревматоидного фактора // II Всероссийский съезд ревматологов : Тез . докл. - Тула, 1997. -С. 101 -102. (Соавт. Заводовский Б.В., Зборовский А.Б., Дсрезянко Л.И.)

2. Оценка эффективности терапии ревматоидного артрита базисными препаратами и изотипы ревматоидного фактора // XIV итоговая научная конференция молодых ученых : Тез. докл. - Волгоград, 1997 - С.60-61. (Соавт. Заводовский Б.В.)

3. Базисная терапия и изотипы ревматоидного фактора при ревматоидном артрше // Сборник трудов Волгоградской медицинской академии.-Волгоград, 1997.-С. 65 - 66. (Соавт. А Ь. Зборовский, Б.В. Заводовский).

4. Опенка эффективности терапии ревматоидного артрита базисными препаратами и изотипы ревматоидного фактора // Украинский съезд ревматологов : Тез . докл. - Харьков, 1997. (Соавт. Б.В.Заводовский, А.Б. Зборовский, H.A. Фофанова). Принято в печать.

5. lsot> ps of rheumatoid factor and efficiency of cuprenyl and methotrexat in the treatment of rheumatoid arthritis // The European Leacue against Rheumatism. 10 th Symposium ( R.A. Grekhov. B.V. Savodovsky). Vena. 1997. Принято в печать.