Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Эффективность адъювантной химиотерапии и факторы прогноза у больных саркомами мягких тканей высокой степени злокачественности

На правах рукописи

СЕХИНА ОЛЬГА ВИКТОРОВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ АДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ И ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ

14.01.12- онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 ь >.п8 2013

Москва - 2012

005048080

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учрежден «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук

Директор

академик РАН и РАМН, профессор Давыдов Михаил Иванович

Научные руководители

кандидат медицинских наук Бохян Вениамин Юрикович

Официальные оппоненты

Соболевский Владимир Анатольевич

Возный Эдуард Кузьмич

доктор медицинских наук, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, заведующий отделением реконструктивной и сосудистой хирурга

доктор медицинских наук, профессор, Городская клиническая больница №57 г. Москва, заведующий химиотерапевтическим отделением

Ведущая организация

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Московский науч исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена» Минздр России.

Защита диссертации состоится « » ^¿у^/^У^-^О!^ г. в «_» чаа

на заседании диссертационного совета в Федеральном государственнс бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр име! Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук по адресу: 11547 Москва, Каширское шоссе, 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РОНЦ и Н.Н.Блохина» РАМН по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24. Автореферат разослан ■> ^¿^гс? 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

д.м.н., профессор

Барсуков Юрий Андреевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИС ТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Саркомы мягких тканей (СМТ) по особенностям роста, клиническому течению и прогнозу относятся к числу наиболее злокачественных опухолей человека. В 2009 году абсолютное число заболевших СМТ в России составило 3380 человек, что является 0,72% от всех злокачественных опухолей у мужчин и 0,66% у женщин.

Гистологический спектр сарком очень широк, это объясняется тем, что они происходят из мезенхимальных клеток, которые в последствии могут дифференцироваться в клетки поперечно-полосатой, гладкой мускулатуры, жировую или соединительную ткань, кости или хрящи. Кроме анатомического разнообразия СМТ характеризуются и множеством гистологических подтипов. Злокачественные фиброзные гистиоцитомы составляют 28%, липосаркомы — 15%, лейомиосаркомы - 12%, не классифицируемые саркомы - 11%, синовиальные саркомы - 10%, рабдомиосаркомы и злокачественные опухоли из оболочки периферических нервов - 5-6% , фибросаркомы — 3%, ангиосаркомы, внескелетная саркома Юинга (примитивная нейроэктодермальная опухоль), остеосаркома, эпителиоидная саркома, хондросаркома, светлоклеточная саркома и другие 2% и менее.

Как известно, непосредственное влияние на течение и исход злокачественной опухоли оказывают неблагоприятные прогностические факторы, которые необходимо учитывать при составлении плана лечения пациентов. К настоящему времени основные клинико-патологические факторы прогноза СМТ конечностей определены достаточно четко, хотя некоторые из них продолжают обсуждаться в литературе.

Лечение больных СМТ до настоящего времени является недостаточно эффективным. Определенные успехи, достигнутые в 1970-90 годы, были обусловлены усовершенствованием патоморфологической оценки и стадирования опухоли, использованием лучевой терапии в качестве

дополнительного метода лечения и внедрением доксорубицина и ифосфамида в арсенал лекарственной терапии. Немаловажная роль принадлежит также совершенствованию хирургического подхода. Однако, несмотря на радикальное удаление, у 40 - 50% пациентов с большими, глубоко расположенными, высокозлокачественными мягкотканными саркомами со временем выявляются отдалённые метастазы. В этих случаях возможности системной терапии ограничены, а 5-летняя выживаемость не превышает 30 %. Таким образом, поиск новых подходов к лечению локализованных форм СМТ является необходимым условием улучшения выживаемости данной категории больных. Тактика лечения этих опухолей на протяжении многих лет является темой споров среди специалистов. Все исследования указывают на необходимость применения многокомпонентной терапии с включением того или иного вида химиотерапии.

В литературе представлены результаты проведения предоперационной и/или адъювантной терапии как в общей популяции пациентов с СМТ, так и при отдельных гистологических вариантах. Единого мнения о преимуществе проведения адъювантной химиотерапии нет, сравнение результатов различных исследований затрудняет неоднородность клинических групп, обусловленная относительной редкостью опухоли, а также разнообразие использованных методов лечения.

До сих пор малоизученными остаются вопросы, касающиеся прогнозирования течения СМТ, а также показаний к проведению адьювантного лечения больных СМТ. Только проведение новых исследований позволит решить указанные выше проблемы, в связи с чем планируемая нами работа представляется актуальной.

Цель исследования

Целью исследования является изучение эффективности адъювантной химиотерапии и факторов прогноза наиболее распространённых форм сарком мягких тканей высокой степени злокачественности. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить сроки прогрессирования заболевания, частоту рецидивирования и метастазирования в различных гистологических группах сарком мягких тканей высокой степени злокачественности;

2. Провести анализ факторов, связанных с развитием рецидива у больных местно-распространенными саркомами мягких тканей высокой степени злокачественности в различных гистологических группах.

3. Оценить эффективность адъювантной химиотерапии у больных местно-распространенными саркомами мягких тканей высокой степени злокачественности в различных гистологических группах.

4. Определить показания к адъювантной химиотерапии в зависимости от гистологического варианта сарком мягких тканей.

Научная новизна исследования

На основании ретроспективного анализа клинических данных и морфологических критериев будут выявлены факторы прогноза течения заболевания. В работе будет систематизирован опыт лекарственного лечения больных саркомами мягких тканей, определены показания к назначению адъювантной химиотерапии в различных гистологических группах сарком мягких тканей.

Практическая значимость

Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в практике лечения больных местно-распространёнными саркомами мягких тканей высокой степени злокачественности с различными гистологическими вариантами. В результате обобщения полученных данных

будут разработаны рекомендации по определению показаний к адъювантной химиотерапии на основе прогностических факторов риска рецидива заболевания и/или динамическому наблюдению, что позволит улучшить результаты лечения этих больных.

Внедрение результатов исследования

Изученные факторы прогноза и показания к назначению адъювантной химиотерапии внедрены в клиническую практику отделения клинической фармакологии и химиотерапии и отдел общей онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 19 июня 2012 г. на совместной конференции с участием отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, отделения опухолей опорно-двигательного аппарата, отделения вертебральной хирургии, отделения реконструктивной и сосудистой хирургии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 37 таблицами и 23 рисунками. Перечень литературы включает 88 источников, среди которых 5 отечественных и 83 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В диссертационной работе проанализированы результаты лечения 184 больных местно-распространенными СМТ, получавших лечение в отделении клинической фармакологии и химиотерапии и/или отделе общей онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН в период с 2000 по 2010 гг.

В исследование включались больные, соответствовавшие всем ниже перечисленным критериям:

• наличие морфологической верификации диагноза. Все микропрепараты пересмотрены в отделе патологической анатомии опухолей человека РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН;

• радикальная хирургическая операция в анамнезе;

• опухоли со степенью злокачественности G2 и G3;

• отсутствие синхронных злокачественных опухолей.

Непосредственно перед хирургическим вмешательством план

обследования больного включал: сбор жалоб, сбор анамнеза, физикальный осмотр, развернутый биохимический и общий анализы крови, выполнялись КТ/МРТ поражённой области, рентгенологическое исследование органов грудной клетки и/или KT. Диагноз у пациентов был верифицирован при помощи гистологического исследования. В спорных случаях выполнялось иммуногистохимическое исследование. В зависимости от распространённости опухолевого процесса и вовлечения сосудисто-нервного пучка пациентам выполнялось хирургическое вмешательство в различных объёмах. Степень злокачественности опухоли определялась при помощи классификации FNCLCC (French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group). Стадия болезни определялась согласно NCCN Practice Guidelines in oncology v.2.2010. В зависимости от используемых химиотерапевтических препаратов распределение по группам получилось следующее: больные СМТ получавшие доксорубицин-содержащую химиотерапию и пациенты, получавшие доксорубицин-ифосфамид содержащую химиотерапию.

Применялся следующий алгоритм наблюдения. Пациенты со средней и высокой степенью злокачественности опухоли наблюдались 1 раз в 3-4 месяца в течение первых 2-Зх лет. До 5 года наблюдения - 1 раз в 6 месяцев и далее 1 раз в год. Прогрессированием заболевания считалось возникновение рецидива и/или появление отдалённых метастазов. Основным критерием оценки являлась безрецидивная выживаемость, которая рассчитывалась от даты начала предоперационной химиотерапии или от даты выполнения оперативного вмешательства при её отсутствии до даты прогрессирования или смерти больного от любой причины. Выживаемость анализировалась в соответствие с методом Каплана-Мейера и сравнивалась по лог-ранг тесту. Для сравнения качественных признаков использовался х2-тест с поправкой Йетса на непрерывность при таблицах сопряжения 2x2 или точный критерий Фишера при малых выборках. Во всех случаях применялся 95% доверительный интервал и двусторонний Р. Статистическая обработка данных производилась с использованием программы GraphPad Prism v.4.0, пакета программ Statistical Package for the Social Sciences software program (version 15.0; SPSS Inc.Chicago, IL).

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты лечения больных саркомами мягких тканей

В данную группу было включено 184 пациента местно-распространенными СМТ. Медиана наблюдения составила 47 месяцев (1 — 137 месяцев). Характеристика больных представлена в табл. 1. Проведён анализ отдалённых результатов лечения больных СМТ высокой степени злокачественности. Медиана безрецидивного периода составила 21 мес. Медиана продолжительности жизни не достигнута. Медиана времени наблюдения составила 47 месяцев (1 —137 месяцев).

Таблица 1. Характеристика больных СМТ

Признак Все больные п=184 (100%)

Пол • Муж. • Жен. 85 (46%) 99 (54%)

Возраст (медиана, мин. - макс.) 49,2(15,4-82,7)

Т • 1а • 1Ь • 2а • 2Ь 7 (4%) 22 (12%) 12 (7%) 143 (77%)

N

• 0 • 1 184(100%) 0

м • 0 • 1 184(100%) 0

G • 2 • 3 80 (43%) 104 (57%)

Стадия • IIa • IIb • III 28(15%) 58 (32%) 99 (53%)

Размер опухоли, см (медиана, мин. - макс.) 10(2-40)

Вид операции • широкая резекция • ампутация 160 (87%) 24 (13%)

Локализация • Верхняя конечность • Нижняя конечность • Туловище • Забрюшинное пространство • Таз • Брюшная полость 43 (23%) 118(64,5%) 13 (7%) 5 (3%) 4 (2%) 1 (0,5%)

Тип опухоли • ЗФГ • Синовиальная саркома • Лейомиосаркома • Гемангиоперицитома • Эпителиоидная саркома • Злокачественная шваннома • Ангиосаркома • Липосаркома • Внескелетная хондросаркома • Веретеноклеточная саркома • Неклассифицируемая саркома 56 (30%) 46 (25%) 9 (5%) 1 (0,5%) 3 (1,5%) 17(9,5%) 1 (0,5%) 43 (23%) 1 (0,5%) 3 (1,5%) 4 (2%)

Предоперационная ЛТ • да • нет 13 (7%) 171 (93%)

Предоперационная ХТ • да • нет 82 (45%) 102 (55%)

Схема предоперационной ХТ • Доксорубицин содержащие режимы • Доксорубицин+Ифосфамид содержащие режимы 65/82 (79%) 17/82 (21%)

Количество курсов предоперационной ХТ (медиана, мин. - макс.) 2(1-6)

Эффект предоперационной ХТ • Частичный эффект • Стабилизация • Прогрессирование 20/82 (24%) 55/82 (67%) 7/82 (9%)

Лечебный патоморфоз • 0 ст. • 1-2 ст. • 3-4 ст. 13/82 (16%) 57/82 (70%) 12/82 (14%)

Адъювантная ЛТ • да • нет 22 (12%) 162 (88%)

Адъювантная ХТ • да • нет 67 (36%) 117(64%)

Схема адъювантной ХТ • Доксорубицин содержащие режимы • Доксорубицин + Ифосфамид содержащие режимы 48/67 (71%) 19/67 (29%)

Количество курсов адъювантной ХТ (медиана, мин. - макс.) 3(1-6)

Вид проведённой терапии • Только предоперационная ХТ • Только адъювантная ХТ • Предоперационная + адъювантная ХТ • Без ХТ 39 (21%) 24 (13%) 43 (23%) 78 (43%)

Нами проведён анализ признаков, влияющих на безрецидивную выживаемость (БРВ). На БРВ статистически влияли следующие признаки: признак Т, стадия, размеры опухоли и локализация опухоли в забрюшинном пространстве (см. таблицу № 2). При Т1 медиана БРВ не достигнута, а при Т2 составила 19 месяцев (р=0,03). При I и II стадиях медиана БРВ составила 47 месяцев, а при III стадии опухолевого процесса — 14 месяцев (р=0,03). При опухолях размером менее 10 см медиана БРВ составила 31 мес., а при опухолях размером 10 и более сантиметром — 16 мес. (р=0,05). Локализация

10

опухоли в забрюшинном пространстве являлась неблагоприятным фактором, влияющим на БРВ. Медиана безрецидивного периода составила 10 мес. (р=0,01). При этом вариант ХТ достоверно не влиял на БРВ.

Таблица № 2. Однофакторный анализ признаков, влияющих на длительность безрецидивного периода в группе больных СМТ высокой степени злокачественности.

Признак Медиана Р

(мес.)

Возраст

• < 49 лет 21 0,8

• 49 лет и более 22

Пол

• жен. 20 0,7

• муж. 21

Т1 против Т2

• 1 не достигнута 0,03

• 2 19

Стадия II против III

• II 47 0,03

• III 14

Размер

• <10см 31 0,05

• 10 см и более 16

Локализация опухоли

• верхняя конечность 21 0,3

• нижняя конечность 21 0,8

• туловище 40 0,7

• забрюшинное пространство 10 0,01

Тип операции

• ампутация 54 0,2

• широкое иссечение 21

Гистологический тип опухоли

Липосаркома 35 0,2

Синовиальная саркома 19 0,2

ЗФГ 31 0,8

Адъювантная ХТ 20 0,3

Предоперационная ХТ 26 0,2

Лечение

• Без ХТ 14

• Предоперационная ХТ 32 0,5

• Адъювантная ХТ 19

• Предоперационная + адъювантная ХТ 21

С целью выявления факторов, влияющих на БРВ у больных СМТ, на основе проведенного однофакторного анализа выполнен многофакторный

анализ признаков. Выявленные при однофакторном анализе признаки достоверно влияющие на БРВ, (стадия, размер опухоли), при многофакторно» анализе потеряли свою значимость (р=0,1 и 0,4 соответственно). А таки( признаки как Т и локализация опухоли в забрюшинном пространстве -остались значимыми (р=0,05 и 0,02 соответственно).

В соответствии с целями и задачами нашей диссертации мы разделил! нашу выборку больных на 2 группы (при сравнении групп больны; получавших предоперационную + адьювантную ХТ и только адьювангнук ХТ, по основным характеристикам достоверных различий выявлено не было):

- получавшие адьювантную ХТ (только адъювантная ХТ ш» предоперационная + адъювантная ХТ) (п=67)

- не получавшие ХТ (п=104)

Результаты лечения больных СМТ в зависимости от проведения им адъювантной ХТ представлены в таблице № 3. Частота прогрессирования между группами статистически значимо не отличалась.

Таблица № 3. Результаты лечения больных саркомами мягких тканей в зависимости от проведения адъювантной ХТ.___

Признак без ХТ п=78 адъювантная ХТ п=67 Р

Местный рецидив 32(41%) 22 (33%) 0,3

Отдалённые метастазы 19 (24%) 19 (28%) 0,5

Прогрессирование 44 (56%) 35 (52%) 0,5

Проведён анализ БРВ в когорте больных СМТ, которым проводилась адъювантная ХТ и не проводилась ХТ (рисунок № 1). Медиана безрецидивного периода в группе пациентов, которые не получали ХТ, составила 14 мес., что на 6 мес. меньше, чем в группе пациентов, которым проводилась адъювантная ХТ (р=0,2). При проведении анализа общей выживаемости больных СМТ, в зависимости от проведения адъювантной ХТ (см. рисунок № 2) получены статистически значимые различия. Медиана продолжительности жизни достигнута в группе пациентов, которым не проводилась ХТ. Она составила 46 мес. Трёхлетняя выживаемость составила

50%. Медиана продолжительности жизни в группе пациентов, получавших адъювантную ХТ, не достигнута. Трёхлетняя выживаемость составила 75% (р=0,05).

Г^одогиигегывстъжсж

-'-нет адъювантной ХТ -*-адъювантнаяХТ

О 12 24 3« 46 вО 72 94 9в 10В120 месяцы

* р=0,2; т=1Л; 95% ДИ 0,8-1,9

Рисунок №1. Безрецнднвная выживаемость в группах пациентов СМТ в зависимости от проведения им адъювантной ХТ.

- нет адъквантной ХГ -вдьквэтвяХГ

О 12»Эв4Я«>72М«10612>

* р=0,05; НЯ=1,9; 95% ДИ 1,02-5,1

Рисунок № 2. Продолжительности жизни в различных группах больных СМТ в зависимости от проведения адъювантной ХТ.

Нами была предпринята попытка, оценить влияние интенсивности дозового режима (ИДР) длительность безрецидивного периода у больных СМТ. Так как пациенты получали различные режимы химиотерапии, то мы оценили ИДР основных химиотерапевтических препаратов — доксорубицина и ифосфамида. Медиана дозовой интенсивности доксорубицина составила 14 мг/м2/нед. У пациентов не достигших этой дозы - медиана безрецидивного периода составила 20 мес., а у пациентов, превысивших ее — 31 мес. Полученные различия были статистически не значимы (р=0,6). Медиана дозоинтенсивности ифосфамида составила 1820мг/м2/нед. У пациентов не достигших этой дозы — медиана безрецидивного периода составила 14 мес., а у пациентов, превысивших ее — 19 мес. Полученные различия были не достоверны (р=0,2).

В связи с тем, что в нашей работе представлены больные СМТ с разнообразными гистологическими вариантами, которые, как известно, имеют различный прогноз и вариабельную чувствительность к ХТ, мы проанализировали самые многочисленные и часто встречаемые гистологические группы: злокачественные фиброзные гистиоцитомы, синовиальные саркомы и липосаркомы.

Результаты лечения больных злокачественной фиброзной гистиоцитомой Данную группу составили 56 больных. Подробная характеристика больных представлена в таблице № 4. Проведён анализ отдалённых результатов лечения больных СМТ высокой степени злокачественности. Медиана безрецидивного периода составила 30 мес. Медиана продолжительности жизни не достигнута при медиане времени наблюдения 59 месяцев (1-118 месяцев), трёхлетняя выживаемость составила 80%.

Таблица № 4. Характеристика пациентов с ЗФГ.

Признак Все больные п=56 (100%)

Пол

• Муж. 26 (46%)

• Жен. 30 (54%)

Возраст (медиана, мин. - макс.) 61 (16-83)

Т

• 1а 1 (2%)

• 1Ь 9 (16%)

• 2а 3 (5%)

• 2Ь 43 (77%)

N

• 0 56 (100%)

• 1 0

м

• 0 56 (100%)

. 1 0

в

• 1 0

• 2 17(30%)

• 3 39 (70%)

Стадия

• 1а 0

• 1Ь 0

• Па 10(18%)

• ИЬ 9(16%)

• III 37 (66%)

Размер опухоли, см (медиана, мин. - макс.) 10(2-25)

Вид операции

• широкая резекция 51 (91%)

• ампутация 5 (9%)

Локализация

• Верхняя конечность 15 (27%)

• Нижняя конечность 31 (55%)

• Туловище 7 (13%)

• Забрюшинное пространство 3 (5%)

Адъювантная ХТ 18(32%)

• Доксорубицин-содержащая ХТ 16(88%)

• Ифосфамид-содержащая ХТ 2 (12%)

Количество курсов (медиана, мин. - макс.) 2(2-4)

Неоадъювантная ХТ 22 (39%)

• Доксорубицин-содержащая ХТ 20 (91%)

• Ифосфамид-содержащая ХТ 2 (9%)

Количество курсов (медиана, мин. - макс.) 2(1-5)

Эффект

• Стабилизация 15(68%)

• Прогрессирование 0

• Частичный эффект 7 (32%)

Лечебный патоморфоз

• 1-2 ст. 17(77%)

• 3-4 ст. 5 (23%)

Адъювантная ЛТ 6(11%)

Неоадъювантная ЛТ 5 (9%)

Местный рецидив 24 (43%)

Отдалённые метастазы 11 (20%)

Прогрессирование 31 (58%)

Проведён анализ признаков, влияющих на БРВ в группе пациентов с ЗФГ. На БРВ статистически значимо влияла только локализация опухоли в забрюшинном пространстве (см. таблицу № 5). У пациентов с локализацией опухоли в забрюшинном пространстве, медиана БРВ составила всего 10 месяцев, что значительно ниже, чем при других локализациях (р=0,05). Пограничной статистическое значение имели следующие признаки: Т, стадия опухолевого процесса, вариант хирургического вмешательства и вид лечения.

Таблица № 5. Однофакторный анализ признаков, влияющих на длительность безрецидивного периода.

Признак Медиана (мес.) Р

Возраст

• < 61 лет 47 0,2

• 61 лети более 25

Пол

• жен. 19 0,2

• муж. 37

Т1 против Т2

• 1 не достигнута 0,1

• 2 22

в

• 2 47 0,4

• 3 14

Стадия II против III

• II 74 0,1

• III 14

Размер

• <10см 47 0,3

• 10 см и более 19

Локализация опухоли

• верхняя конечность 19 0,8

• нижняя конечность 31 0,9

• туловище 74 0,3

• забрюшинное пространство 10 0,05

Тип операции

• ампутация не достигнута 0,1

• широкое иссечение 25

Лечение

• Без ХТ 10 0,1

• Предопер. ХТ 35

• Адъюв. ХТ не достигнута

• Предопер. + адъюв. ХТ 37

Мы разделили нашу выборку больных ЗФГ на 2 группы (при сравнении групп больных получавших предоперационную + адъювантную ХТ и только адъювантную ХТ, по основным характеристикам достоверных различий выявлено не было):

- получавшие адъювантную ХТ (только адъювантная ХТ или предоперационная + адъювантная ХТ) (п=18);

- не получавшие ХТ (п=29).

Результаты лечения больных ЗФГ в зависимости от проведения им адьювантной ХТ представлены в таблице № 6. Частота прогрессирования в группе пациентов, которым проводилась адъювантная ХТ, оказалась достоверно ниже, чем в группе пациентов, которым ХТ не проводилась (Р=0,04).

Таблица № 6. Результаты лечения больных ЗФГ в зависимости от проведения адьювантной ХТ.

Признак без ХТ п=29 адъювантная ХТ п=18 Р

Местный рецидив 13 (45%) 6 (33%) 0,4

Отдалённые метастазы 7 (24%) 2(11%) 0,2

Прогрессирование 18 (69%) 7 (39%) 0,04

Проведён анализ БРВ в когорте больных ЗФГ, которым проводилась адъювантная ХТ и не проводилась ХТ (рисунок № 4). Медиана безрецидивного периода в группе пациентов, которым не проводилась ХТ, составила всего 10 мес., в то время как в группе пациентов, которым проводилась адъювантная ХТ, медиана БРВ не достигнута (р=0,02). Проведён анализ общей выживаемости в различных группах больных ЗФГ, в зависимости от проведения адъювантной ХТ (см. рисунок № 5). Как видно из представленных графиков, продолжительность жизни в группе пациентов, которым проводилась адъювантная ХТ, была достоверно выше, чем в группе пациентов не получавших ХТ. Трёхлетняя выживаемость составила 95% и 65% соответственно (р=0,05).

^нетХТ -*-ядыо|антмая ХТ

о и 24 за а м 73 н » кя «о

маояцы

Г^одпжтепнхлынои

№ПД«С№!КЙХГ адшвинмХГ

г 12»S«m72e4eetB12]

ШЗЧ.1

* р=0,02; HR=2,5; 95% ДИ 1,09-5,3

Рисунок №3. Безрециднвная выживаемость ß группах больных ЗФГ в зависимости от проведения им адъювантной ХТ.

* р=0,05; HR-3,9; 95% ДИ 1,02-9,1

Рисунок № 4. Продолжительности жизни в различных группах больных ЗФГ в зависимости от проведения адъювантной ХТ.

Результаты лечения больных липосаркомой

Проведён анализ данных 43 пациентов с ЛС. Характеристика больных представлена в таблице № 7. Проведён анализ отдалённых результатов лечения больных ЛС. Медиана безрецидивного периода составила 24 мес. Медиана продолжительности жизни составила 101 мес.

Признак Все больные п=43 (100%)

Пол

• Муж. 21 (49%)

• Жен 22 (51%)

Возраст (медиана, мин. - макс.) 49 (18-81)

Тип липосяркомы

• Миксоидная 22 (51%)

• Круглоклеточная 7 (16%)

• Плеоморфная 6 (14%)

• Дедифференцированная 8 (19%)

Т • 1а 4 (9%)

• 1Ь 2 (5%)

• 2а 3 (7%)

• 2Ь 34 (79%)

N

• 0 43(100%)

• 1 0

м

• 0 43 (100%)

• 1 0

G

• 2 24 (56%)

• 3 19 (44%)

Стадия

• IIa 5 (12%)

• IIb 21(49%)

• III 17(39%)

Размер опухоли, см (медиана, мин. - макс.) 11 (2-25)

Вид операции

• широкая резекция 39 (91%)

• ампутация 4 (9%)

Локализация

• Верхняя конечность 6 (14%)

• Нижняя конечность 34 (79%)

• Туловище 2 (5%)

• Забрюшинное пространство 1 (2%)

Адъювантная ХТ 16(37%)

• Доксорубицин-содержащая ХТ 10(62%)

• Ифосфамид-содержащая ХТ 6 (38%)

Количество курсов (медиана, мин. - макс.) 3(2-4)

Предоперационная ХТ 19(44%)

• Доксорубицин-содержащая ХТ 15 (79%)

• Ифосфамид-содержащая ХТ 4(21%)

Количество курсов (медиана, мин. - макс.) 2(1-4)

Эффект

• Стабилизация 13 (68%)

• Прогрессирование 3 (16%)

• Частичный эффект 3 (16%)

Лечебный патоморфоз

• 1-2 ст. 17 (89%)

• 3-4 ст. 2(11%)

Адъювянтная JIT 11 (26%)

Предоперационная JIT 4 (9%)

Местный рецидив 15(35%)

Отдалённые метастазы 10 (23%)

Прогрессирование 21 (49%)

Проведён анализ признаков, влияющих на БРВ в группе пациентов с ЛС. Признаков, достоверно влияющих на БРВ выявлено не было (см. таблицу № 8). Пограничное значение имел размер опухоли. Пациенты, у которых размер опухоли превышал 11 см, имели медиану безрецидивного периода 10 мес., в то время как пациенты, с размером опухоли менее 11см - 74 мес. (р=0,08).

Таблица № 8. Однофакторный анализ признаков, влияющих на длительность безрецидивного периода.

Признак Медиана (мес.) Р

Возраст

• < 49 лет 21 0,9

• 49 лет и более 22

Пол

• жен. 74 0,2

• муж. 21

Т1 против Т2

• 1 35 0,6

• 2 22

G

• 2 74 0,6

• 3 15

Стадия II против III

• II 35 0,7

• III 15

Размер

• <11 см 74 0,08

• 11 см и более 10

Локализация опухоли

• верхняя конечность не достигнута 0,5

• нижняя конечность 35 0,7

• туловище 12 0,9

• забрюшинное пространство 12 0,4

Лечение

• Без ХТ 10 0,7

• Предопер. ХТ 35

• Адъюв. ХТ 12

• Предопер. + адъюв. ХТ 22

Мы разделили нашу выборку больных ЛС на 2 группы (при сравнении групп больных получавших предоперационную + адъювантную ХТ и только адъювантную ХТ, по основным характеристикам достоверных различий выявлено не было):

- получавшие адъювантную ХТ (только адъювантная ХТ или предоперационная + адьювантная ХТ) (п=16)

- не получавшие ХТ (п=18)

При анализе результатов лечения больных с ЛС в зависимости от проводимого лечения оказалось, что по частоте прогрессирования пациенты достоверно не различаются. Результаты лечения больных ЛС в зависимости от проводимого лечения представлены в таблице № 9. Частота прогрессирования в группе пациентов, которым проводилась адьювантная ХТ составила 40%, а в группе пациентов, которым не проводилась ХТ - 56%

(р=0,3).

Таблица № 9. Результаты лечения больных ЛС в зависимости от проводимого лечения._

Признак без ХТ п=18 адъювантная ХТ п=16 Р

Местный рецидив 9 (50%) 5(31%) 0,2

Отдалённые метастазы 3 (17%) 3 (19%) 0,8

Прогрессирование 10 (56%) 6 (40%) 0,3

Проведён анализ БРВ в различных группах пациентов с ЛС, в зависимости от проводимого лечения (рисунок № 5). Медиана безрецидивного периода в группе пациентов без ХТ составила всего 12 мес., в то время как в группе пациентов, которым проводилась адъювантная ХТ -55 мес. Полученные данные не достигли статистической значимости (р=0,2). Проведён анализ БРВ в различных группах пациентов с ЛС, в зависимости от проводимого лечения (рисунок № 6). Медиана безрецидивного периода в группе пациентов без ХТ составила всего 12 мес., в то время как в группе пациентов, которым проводилась адъювантная ХТ - 55 мес. Полученные данные были статистически не достоверны (р=0,2).

-^нет ХТ -^адкюаакт'наяХТ

12 24 38 48 60 72 84 98 108120 Ы1СЯЦЫ

П родолжигельноеть жизни

• *

№

г 40£ го-

•*-нетадъювантноШ •^■адъювангнвяХТ

12 24 34 41 N 72 84 9в 106120 месяцы

* р=0,2; НЯ=1,8; 95% ДИ 0,7-5,0

Рисунок №5. Безрецидивная выживаемость в группах больных ЛС в зависимости от проведения им адъювннтнон ХТ.

* р=0,3; НЯ=0,5; 95% ДИ 0,1-2,0

Рисунок М б. Продолжительности жизни в различных группах больных ЛС в зависимости от проведения адъювантной ХТ.

Результаты лечения больных синовиальной саркомой

Проведён анализ данных 46 пациентов с синовиальной саркомой. Подробная характеристика больных представлена в таблице № 10. Проведён анализ отдалённых результатов лечения больных СС. Медиана безрецидивного периода составила 21 мес. Медиана продолжительности жизни составила 48 мес.

Таблица № 10. Характеристика пациентов с СС.

Признак Все больные п=46 (100%)

Пол

• Муж. 21 (46%)

• Жен. 25 (54%)

Возраст (медиана, мин. - макс.) 35 (16-76)

Т

• 1а 0

• 1Ь 6 (13%)

• 2а 5(11%)

• 2Ь 35 (76%)

N

• 0 46 (100%)

• 1 0

м

• 0 46(100%)

• 1 0

в

• 2 20 (43%)

• 3 26 (57%)

Стадия

• На 6 (13%)

• ПЬ 12 (26%)

• III 28 (61%)

Размер опухоли, см (медиана, мин. - макс.) 9(3-32)

Вид операции

• широкая резекция 35 (76%)

• ампутация 11 (24%)

Локализация

• Верхняя конечность 10(22%)

• Нижняя конечность 31 (67%)

• Туловище 2 (4%)

• Забрюшинное пространство 1 (2%)

• Таз 2 (5%)

Адъювянтняя ХТ 22 (48%)

• Доксорубицин-содержащая ХТ 15 (68%)

• Ифосфамид-содержащая ХТ 7 (32%)

Количество курсов (медиана, мин. - макс.) 3(1-4)

Предоперационная ХТ 27 (59%)

• Доксорубицин-содержащая ХТ 19 (70%)

• Ифосфамид-содержащая ХТ 4 (30%)

Количество курсов (медиана, мин. - макс.) 3(1-6)

Эффект

• Стабилизация 16(59%)

• Прогрессирование 4 (15%)

• Частичный эффект 7 (26%)

Лечебный патоморфоз

• 1-2ст. 26 (96%)

• 3-4ст. 1 (4%)

Адъювянтняя ЛТ 2 (26%)

Предоперационная ЛТ 0

Местный рецидив 17(37%)

Отдалённые метастазы 17(37%)

Прогрессирование 28 (67%)

При анализе признаков, влияющих на безрецидивную выживаемость, статистически значимое влияние имел признак Т. У пациентов с Т1 медиана безрецидивного периода не достигнута, а при Т2 составила 14 месяцев (р=0,04) (см. таблицу № 11). Пограничное статистическое значение имели следующие признаки: возраст (пациенты старше 35 лет имели меньшую медиану безрецидивного периода), степень злокачественности (пациенты с ОЗ имели меньшую медиану безрецидивного периода) и стадия опухолевого процесса (пациенты с II стадией имели большую медиану безрецидивного периода) р=0,06,0,09 и 0,1 соответственно.

Таблица № 11. Одиофакторный анализ признаков, влияющих на длительность безрецидивного периода._

Признак Медиана (мес.) Р

Возраст • < 35 лет • 35 лет и более 26 10 0,06

Пол • жен. • муж. 13 21 0,2

Т1 против Т2 • 1 • 2 не достигнута 14 0,04

G • 2 • 3 51 12 0,09

Стадия II против III • II • III 54 13 0,1

Размер <9 см • 9 см и более 23 13 0,2

Локализация опухоли • верхняя конечность • нижняя конечность 60 14 0,2 0,3

Лечение • Без ХТ • Предопер. ХТ • Адьюв. ХТ • Предопер. + адъюв. ХТ 40 не достигнута 36 47 0,8

Мы разделили нашу выборку больных СС на 2 группы (при сравнении групп больных получавших предоперационную + адъювантную ХТ и только адьювантную ХТ, по основным характеристикам достоверных различий выявлено не было):

- получавшие адъювантную ХТ (только адъювантная ХТ или предоперационная + адъювантная ХТ) (п=22)

- не получавшие ХТ (п=11)

При анализе результатов лечения больных с СС в зависимости от проводимого лечения оказалось, что по частоте прогрессирования пациенты достоверно не различаются. Результаты лечения больных СС в зависимости от проводимого лечения представлены в таблице № 12.

23

Таблица № 12. Результаты лечения больных СС в зависимости от проводимого лечения.

Признак без ХТ адьювантная ХТ Р

п=11 п=22

Местный рецидив 6 (55%) 8 (36%) 0,3

Отдалённые метастазы 3 (27%) 8 (36%) 0,6

Прогрессирование 7 (78%) 15 (75%) 0,8

Проведён анализ БРВ в различных группах пациентов с СС, в зависимости от проводимого лечения (рисунок № 7). Проведение адъювантной химиотерапии ассоциировано с тенденцией к увеличению БРВ. При проведении адъювантной ХТ медиана безрецидивного периода составляет 19 мес., а при отсутствии ХТ - 8 мес. (р=0,1). Проведён анализ общей выживаемости в различных группах пациентов, в зависимости от проводимого лечения. Медиана продолжительности жизни достигнута только в группе пациентов, которым проводилась адьювантная ХТ. Она составила 47 мес. трёхлетняя выживаемость - 65% (см. рисунок № 8). В группе пациентов, которым не проводилась ХТ, трёхлетняя выживаемость составила 65%.

Продолжительность жизни

-нвтХТ

- адьювантная ХТ

! 43 ВО 72 В4 H 108 120 мняцы

* р=0,1; HR=1,7; 95% ДИ 0,7-4,8 Рисунок J\i7. Безрецидивная выживаемость в группах больных СС в зависимости от проведения им адъювантной ХТ.

- нет адьюванта

- адъювакт

12 24 II 41 « 72 14 II 10« 120 ММЯЦЫ

♦ р=0,5; HR=0,7; 95% ДИ 0,2-2,0 Рисунок № 8. Продолжительности жизни в различных группах больных СС в зависимости от проведения адъювантной ХТ.

Тем не менее, по результатам нашей работы, пациенты с ЗФГ имеют бесспорное преимущество при применении адъювантной ХТ. Роль адъювантной ХТ у больных ЛС и СС остаётся спорной, но может рассматриваться у пациентов, с неблагоприятными факторами.

24

выводы

1. Признаками, негативно влияющими на безредидивную выживаемость у больных саркомами мягких тканей являются: Т2 (р=0,03), стадия III (р=0,03), размер первичной опухоли >10 см (р=0,05) и локализация опухоли в забрюшинном пространстве (р=0,01).

2. Признаками, негативно влияющими на безрецидивную выживаемость у больных со злокачественной фиброзной гистиоцитомой является локализация опухоли в забрюшинном пространстве (р=0,05), у больных с синовиальной саркомой - Т2 (р=0,04). У пациентов с липосаркомой статистически достоверных признаков, влияющих безрецидивную выживаемость, не получено.

3. Проведение адъювантной химиотерапии ассоциировано с тенденцией к увеличению безрецидивной выживаемости и продолжительности жизни у больных СМТ. У пациентов, которым не проводилась химиотерапия, медиана безрецидивного периода составила 14 мес. против 20 мес. в группе пациентов, которым проводилась адъювантная химиотерапия (р=0.2). 3-летняя общая выживаемость в группе пациентов, которым не проводилась химиотерапия составила 50%, тогда как в группе адъювантной химиотерапии - 75% (р=0,05).

4. Проведение адъювантной химиотерапии больным злокачественной фиброзной гистиоцитомой увеличивает безрецидивную выживаемость (р=0,02) и продолжительность жизни (р=0,05). В группе пациентов получавших адъювантную химиотерапию, медиана безрецидивного периода не достигнута, 1-летняя безрецидивная выживаемость составила 80%, 3-летняя общая выживаемость составила 95%. В группе пациентов, не получавших химиотерапию, медиана безрецидивного периода составила 10 мес., 1-летняя безрецидивная выживаемость составила 50%, 3-летняя общая выживаемость - 65%.

5. Проведение адъювантной химиотерапии больным липосаркомой статистически не значимо увеличивает медиану безрецидивного

периода, не влияет на продолжительность жизни. В группе пациентов получавших адъювантную ХТ медиана безрецидивного перниода составила 55 мес., против 12 мес. в группе пациентов, которым не проводилась химиотерапия (р=0,2). 3-летняя общая выживаемость в обеих группах составила 85% (р=0,3).

6. Проведение адьювантной химиотерапии больным синовиальной саркомой ассоциировано с тенденцией к увеличению безрецидивной выживаемости. На продолжительность жизни не влияет. В группе пациентов получавших адъювантную ХТ медиана безрецидивного периода составила 19 мес., против 8 мес. в группе пациентов, которым не проводилась химиотерапия (р=0,1). 3-летняя общая выживаемость в обеих группах составила 65% (р=0,3).

Список работ опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК:

1. Сехина, О. Адъювантная химиотерапия сарком мягких тканей / О. Сехина, А. Буланов, Б. Бохян // Врач. - 2011. - №6. - С. 27-29.

2. Сехина, О. Злокачественные фиброзные гистиоцитомы. Результаты комбинированного лечения резектабельных форм / О. Сехина, М. Федянин, Е. Яковлева, А. Буланов, Б. Бохян // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. - 2011. — №4. - С. 37-40.

3. Тепляков, В. Реконструктивные операции при лечении пациентов со злокачественными опухолями костей тазового кольца / В. Тепляков, Ю. Карпенко, В. Державин, Г. Франк, А. Буланов, А. Бухаров, И. Мыслевцов, О. Анурова, Н. Рубцова, С. Епифанова, Н. Воробьева, Ю. Сундуй, О. Сехина // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. -2012.— №3. —С. 16-28.

Подписано в печать 26.11.12. Формат 60x84/16. Бумага офисная «SvetoCopy»■ Тираж 100 экз. Заказ №1123. Отпечатано в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское ш., 24

Актуальность проблемы

Саркомы мягких тканей (СМТ) по особенностям роста, клиническому течению и прогнозу относятся к числу наиболее злокачественных опухолей человека. В 2009 году абсолютное число заболевших СМТ в России составило 3380 человек, что является 0,72% от всех злокачественных опухолей у мужчин и 0,66% у женщин. Средний возраст заболевших - 55 лет, медиана возрастного распределения 57 лет. Стандартизованный показатель заболеваемости на 100000 населения составил 1,8. [5].

Гистологический спектр сарком очень широк, это объясняется тем, что они происходят из мезенхимальных клеток, которые в последствии могут дифференцироваться в клетки поперечно-полосатой, гладкой мускулатуры, жировую или соединительную ткань, кости или хрящи. Таким образом, в теле человека нет органа, где бы отсутствовала мезенхимальная ткань, и поэтому злокачественные опухоли мезенхимального происхождения могут иметь любую локализацию. Кроме анатомического разнообразия СМТ характеризуются и множеством гистологических подтипов. Злокачественные фиброзные гистиоцитомы составляют 28%, липосаркомы - 15%, лейомиосаркомы -12%, не классифицируемые саркомы - 11%, синовиальные саркомы - 10%, рабдомиосаркомы и злокачественные опухоли из оболочки периферических нервов - 5-6% , фибросаркомы - 3%, ангиосаркомы, внескелетная саркома Юинга (примитивная нейроэктодермальная опухоль), остеосаркома, эпителиоидная саркома, хондросаркома, светлоклеточная саркома и другие 2% и менее. СМТ в 5% случаев локализуются в области головы и шеи, 8% - в области грудной клетки, 12% - верхних и 26% нижних конечностях, 23% опухолей располагается ретроперитонеально или интраабдоминально и 26% поражает висцеральные органы [1].

Как известно, непосредственное влияние на течение и исход злокачественной опухоли оказывают неблагоприятные прогностические факторы, которые необходимо учитывать при составлении плана лечения пациентов. К настоящему времени основные клинико-патологические факторы прогноза СМТ конечностей определены достаточно четко, хотя некоторые из них продолжают обсуждаться в литературе.

Основными параметрами, характеризирующими течение опухолевого процесса, являются: размер опухоли, глубина инвазии и степень злокачественности. Эти же факторы лежат в основе разных систем классификаций. Необходимость определения стадии процесса является обязательным для диагностики, лечения и прогноза СМТ.

Лечение больных СМТ до настоящего времени является недостаточно эффективным. Определенные успехи, достигнутые в 1970-90 годы, были обусловлены усовершенствованием патоморфологической оценки и стадирования опухоли, использованием лучевой терапии в качестве дополнительного метода лечения и внедрением доксорубицина и ифосфамида в арсенал лекарственной терапии. Немаловажная роль принадлежит также совершенствованию хирургического подхода. Хирургический метод является основным в лечение локализованных форм СМТ. Опухоль должна быть удалена путём широкого иссечения или блочной резекции, включающей в себя кожный рубец и ход предыдущей биопсии. Однако, несмотря на радикальное удаление, у 40 - 50% пациентов с большими, глубоко расположенными, высокозлокачественными мягкотканными саркомами со временем выявляются отдалённые метастазы. В этих случаях возможности системной терапии ограничены, а 5-летняя выживаемость не превышает 30 % [3]. Таким образом, поиск новых подходов к лечению локализованных форм СМТ является необходимым условием улучшения выживаемости данной категории больных. Тактика лечения этих опухолей на протяжении многих лет является темой споров среди специалистов. Все исследования указывают на необходимость применения многокомпонентной терапии с включением того или иного вида химиотерапии.

Предоперационная ХТ имеет определенные преимущества. Во-первых, её циторедуктивный эффект позволяет уменьшить объем хирургического вмешательства, увеличивая количество органосохраняющих операций. Во-вторых, предоперационная ХТ в определенных случаях способна воздействовать на скрытые микрометастазы СМТ, предотвращая их дальнейший рост (по аналогии с экспериментальными моделями, в которых химиотерапия предотвращает развитие метастазов после резекции первичной опухоли). В-третьих, предоперационная химиотерапия является своего рода тестом чувствительности опухоли к проводимому лечению и, в случае объективного ответа, может обосновать повторное проведение лекарственного лечения в послеоперационном периоде. Однако, в клинической практике химиотерапия СМТ не нашла повсеместного применения из-за относительно невысокой эффективности и неоднозначного ответа многообразных клинико-морфологических форм опухоли на проводимое лечение. Проведение химиотерапии целесообразно только при потенциально чувствительных СМТ, имеющих высокий риск метастазирования.

Обсуждая проблему адъювантной терапии необходимо очертить круг единых требований для ее проведения, определить критерии, при которых она была бы показана. Этими условиями являются местно-распространенный опухолевый процесс, радикально выполненное оперативное вмешательство, отсутствие макро- и микроскопических проявлений резидуальной болезни, совокупность неблагоприятных прогностических факторов (таких как высокая степень злокачественности, размер более 5 см и глубоко расположенные опухоли) увеличивающие риск развития рецидива в ближайшее время.

В отличие от предоперационной химиотерапии, проведение адъювантного лечения имеет несколько теоретических и практических преимуществ:

- проводится после гистологического исследования удаленного операционного материала, то есть после оценки истинной распространенности процесса;

- может использоваться у больных с неблагоприятными факторами;

- не существует проблемы токсичности предоперационного лечения и возможности прогрессирования в процессе его, следовательно, все больные получают запланированное хирургическое лечение [4].

Значение и целесообразность адъювантной химиотерапии при саркомах мягких тканей в настоящее время является предметом дискуссий.

Суммируя вышеизложенное, можно сделать вывод, что до сих пор малоизученными остаются вопросы, касающиеся прогнозирования течения СМТ, а также показаний к проведению адъювантного лечения больных СМТ. Только проведение новых исследований позволит решить указанные выше проблемы.

Цель исследования

Изучение эффективности адъювантной химиотерапии и факторов прогноза наиболее распространённых форм сарком мягких тканей высокой степени злокачественности.

Задачи исследования

1. Изучить сроки прогрессирования заболевания, частоту рецидивирования и метастазирования в различных гистологических группах сарком мягких тканей высокой степени злокачественности.

2. Провести анализ факторов, связанных с развитием рецидива у больных местно-распространенными саркомами мягких тканей высокой степени злокачественности в различных гистологических группах.

3. Оценить эффективность адъювантной химиотерапии у больных местно-распространенными саркомами мягких тканей высокой степени злокачественности в различных гистологических группах. 8

4. Определить показания к адъювантной химиотерапии в зависимости от гистологического варианта сарком мягких тканей.

Научная новизна исследования

На основании ретроспективного анализа клинических данных и морфологических критериев будут выявлены факторы прогноза течения заболевания. В работе будет систематизирован опыт лекарственного лечения больных саркомами мягких тканей, определены показания к назначению адъювантной химиотерапии в различных гистологических группах сарком мягких тканей.

Практическая значимость исследования

Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в практике лечения больных местно-распространёнными саркомами мягких тканей высокой степени злокачественности с различными гистологическими вариантами. В результате обобщения полученных данных будут разработаны рекомендации по определению показаний к адъювантной химиотерапии на основе прогностических факторов риска рецидива заболевания и/или динамическому наблюдению, что позволит улучшить результаты лечения этих больных.

выводы

1. Признаками, негативно влияющими на безрецидивную выживаемость у больных саркомами мягких тканей являются: Т2 (р=0,03), стадия III (р=0,03), размер первичной опухоли >10см (р=0,05) и локализация опухоли в забрюшинном пространстве (р=0,01).

2. Признаками, негативно влияющими на безрецидивную выживаемость у больных со злокачественной фиброзной гистиоцитомой является локализация опухоли в забрюшинном пространстве (р=0,05), у больных с синовиальной саркомой - Т2 (р=0,04). У пациентов с липосаркомой статистически достоверных признаков, влияющих безрецидивную выживаемость, не получено.

3. Проведение адъювантной химиотерапии ассоциировано с тенденцией к увеличению безрецидивной выживаемости и продолжительности жизни у больных СМТ. У пациентов, которым не проводилась химиотерапия, медиана безрецидивного периода составила 14 мес. против 20 мес. в группе пациентов, которым проводилась адъювантная химиотерапия (р=0.2). 3-летняя общая выживаемость в группе пациентов, которым не проводилась химиотерапия составила 50%, тогда как в группе адъювантной химиотерапии - 75%> (р=0,05).

4. Проведение адъювантной химиотерапии больным злокачественной фиброзной гистиоцитомой увеличивает безрецидивную выживаемость (р=0,02) и продолжительность жизни (р=0,05). В группе пациентов получавших адъювантную химиотерапию, медиана безрецидивного периода не достигнута, 1-летняя безрецидивная выживаемость составила 80%, 3-летняя общая выживаемость составила 95%. В группе пациентов, не получавших химиотерапию, медиана безрецидивного периода составила 10 мес., 1-летняя безрецидивная выживаемость составила 50%», 3-летняя общая выживаемость - 65%.

5. Проведение адъювантной химиотерапии больным липосаркомой статистически не значимо увеличивает медиану безрецидивного периода, не влияет на продолжительность жизни. В группе пациентов получавших адъювантную ХТ медиана безрецидивного перниода составила 55 мес., против 12 мес. в группе пациентов, которым не проводилась химиотерапия (р=0,2). 3-летняя общая выживаемость в обеих группах составила 85% (р=0,3).

6. Проведение адъювантной химиотерапии больным синовиальной саркомой ассоциировано с тенденцией к увеличению безрецидивной выживаемости. На продолжительность жизни не влияет. В группе пациентов получавших адъювантную ХТ медиана безрецидивного периода составила 19 мес., против 8 мес. в группе пациентов, которым не проводилась химиотерапия (р=0,1). 3-летняя общая выживаемость в обеих группах составила 65% (р=0,3).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Саркомы мягких тканей являются редкими и сложными опухолями мезенхимального происхождения. Хотя большинство пациентов на момент диагноза имеют местно-распространённую форму заболевания, которая успешно поддаётся оперативному лечению, однако около 50% пациентов умирают от прогрессирования заболевания в виде появления отдалённых метастазов, в первую очередь в лёгкие [56]. В этих случаях 5-ти летняя выживаемость снижается до 25% - 30%. В 70-х годах появились первые сообщения об активности нового антрациклинового препарата в отношении СМТ, которые привели к многочисленным исследованиям по использованию доксорубицина в основе адъювантной химиотерапии [14, 11]. Определённым фактором дисбаланса между группами с химиотерапией и без, является геретогенность СМТ по морфологии и расположению первичной опухоли. В результате этих исследований получены различные результаты, которые трудно интерпретировать [88, 49, 84, 74]. Несмотря на противоречивые результаты адъювантная ХТ в чистом виде или с предоперационной широко используется во многих онкологических центрах мира и является частью лечебного плана для пациентов с высокозлокачественными опухолями.

В литературе представлено большое количество работ, по изучению риска для резектабельных СМТ. Ими являются: размер первичной опухоли, глубина расположения, степень злокачественности и край резекции (в отношении частоты местных рецидивов) [12, 55, 23, 24, 61, 43, 56, 28, 64]. Ряд авторов выделяет и некоторые другие факторы: мужской пол, возраст старше 40—50лет, локализация опухоли не на конечностях [65, 42, 73, 56, 59, 22].

В первой части работы при анализе данных 184 больных СМТ мы сконцентрировались на тех клинических параметрах, которые являются общедоступными и достаточно информативными. В результате проведенного однофакторного анализа статистически значимое негативное влияние на

97 частоту прогрессирования имели Т2 (р=0,01) и III стадия (р=0,03). При проведении многофакторного анализа, данные факторы утратили статистическую значимость (р=0,07), что может быть обусловлено малым числом пациентов. При анализе факторов, негативно влияющих на безрецидивную выживаемость статистически достоверными оказались Т2 (р=0,03), III стадия (р=0,03), размер опухоли более 10см (р=0,05) и локализация опухоли в забрюшинном пространстве (р=0,01). Мы оценили влияние различных вариантов ХТ на отдалённые результаты лечения больных саркомами мягких тканей. В группах пациентов, получавших любой вариант ХТ, БРВ и ОВ была значительно выше, чем в группе пациентов, которым не проводилась ХТ. Полученные результаты не достигли статистической значимости. При разделении всей когорты пациентов на 2 группы: пациенты, которым не проводилась ХТ и которым проводилась адъювантная ХТ, в безрецидивной выживаемости статистически значимых различий не выявлено. При анализе продолжительности жизни в этих двух группах, выявлено, что группа пациентов, которым проводилась адъювантная ХТ, жили достоверно лучше. Полученные результаты, вероятнее всего, связаны с гетерогенностью групп, так как различные гистологические группы СМТ обладают вариабельной чувствительностью к ХТ. Нельзя не отметить тот факт, что в нашей работе около 70% пациентов получали доксорубицин-содержащие режимы ХТ и лишь небольшая часть пациентов получала более современное лечение - ифосфамид-содержащую химиотерапию. По данным ряда авторов, именно проведение ифосфамид-содержащей ХТ позволяет получить выигрыш в безрецидивной и общей выживаемости [67, 62, 36].

Во второй части нашей работы мы изучали наиболее распространённый гистологический вариант СМТ - злокачественную фиброзную гистиоцитому. В результате проведенного многофакторного анализа статистически значимое влияние на частоту прогрессирования имели опухоли Т2. Шанс прогрессирования возрастал в 6,7 раз (р=0,01), по

98 сравнению с опухолями Т1. Проведение адъювантной ХТ больным ЗФГ снижает шанс развития прогрессирования на 80% (р=0,02). Локализация опухоли в забрюшинном пространстве сокращает медиану БРВ до Юмес., по сравнению с другими локализациями (р=0,05), что не противоречит литературным данным [61]. По результатам нашей работы, при проведении адъювантной ХТ больным ЗФГ наблюдается не только увеличение БРВ (р=0,02), но и продолжительности жизни (р=0,05). В пользу проведения ХТ больным ЗФГ выступает Abdelaziz Belal с коллегами [10], который в своей работе показал, что проведение химиотерапии достоверно увеличивает продолжительность жизни.

В третьей части нашей работы мы анализировали 43 пациента с липосаркомой. Достоверных факторов, негативно влияющих на БРВ и OB, выявлено не было. Проведение ХТ в любом варианте, увеличивает БРВ, хотя полученные результаты не достигли статистической значимости. Проведение адъювантной ХТ увеличивает БРВ до 20 мес., по сравнению с группой пациентов, которым ХТ не проводилась (14 мес.), хотя полученные различия не достоверны. А продолжительность жизни, достоверно выше в группе пациентов, которым проводилась адъювантная ХТ (р=0,05). Возможно, полученные результаты связаны с гетерогеностью липосарком. В нашей работе 50% липосарком представлены миксоидным вариантом, который, как известно из литературных данных, менее чувствителен к химиотерапии, чем другие варианты ЛС [28,21]. Плеоморфные и круглоклеточные липосаркомы, которые чувствительны к химиотерапии [52], составили только 30% всех липосарком. Также в нашей работе преобладают пациенты с опухолью G2 и IIb стадия опухолевого процесса. Возможно, это оказало влияние на полученные результаты, так как по некоторым литературным данным, опухоли со степенью злокачественности G2, имеют более низкую чувствительность к ХТ [46].

В четвёртой части нашей работы мы анализировали 46 пациентов с синовиальной саркомой. При анализе безрецидивной выживаемости

99 статистически значимое влияние имел признак Т. У пациентов с Т1 медиана безрецидивного периода не достигнута, а при Т2 составила 14 месяцев (р=0,04). Мы анализировали БРВ в зависимости от различных вариантов проведения XT. В группе пациентов, которым не проводилась XT медиана безрецидивного периода составила всего 8мес., в то время как в группе пациентов получавших предоперационную + адъювантную XT - 19 мес. (р=0,06). При разделении всей когорты пациентов с СС на 2 группы: пациенты, которым не проводилась XT и которым проводилась адъювантная XT, медиана безрецидивного периода увеличивается до 19 мес. в группе пациентов, которым проводилась адъювантная XT, в то время как при отсутствии XT, медиана безрецидивного периода составляет всего 8 мес. (р=0,1). При анализе продолжительности жизни в этих двух группах, статистически значимых различий не получено. Возможно, полученные данные связаны с тем, что в нашем исследовании большинству пациентов, проводилась доксорубицин-содержащая XT. Например, в исследовании French Sarcoma Group было показано, что именно ифосфамид-содержащая XT имела статистически значимое влияние на общую выживаемость [34].

Тем не менее, по результатам нашей работы, пациенты с ЗФГ имеют бесспорное преимущество при применении адъювантной XT. Роль адъювантной XT у больных JIC и СС остаётся спорной, но может рассматриваться у пациентов, с неблагоприятными факторами.