Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Эффективность базисной терапии при различных формах ограниченной склеродермии у детей

На правах рукописи

Аммосова Елена Петровна

Эффективность базисной терапии при различных формах ограниченной склеродермии у детей

14.00.09-Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003460016

Москва 2009

003460016

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им. И.М.Сеченова.

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Лыскина Галина Афанасьевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Ботвиньев Олег Константинович Щербакова Марина Юрьевна

Ведущая организация:

Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится «/<?» 2009 г. в _ часов на

заседании диссертационного совета Д. 268.040.10 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития РФ по адресу: 119992, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, строение 2.

С диссертацией можно ознакомиться в центральной научной медицинской библиотеке Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект,49)

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н. профессор

Эрдес Светлана Ильинична

Актуальность темы

Ограниченная склеродермия (ОСД) характеризуется вовлечением в скперодермический процесс кожи, подкожной клетчатки, мышц и нередко костной ткани (Гусева Н.Г., 1975; Уварова Н.Н.). Распространенность ограниченной склеродермии у взрослых составляет 2,7 случаев на 100000 популяции, из них на детский возраст приходшъся 34%- 40% (р2и\ш, 2008). Настоящая работа является продолжением научных и практических исследований на кафедре детских болезней ММА им. ИМ Сеченова в области изучения клиники, течения, лечения склеродермии у детей (Исаева Л А, Уварова НИ., Федосеева НА, Левина С.Г., Рябова ТВ., Осминина М.К). В детском возрасте при склеродермии в целом достоверно чаще встречаются линейные формы, для которых характерно агрессивное течение с вовлечением глубоких тканей вплоть до развития деструкции и деформации костей (Власова Т.М., 1984; Алексеев ДЛ., 2002; Р^иПап 2006). К таким тяжелым формам относятся: склеродермия лица по типу «удар саблей», для которой характерно быстрое развитие атрофии костной ткани черепа с формированием тяжелых косметических дефектов, склеродермия протекающая по гемишпу с преимущественной локализацией очагов на конечностях, которые часто приводят к развишю сухожильно-мышечных контрактур и нарушению роста конечностей, что является частой причиной инвалцдизации. До сих пор практикующие врачи нередко рассматривают ограниченную склеродермию как кожное заболевание и соответственно акцентируют внимание на местной терапии, что обычно не препятствует прогрессированию заболевания. Следует отмстить, что при ограниченной склеродермии у детей до 22,4% больных имеют симптомы висцеральных поражений ^иНап, 2005). Кроме этого в литературе есп. данные, описывающие трансформацию ограниченной формы в системную. В последние годы появилось много исследований го изучению патогенеза ОСД и выявлено много схожих патогенетических звеньев с системной склеродермией. Таким образом, и взгляды на терапию заболевания изменились в пользу необходимости применения «болезнь-модифицирующих» средств и для терапии ограниченной склеродермии.

До настоящего времени не существует общепринятой схемы терапии склеродермии, особенно при ограниченных формах, в том числе у детей. В отечественной медицине на сегодняшний день одним из широко применяемых базисных препаратов для лечения системной склеродермии является Д-пеницилламин (ЦП), который используется в лечении склеродермии на протяжении многих лег, вместе с тем до настоящего времени нет единого мнения, о его эффективности, как при лечении системных, так и ограниченных форм склеродермии. В последнее время все большее значение в лечении системной склеродермии приобретают цигосгаические иммунодепрессашы, в частности меклрексат (МТ), положительный эффект на кожный процесс которого привел к тому, что данный препарат стали назначать при ограниченной склеродермии. В настоящее время, несмотря на широкое

\

применение ревматологами МТ для лечения склеродермии, существуют лишь гепъ исследований, посвященных оценке эффективности меютрекеата в терапии ограниченной склеродермии ( F. Zulian, 2008). Следует ошепль, что оценка эффективности терапии проводилась на малом количестве пациентов от 9 до 34 с максимальным сроком наблюдения до 2 лег. В основном изучалась эффекшвносп. сочешнной терапии МТ с глюкокортикоидами (ГК), эффекшвносп. в виде монотерапии оценивалась только в одаом исследовании всего на 9 пациентах.

Таким образом, в настоящий момент не сформулированы четкие показания к назначению той или иной базисной терапии при различных формах ограниченной склеродермии. Все выше изложенное, определяет необходимость изучения эффективности различных методов базисной терапии с учетом различных форм ограниченной склеродермии.

Цель исследования: Разработать дифференцированный подход к назначению базисной терапии при ограниченной склеродермии у детей. Задачи исследования:

1. Разработать комплексную клиническую оценку склеродермического процесса с определением местной акшвноста, индекса фиброза, кожного счета, глубины распространения при ограниченной склеродермии для обьекгавной оценки за эффективностью терапии.

2. Определил, показания к назначению базисной терапии при ограниченной склеродермии.

3. Оценил, эффективность и безопасность лечения метогрексатом в дозе 10 мг на кв.м. в неделю в виде моно -, и сочетанной терапии с гаюкокорггаковдами при различных формах ограниченной склеродермии у детей.

4. Оценил, эффекшвносп. и безопасность лечения Д-пеницилламином в виде moho-, и сочетанной терапии с глюкокортикоидами при различных формах ограниченной склеродермии у детей.

5. Разработать алгоритм назначения базисной терапии с учетом различных форм ограниченной склеродермии.

Научная новизна

Впервые разработан комплексный клинический метод оценки кожного процесса для всех форм ОСД объективно отражающий основные признаки заболевания, такие как степень местной активности, выраженность фиброзно-склеротического процесса, глубину склеродермического процессса Впервые в отечественной педиатрической пракшке на основании проведенного анализа клинического течения, анамнеза с использованием разработанной клинической оценки склеродермического процесса на репрезентативной группе бальных доказана необходимость применения базисных препаратов в терапии ограниченных форм склеродермии. Впервые в отечественной пракшке проведена оценка

эффективности и безопасности метотрексата и доказана целесообразность его применения при бляшечных и неглубоких (вовлечение кожи) линейных формах ОСД у детей с выраженной местной активностью и невыраженными фиброзно-склеротическими процессами. Доказано, что при лечении глубоких (вовлечение подкожно-жировой клетчатки, мышц, фасций, сухожилий, костной таани) линейных и распространенных формах ОСД с выраженной местной активностью эффекгавна сочетанная терапия метотрексата с глюкокортикоидами. Впервые доказана терапевтическая эффективность Д-пеницилламина в виде монотерапии в детском возрасте при лечении бляшечных и неглубоких (вовлечение кожи) линейных форм с выраженными фиброзно-склеротическими процессами с отсутствием или с минимальной местной активностью. Доказано, что при лечении глубоких (вовлечение подкожно-жировой клетчатки, мышц, фасций, сухожилий, костной таани) линейных и распространенных форм ОСД с выраженными фиброзно-склеротическими процессами эффекшвно сочетание Д-пеницилламина с глюкокортикоидами.

Практическая ценность

Разработан клинический метод оценки склеродермического процесса ОСД достаточно простой в применении, который может бьпь использован в практической медицине. Разработаны показания и противопоказания к назначению метотрексата в виде моно- и сочетанной терапии с ГК, также Д-пеницилламина в виде мою- и сочетанной терапии с ГК с учетом клинической формы, выраженности местной акшвносш, фиброзно-склеротических процессов и глубины распространения склеродермического процесса.

Внедрение

Основные положения диссертации внедрены в практическую работу специализированного отделения системных заболеваний соединительной ткани, клиники детских болезней ММА им. И.М.Сеченова

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Назначение базисной терапии необходимо при ограниченной склеродермии в случае неэффективности предшествующей местной терапии в течение 3 месяцев, и пациентам с выраженной местной активностью, с выраженными фиброзно-склеротическими процессами с вовлечением подкожно-жировой клетчатки, мышц, фасций, сухожилий и костной ткани. Эффективность базисной терапии в определенной степени зависит от клинической формы ограниченной склеродермии, от сроков назначения базисной терапии, от выраженности фиброзно-склеротических процессов, от глубины вовлечения тканей в склеродермический процесс.

2. При бляшечной, неглубокой (вовлечение кожи) линейной форме ограниченной склеродермии с выраженной местной активностью, и с невыраженными фиброзно-склеротическими процессами кожи базисным препаратом выбора является меготрексат. При

линейной склеродермии с вовлечением в процесс подкожной, мышечной, костой ткани и при распространенных формах склеродермии с выраженной местной акшвностью целесообразно сочетать лечение мегогрекеагга с глюкокоршкоидами. 3. При бяяшечной, неглубокой (вовлечение кожи) линейной форме ограниченной склеродермии с выраженным фиброзом ксвки при условии отсутствия местной активности, базисным препаратом выбора является Д-пеницилламин. При линейной склеродермии с вовлечением в процесс подкожной, мышечной, костной ткани при наличии выраженного фиброзно-склеротического процесса и при распространенной форме склеродермии с выраженными фиброзно-склеротческими процессами целесообразно сочетать лечение Д-пеницилламина с глюкокоргикоцдами.

Апробация работы.

Материалы представлены на научно-пракшческой конференции «Совершенствование педиатрической практики» в свете реализации национального проекта здоровье «от простого к сложному», в июне 2007 года. Публикации: материалы диссертации отражены в 8 печатных работах. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы собственных результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложений. Текст иллюстрирован 46 таблицами, 13 графиками и 19 диаграммами. Список литературы включает 169 источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Работа выполнена на базе Клиники детских болезней ММА им. ИМ. Сеченова (зав. кафедрой, проф. Геппе НА). Проанализирована эффективность базисной терапии у 97 детей с ОСД наблюдавшихся в специализированном отделении клиники детских болезней ММА им. ИМ. Сеченова с 2004 по 2008 год (научный консультант отделения - д.м.н., профессор Льгскина ГА, зав. отделением - Рабиева ГМ.).

Учшывая, разнообразие клинических вариантов ОСД у наблюдаемых пациентов, международные классификационные критерии ювенильной ограниченной склеродермии принятые ЕиЬАЯ 2004 году, мы разделили больных на следующие формы бляшечную, линейную и распространенную.

В бляшечную форму включили пациентов с очагами округлой формы в количестве от 1 до 4. В линейную форму включили пациентов с линейными очагами, с ограниченным поражением одного участка (голова-шея, правая верхняя конечность, левая верхняя конечность, правая нижняя конечность, левая нижняя конечность, передняя поверхность туловища, задняя поверхность туловища). Внутри которого выделили пациентов по подтипам: гемисклеродермией лица по типу «удар саблей», пациентов с неглубокой

линейной формой (при вовлечении кожи), пациентов с глубокой линейной склеродермией (при вовлечении мышц, фасций, сухожилий, костной ткани). В распространенную форму включили пациентов с очагами бпяшечной формы от 4 и более диаметром более 3 см, а также пациентов с распространенными очагами линейной формы поражающих от двух до семи участков тела

Следует отметать, что к началу исследования большинство пациентов, уже получали базисную терапию, и оценка эффективности лечения у данных бальных проводилась путем ретроспективного анализа С целью объективной оценки базисной терапии были разработаны критерии включения и исключения из исследования:

Кршершвшотения в исследование Критерии исключения:

1.Пошвервденный диагноз ОСД 1.Сисгемшя склеродермия

2. Дебют заболевания до 16лег 2 Отказ родига 1си в участии в иссвдоваши

4. Прогреоагрование заболевания на момент ЗЛрошюпоказаштя к назначению препарата назначения препарата

5. Информированное согласие родителей на учаяие в 4. Срок наблюдения менее 6 месяцев исследовании

6. Отсутствие противопоказаний к I изначению препарата

7. Возможность наблюдения за эффективностью терапии не менее 6 месяцев

Проанализированы анамнез жизни, анамнез заболевания, клиническая картона, течение путем анализа историй болезни и непосредственного сбора анамнеза, и клинико-инструменгального обследования пациентов. Всем больным проводилось комплексное клиническое, лабораторное (клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови) и инструментальное (рентгенологическое, ультразвуковое, эндоскопическое) обследование. С целью объективизации динамических изменений склеродермического процесса на фоне базисной терапии нами разработан клинический метод оценки склеродермического процесса, применимый для анализа различных клинических форм

осд

Клинический метод оценки склеродермического процесса

Выделено четыре показателя: местная активность (МА), индекс фиброза (ИФ), кожный счет (КС), глубина склеродермического процесса Для удобства оценки склеродермического процесса, нами выделен контрольный очаг - это очаг с наиболее выраженными фиброзно-склерогическими процессами или проявлениями местной акшвносги, на котором оценивали каждый показатель по бальной системе через 3,6,12,24 месяцев от начала терапии.

Местная активность оценивалась по 4-х бальной шкале:

0 баллов - цвет кожи не изменен или имеется пигментация.

1 балл (легкая МА) - нестойкий венчик, исчезающий и появляющийся в зависимости от освещения, положения тела, температуры окружающей среды и тела, или вследствие других причин

2 баши (умеренная МА)- стойкий, но с умеренной гиперемией венчик вокруг склеродермического очага для оценки ицдурапшно-агрофической формы склеродермии или умеренная лиловостъ для поверхностных форм без развгаия ицпурации.

3 балла (выраженная МА)- стойкий, яркий липовый венчик вотфуг скперодермического очага для оценки ивдуршивно-апрофической формы, или насыщенный лиловый оттенок над очагами применительно для поверхностных ферм.

4 баши (очень выраженная МА)- разлитая гиперемия с багровым огтшюм, с блеском, более 5 см вокруг очагов или имеющая распространенный характер.

Фиброзный процесс харакгеризировали визуально и палыгаторно, для этого выделили такой показатель как ИФ, который оценивался по 4-х бальной шкале:

0 баллов - отсутствует плотность так и визуальные признаки фиброза.

1 балл (минимальный фиброз)- наличие мелкогочечных участков фиброза белого цвета палыгаторно с едва заметным утешением;

2 балла (умеренный фиброз)- наличие очагов со сплошным фиброзом белого цвета с размытыми границами, или обширные очаги размером более чем 10 см с фиброзом расположенным участками, при наличии умера птой плотности, кша не гоклно спаяна с подлежащими тканями;

3 балла (выраженный фиброз)- наличие очагов белого цвета с желтоватым опенком «слоновая юсте» с блеском, с четкими границами, со значительной плотностью, кожа плотно срастается с подлежащими тканями;

4 балла - (фиброзтфующий миозит) наличие глубокого уплотнения мягких тканей, что указывает на наличие фиброза фасций, мышц, сухожилий, с развитием сухожильно-мышечных кошрактур.

Учишвая, что ИФ не полностью отражает глубину поражения мягких тканей и деформацию костей к момешу наблюдения, что является важным моментом доя характеристики степени тяжести и агрессивности течения, нами разработан дополнительный показатель, характеризующий глубину распространения склеродермического процесса Следует ашегппъ, что данный показатель является динамически стабильным, так как отражает уже сформировавшийся процесс. Глубину склеродермического процесса оценивали визуально и пальпаторно по 3-х бальной шкале.

1 балл - склеродермический процеос вовлеченаталько кожа

2 балла - склеродермический процесс вовлечены кожа и подкожная клетчатка, что при пальпации характеризуется спаянностью кожи с подлежащими тканями.

3 балла - вовлечение в склеродермический щюцесс фасций, мышц, сухожилий. Арофия и деформация костной ткана

Комсный счет характеризовал в динамике степень уплотнения кожи и определялся пальпаторно по модифицированной методике КаМесИ с 3-х бальной оценкой на контрольном очаге:

0 баллов - угшошение отсутствует,

1 балл -1 ет ичигалы юе уплап юние, кожа собирается в складку,

2 балла - умеренное уплошение, кожа плохо собирается в складу,

3 балла - значительное уплошение; кожа не собирается в складку,

Дня наиболее объективной оценки кожного процесса во всех случаях использовали фотографирование, также зарисовывали очаги на бумажной форме, таким образом, регистрировали динамику изменения очагов в процессе терапии: их локализацию, форму, размеры и их соотношения между собой и областями тепа Построение математической модели «распознавания образов» Таким образом, для характеристики состояния больного имеется 4 показателя: местная активность, индекс фиброза, кожный счет и глубина склеродермическош процесса. Для совокупного анализа выбранных 4-х признаков болезни и общей оценки динамики лечения применили математический метод «распознавания образов» (Неймарк Ю.И., Баталова З.С., Васин ЮГ., Брейдо МД «Распознавание образов и медицинская диагностика», М.: Наука, 1972). Была построена исходная математическая модель больных, в котором состояние пациентов отображается в 4-мерном евклидовом пространстве признаков в виде точек. Координатами пространства являются выбранные 4 показателя оценки, шкалами координат являются их величины в баллах. В результате получены три состояния, отражающие тяжесть заболевания к началу наблюдения.

Таблиид1

Степень тяжести пациента к началу наблюдения

Легкая степень (баллы) Средняя степень (баллы) Тяжелая степень (баллы)

от до от ДО от ДО

2^3 4,05 4,06 5,86 5,87 7,68

Как видно на таблице 1 у пациентов с легкой степенью тяжести было наименьшее отклонение евклидова расстояния, отражающее состояние заболевания, от состояния здоровья и составило от 2,23 до 4,05 баллов, тогда как пациенты с тяжелой степенью тяжести заболевания имели наибольшее отклонение от 5,87 до 7,68 баллов. Изменение состояния бального отражается перемещением его образа в этом пространстве. Чем ближе точка к началу координат и тем больше расстояние, на которое сместился образ больного в пространстве, тем более эффективно лечение. В зависимости от величины перемещения в сторону начала координат эффект лечения разделили на три группы: «хороший», «удовлетворительный» эффект и «нет эффекта» отдельно для каждой степени тяжести.

Таблица2

Параметры оценки эффективности терапии

Эффект терапии Легкой степени (баллы) Оэдней степени (баллы) Тяжелой степени (баллы)

хороший от 3,45 до 4,05 от 5,27 до 5,86 от 7,08 до 7,68

удовлетворительный от 2,85 до 3,44 от 4,66 до 5,26 от 6,48 до 7,07

нет эффекта от 2^3 до 2,84 от 4,06 до 4,65 от 5,87 до 6,47

У пациентов с легкой степенью тяжести даже небольшое смещение в евклидовом пространстве, так называемого образа больною к началу координат будет отражать положительный эффект терапии, тогда как у пациентов с тяжелой степенью тяжести для

того, чтобы трактовал, эффект терапии положительным, пспребуегся довольно выраженное смещение образа состояния больного, отражающее состояние заболевания (табл. 2). Срок наблюдения за эффективностью терапии широко варьировал от 6 до 24 месяцев и в среднем составил 16,3±6,7месяцев.

Таблица3

Срок наблюдения за эффективностью терапии

МТ(п-29) ДП(г>23) М1ГК(п-17) ДПГК(п-28)

13,7±7,7* 19*8,7 13,4±6Д* 19,7±5,4

pD0,Q5 сташстическая значимость по критерию Сьюденга для независимых групп

Срок наблюдения за эффективностью терапии у пациентов на МТ и на сочеганной терапии меготрексата с глюкокортикоидами (МП К) был короче по сравнению с пациентами на ДП и на сочеганной терапии Д-пеницшшамина с глюкокортиковдами СДПГК) (табл.3).

Статистический шита

Статистическая значимость различий и корреляции рассматриваемых признаков определялась по непараметрическим статистическим критериям (х2, Манна-Уитни, Вилкоксона, Крускала-Уоллиса, Кецдалла-Тау, Спирмана, точного критерия Фишера). Статистически значимым считался уровень р <0,05.

Клиническая характеристика больных

Наблюдали 97 пациентов с ОСД: 22 (22,7%) мальчика и 75 (7733%) девочек, соотношение 1:3,5, что соответствует литературным данным. Возраст пациентов к началу наблюдения варьировал от 4 -16 лет (М±т -10,043,37). К началу базисной терапии (FT) обший срок заболевания широко варьировал от 1 месяца до 13 лег и среднем составил 21,68 ±2,6 месяцев.

Большинство пациентов были с линейной формой ОСД 50 (51,54 %). Гемисклеродермия лица по типу «удар саблей» была у 15 (30%) пациентов, причем у 6 (40%) к началу терапии имелся косметический дефект лица с разной степенью выраженности деформации костей черепа У остальных 35 (70%) линейные очаги преимущественно локализовались на конечностях, из них у 14 (40%) пациентов склеродермический процесс носил глубокий характер с развитием фиброзирующего миозита и у 12 (85,7%) к началу ЕГ уже были сформированы периартикулярные контрактуры.

С бляшечной формой склеродермии было 23 (23,7 %) пациента. У большинства детей клиническая картина была типична в виде индуративно-атрофической формы, для которой характерно прохождение всех трех стадий: эритемы и отека, индурации, фиброза и атрофии, но у 6 (26 %) детей была поверхностная форма склеродермии, без развитая фиброза

С распространенной формой было 24 (24,7%) пациента, из них у половины 12 (50%) детей очаги были бляшечной формы и у половины линейной формы. Пациенты с

распространенной линейной формой склеродермии имели более тяжелый склеродермический процесс по сравнению с пациентами с распространенной бляшечной формой, для которых было характерно обширное поражение кожных покровов (от двух до семи участков тела) с вовлечением мышечной ткани, фасций, сухожилий, костной ткани с развитием фиброзирующего миозита и формированием сухожильно-мышечных кошрактур суставов. У всех 12 детей с линейной распространенной формой к началу КГ были уже сформированы периартикулярные контрактуры в разной степени выраженности.

Следует ошепль, что к началу назначения БТ у 32 (32,9%) из 97 уже сформировался грубый косметический дефект или функциональная недостаточность, связанная с поражением опорно-двигагельнош аппарата с развитием выраженной атрофии мягких тканей, укорочения конечностей и формирования периартикулярных контрактур в суставах.

К началу исследования всем пациентам оценили склеродермический процесс, используя разработанную методику.

Таблица4

Средние значения МА, ИФ, КС, глубины склеродермического процесса к началу базисной

терапии с учетом клинических форм и их подтипов

Форш Местная Индекс Кожный счет Глубина

аюивность фиброза (М±т) склеродермическо

(M±m) (№га) шпроцесса

(Mtm)

Еляшечная(п-23) 2ЗД1 1/НД2 2,6*0,2 13±0,1

Ударсаблей(п-15) 2,4±0Д5 1,2*03 1.1JA2 2,4*0,16

Линейная поверхностная (п-21) 2,6Ш,1 1,9*0,2 1,6*0^ 210,16

Линейная глубокая (п-14) 2Д±0,1** 33*0,2** 2,8*0,1** 2^ВД,07**

Распространенная бляшечная (п-12) 2,75dfl,17 2,75*0,17 2^5*0,17 1,6*0,18

Рэспрссгражннаяшщейная (г>-12) 3,6*0,2* 3,75*0,17* 2,75*0,25* ЗЮ*

р<0,05 по кршсрию Стаоденга для независимых групд *- по сравнению со всеми формами, **- по сравнению оо всеми формами, кроме линейной распространенной.

Наиболее тяжелый склеродермический процесс был у пациентов с линейной распространенной формой, что подтверждается статистически значимыми высокими показателями МА, ИФ, КС и глубины склеродермического процесса (табл.4). Характеристика лечения до назначения базисной терапии

Базисная терапия (БТ) первично была назначена 27 (27,8%) пациентам, остальные 70 (72,16%) получали местное лечение, либо аншбиопжи пеницишшнового рада Курс терапии бензюшенициллином в виде внутримышечных инъекций в сочетании с лцдазой в виде местной терапии или инъекций получали треп, наблюдаемых пациентов, на фоне чего у половины отмечалось прогрессирование заболевания. Продолжительность лечения предшествующего базисной терапии варьировала от 1 до 24 мес (Mim - 6,9 ± 1 мес).

Показания к назначению базиаюй терапии

При назначении ЕГ учитывали акгавность заболевания, выраженность фиброзно-склеротических процессов, локализацию и глубину склеродермического процесса, и неэффективность ранее проведенной терапии. Первично при поступлении в отделение 82 (84,5%) пациентам была назначена терапия ДП в ввде moho-, и сочетанной терапии с ГК и 32 (39%) в силу неэффективности, непереносимости или др. причин ДП был заменен на МТ. Показаниями к назначению ДП были бляшечная, линейная формы склеродермии ОСД Показаниями к назначению комбинированной терапии ДПГК были линейная и распространенная формы склеродермии с выраженными явлениями местной активности, фиброзно-склеротических процессов с тенденцией к распространению. Показаниями к назначению МТ были бляшечная и линейная формы ОСД с неэффективностью ДП, также глубокая линейная формы ОСД с вовлечением опорно-двигательного аппарата у пациентов с противопоказанием к назначению ПС Показаниями к назначению сочетанной терапии МТГК были глубокая линейная и распространенная формы ОСД с неэффективностью сочетанной терапии ДПГК, также глубокая линейная и распространенная формы ОСД с выраженной местной и лабораторной активностью.

Метслрекеат назначали в дозе из расчета 10 мг на кв. м. 1 раз в нед. Доза ДП варьировала от 7 до 10 мг/кг/сугки и в среднем составила 8,5±1,5 мг/кг/сугки. В случае сочетанной терапии с ГК обычно использовали преднизалон в максимальной суточной дозе 0,5 мг/кг длительность приема варьировала от 6 недель до 3 месяцев, с последующим снижением до поддерживающих доз.

Результаты исследования и их обсувдение Сравнение темпа снижения местной активности

В каждой группе мы оценили динамику снижения местной акшвности.

График 1 График 2

Темп снижения МА у пациентов Темп снижения МА у пациентов

на фоне терапии МТ и ДП

нафонетерапии МП КиДПГК

< »

s ,

I »•'

и о

-МТ

-ДП

б мес 12 мес

-МТГ1

-дпг>

*-р<0,05 статистически значимое снижение МА го критерию Вилкоксона

Во всех группах, кроме пациентов получавших Д-пеницилламин в ввде монотерапии к 3 месяцу наблюдалось статистически значимое снижение МА (р<0,05 по критерию Вилкоксона). Статистически значимое снижение МА в группе пациентов на монотерапии

ДП отмечалось только к 6 месяцу терапии (график 1). В результате сравнения темпа снижения МА у больных получавших комбинированную терапию ДПГК и МТГК статистически значимых различий не получено (график 2).

Наиболее раннее купирование МА наблюдалось у пациентов получавших препараты в сочетании с ГК, в группе пациентов на МТГК исчезновение МА наблюдалось в среднем через 4,6±0,7 мес, в группе пациентов на ДПГК через 4,5±2,5 мес, причем у некоторых детей исчезновение периферического венчика отмечалось уже к 3 месяцу терапии. Купирование МА было у 22 (75,8 %) пациентов на ионотерапии МТ в среднем через 6,7±0,8 мес, у пациентов 14 (60%) на ДП было несколько позже, в среднем через 7,5±1,6 мес. Следует отметить, что к 12 месяцу терапии МА сохранялась у 8 (27,6%) пациентов на монотерапии МТ, и у 9 (39,2%) пациентов на монотерапии ДП, тогда как у пациентов получавших комбинированную терапию МТГК к 12 месяцу исчезла у всех наблюдаемых, и находившихся на ДПГК у большинства26 (92,8%) детей из 28. Сравнение темпа снижения индекса фиброза и кожного счета

С целью оценки динамики фиброзно-склеротических процессов проанализированы такие параметры как ИФ и КС.

График 3 Темп снижения ИФ у пациентов нафонеМТиДП

График 4 Темп снижения ИФ у пациентов на фоне МТГК и ДПГК

и,

-МТГК -ДПГК

*-рО,()5 статистически значимое снижение МА по критерию Вилюксона

На графиках 3,4 показана динамика ИФ. В результате анализа получено, что статистически значимое снижение средних значений ИФ во всех группах отмечалось через 6 месяцев (р<0,05 по Вилкоксону), кроме группы получавших монотерапию МТ, у которой сташстически значимое снижение ИФ наблюдалось только к 12 месяцу терапии, что свидетельствует о менее выраженном влиянии МТ на фиброзный процесс по сравнению с другими методами базисной терапии. У пациентов получающих комбинированную терапию МТГК и ДПГК, темп снижения средних значений ИФ, КС не отличался по критерию Манна-Ушни (график 4). Размягчение кожи во всех группах наблюдалось уже к 3 месяцу терапии, что подтверждается сташстически значимым снижением КС.

Таким образом, наиболее значительное уменьшение фиброзно-склеротических процессов наблюдалось в группах на комбинированной терапии с ГК, что отражает

интенсивное снижение ИФ на фоне М П К с 3,1 ± ОД до 1,4 ± О Д4 баллов, и на фоне терагаи ДПГК с 2,89 ± ОД до 1Д ± ОД баллов к 12 месяцу терапии. Тогда как, на фоне монотерапии ДП индекс фиброза снизился с 2±0Д до 1 ± 0Д5 баллов, на фоне МТ снизился с 2,9 ± 0,32 до 2,3 ±0,3 баллов.

Эффективность различных схем базисной терапии с учетом формы ОСД

При оценке эффективности того или иного вида лечения проводили сравнительный анализ в группах сопоставимых по клинической форме ОСД, полу, МА, ИФ, КС, глубине склеродермического процесса

Эффект МТ и ЦП при бляшечной (рорме склеродермии

Первично 20 (86,9%) пациентам из 23 была назначена монотерапия ДП и только троим монотерапия МТ. Положительный эффект на фоне терапии ДП наблюдался у 15 (75%) детей, из них «хороший эффект» был у 8 (54%), и у пяти (33%) эффекта на фоне приема ДП не было (диаграмма 1), в последующем всем пят пациентам с неэффективностью ДП был назначен МТ.

Диаграмма 1 Диаграмма 2

Эффективность монотерапии Эффективность монотерапии

Д-пеницилламином метотрексатом

Монсггералию метотрексатом получали 8 (34,7%) пациентов из 23. Положительно ответили на терапию МТ 7 (87,5%) пациентов, кроме одного (13%) с выраженными фибргано-склеротическими процессами кожи и подкожной клетчатки. Как видно на диаграмме 2 у всех пациентов эффект терапии был оценен как хороший, причем 4 (49%) ранее без эффекта получали Д-пеницилламин. В результате анализа получено, что доля пациентов с положительным ответом на терапию МТ была статистически значимо больше (р=0,04) по сравнению с пациентами получавшими Д-пеницилламин.

С целью определения особенностей клинической картины у пациентов с хорошим эффектом и с неэффективностью на МТ и ДП мы проанализировали склеродермический процесс, используя разработанные нами показатели, оценивающие местную активность, фиброзно-склеротический процесс и глубину склеродермического процесса, с згой цепью мы разделили пациентов по следующему принципу: МА (выраженная, если соответствует 3 и 4 баллам), ИФ (выраженный, если соответствует 3 и 4 баллам), глубина склеродермического процесса (глубокая, если соответствует 2 и 3 баллам).

Таблица 5

MA, ИФ, глубина склеродермическош процесса у пациентов с хорошим эффектом и с неэффективностью терапии

Показатели оценки склеродермичсского «хороший эффекта «негэфс хясга»

процесса ДП мг ДП МГ

п-8 п-8 п-5 п-1

п % п % п % п %

МА выраженная 2 25 6 75* 4 80* 1 -

невыраженная 8 75 2 25 1 20 - -

ИФ выраженная 3 37,5 - - 2 40 1 -

невыраженная 5 6^5 8 100 3 60 - -

Глубина глубокая - - 4 50 4 80 1 -

скперодермического неглубокая 8 100 4 50 1 20 - -

процесса

pC0,05-TOTO4iro^^in^HraOimiepa*-noqxTBnanTOcn^ieinaMHiiaflri с хорошим эффектом. **-по сравнению с пациентами на МТ

На таблице 5 видно, что ДП был неэффективен у большинства пациентов с выраженными проявлениями МА Тогда как, на фоне терапии МТ у 6 (75%) пациентов наблюдался хороший эффект терапии, несмотря на исходную выраженную МА, что свидетельствует о эффективности МТ, и о неэффективности ДП у пациентов с выраженными признаками местной акгавности. Эффект терапии различных схем БТ при линейной склеродермии

Первично при поступлении в отделение 32 (64%) пациентам была назначена ДПГК, 9 (18%) назначена ДП, четверым (8%) М П К и четверым (8%) терапия МТ. Положительный ответ на фоне терапии ДПГК был у 25 (78 %) пациентов из 32, у семи (22 %) наблюдаемых терапия была неэффективна. У 14 (56%) из 25 в среднем через 5±1,5 мес после отмены ГК было обострение заболевания. Всем пациентам с рецвдивом заболевания был назначен МТ в виду длительного приема системных глюкокортикоцдов. Четверым из шести с неэффективностью ДПГК была назначена комбинированная терапия МТГК, и дюйм монотерапия МТ. Монотерапия ДП была неэффективна у одного пациента.

Таблица6

Эффективность различных методов БТ

Эффект терапии МТ(п-21) ДПМ+1) МТГК(п-9) ДПГК (п-12+20)

п % п % п % п %

«хороший эффект» 7 ззз 4 44,4 9 100* 15 46,8

«удошгаворшельный эффая» 11 52,4 1 Ш - - 10 31,4

«нет эффекта» 3 143 4 44,4 - - 7 21,8

+- пациеты, которым позднее назначена терапия МТ или М'11 К, р<0,05 по точному критерию Фишера, *- по (равнению со всеми группами

На таблице 6 видно, что у всех пациентов получавших МТГК был хороший эффект терапии МТГК (р=0,008) по сравнению с пациентами на другой терапии.

Диаграмма 3

Эффективность терапии линейной формы ОСД различными методами базисной терапии

Диаграмма 4 Эффективность терапии МТ линейных форм ОСД

□ хороший эффект

■ хороший х|к|)ект (нет эфф ДПГК)

□ удовлетворительный эффект

□ удовлетворительный эффект (нет эфф ДПГК)

Ш нет эффекта (нет эфф ДПГК)

Ш нет эффекта

Доля пациентов с хорошим эффектом была больше у пациентов на комбинированной терапии с ГК с статистической значимостью р=0,05 по точному критерию Фишера по сравнению с пациентами на монотерапии (диаграмма 3). Следует отметить, что на фоне МТ в виде моногерапии положительный эффект наблюдался у 6 (28 %) пациентов, ранее не ответивших на терапию ДПГК, причем у троих (14%) эффект оценен как хороший (диаграмма 4).

Учитывая, что в линейную форму вошли пациенты с гемисклеродермией лица по типу «удар саблей», с неглубокой линейной и глубокой линейной склеродермией мы оценили эффективность терапии с учетом этих подтипов ОСД.

Таблица 7

Эффективность различных методов БТ с учетом подтипов ОСД

Подтип Эффекттерапии МТ т МТГК ДПГК Всего

(п-21) (п-8+1) (п-9) (1> 2+20) (50+30)

п % п % п % п % п %

Поверхностная положительный 5 100 3 100 5 100 10 833 23* 71,8

линейная хороший 5 100 1 - 5 100 8 66,6 19 593

(п-24+8) удовлепюриталы I - - - - - - 2 16,6 2 6,25

нет эффекта

Глубокая положительный 6 75 - - 1 - 6 75 13 433

линейная хороший - - - - 1 - 2 25 3 10

(п-22+8) удовпегвортельн 6 75 - - - - 4 50 10 333

ый 2 25 3 100 - - 2 25 у** 233

нет эффекта

Удар саблей положительный 2 100 3 100 3 100 7 87,5 15* 75

(п-15+5) хороший 2 - 3 100 3 100 3 37,5 11 55

удовлегаоршельн - - - - - - 1 12,5 1 5

нет эффекта

-К пациеты, которым позднее назначена терапия МТ или М П К, расчет % с учетом включенных пациентов, рС0,05 по точному критерию Фишера *- по сравнению с глубокой линейной формой. **- по сравнению с лругими группами.

На таблице 7 видно, что наиболее торпидной к терапии была линейная форма ОСД с вовлечением глубоких тканей, положительный эффект наблюдался всего у 43,3% детей, причем у всех детей получавших препарат в виде монотерапии эффект был оценен как удовлетворительный. У троих пациентов с глубокой линейной формой ОСД на фоне ДП склеродермический процесс продолжал прогрессировать. Наиболее благоприятной в плане терапии была неглубокая линейная форма ОСД, положительный ответ наблюдался у 23 (71,8%) детей из 32.

Диаграмма 5 Диаграмма 6

Эффективность монотерапии МТ при Эффективность монотерапии МТ при

глубокой линейной форме ОСД

неглубокой линейной форме ОСД

□ хороший эффект

5 удовлетворительный эффект

□ нет эффекта

□ хороший эффект

□ удовлетворительный эффект

О нет эффекта

Доля пациентов с положительным и хорошим эффектом на фоне МТ статистически значима больше у детей с неглубокой линейной формой ОСД по сравнению с детьми с глубокой линейной ОСД (диаграммы 5, 6). Положительный эффект у пациентов с гемисклеродермией лиид по типу «удар саблей» был у 15 (75%) детей из 20, клиническая картина пациентов была крайне разнообразной. У двоих пациентов с хорошим эффектом на фоне монотерапии, склеродермические очаги были в стадии эритемы, у троих с легким фиброзом кожи с развитием небольшой деструкции костной ткани. В то время как у больных с хорошим ответом на фоне сочетанной терапии с ГК были выраженные фибргано-склеротические процессы с грубой деформацией костей черепа.

Таблица 8

Исходная МА, ИФ, глубина склеродермическош процесса у пациентов с хорошим эффектом и с неэффективностью терапии

Показатели оценки «хороший эффект» (п-35) «нет эффекта» (п-14)

склеродермического процесса МТ дд МТГК ДПГК МГ дд ДПГК

п-7 №4 п-9 п-15 п-3 п-4 п-7

п % п % п % п % п % п % п %

МА выр. 4 57 Д* - - 9 100** 4 26,6 3 100 4 100Г 7 100

невыр. 3 42,8 4 100 - - 11 73,4 - - - - - -

ИФ выр. . - 2 50 1 77,7** 9 60 3 100* 4 № 7 100

невыр 7 100 2 50 2 223 6 40 - - - - - -

Глубина глуб. - - - - 9 100** 11 73,4 3 100 4 т 7 100

склеродермического неглуб. 7 100 4 100 - - 4 26,6 - - - - - -

процесса

р[ Д05 поточному критерию Фишера *- по сравнению с группой на Д П, **- по сравнению оо всеми группами с хорош! 1м эффектом," - по сравнению с пациентами с хорошим эффектом на фоне ДП.

На таблице 8 видно, что у половины пациентов с хорошим эффектом на фоне МТ исходно М А была выраженной, тогда как у всех пациентов на ДП с хорошим эффектом МА была невыраженной, что свидетельствует о более мощном противовоспалительном эффекте МТ по сравнению с ДП. Монотерапия МТ так, и ДП была неэффективна у пациентов с вовлечением подкожно-жировой клетчатки, мышц, фасций, сухожилий, костной ткани, что отражают высокие баллы МА, ИФ и глубины склеродермического процесса

Таким образом, наиболее благоприятной в плане терапии была неглубокая линейная форма ОСД, преимущества той или иной терапии не обнаружено. Наиболее торпвдной, плохо поддающейся лечению была линейная склеродермия с вовлечением в процесс глубоких тканей (подкожно-жировая клетчапса, мышцы, фасции, сухожилия, костная ткань), отмечалась низкая эффективность монотерапии МТ и неэффективность ДП. Эффект терапии МТГК и ДПГКприраспространенной форме склеродермии

При первом поступлении в отделение 21(87,5%) была назначена сочетанная терапия ДПГК и троим (12,5%) МП К У пяти пациентов в виду отсутствия эффекта комбинированной терапии ДПГК, Д-пеницилламин поменяли на метотрексат.

Таблица9

Эффективность терапии при распространенной форме ОСД

Эффекттерапии МГГК(п-8) ДПГК (п-16+5)

положительный ответ 8 100* 12 57

«хороший эффект» 6 75* 9 42,8

«удовлетворительный эффекте 2 25 3 143

«нет эффекта» - - 9 42,8

+5- патенты, которым в последующем была назначена терапия МТПС *> по сравнению с ДППС

На таблице 9 видно, что доля пациентов с положительным и с хорошим эффектом на фоне терапии МТГК статистически значимо больше по сравнению с пациентами получавшими ДПГК (рЮ,02, и р=0,01 по точному критерию Фишера). Учитывая, что в данную группу включены пациенты с бляшечной и линейной формами ОСД, мы сравнили эффективность терапии с учетом вышеназванных подтипов.

Диаграмма 7 Эффект терапии на фоне МТГК у пациентов с распространенной линейной формой ОСД

^^ЯШШ \ □ хороший эффект

яч^^^^^Н |'.■/-. £3 удовлетворительный

' / эффект

^В^^И / О нет эффект.,

Все 12 пациентов с бляшечной распространенной формой ОСД на лечение ответили хорошо, из них 8 детей получали ДПГК и четверо МТГК Доля пациентов с линейной распространенной формой ОСД с положительным и хорошим эффектом на фоне МТГК была статистически значимо (р=0,02 и р=0,04 соответственно, по точному критерию Фишера) больше по сравнению с пациентами на ДПГК (диаграммы 7,8).

Таким образом, благоприятной в плане терапии была бляшечная распространенная форма ОСД, у всех наблюдавшихся не зависимо от вида терапии был хороший эффект. Также имелась тенденция лучшей эффективности МТГК по сравнению с ДПГК при лечении линейной распространенной формы ОСД.

Таблица 10

Исходная МА, ИФ, глубина склеродермического процесса у пациентов

к началу терапии у пациентов с хорошим эффектом и с неэффективностью терапии

Показатели оценки склеродермического процесса «хороший эффект» «нет эффекта»

МТГК(п-6) ДПГК(п-9) ДПГК(п-8)

п % п % п %

МА выраженная невыраженная 6 100* 4 5 44,5 55,5 8 100*

ИФ выраженная невыраженная 5 1 83,4 16,6 5 4 55,6 44,4 8 100*

Глубина глубокая 3 50 3 33,5 8 100*

склеродермического неглубокая 3 50 6 55,5 - -

процесса

рС0,05 - по точному критерию Фишера *- по сравнению с ДПГК.

Диаграмма 8 Эффект терапии на фоне ДПГК у пациентов с распространенной линейной формой ОСД

25% □ хороший эффект

□ удовлетворительный эффект

□ нет эффекта

Доля пациентов с хорошим эффектом с выраженной МА на МП К была статистически значимо больше, чем доля пациентов с выраженной МА на ДПГК (р=0,02). Все пациенты, не ответившие на терапию ДПГК, имели выраженную МА, ИФ и глубокий склеродермический процесс (таблица 10).

Таким образом, сочетанная терапия ДПГК, так и МТГК одинаково эффекшвны в отношении лечения бляшечных распространенных форм ОСД В случае глубоких линейных распространенных форм имеется тенденция лучшей эффективности сочеганной терапии МТГК по сравнению с ДПГК

Э(рфекпшвноапь БТот выраженности местных проявлении, фиброзно-стеротических процессов, глубины распространения склеродермического процесса, и

сроков начала терапии

Таблица 11

Эффект терапии и исходные МА, ИФ, глубина склеродермического процесса, срок начала терапии

Показатели оценки склеродермического «хороший эффест» «нет эффекта»

процеоса пбб «удовлетворительным

эффест»

п-31

п % п %

МА выраженная 35 53 17 54,8

невыраженная 31 47 14 452

ИФ выраженная 31 47 20 62,5*

невыраженная 35 53 11 35,5

Глубина глубокая 30 45,5 24 77,5*

склеродермического неглубокая 36 54,5 7 22^

процесса

Срок начала ЕГГ менее 24 мес 44 66,6 13 42

более 24 мес 22 33,4 18 58*

рП0,05 по 1фигериюх-кв£шраг *- по сравнению с пациентами с хорошим эффектом

Доля пациентов с выраженным ИФ, глубоким склеродермическим процессом, с заболеванием с длительностью более 24 мес была статистически значимо больше у пациентов с удовлетворительным и отсутствием эффекта по сравнению с пациентами с хорошим эффектом (таблица 11). Таким образом, качество терапии ОСД в целом зависит от выраженности фиброзно-склеротических процессов, от глубины распространения склеродермического процесса и от сроков назначения базисной терапии.

Таблица 12

Пациенты с хорошим эффектом и исходные МА, ИФ, глубина склеродермического процесса, срок начала терапии

Показатели оценки МГ ДП М1ГК ДПГК

склеродермического процесса п-15 1>12 п-15 г>24

п % п % п % п %

МА выраженная 10 66,6* 2 16,6 15 100* 8 33,4

невыраженная 5 * 10 83,3 - - 16 66,6

33,4

ИФ выраженная - - 5 41,6*** 12 80* 14 58,4

невыраженная 15 100 7 58,4 3 20 10 41,6

Глубищ плубоюя 4 26,6 - - 12 80* 14 58,4

склеродермическо неглубокая 11 73,4 12 100 3 20 10 41,6

го процесса

Длительность менее 24 мес И 73,4 9 75 9 60 15 624

заболевания более 24 мес 4 26,6 3 25 6 40 9 37,5

рС0,05 поточному критерию Фишера:*- по сравнению со всеми группами; **- по сравнению с пациентами на ДДДПГК;

***- по сравнению с пациентами на МТ;

На таблице 12 видно, что у половины пациентов на МТ и у всех на МТГК с хорошим

эффектом была исходно выраженная МА, что свидетельствует о мощном противовоспалительном эффекте мегготрексата по сравнению с пациентами, получавшими терапию ДП как в вцде моно - так и в сочетании с ГК, у которых доля пациентов с выраженной МА составила 16,6% и 33,4%. Следует отметить, что у половины пациентов с хорошим эффектом на терапии фоне ДП был выраженный фиброз кожи, тогда как у всех пациентов на МТ фибротно-склеротические процессы были не выражены, что отражает более больший ангафиброзный эффект ДП по сравнению с МТ. Большинство детей с хорошим эффектом на комбинированной терапии МТГК и половина детей на ДПГК имели глубокий характер склеродермического процесса, что отражает высокую эффективность комбинированной терапии с ГК у пациентов с глубоким склеродермическим процессом.

Безопасность базисной терапии: побочное действие МТ и ДП

У пациентов получавших монотерапию МТ побочное действие наблюдалось у 8 (27,5%) из 29. В группе на сочетанной терапии МТ с ГК побочные проявления препарата наблюдались у 5 (29,4%) из 17, частота побочного действия МТ в целом совпадает с литературными данными. В основном у пациентов было учащение простудных заболеваний и диспепсические расстройства, которые наблюдались впервые три месяца начала терапии. Необходимости в ошене препарата не возникло ни у одного пациента. Побочный эффект на монотерапии Д-пеницилламином наблюдался у 7 (30,4%) пациентов в вцде повышения трансаминаз, лейкопении, аллергической реакции и одного была микропрогтеинурия расцененная как токсическое действие препарата на почки. Препарат был отменен у шести больных. У пациентов на сочетанной терапии ДП с ГК побочный эффект наблюдался у

троих (10,7%) больных из 28. Таким образом, частота побочного действия обоих препаратов была одинаковой, необходимость в отмене терапии возникла у пациентов получавших Д-пеницилламин.

На основании выше проведенною анализа нами разработан алгориш назначения базисных препаратов с учетом клинической формы, выраженности местной активности, выраженности фиброзно-склеропиеских процессов и глубины распространения склеродермического процесса.

АЛГОРИШ

Дифференцированный подход к назначению КГ при различных формах ОСД

ВЫВОДЫ:

1. Показатели: местная активность, ицдекс фиброза, кожный счет, глубина склеродермического процесса в совокупности объективно характеризуют активность и агрессивность течения ОСД у детей, поэтому могут быть использованы для определения показаний к назначению патогенетического лечения и оценки его эффективности.

2. Назначение базисной терапии показано в случае неэффективности местной терапии в течение 3 месяцев при любой форме ОСД а также при агрессивном течении ОСД (выраженная местная активность, выраженный фиброз кожи, лабораторная активность, вовлечение подкожно-жировой, мышечной ткани, также деформация костной ткани).

3. Монотерапия МТ в дозе 10 мг на кв. м. в неделю per - os эффективна при лечении бляшечных и неглубоких (вовлечение кожи) линейных форм ОСД с выраженной местной активностью в случае отсутствия или минимального фиброза кожи. Использование МГ

позволяет приостановить прогрессирование склеродермического процесса, купировать местную активность в среднем через 6,7±0,8 месяцев, и способствует размягчению, уменьшению фиброзных процессов в коже, что подтверждается достоверным снижением ИФ к концу первого года терапии.

4. Сочетанная терапия МТГК эффективна при лечении глубоких (вовлечение мышц, фасций, сухожилий) линейных и распространенных форм ОСД с выраженной местной активностью и способствует раннему купированию местной активности в среднем через 4,6±0,7 месяцев, обладает ашифиброзным эффектом, что подтверждается статистически значимым снижением средних баллов ИФ к 6 месяцу терапии.

5. Монотерапия ДП эффективна при лечении бляшечных и неглубоких (вовлечение кожи) линейных форм ОСД с выраженными фиброзными процессами с отсутствием или с минимальной местной активностью. Использование ДП позволяет приостановить прогрессирование склеродермического процесса и купировать местную активность в среднем через 7,5±1,6 месяцев, также способствует размягчению кожи и обладает ангифиброзным эффектом, что подтверждается статистически значимым снижением ИФ к 6 месяцу терапии.

6. Сочетанная терапия ДПГК эффективна при лечении глубоких (вовлечение подкожно-жировой клетчатки, мышц, фасций, сухожилий) линейных и распространенных форм ОСД с выраженными фиброзно-склеротическими процессами кожи, которая позволяет быстро купировать местную активность в среднем через 4,5±2,5 месяцев, и обладает мощным ангифиброзным действием, что подтверждается статистически значимым снижением ИФ к 6 месяцу терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с ОСД базисную терапию необходимо назначать при любой форме в случае неэффективности местной терапии в течение 3 месяцев и сразу после установления диагноза у пациентов с агрессивным течением ОСД (выраженная местная активность, выраженный фиброз кожи, лабораторная шаивность, вовлечение подкожно-жировой, мышечной ткани, деформации костной ткани).

2. Пациентам с бляшечной и линейной формами ОСД при условии вовлечения только кожи с выраженной местной активностью с отсутствием фиброза или с невыраженными фиброзом кожи как стартовый препарат целесообразнее назначать метотрексат в вцде монотерапии per-os в дозе 10 мг/ кв. мУ неделю.

3. Пациентам с бляшечной и линейной формами ОСД при условии вовлечения только кожи с выраженными фиброзно-склеротическими процессами с отсутствием или с минимальными проявлениями местной активности как стартовый препарат целесообразнее назначать Д-пеницилламин в виде монотерапии per-os в дозе 10 мг/ кг/ сутки.

4. Пациентам с линейной формой ОСД с вовлечением глубоких мягких тканей (подкожной клетчатки, мышц, фасций, сухожилий) и с распространенной формой с выраженной местной и лабораторной активностью как стартовую терапию целесообразнее назначать сочеганную терапию МТГК в дозе 10 мг/ кв. мУ неделю с ГК в лечебной дозе 0,5 мг/кг/супси, снижение лечебной дозы ГК должно начинаться не ранее чем 6-8 недель терапии с постепенным снижением до поддерживающих доз из расчета 0,1 мг/кг/супси.

5. Пациентам с линейной формой ОСД с вовлечением глубоких мягких тканей (подкожной клетчатки, мышц, фасций, сухожилий) и с распространенной формой с выраженными фиброзно-склероточескими процессами как стартовую терапию целесообразнее назначать сочеганную терапию ДП в дозе 10 мг/кг/супси с ГК в лечебной дозе 0,5 мг/кг/супси, снижение лечебной дозы должно начинаться не ранее чем 6-8 недель терапии с постепенным снижением до под держивающих доз из расчета 0,1 мг/кг/сутки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ Д ИССЕРТАЦИИ

1. Осминина М.К., Рабиева Г.М., Тугаринова Г.В., Аммосова Е.П., Силаева З.А. «Сравнительная эффективность двух режимов терапии пеницилламином очаговой склеродермии». // Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии». - Москва, 2006. - С.93.

2. Аммосова Е.П., Осминина М.К., Лыскина ГА, Рабиева Г.М. «Применение мстотрексата в лечении очаговой склеродермии у детей». // Сборник материалов XI конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - Москва, 2007 - С.ЗО.

3. Аммосова Е.П., Осминина М.К., Лыскина ГА., Рабиева Г.М, Силаева З.А. «Монотерапия мстспрексатом в лечении ювенильной склеродермии» //. Сборник тезисов к научно-практической конференции «Совершенствование педиатрической пракгаки в свете реализации национального проекта здоровье «От простого к сложному». - Москва, 2007-С.6.

4. Осминина М.К., Лыскина ГА, Аммосова ЕЛ, Рабиева Г.М., Тугаринова Г.В. «Монотерапия Д-пеницилламином в лечении склеродермии у детей». // Сборник материалов XI конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» -Москва, 2007-С. 504.

5. Аммосова Е.П., Осминина М.К, Лыскина Г.А., Силаева З.А. «Метотрексат как базисный препарат в терапии очаговой склеродермии» // Сборник материалов к XIII Российскому национальному конгрессу «Человек и лекарство» - Москва, 2008 - С 24.

6. Аммосова Е.П. «Опыт применения метогрексата в лечении ограниченной склеродермии у детей» // Педиатрия - 2008.-Т.87.-№3. - С. 144-145.

7. Осминина М.К, Лыскина ГА, Аммосова Е.П., Тугаринова Г.В., Рабиева ГМ. «Д-пеницилламин в лечении ограниченных форм ювенильной склеродермии» // Педиатрия -2008.-T.87.-JVb4.-C. 97-102.

8. Осминина М.К., Полякова М.А., Аммосова Е.П., Перепелова Е.М. «Неврологические проявления ювенильной склеродермии по топу гемиатрофии Ромберга»// В кн. «Сложный бальной в практике педиатра-ревматолога» под редакцией H.A. Геппе, Т.В. Рябовой - Москва: «Медицинское информационное агенство»- 2008.-С. 62-70.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

ДП - Д-пеницилламин

ДПГК - Д-пеницилламин с глюкокоршкоидами ИФ - индекс фиброза КС - кожный счет МА - местная активность МТ-меютрексат

М'П К - метотрекеат с глюкокоршкоидами ОСД - ограниченная склеродермия ССД - системная склеродермия

Для заметок

Заказ № 160/12/08 Подписано в печать 22.12.2008 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,5

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 778-22-20 www.cfr.ni; е-таИ:info@cfr.ru

Ограниченная склеродермия (ОСД) представляет собой локализованную форму заболевания с поражением кожи, подкожной клетчатки, мышц и нередко костной ткани [9,11].

Распространенность ограниченной склеродермией у взрослых составляет 2,7 случаев на 100000 популяции, из них на детский возраст приходиться 34%-40% [114, 165, 167, 168]. Причем частота в детском возрасте в десять раз чаще чем системная красная волчанка [7, 8, 17]. Настоящая работа является продолжением научных и практических исследований на кафедре детских болезней ММА им. И.М. Сеченова в области изучения клиники, течения, лечения склеродермии у детей (Исаева JI.A., Уварова H.H., Федосеева H.A., Левина С.Г., Рябова Т.В., Осминина М.К.). В детском возрасте при склеродермии в целом достоверно чаще встречаются линейные формы, для которых характерно агрессивное течение с вовлечением глубоких тканей вплоть до развития деструкции и деформации костей. К таким тяжелым формам относятся: склеродермия лица по типу «удар саблей», для которой характерно быстрое развитие атрофии костной ткани черепа с формированием тяжелых косметических дефектов, склеродермия протекающая по гемитипу с преимущественной локализацией очагов на конечностях, которые часто приводят к развитию сухожильно-мышечных контрактур и нарушению роста конечностей, что является частой причиной инвалидизации [2, 5, 22, 34, 42, 43, 72, 163, 164, 165]. До сих пор практикующие врачи нередко рассматривают ограниченную склеродермию как кожное заболевание и соответственно акцентируют внимание на местной терапии [4, 7, 8, 13, 14, 24], что обычно не препятствует прогрессированию заболевания. Также в отечественной медицине с поддержки дерматологов в качестве базисного препарата широко используют антибиотики пенициллинового ряда в виде инъекций, которые при тяжелых формах ОСД не только не останавливают склеродермический процесс, но нередко провоцируют прогресс заболевания, приводя к развитию грубых косметических и функциональных дефектов. Поэтому особенно важно назначение эффективной терапии на ранних сроках болезни. В последние годы появилось много исследований по изучению патогенеза ОСД и выявлено много схожих патогенетических звеньев с системной склеродермией. Таким образом, и взгляды на терапию ограниченной склеродермии изменились в пользу необходимости применения «болезнь-модифицирующих» средств.

До настоящего времени не существует общепринятой схемы терапии склеродермии, особенно при ограниченных формах, в том числе у детей. В отечественной медицине на сегодняшний день одним из широко применяемых препаратов для лечения ограниченных форм склеродермии является Д-пеницилламин (ДП) [17, 18, 19, 35, 53, 54, 55]. Предпосылкой для использования ДП является его многостороннее воздействие на метаболизм коллагена, прежде всего его антифиброзное воздействие [67, 134]. Д-пеницилламин используется в лечении склеродермии на протяжении многих лет, вместе с тем до настоящего времени нет единого мнения, о его эффективности, как при лечении системных, так и ограниченных форм склеродермии. В последнее время все большее значение в лечении системной склеродермии приобретают цитостатические иммунодепрессанты, в частности метотрексат, положительный эффект на кожный процесс которого привел к тому, что данный препарат стали назначать при ограниченной склеродермии [28, 29, 38, 42, 43, 165]. В настоящее время, несмотря на широкое применение ревматологами МТ для лечения склеродермии, существуют лишь пять исследований, посвященных оценке эффективности метотрексата (МТ) в терапии ограниченной склеродермии [50, 56, 62, 71, 97, 113, 153]. Следует отметить, что оценка эффективности терапии проводилась на малом количестве пациентов от 9 до 34 с максимальным сроком наблюдения до 2 лет. В основном изучалась эффективность сочетанной терапии МТ с глюкокортикоидами (ГК), эффективность в виде монотерапии оценивалась только в одном исследовании всего на 9 пациентах.

Таким образом, в настоящий момент не сформулированы четкие показания к назначению той или иной базисной терапии при различных формах ограниченной склеродермии. Все вышеизложенное определяет необходимость изучения эффективности различных методов базисной терапии с учетом различных форм ограниченной склеродермии.

Цель планируемого исследования: Разработать дифференцированный подход к назначению базисной терапии при ограниченной склеродермии у детей. Задачи исследования:

1. Разработать комплексную клиническую оценку склеродермического процесса с определением местной активности, индекса фиброза, кожного счета, глубины распространения при ограниченной склеродермии для объективной оценки за эффективностью терапии.

2. Определить показания к назначению базисной терапии при ограниченной склеродермии.

3. Оценить эффективность и безопасность лечения метотрексатом в дозе 10 мг на кв.м. в неделю в виде моно и сочетанной терапии с глюкокортикоидами при различных формах ограниченной склеродермии у детей.

4. Оценить эффективность и безопасность лечения Д-пеницилламином в виде moho-, и сочетанной терапии с глюкокортикоидами при различных формах ограниченной склеродермии у детей.

5. Разработать алгоритм назначения базисной терапии с учетом различных форм ограниченной склеродермии.

Научная новизна

Впервые разработан комплексный клинический метод оценки склеродермического процесса для всех форм ОСД объективно отражающий основные признаки заболевания, такие как степень местной активности, выраженность фиброзно-склеротического процесса, глубину склеродермического процессса. Впервые в отечественной педиатрической практике на основании проведенного анализа клинического течения, анамнеза с использованием разработанной клинической оценки склеродермического процесса на репрезентативной группе больных доказана необходимость применения базисных препаратов в терапии ограниченных форм склеродермии.

Впервые в отечественной практике проведена оценка эффективности и безопасности метотрексата у детей и доказана целесообразность его применения при бляшечных и неглубоких (вовлечение кожи) линейных формах ОСД с выраженной местной активностью и невыраженными фиброзно-склеротическими процессами. Доказано, что при лечении глубоких (вовлечение подкожно-жировой клетчатки, мышц, фасций, сухожилий, костной ткани) линейных и распространенных формах ОСД с выраженной местной активностью эффективна сочетанная терапия метотрексата с глюкокортикоидами. Впервые в педиатрической практике доказана терапевтическая эффективность Д-пеницилламина в виде монотерапии при лечении бляшечных и неглубоких (вовлечение кожи) линейных форм с выраженными фиброзно-склеротическими процессами с отсутствием или с минимальной местной активностью. Доказано, что при лечении глубоких (вовлечение подкожно-жировой клетчатки, мышц, фасций, сухожилий, костной ткани) линейных и распространенных форм ОСД с выраженными фиброзно-склеротическими процессами эффективно сочетание Д-пеницилламина с глюкокортикоидами. Практическая ценность

Разработан клинический метод оценки склеродермического процесса ОСД, достаточно простой в применении, который может быть использован в практической медицине. Разработаны показания и противопоказания к назначению метотрексата в виде моно- и сочетанной терапии с ГК, также Д-пеницилламина в виде моно- и сочетанной терапии с ГК с учетом клинической формы, выраженности местной активности, фиброзно-склеротических процессов и глубины распространения склеродермического процесса.

Внедрение

Основные положения диссертации внедрены в практическую работу специализированного отделения системных заболеваний соединительной ткани, клиники детских болезней ММА им. И.М.Сеченова.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Назначение базисной терапии необходимо при ограниченной склеродермии в случае неэффективности предшествующей местной терапии в течение 3 месяцев, и пациентам с выраженной местной активностью, с выраженными фиброзно-склеротическими процессами с вовлечением подкожно-жировой клетчатки, мышц, фасций, сухожилий и костной ткани. Эффективность базисной терапии в определенной степени зависит от клинической формы ограниченной склеродермии, от сроков назначения базисной терапии, от выраженности фиброзно-склеротических процессов, от глубины вовлечения тканей в склеродермический процесс.

2. При бляшечной, неглубокой (вовлечение кожи) линейной форме ограниченной склеродермии с выраженной местной активностью, и с невыраженными фиброзно-склеротическими процессами кожи базисным препаратом выбора является метотрексат. При линейной склеродермии с вовлечением в процесс подкожной, мышечной, костной ткани и при распространенных формах склеродермии с выраженной местной активностью целесообразно сочетать лечение метотрексата с глюкокортикоидами.

3. При бляшечной, неглубокой (вовлечение кожи) линейной форме ограниченной склеродермии с выраженным фиброзом кожи при условии отсутствия местной активности, базисным препаратом выбора является Д-пеницилламин. При линейной склеродермии с вовлечением в процесс подкожной, мышечной, костной ткани при наличии выраженного фиброзно-склеротического процесса и при распространенной форме склеродермии с выраженными фиброзно-склеротическими процессами целесообразно сочетать лечение Д-пеницилламина с глюкокортикоидами.

Основные положения диссертации внедрены в практическую работу специализированного отделения диффузных заболеваний соединительной ткани, клиники детских болезней ММА им. И.М.Сеченова.

Апробация работы.

Материалы представлены на научно-практической конференции «Совершенствование педиатрической практики» в свете реализации национального проекта здоровье «от простого к сложному», в июне 2007 года. Публикации: материалы диссертации отражены в 8 печатных работах. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы собственных результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложений. Текст иллюстрирован 46 таблицами, 13 графиками и 19 диаграммами. Список литературы включает 169 источников.

ВЫВОДЫ:

1. Показатели: местная активность, индекс фиброза, кожный счет, глубина склеродермического процесса в совокупности объективно характеризуют активность и агрессивность течения ОСД у детей, поэтому могут быть использованы для определения показаний к назначению патогенетического лечения и оценки его эффективности.

2. Назначение базисной терапии показано в случае неэффективности местной терапии в течение 3 месяцев при любой форме ОСД, а также при агрессивном течении ОСД (выраженная местная активность, выраженный фиброз кожи, лабораторная активность, вовлечение подкожно-жировой, мышечной ткани, также деформация костной ткани).

3. Монотерапия МТ в дозе 10 мг на кв. м. в неделю per - os эффективна при лечении бляшечных и неглубоких (вовлечение кожи) линейных форм ОСД с выраженной местной активностью в случае отсутствия или минимального фиброза кожи. Использование МТ позволяет приостановить прогрессирование склеродермического процесса, купировать местную активность в среднем через 6,7±0,8 месяцев, и способствует размягчению, уменьшению фиброзных процессов в коже, что подтверждается достоверным снижением ИФ к концу первого года терапии.

4. Сочетанная терапия МТГК эффективна при лечении глубоких (вовлечение мышц, фасций, сухожилий) линейных и распространенных форм ОСД с выраженной местной активностью и способствует раннему купированию местной активности в среднем через 4,6±0,7 месяцев, обладает антифиброзным эффектом, что подтверждается статистически значимым снижением средних баллов ИФ к 6 месяцу терапии.

5. Монотерапия ДП эффективна при лечении бляшечных и неглубоких (вовлечение кожи) линейных форм ОСД с выраженными фиброзными процессами с отсутствием или с минимальной местной активностью. Использование ДП позволяет приостановить прогрессирование склеродермического процесса и купировать местную активность в среднем через 7,5±1,6 месяцев, также способствует размягчению кожи и обладает антифиброзным эффектом, что подтверждается статистически значимым снижением ИФ к 6 месяцу терапии.

6. Сочетанная терапия ДПГК эффективна при лечении глубоких (вовлечение подкожно-жировой клетчатки, мышц, фасций, сухожилий) линейных и распространенных форм ОСД с выраженными фиброзно-склеротическими процессами кожи, которая позволяет быстро купировать местную активность в среднем через 4,5±2,5 месяцев, и обладает мощным антифиброзным действием, что подтверждается статистически значимым снижением ИФ к 6 месяцу терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с ОСД базисную терапию необходимо назначать при любой форме в случае неэффективности местной терапии в течение 3 месяцев и сразу после установления диагноза у пациентов с агрессивным течением ОСД (выраженная местная активность, выраженный фиброз кожи, лабораторная активность, вовлечение подкожно-жировой, мышечной ткани, деформации костной ткани).

2. Пациентам с бляшечной и линейной формами ОСД при условии вовлечения только кожи с выраженной местной активностью с отсутствием фиброза или с невыраженными фиброзом кожи как стартовый препарат целесообразнее назначать метотрексат в виде монотерапии рег-об в дозе 10 мг/ кв. м./ неделю.

3. Пациентам с бляшечной и линейной формами ОСД при условии вовлечения только кожи с выраженными фиброзно-склеротическими процессами с отсутствием или с минимальными проявлениями местной активности как стартовый препарат целесообразнее назначать Д-пеницилламин в виде монотерапии рег-оэ в дозе 10 мг/ кг/ сутки.

4. Пациентам с линейной формой ОСД с вовлечением глубоких мягких тканей (подкожной клетчатки, мышц, фасций, сухожилий) и с распространенной формой с выраженной местной и лабораторной активностью как стартовую терапию целесообразнее назначать сочетанную терапию МТГК в дозе 10 мг/ кв. м./ неделю с ГК в лечебной дозе 0,5 мг/кг/сутки, снижение лечебной дозы ГК должно начинаться не ранее чем 6-8 недель терапии с постепенным снижением до поддерживающих доз из расчета 0,1 мг/кг/сутки.

5. Пациентам с линейной формой ОСД с вовлечением глубоких мягких тканей (подкожной клетчатки, мышц, фасций, сухожилий) и с распространенной формой с выраженными фиброзно-склеротическими процессами как стартовую терапию целесообразнее назначать сочетанную терапию ДП в дозе 10 мг/кг/сутки с ГК в лечебной дозе 0,5 мг/кг/сутки, снижение лечебной дозы должно начинаться не ранее чем 6-8 недель терапии с постепенным снижением до поддерживающих доз из расчета ОД мг/кг/сутки. V