Доброкачественная гиперплазия предстательной железы: состояние иммунитета и тактика консервативного лечения

Айзикович, Борис Исаевич

Диссертации по медицине → Аллергология и иммулология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Доброкачественная гиперплазия предстательной железы: состояние иммунитета и тактика консервативного лечения

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Айзикович, Борис Исаевич Новосибирск 2003 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.36

Автореферат диссертации по медицине на тему Доброкачественная гиперплазия предстательной железы: состояние иммунитета и тактика консервативного лечения

На пршшх /">;, копией

\ г 1„.

АЙЗИКОВИЧ БОРИС ИСЛЕВИЧ

ДО Б РО К А Ч ЕСТ ВЕННАЯГИПЕР П Л АЗИЯ

ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: СОСТОЯНИЕ ИММУНИТЕТА И ТАКТИКА КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ

!4 00 36 Д.м^п! 0.101 11я ii п\!\!\н0.10п1я

А В I С) I' Е Ф Е Р Л I шссеркишм и:1 сопскчншс \ченой сменены к.шдпдл I а мелитшекнч наук

НОВОСИЫ1РСК 2003

Работа выполнена в ГУ НИИ клинической иммунологии Сибирского отделения РАМН

Научный руководитель:

доктор медицинских наук A.A. Останин Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор А.И. Ау теншлюс

доктор медицинских наук С. В. Сенников

Ведущее учреждение: Российский государственный медицинский университет, .Москва

Защита состоится «___»_______ 2003 г. в_____часов

на заседании диссертационного совета Д 001.001.01 ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН по адресу: 630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИКИ СО РАМН

Автореферат разослан «_____»____________2003 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,кандидат биологических наук

О.Т. Кудаева

___________ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ ---------------------

Актуальность темы

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является одним из наиболее распространенных заболеваний мочеполовой сферы у мужчин старшего возраста [Лопатшн H.A., 1998]. Морфологические признаки ДГПЖ регистрируются у мужчин 50-60 лет - в 40°Ь. а старше 60 лег - к 55 - 80% случаев [MarceUi М. & Cunningham G.R., 1999, Ziada A., et al., 1999]. Данная патология имеет большую социальную значимость, поскольку существенным образом влияет на качество жизни и требует значительных денежных затрат при консерва-пшном лечении [Graversen Р.Н., et al., 1989].

Необходимо отметить, что течение данного заболевания очень часто (в 64 - 85% случаев) осложняется воспалительным компонентом со стороны мочеполового тракта [Mohanty N.K. & Jolly В.В., 1996; Ohkawa М, et al., 1993; Soler J.L., et al., 1999]. Наличие двух патологических процессов - гиперплазии и локального воспаления в ткани предстательной железы - не может рассматриваться как случайность, напротив оно отражает общность ряда этиологических и патогенетических механизмов. Гиперпластический рост простаты сопровождается нарушением микроциркуляции, что способствует транслокаиии условноиа-■югенной флоры в ткань железы и развитию .хронического воспалительного процесса. Схематично последовательность развития основных событий можно представить следующим образом: нарушение мнкроцир-куляции - инвазия микроорганизмов - накопление оксида азота и реак-швных радикалов кислорода - нарушение клеточных структур - неадекватный иммунный ответ -- хроническое воспаление — повышение уровня провоспалительных цитокинов. Это последнее обстоятельство имеет принципиальное значение, поскольку цитокины с провоспалительной активностью участвуют в паракринной регуляции роста гкани предстательной железы [Kessler О.J., et al., 1998; Kramer G., et al., 2002J, усиливая гиперпластический рост. Таким образом, процессы гиперплазии и воспаления при аденоме простаты замыкаются в один патологический круг и тесно взаимосвязаны между собой.

Вышесказанное позволяет предположить, что иммунная система играет существенную роль в патогенезе ДГПЖ [McClinton S., et al., 1990; Theyer G., et al., 1992]. Поскольку аденома простаты развивае тся у лиц старшей возрастной группы на фоне инволюции иммунной системы, то можно полагать, что нарушения иммунитета у лиц пожилого возраста во многом определяют повышенную чувствительность к бактериальной инфекции [Boscia J.A., et al., 1986; Gardner I.D., 1980].

В настоящее время с целью фармакотерапии ДГГ1Ж используются препараты-ингибиторы 5а-редуктазы и агадренорецепторов (например, финастерид и доксозазин, соответственно). Однако консервативная терапия с использованием указанных препаратов не всегда оказывается успешной [Alastair J.J. & Wood M.D., 1997; Lepor Н., et al., 1996; Nickel С., et al., 1996; Shapiro E., et al., 1992]. Учитывая тесную взаимосвязь процессов гиперплазии и воспаления при аденоме простаты, можно полагать, что лечебные действия при составлении схемы консервативной терапии ДГПЖ должны быть направлены не только на устранение об-структнвного синдрома с помощью препаратов-ингибиторов 5ос-редуктазы или Ui-адренорецепторов, но и на устранение воспалительного компонента и коррекцию иммунных дисфункций. И в этом плане наиболее привлекательной группой средств являются, на наш взгляд, антиоксидантные и фитотерапевтические препараты, которые наряду с антипролиферативным эффектом обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим действием [De la Fuente М. & Victor V.M., 2000; Grimble R.F., 1997; lelpo M.T.L., et al., 2000]. С точки зрения клинициста, очень важно также, что препараты этой группы не токсичны, имеют низкий диапазон противопоказаний и не дают побочных действий в лечебных дозах [Astin J.А., 1998; Lowe F.C. & Ku J.C., 1996; Lowe F.C. & Fagelman E., 1998; 1999].

Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.

Цель исследования

Охарактеризовать особенности иммунитета у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и на этой основе разработать критерии назначения и оценить эффективность консервативного лечения ДГПЖ с включением антиоксидантных и комбинированных фитотерапевтических препаратов.

Задачи исследования

1. Определить значения физиологической нормы иммунологических показателей в группе условно здоровых мужчин старше 55 лет.

2, Провести оценку количественных и функциональных параметров иммунитета у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

3. Охарактеризовать особенности иммунитета у больных с ДГТ1Ж

в зависимости от возраста больных,- стадии заболевания, наличия ин--------------------

фекщти мочеполового тракта.

4. Провести клинические испытания новой схемы консервативного лечения ДГПЖ с использованием антиокспдантных (токоферол ацетат) и комбинированных фитотераневтических препаратов (Гентос).

5. Оценить клиническую эффективность и определить критерии назначения разработанной схемы консервативной терапии ДГПЖ.

Научная новизна

В работе получены новые данные о характере иммунных дисфункций, ассоциированных с возрастными изменениями, что стало возможным благодаря оценке показателей иммунного статуса в группе условно здоровых мужчин старше 55 лет. Так, установлено, что старение у мужчин сопряжено со снижением доли С020+В-клеток и увеличением относительного количества С08Т-лимфоцитов и С016+>1К.-клеток; дисбалансом регуляторных факторов в виде усиления сунрессорной активности сыворотки крови; уменьшением относительного содержания НЬА-ОК1"-|'моноцитов и уровня экспрессии ОК-молекул на их поверхности, а также умеренным увеличением апоптоза свежевыделенных нейтрофи-лов.

Впервые на большом массиве больных проведено комплексное исследование количественных и функциональных показателей иммунитета п охарактеризованы иммунные дисфункции, ассоциированные с развитием ДГПЖ. Показано, что развитие гиперплазии простаты ассоциируется с изменениям» спас,мною иммунитета в виде уменьшения относительного количества С1ЭЗ Т-клсгок, выраженного снижения доли НЬД-1)Кь,г11моноцитов, ут негения пролифератпвноп активности Т-лпмфоцигов и усиления воспалительной активности сыворотки крови. При этом впервые проведен анализ влияния различных факторов на формирование иммунных дисфункций при аденоме простаты. В результате установлено, что снижение нролиферативнои активности Т-клеток и относительного количества НЬЛ-ОЯ|11'Ьмоноцитов у больных ДГПЖ является общей закономерностью, выявляемой независимо от возраста пациента, стадии заболевания и наличия инфекционно-воспалительного компонента со стороны мочеполового тракта. Усиление воспалительной активности сыворотки крови сопряжено с наличием «латентной» инфекции мочеполового тракта и ассоциируется со сниженным уровнем апоптоза свежевыделенных нейтрофилов. В свою очередь возрастной фактор проявляется более выраженным угнетением Г-клеточных функций в сочетании с повышенной супрессорной активностью сыворотки крови.

Практическая значимость

Полученные результаты научно обосновывают целесообразность включения в схему лечения ДГПЖ препаратов, обладающих иммуно-модулирующей активностью. Практическая ценность работы заключается в улучшении результатов консервативного лечения больных ДГПЖ. На основании анализа состояния иммунитета разработана новая схема лечения ДГПЖ, включающая комбинацию а-адреноблокаторов с препаратами, обладающими иммуномодулирующей активностью в виде токоферола ацетата и комбинированного фитотерапевшческого препарата Гентос. Оценка результатов проспективных, контролируемых клинических испытаний показала, что предложенная новая схема консервативного лечения характеризуется хорошей переносимостью и более высокой эффективностью по сравнению с традиционной терапией препаратами-ингибиторами 5а-редуктазы и а гад ре н о ре це шорой.

Ретроспективный анализ выявил зависимость клинического эффекта разработанной схемы терапии от исходных показателей иммунитета, в частности большую эффективность лечения у больных ДГПЖ с высокой воспалительной активностью сыворотки и с низким уровнем апоптоза нейтрофилов, т.е. с иммунными дисфункциями, характерными для сопутствующей инфекции мочеполового тракта.

Практические результаты работы, могут быть тиражированы местными органами здравоохранения и использованы для подготовки инструктивных писем по лечению больных с ДГПЖ, оптимизации учебного процесса, чтении лекций и проведении практических занятий по теме «Состояние иммунитета и тактика консервативного лечения ДГПЖ».

Основные положения, выносимые на защиту:

2. Разработанная комбинированная схема лечения ДГПЖ, с включением антиоксидантных (токоферол ацетат) и фитотерапевтических (Гентос) препаратов характеризуется большей эффективностью по сравнению со стандартным лечением, особенно у больных с инфекцией мочеполового тракта.

Объем и структура диссертации

и выводов. Материал изложен на 114 страницах машинописного текста, включающег о 2 1 таблицу и 7 рисунков. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 240 литературных источника, в том числе, 219 иностранных.

Апробация работы к публикации

Основные результаты работы доложены и обсуждены на: девятой научно-практической конференции врачей '(Новосибирск на рубеже XXI века» (Новосибирск, 1999); 1 Конгрессе профессиональной ассоциации андрологов России (Кисловодск, 2001); Всероссийской научно-практической конфернции «Андрология и генитальная хирургия» (Екатеринбург. 2001); X Российском сьезле урологов (Москва, 2002).

Апробация работы состоялась на расширенном семинаре ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН 20 декабря 2002 г. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работ, в том числе 1 статья в центральной печати.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика больных. Диссертационная работа основана на результатах клшшко-иммунологпческого обследования 137 мужчин в

возрасте 01 55 до 75 лет. Па первоначальном этапе проводился профилактический медицинский осмотр мужчин данной возрастной группы, который включал «андрологпческий раздел».

В результате комплексного обследования диагноз доброкачественной гиперплазии предстательной железы был определен у 65 больных (47,5% случаев). Возраст пациентов варьировал от 55 до 75 лет (средний возраст 65,0 ± 0.6 лет). При этом 49% больных (32/65) были в возрас те до 65 лет. и 33 обследованных пациента (51%) были старше 65 лег. В целом по группе средняя продолжительность заболевания составила 27,0 ± 1,3 мес. Примерно у 1/3 обследованных пациентов (21/65) была диагностирована 11 стадия ДГГ1Ж. Сопутствующая «латентная» инфекция мочеполового тракта была выявлена в 49% случаев (32/65 больных).

72 человека составили группу условно здоровых мужчин (средний возраст 64 ± 1,0 лет), у которых не было выявлено клинико-лабораторных признаков гиперплазии простаты. В эту группу вошли трудоспособные мужчины, у которых на момент обследования какие-либо имеющиеся хронические заболевания находились вне обострения. Из них 50% (36 человек) были обследованы иммунологически с целыо определения границ физиологической нормы показателей иммунитета, характерных для мужчин старшей возрастной группы. При проведении этих исследований в качестве контроля использовали кровь 46 доноров мужского пола моложе 50 лет.

Клинические исследования по оценке эффективности антиокси-дантных (токоферол ацетат) и комбинированных фитотерапевтических (Гентос) препаратов в лечении больных ДГПЖ были выполнены в дизайне проспективных, контролируемых испытаний. В исследование включались мужчины старше 55 лет с доброкачественной гиперплазией предстательной железы I или II стадии, в том числе с сопутствующей инфекцией мочеполового тракта. Критериями включения больных в исследование являлись также: объемная скорость мочеиспускания по данным урофлоуметрии менее 20 мл/сек; объем предстательной железы по данным УЗИ более 20 см3; выраженность уродинамических симптомов по опроснику Американской ассоциации урологов ХРББ от 5 баллов и выше.

3-месячный курс консервативной терапии проводился по следующим схемам: либо лечение селективным агадреноблокатором доксазо-зином (4 мг/сутки; контрольная подгруппа №1) в варианте монотерапии; либо сочетанное использование препаратов-ингибиторов а,-адренорецепторов и 5 а-редуктазы (доксазозин в комбинации с фина-стеридом в дозе 5 мг/сутки; контрольная подгруппа №2); либо комплексное лечение с использованием доксазозина в комбинации с анти-оксидантными (токоферол ацетат в дозе 200 мг/сутки) и фитотерапевти-ческими препаратами (Гентос в дозе 30 капель, 1 раз в день). В качестве основного критерия эффективности определялась максимальная скорость мочеиспускания через 1 мес после окончания лечения. Дополнительным критерием эффективности служила регрессия клинико-лабораторных проявлений уродинамических и дизурических расстройств (улучшение качества жизни по опроснику Американской урологической ассоциации, снижение объема простаты и остаточной мочи по данным ультразвукового сканирования, коррекция лабораторных показателей общего анализа крови и мочи).

По разработанному протоколу было пролечено 35 больных в основной клинической группе и по 15 человек в двух контрольных группах. Больные, включенные в исследование, попадали в основную клиническую группу или в контрольные подгруппы на основе случайного распределения. Сформированные на основе критериев включения/исключения группы были однородны по возрасту пациентов, по средней продолжительности и стадии заболевания, по количеству больных с «латентной» инфекцией мочеполового тракта. Работа по протоколу проводились бесплатно для всех больных и с информированного согласия пациента.

Клинико-лабораторное обследование проводилось по стандартным схемам и включало «андрологический раздел». При этом у всех больных до начала лечения и через 1 мес после окончания курса кон-

сервативной jrepamm определялся интегральный индекс урологических симптомов по международной шкале 1PSS и Шщёк?~качёств"а~ жизни (QoL); проводилось пальцевое ректальное исследование предстательной железы, ультразвуковое сканирование с определением объема простаты п количества остаточной мочи: измерялась объемная скорость мочеиспускания и сывороточный уровень простатического специфического антигена (PSA).

Объем простаты определялся как половина произведения трех размеров железы по формуле: V простаты = (а*Ь*с)/2 (см''), где а, Ь, с -продольный, поперечный и переднезадний размеры простаты.

Объемную скорость мочеиспускания (урофлоумегрию) определяли на аппарате «Lectromed».

Лабораторные клинические исследования включали общий анализ крови (окраска мазков крови по Романовскому-Гимза) и общий анализ мочи с обязательным подсчетом лейкоцитов и бактерий. Наличие инфек-цнонно-воспалительного мочевого синдрома документировалось при лейкоцитурии (более 10 клеток в поле зрения) в сочетании с бактериури-ей, как правило, представленной неспецифической условнопатогенной микрофлорой (кишечная палочка, стрептококки и стафилококки).

Концентрацию PSA в сыворотке крови определяли стандаршо с помощью иммуноферментных тест-систем производства «Hoffmann La Roche Ltd.» (Швейцария), в соответствии с инструкцией фирмы-производителя. Фотометрию проводили на многоканальном спектрофо-томефе при длине волны 492 нм.

Иммунологические исследовании. Для разных целей из венозной цельной или гепаринизированной крови выделяли стандартными методами лейковзвесь, сыворотку, мононуклеарные клетки (МНК). МНК в концентрации 0,1х106/лунку культивировали в 96-луночных круглодон-ных планшетах в полной культуральной среде RPMI-1640 (Sigma) при 37°С. в СОп-инкубаторе. Для стимуляции клеток использовали конкана-валин А (КонА, ¡5 мкг/мл, Sigma) растворимые моноклональные анти-CD3 антитела (анти-СОЗ-мАТ 1СО-90, «Медбиоспектр» Москва) в концентрации 1 мкг/мл. Интенсивность пролиферации оценивали через 72 ч по включению 'Н-тимидина (1 рКю/лунку), добавленного за 18 ч до окончания культивирования.

Методом проточной цитофлюориметрии (FACSCalibur, Becton Dickinson), используя соответствующие моноклональные антитела (ЗАО «Сорбент-сервис», Москва), определяли содержание различных субпопуляций лимфоцитов (CD3+, CD4+ и СБВ'Т-лцмфоцитов, CD2CTB-лимфоцитов, CD 1 б+ЫК-клеток), а также относительное количество моноцитов, высоко экспрессирующих HLA-DR антигены, и средний уровень экспрессии (mean fluorescence, MF) HLA-DR-молекул на моноцитах.

Методом проточной цитофлюориметрии среди свежевыделенных клеток лейковзвеси определяли также процентное содержание апопто-тических лимфоцитов, нейтрофилов и моноцитов, которые вследствие фрагментации ДНК формируют характерный гиподиплоидный пик при окрашивании пропидиум иодидом (Sigma, 50 мкг/мл).

Наличие в сыворотке больных иммуносупрессорной активности определяли по степени снижения КонА-индуцированной пролиферации МНК доноров (п=2-3) в присутствии 10% интактной сыворотки больных (опыт) в сравнении с уровнем митогенного ответа в присутствии 10% интактной сыворотки доноров (контроль). Полученные результаты выражали в виде индекса супрессорной активности (ИСА), рассчитанного по следующей формуле: ИСА = О К. О суммарной активности эндогенных медиаторов воспаления в сыворотке больных судили по величине индекса воспалительной активности (ИВА). Сущность метода заключается в том, что в лейковзвеси здоровых доноров (п=2-3), инкубированной в течение 45 мин с интактной сывороткой больных (опыт) или доноров (контроль) в объемном соотношении 1:1 определяют активность нейтрофилов по продукции перекиси водорода (Н202). ИВА высчитывали по формуле: ИВА = О ^ К.

Математическая обработка полученных результатов проводилась методами описательной и непараметрической статистики с использованием программы «STATIST1CA 5,0».

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что необходимым условием при изучении иммунитета в различных исследуемых группах является наличие корректных нормативных показателей соответствующих иммунологических параметров [Хаитов P.M., и др., 1995]. Поскольку одной из задач планируемого исследования являлось изучение особенностей иммунитета у больных с ДГПЖ, т.е. патологии, характерной для мужчин пожилого и старческого возраста, то представлялось важным на начальном этапе работы определить значения физиологической нормы иммунологических показателей у условно здоровых мужчин старше 55 лет.

Сравнительный анализ количественных и функциональных параметров иммунитета мужчин до 50 и старше 55 лет показал, что с возрастом состояние физиологической нормы иммунной системы претерпевает ряд изменений. Выявленные изменения характеризуются: 1) дисбалансом субпопуляций лимфоидных клеток (в виде снижения количества С D2 0+В - л им фо циго в и увеличения доли CD3+, С08+Т-клеток и CD16+NK-KneTOK) и регуляторных факторов (в виде усиления супрессорной активности сыворотки); 2) уменьшением относительного содержания НЬА-ОЯ+лимфоцитов, HLA-DRh'shmohouhtob и уровня экспрес-

сии DR-молекул на их поверхности; 3) повышенным уровнем аполгоза свежевыделенных нейтрофилов (табл. 1).

Несмотря на количественные диспропорции, Т-лимфоциты условно здоровых мужчин старше 55 лет сохраняют свою функциональную реактивность и хорошо отвечают в культуре in vitro на стимуляцию мо-ноклональными анти-СОЗ-антителами и митогеном конканавалином А соответственно как по классическому (через СОЗ-Т-клеточный рецеп-торный комплекс), так и альтернативному (через адгезивные молекулы) пути активации. Таким образом, проведенная комплексная оценка иммунного статуса показала, что состояние физиологической нормы системы иммунитета с возрастом пршерпевает определенные изменения. При этом происходит нарушение баланса субпопуляций иммунокомпе-тентных клеток и регуляторных факторов преимущественно в супрес-сорном направлении, что, тем не менее, не сказывается критичным образом в отношении пролиферативной активности Т-клеток in vitro.

Определение нормативных показателей иммунного статуса у мужчин старше 55 лет позволило на следующем этапе работы исследовать особенности иммунитета у больных с аденомой простаты. В результате было установлено (табл. 2), что иммунной системе больных с гиперплазией предстательной железы присуши как общие возрастные отклонения. гак и ряд специфических изменений. К первой группе можно отнести дисбаланс клеточных с\бпопуляций (повышенное содержание CDS Т-лимфоцигов, С016+ЫК.-клеток, дефицит С020*"В-лимфоцитов, HLA-DR "лимфоцитов), низкий уровень экспрессии HLA-DR-молекул на моноцитах, супрессорную активность сывороточных факторов.

В то же время при аденоме простаты у больных дополнительно регистрируется снижение содержания СОЗ'Т-клеток, а также выраженный дефицит HLA-DR-позитивных моноцитов, количество которых даже на уровне средне групповых значений выходило за нижнюю границу нормативного диапазона (<30%). Кроме того, у больных регистрировалось угнетение пролиферативной активности Т-клеток в ответ на стимуляцию анти-CD3-mAT или КонА. Следует отметить, что развитие Т-клеточных дисфункций обнаруживалось не только на уровне средних значений, но и при анализе частоты больных ДГГ1Ж с наиболее глубокими изменениями количества и'пли пролиферативной активности Т-клеток, т.е. с такими нарушениями, при которых регистрируемые пара метры выходили за установленные границы нормативного диапазона. Так, у 38,5% (25/65) обследованных больных регистрировалось критическое снижение абсолютного количества СОЗТ-лимфоцитов и/или их функциональной активности в КонА-стимулированных культурах. Глубокое угнетение пролиферативного ответа Т-лимфоцитов, стимулированных анти-СОЗ-антителами, было выявлено в 32% случаев (21/65 больных ДГПЖ).

Сравнительная характеристика иммунологических показателен в группах доноров крови и условно здоровых мужчин старше 55 лет

Показатель Доноры (муж; < 50 лет) (п=13-46) М ±SE (LQ-UQ) Мужчины старше 55 лет (п=36)

CD3 Т-лимфоциты (%) 66,8 ± 1,0 (62,0-71,5) 73 ± 1,2 **

CD4 Т-лимфоциты (%) 38,8 ± 1,3 (32,5 -44,5) 41,6 ±2,6

CD8 Т-лимфоциты (%) 26,0+ 1,0 (22,0-30,0) 33.2 ±2,9 *

CD4/CD8 1,63 ±0,09 (1,2-2,0) 1,4 + 0,2

CD20 В-клетки (%) 11,2 ±0,3 (7,0-16,0) 6,8 ± 1,1 **

CD 16 NK-клетки (%) 11,2 ± 1,3 (6,2-19,1) 15,0 ±2,0 *

HLA-DR лимфоциты (%). 18,2 + 2,1 (16-22) 9,9 ±0,08 **

HLA-DR1"^ моноциты (%) 54,6 ±2,7 (30,0 -68,0) 44,0 ±2,4 **

Уровень экспрессии HLA-DR на моноцитах (MF) 291 ± 32 (190 — 403) min-max 200 ± 14 **

Пролиферация (имп/мин): Спонтанная КонА-индуцированная ИВксиД Ahtii-CD3- пндуцированная ИВан1И.Соз 1630 ±215 (950 -2980) 59240 ± 3990 (24000 - 71640) 36 ±3,2 (13,5 -44,1) 34730 ± 1950 (20000 -44700) 31 ±2,6(15 -47) 1530±140 63800 ±6060 44 ± 4,2 53000 ± 5700 36,5 ±4,5

Апоптоз лимфоцитов (%) 4,1 ±0,6 (2 - 10) min-max 3,6+ 1,5

Апоптоз моноцитов (%) 9,7 ± 1,7 (4 - 15) min-max 10,0 ± 1,1

Апоптоз нейтрофилов (%) 7,5 ± 1,0 (3 - 18) min-max 9,8+ 1,0 *

ИСА (расч.ед.) 0,95 + 0,04 (0,8 - 1,05) mm-max 0,83 ±0,02 **

ИВА (расч. ед.) 1,57 + 0,09 (1,04 - 2,0) min-max 1,47 ±0,08

Примечания: Ш - 1Ю - нижнее и верхнее квартальное (25%) отклонение. Здесь и далее ** - ри < 0,01, * - ри < 0,05, достоверность различий между группами (Ри - непараметрический критерий Вилкоксона - Манна - Уитни)

Сравнительная оценки параметров иммунитета условно здоровых мужчин старше 55 лет и больных с ДГПЖ

Показатель Здоровые мужчины старше 55 лет (п=36) Больные с ДГПЖ (п=65)

CD3 Т-лимфоциты (%) 73 ± 1,2 67,5 ± 1,1 * I

CD4 Т-лимфоциты (%) 41.6 + 2.6 38,0+1,0

jCDS Т-лимфоциты (%) 33,2 ±2,9 3 1,5 ± 1,2

CD4/CD8 1,4 + 0,2 1,3 ±0,08

CD20 В-клетки (%) 6,8+ 1,1 7,7 ±0,9

| CD 16 NK-клетки (%) 15,0 ±2,0 20,0 ± 1,4

HLA-DR лимфоциты (%) 9,9 + 0,08 10,5 ±0,6

HLA-DR'"sh моноциты (%) 44,0 + 2,4 28,5 + 1,0 **

Уровень экспрессии HLA-DR на моноцитах (MF) 200+ 14 203 ±9

Пролиферация (имп/мин):

Спонтанная 1530 ^140 1630 ± 70 ;

КонЛ-индуцированная 63800 + 6060 50560 + 3060

ИВк„,л 44 ± 4.2 33+2,3 *

Ahtu-CD3-индуцированная 53000 ± 5700 38220 ± 2730**

ИВ,........ 36,5 + 4,5 25,3 + 2.0**

Лпонтоз лимфоцитов (%) 3,6 + 1,5 5,9 + 0,7 |

Апоптоз моноцитов (%) 10,0 ± 1,1 10,8+1,6

Лпонтознейгрофилов (%) 9.8 + 1.0 8,3 + 1,0 '

ИСА (расч.ед.) 0,83 + 0,02 0,78 + 0,03 |

ИВА (расч. ед.) 1,47 ±0,08 1,75 + 0,04 **

Кроме того, в группе обследованных больных ДГПЖ прослеживалась тенденция к более низкому уровню апоптоза нейгрофилов (8,3 ± 1,0 г'л 9,8 ± 1,0; ро-0,17) и достоверному усилению воспалительной активности сыворотки крови, при этом между величиной этих показателей была выявлена обратная корреляционная взаимосвязь (г8= -0,36; р < 0,05).

Таким образом, полученные факты указывают на то, что гиперпластический рост простаты ассоциируется с развитием у больных системных иммунных дисфункций, в частности иммунной недостаточности на уровне Т-клеток и моноцитов и сдвигом баланса регуляторных сыворо-

точных факторов в сторону медиаторов с провоспалительной активностью.

Чтобы выяснить, чем в большей степени обусловлены обнаруженные изменения - возрастом больных, выраженностью гиперпластического процесса, наличием латентной инфекции мочеполового, тракта, на следующем этапе работы планировалось оценить вклад каждого из этих факторов в развитие иммунных дисфункций при ДГПЖ.

Для оценки влияния возрастного фактора, был проведен сравнительный анализ показателей иммунитета в подгруппах больных до 65 (п=32; средний возраст 61,0 ± 0,5 лет) и старше 65 лет (п=33; средний возраст 68,5 ± 0,6 лет). Сформированные подгруппы были однородны по продолжительности и стадии заболевания, частоте выявления сопутствующей инфекции мочеполового тракта. Исследования биологической активности сыворотки крови выявили достоверное усиление су-прессорной активности у больных ДГПЖ старше 65 лет (ИСА 0,07 ± 0,03 0,88 ± 0,05 расч.ед. ри<0,01). Кроме того, в группе пациентов пожилого возраста отмечалась тенденция к уменьшению относительного содержания СОЗ+Т-клеток (64 + 2 У5 70 ± 2 %, ри=0,08), а также к снижению интенсивности пролиферативного ответа в КонА- и анти-СБЗ-стимулированных культурах (48660 ± 4680 их 58260 ± 5380 имп/мин; ри=0,18 и 32820 + 3980 уя 43470 ± 4530 имп/мин; ру=0,08, соответственно). Обращало также внимание, что частота выявления глубоких изменений Т-клеточного иммунитета у пациентов старше 65 лет практически в 2 раза превышала аналогичный показатель в оппозитной возрастной группе (48,5% уд 28% случаев, РГМФ=0,08). Однако, поскольку выраженные изменения Т-клеточного иммунитета выявлялись также у трети пациентов до 65 лет, то можно заключить, что возраст, хотя и накладывает свой отпечаток, не является определяющим фактором иммунодефицита при аденоме простаты. Это подтверждается и тем фактом, что дефект моноцитарного звена, проявляющийся снижением количества НЬЛ-ОИ^моноцитов и уровня экспрессии ЭЯ-молекул на их поверхности, проявлялся в равной степени у пациентов в оппозитных возрастных группах.

Для анализа сопряженности иммунных дисфункций с выраженностью гиперпластического процесса показатели иммунитета были проанализированы в подгруппах больных с 1 (п=44) и И стадией заболевания (п=21). По данным клинико-лабораторкого обследования больные со II стадией ДГПЖ имели более выраженную симптоматику гиперплазии простаты, что проявлялось в достоверном различии индекса качества жизни (С)оЬ 4,2 ± 0,7 г\у 3,0 ± 0,1 ри<0,01), а также среднего балла ХРБЭ (9,9 ± 0,3 уб 8,0 ± 0,7 ри<0,01) по сравнению с больными ДГПЖ I

стадии.Л'ем не менее, сформированные подгруппы были сопоставимы по возрасту, давности заболевания и частоте выявления сопутствующей инфекции мочеполовог о тракта. Сравнительный анализ параметров иммунного статуса показал, что иммунные дисфункции в виде резкого снижения количества НЬА-ОКь'ё1'моноцитов, угнетения пролифератив-ной активности Г-лимфоцитов формируются уже на начальных этапах патологического процесса и не усиливаются по мере перехода из I во II стадию заболевания. Напротив, в отличие от больных с 1 стадией у пациентов со II стадией ДГПЖ регистрировалось снижение относительною содержания С08+Т-лимфоцптов (28 + 2,4 V.* 33 + 1.3 %, ри<0,05) и увеличение относительного и абсолютного количеств С020+В-клеток (соответственно 11 ± 2,3 г>5 6 ± 0,7 %, ри<0,01 и 0,22 ± 0,05 V« 0,10 ± 0,01 х 109/л, ри<0,01), что может свидетельствовать о срыве компенсаторных возможностей системы иммунитета, опосредованной цитотоксическими Т-лимфоцитами и смещении баланса в сторону гуморального иммунитета.

Чтобы оценить, в какой степени иммунные дисфункции у больных аденомой простаты детерминированы сопутствующим инфекционно-

воспалительным компонентом, был проведен сравнительный анализ показателей иммунитета в подгруппах пациентов ДГПЖ с наличием (п-32) и 01сутствием неснецифической инфекции мочеполового тракта (п-33). Сформированные подфуппы больных были однородны по возрасту пациентов, но продолжительности и стадии заболевания, а также по выраженности дизурических симптомов и уродинамичеекпх показателей. Сравнение иммунологических параметров показало, в случае развития у больных инфекционно-воспалительного процесса в мочеполовом тракте регистрируйся статистически значимое уменьшение им-мунорегуляторного индекса С04/С08 (1,2 ± 0,07 ул 1,5 ± 0,15, ри < 0,05) и недостоверная тенденция к снижению интенсивности пролифератив-ного ответа в КонЛ- и ати-СОЗ-стимулированных культурах (рь = 0,18 и ри - 0,09 соответственно).

В то же время больные аденомой простаты, осложненной латентной инфекцией мочеполового тракта, отличались 3-кратным снижением среднего уровня апоптоза нейтрофилов (4.0 + 0,7 12,3 ± 1,5 %, рь'0.01) и достоверным увеличением воспалительной активности сыво-роючных факторов (ИВА 1,94 ± 0,09 1,25 ± 0,06 расч.ед., р1<0,01).

В целом, полученные нами результаты четко свидетельствуют об изменениях иммунитета при ДГПЖ, которые проявляются дисбалансом субпопуляционного состава циркулирующих лимфоцитов и регулятор-ных факторов. При этом снижение пролиферативной активности Т-клеток и относительного количества НЬА-О^'-^мопоцитов является общей закономерностью, выявляемой независимо от возраста пациента,

стадии заболевания и наличия инфекционного компонента. Более выраженное угнетение функциональной активности Т-клеток в сочетании с усилением супрессорной активности сывороточных факторов характерно для больных старше 65 лет. Увеличение воспалительной активности сыворотки крови сопряжено с наличием «латентной» инфекции мочеполового тракта и ассоциируется со сниженным уровнем апоптоза све-жевыделенных нейтрофилов.

Полученные результаты научно обосновывают целесообразность включения в схему лечения ДГПЖ препаратов, обладающих иммуно-модулирующей активностью. В качестве последних было предложено использовать комбинированный фитопрепрат Гентос, имеющий в своем составе экстракты растений с иммуностимулирующим и противовоспалительным действием [Paubert-Braquet M., et а!., 1994; 1997; Vacher Р, et al., 1995], и антиоксидант - токоферол ацетат, способный через регуляцию окислительно-восстановительного потенциала клеток корригировать иммунные дисфункции при инфекционно-воспалптельных процессах и старении [De la Fuente M. & Victor V.M., 2000; Grimble R.F., 1997]. Клинические испытания предложенной схемы были проведены в дизайне проспективных контролируемых исследований в соответствии с разработанным протоколом.

Сравнение результатов лечения в анализируемых группах показало, что предложенная схема терапии с включением антиоксидантных и фитотерапевтических препаратов оказалась наиболее эффективной. Так, положительный клинический эффект в первой и второй контрольных подгруппах составил соответственно 46,6% и 60%, тогда как в основной группе - 71,4% случаев (рис. 1).

Ретроспективный анализ исходных параметров иммунитета у пациентов с наличием и отсутствием клинического эффекта показал, что у пациентов контрольных групп показатели иммунитета у больных оппо-зитных по клиническому эффекту достоверно не различались. В то же время в основной группе больные, у которых был зарегистрирован отчетливый клинический эффект разработанной схемы терапии, отличались от рефрактерных больных более высоким уровнем воспалительной активности сыворотки крови (1,81 ± 0,06 vs 1,36 ± 0,09 ри<0,01) и более низким уровнем апоптоза свежевыделенных нейтрофилов (3,2 ± 0,6 V5 10,2 ± 1,3 ри<0,01). Поскольку изменение этих показателей во многом определяется наличием инфекционного компонента, то можно было предположить, что использование предложенной схемы терапии наиболее обоснованно у пациентов с сопутствующей инфекцией мочеполового тракта. Действительно, сравнение эффективности консервативного лечения в подгруппах больных, оппозитных по наличию инфекции, показало (рис. 2), что у больных с отсутствием инфекции, эффективность

всех трех-протоколов лечения варьировала от 66,7 до 87,5% и значимо не различалась. В то же время у больных ДГПЖ с сопутствующей инфекцией мочеполового тракта клинический эффект консервативной терапии с использованием антиоксидантных и фитопрепаратов препаратов регистрировался в 76,5% случаев, что в 3 раза превышало эффективность лечения в контрольных группах (Ршф <0,05).

К № 1

К №2

□ Улучшение ПБез эффекта ПУхудшение

о%

46,6%

60,0%

71,4%

20%

40%

26,7%

33,4%

22,9%

60%

" I

80%

26,7%

6,6%

5,7%

100%

Рис. I. Клиническая эффективность консерва I нвного лечения больных ДГПЖ по разработанным протоколам

К №1 - контрольная группа N21 (монотерапия доксазозином); К N22 - контрольная группа №2 (доксазозин + финастерид), О - основная клиническая группа (доксазозин + токоферол ацетат + Гентос).

Следует подчеркнуть, что высокая клиническая эффективность разработанного протокола консервативного лечения сочеталась с хорошей переносимостью используемых препаратов. Таким образом, проведенные клинические испытания показали, что разработанная новая схема консервативного лечения с включением аншокендантных и фитотерапевтических препаратов (токоферол ацетат и Гентос) характеризуется хорошей переносимостью и высокой эффективностью, особенно, у больных ДГПЖ с сопутствующей неспецифической инфекцией мочеполового тракта.

Важно отметить, что инфекция мочеполового тракта у мужчин пожилого возраста не всегда имеет яркую клинико-лабораторную манифестацию и зачастую обнаруживается только при гистологическом исследовании ткани предстательной железы. С этой точки зрения актуальной задачей является поиск иммунологических критериев, свидетельствующих о наличии у больного с ДГПЖ инфекционно-воспапительного компонента и, соответственно, определяющих

показания к проведению терапии с включением фито- и антноксидантных препаратов представляется чрезвычайно важным.

100%ч

80%

60%

40%

20%

Инфекция ЕСТЬ

Инфекц ии НЕТ

Рис. 2. Эффективность консервативного лечения больных ДГПЖ оппозитных по налнчию «латентной» инфекции мочеполового

тракта

Представлено относительное количество больных в группах, у которых на фоне лечения была отмечена положительная клиническая динамика

Проведенная количественная оценка информативности иммунологических параметров (уровня апоптоза нейтрофилов, митоген-индуцированной пролиферации, индекса воспалительной активности сыворотки крови) в диагностике инфекционно-воспалительного компонента у больных с аденомой простаты показала (табл. 3), что в качестве лабораторного маркера «латентной» инфекции мочеполового тракта может быть использован показатель уровня апоптоза свежевыделенных нейтрофилов.

Данный тест как в изолированном виде, так и в комбинации с оценкой воспалительной активности сывороточных факторов характеризовался высокой диагностической ценностью (ДК 6,0 - 8,1) и информативностью У(8Ь)=1,98 - 2,71). Таким образом, выраженные изменения данных показателей, выходящие за установленные границы соот-

Диагностическая ценность иммунологических параметров в выявлении «латентной» инфекции мочеполового тракта у больных ДГПЖ

1 Признак ! ДК % 1 ЯР % _]_ Л^Ь) ГШ 1

! 1. Снижение КонА-| индуцированной пролифе-| рации < 24000 имп/мин 1,2 44 1 67 » 0.39 1.55 1

2. Снижение аити-СОЗ-[ индуцированной пролиферации < 20000 имп/мин 2,2 40,6 76 0,74 2,14

3. Увеличение ИВА -> 1,8 расч.ед. 2,0 62,5 61 0,67 2,56

4. Снижение апоптоза нейтрофилов 3 % 6,0 72 82 1,98 11,5

Комбинация признаков

к 3+4 8,1 59 [ 91 ¡2.71 ! 14,6 :

Примечание: ДК - диагностический коэффициент; ЭЫ - чувствительность и БР - специфичность признака; ^(т) - информативность по К Шеннону, ЯК - показатель относительного риска.

ветствующих пороговых величин, с высокой специфичностью (БР 82 -91%) свидетельствуют о наличии у пациентов с ДГПЖ пнфекционно-воспалительного компонента. Данный факт должен учитываться при оптимизации схемы лечения ДГПЖ, в частности являться обоснованием назначения комбинированной терапии, включающей антиоксидантные (токоферол ацетат) и фитотерапевтические препараты (Гептос).

ВЫВОДЫ

1. Развитие иммунных дисфункций у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы обусловлено наличием гиперпластического процесса, возрастными изменениями иммунитета, сопутствующей инфекции мочеполового тракта и свидетельствует о целесообразности включения в схему терапии препаратов с имму-номодулирующей активное! ыо.

2. Возрастные изменения иммунитета у мужчин старше 55 лет характеризуются снижением относительного количества С02(ГВ-клеток, НГЛ-ОНь-нмоноцитов и уровня экспрессии О К-моле кул на их по-

верхности; увеличением доли С О 81Т-л и м фонтов, СЭ16+МК-клеток и апоитотических нейтрофилов; усилением супрессорной активности сыворотки крови, что свидетельствует об изменении баланса субпопуляций иммунокомпетентных клеток и регуляторных факторов при старении.

3. Наряду с возрастными изменениями иммунитета у больных ДГПЖ дополнительно выявляется уменьшение доли СОЗ+Т-клеток, более выраженный дефицит НЬА-ОЯ|"к',моноцитов, угнетение пролифера-тивной активности Т-лимфоцитов, что указывает на снижение функций клеточного иммунитета при аденоме простаты.

4. Увеличение воспалительной активности сыворотки крови и низкий уровень апоптоза нейтрофилов ассоциированы с инфекционно-воспалительным компонентом ДГПЖ, поскольку характерны для больных с инфекцией мочеполового тракта. В то же время усиление супрессорной активности сыворотки крови и более выраженные Т-клеточные дисфункции обусловлены возрастным фактором, поскольку характерны для больных старше 65 лет.

5. Включение в схему лечения ДГПЖ препаратов с иммуномодули-рующей активностью - токоферол ацетата и фитопрепарата (Ген-тос) является обоснованным, поскольку предложенная схема характеризуется более высокой клинической эффективностью (71,4%) по сравнению со стандартным лечением доксозазином в виде монотерапии (46,6%) и в сочетании с финастеридом (60%).

6. Разработанная схема терапии с использованием антиоксидантных и фитотерапевтических препаратов наиболее обоснована при лечении больных ДГПЖ с сопутствующей инфекцией мочеполового тракта, поскольку у данной категории пациентов позволяет в 3 раза повысить эффективность традиционной терапии доксозазином и/или финастеридом.

7. Комбинация признаков, включающая индекс воспалительной активности сыворотки крови более 1,8 расч. ед. и уровень апоптоза нейтрофилов менее 3%, является диагностически значимой (ДК=8,1; БР=91 %) в отношении выявления у больных ДГПЖ сопутствующей инфекции мочеполового тракта, что указывает на целесообразность их использования в качестве критериев назначения разработанной схемы терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Айзикович Б.И. Диагностика доброкачественной гиперплазии простаты при профилактическом осмотре мужчин старшей возрастной группе // Актуальные вопросы современной медицины.- Новосибирск, 1999.-С. 199,

Айзикович Б:Иг-Опыт консервативного лечения^ольных доброкачественной гиперплазией простаты // Актуальные вопросы ~сов"ре-— менной медицины.- Новосибирск, 1999,- С. 206-207.

3. Айзикоиич Б.И.. Останин A.A., Хонина H.A., Черных Е.Р. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы: иммунологические аспекты патогенеза и лечения. // Бюллетень СО РАМН.- 2002,- № 2,- С. 96-101.

4. Айзикович Б.И., Останин A.A. Особенности иммунитета у здоровых мужчин старшей возрастной группы и больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. И Материалы 6-й отчетной сессии ИКИ СО РАМН,- Новосибирск, 2003.

Соискатель Б.И. Айзикович

Подписано в печать 15.01.03. Формат бумаги 60x90/16. Уч.-изд. л. 1,4.

_Заказ 1563. Тираж 120 экз._

Ротапринт СНИИГГиМСа (лиц. ПД 12-0076). 630091, Новосибирск, Красный проспект, 67

Оглавление диссертации Айзикович, Борис Исаевич :: 2003 :: Новосибирск

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ДОБРОКАЧЕСТВЕННАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И ЛЕЧЕНИЯ.

1.1. Введение в проблему.

1.2. клеточно-молекулярные механизмы регуляции роста ПЖ в норме и при доброкачественной гиперплазии.

1.2.1. Гормональная регуляция, связанная с действием андрогенов.

1.2.2. Гормональная регуляция, связанная с действием эстрогенов.

1.2.3. Ростовые факторы в патогенезе ДГПЖ.

1.2.4. Концепция патогенеза ДГПЖ в свете дисрегуляции роста стволовых клеток.

1.3. Иммунологические аспекты патогенеза ДГПЖ.

1.4. Современные методы лечения ДГПЖ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика больных.

2.2. Методология клинических исследований.

2.3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ.

2.4. Исследования иммунитета.

2.5. Статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА СОСТОЯНИЯ ИММУНИТЕТА В ПОПУЛЯЦИИ УСЛОВНО ЗДОРОВЫХ МУЖЧИН СТАРШЕЙ ВОЗРАСТНОЙ ГРУППЫ.

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА СОСТОЯНИЯ ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ С ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИЕЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

4.1. Особенности иммунитета у больных ДГПЖ в зависимости от возраста.

4.2. Особенности иммунитета у больных ДГПЖ в зависимости от стадии заболевания.

4.3. Особенности иммунитета у больных ДГПЖ с «латентной» инфекцией мочеполового тракта.

ГЛАВА 5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОНСЕРВАТИВНОЙ ТЕРАПИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АНТИОКСИДАНТНЫХ И ФИТОПРЕПАРАТОВ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ДГПЖ.

ГЛАВА 6. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ВЫБОРА ОПТИМАЛЬНОЙ СХЕМЫ КОНСЕРВАТИВНОЙ ТЕРАПИИ ДГПЖ.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Айзикович, Борис Исаевич, автореферат

Актуальность исследования:

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является одним из наиболее распространенных заболеваний мочеполовой сферы у мужчин старшего возраста [7]. Морфологические признаки ДГПЖ регистрируются у мужчин 50-60 лет - в 40 % случаев, а старше 60 лет - в 55 - 80%, причем и у половины пациентов сопряжены с наличием дизурических расстройств различной степени выраженности [144, 167, 239]. Данная патология имеет большую социальную значимость, поскольку существенным образом влияет на качество жизни и требует значительных денежных затрат при консервативном лечении [91].

Необходимо отметить, что течение данного заболевания часто осложняется воспалительными процессами мочеполового тракта. Так, большинство исследователей признает, что течение аденомы простаты сопровождается воспалительным компонентом у 64 - 85% больных [82, 231, 111, 203, 205, 155, 165]. Наличие двух патологических процессов -гиперплазии и локального воспаления в ткани предстательной железы - не может рассматриваться как случайность, напротив оно отражает общность ряда этиологических и патогенетических механизмов. Как известно, аденома простаты рассматривается как типичная дисгормональная опухоль, связанная с нарушением обмена половых гормонов, приводящим к гиперплазии ткани ПЖ [36, 232, 235, 117]. В свою очередь гиперпластический рост ПЖ сопровождается нарушением микроциркуляции, что способствует транслокации условнопатогенной флоры в ткань железы. Схематично последовательность развития основных событий можно представить следующим образом: нарушение микроциркуляции - инвазия микроорганизмов - накопление оксида азота и реактивных радикалов кислорода - нарушение клеточных структур - неадекватный иммунный ответ - хроническое воспаление - повышение уровня провоспалительных цитокинов. Это последнее обстоятельство имеет принципиальное значение, поскольку цитокины с провоспалительной/иммуностимулирующей активностью участвуют в паракринной регуляции роста ткани предстательной железы [110, 116], усиливая гиперпластический рост. Таким образом, процессы гиперплазии и воспаления при аденоме простаты замыкаются в один патологический круг и тесно взаимосвязаны между собой.

Вышесказанное позволяет предположить, что иммунная система играет существенную роль в патогенезе ДГПЖ [149]. Согласно данным морфологических исследований нормальная ткань ПЖ содержит лишь небольшое количество лейкоцитов. В то же время гиперпластический рост ткани ПЖ сопряжен с выраженной лейкоцитарной инфильтрацией, главным образом Т-лимфоцитами, которые составляют 70-80% инфильтрирующих клеток, а также макрофагами и В-клетками [218]. Поскольку аденома простаты развивается у лиц старшей возрастной группы на фоне инволюции иммунной системы, то можно полагать, что нарушения иммунитета у лиц пожилого возраста во многом определяют повышенную чувствительность к бактериальной инфекции [82, 37]. Тот факт, что у людей пожилого возраста бактериурия протекает бессимптомно, дополнительно свидетельствует о снижении иммунологической реактивности [237, 113]. Высокая частота развития инфекции мочевого тракта у больных с аденомой простаты после выполнения трансуретральной резекции ПЖ, также указывает на наличие очага латентной инфекции [ 82, 231, 111].

В настоящее время с целью фармакотерапии ДГПЖ широко используются препараты-ингибиторы 5 а-редуктазы, например, финастерид (Проскар) и ингибиторы агадренорецепторов, например, доксозазин (Кардура). Однако консервативная терапия с использованием указанных препаратов не всегда оказывается достаточно успешной [130, 199, 25, 162]. Кроме того, они часто вызывают нежелательные побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, а также нарушения половой функции у мужчин [220]. Учитывая тесную взаимосвязь процессов гиперплазии и воспаления при аденоме простаты, нам представляется, что лечебные действия при составлении схемы консервативной терапии ДГПЖ должны быть направлены не только на устранение обструктивного синдрома с помощью одних только ингибиторов 5 а-редуктазы или арадренорецепторов, но и на устранение воспалительного компонента и коррекцию иммунных дисфункций. И в этом плане наиболее привлекательной группой средств являются, на наш взгляд, антиоксидантные и комбинированные фитотерапевтические препараты [66, 92, 103, 119, 202]. С точки зрения клинициста, очень важно, что препараты этой группы не токсичны, имеют низкий диапазон противопоказаний, не дают побочных действий в лечебных дозах [140,137, 29, 138,139].

Учитывая современные данные литературы, использование таких препаратов является обоснованным и целесообразным. Однако в настоящее время не существует разработанных протоколов комплексного лечения, эффективность которых была бы документирована с учетом требований доказательной медицины, не определены четкие показания, включая иммунологические критерии, к их назначению. Поэтому в процессе выполнения работы планировалось изучить особенности иммунных дисфункций у больных с аденомой простаты, в том числе, в зависимости от возраста больных, стадии заболевания, наличия инфекционно-воспалительного компонента в мочеполовом тракте с целью поиска доступных клинико-иммунологических критериев, пригодных для выбора оптимальной схемы консервативного лечения ДГПЖ. Кроме того, планировалось разработать и апробировать на практике новую схему комплексной терапии больных с ДГПЖ с включением антиоксиданта (токоферола ацетата) и фитопрепарата «Гентоса» и оценкой ее эффективности в дизайне проспективных, контролируемых испытаний.

Все вышесказанное определило цель настоящего исследования.

Цель исследования:

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

2. Провести оценку количественных и функциональных параметров иммунитета у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

3. Охарактеризовать особенности иммунитета у больных с ДГПЖ в зависимости от возраста больных, стадии заболевания, наличия инфекции мочеполового тракта.

4. Провести клинические испытания новой схемы консервативного лечения ДГПЖ с использованием антиоксидантных (токоферол ацетат) и комбинированных фитотерапевтических препаратов (Гентос).

Научная новизна

В работе получены новые данные о характере иммунных дисфункций, ассоциированных с возрастными изменениями, что стало возможным благодаря оценке показателей иммунного статуса в группе условно здоровых мужчин старше 55 лет. Так, установлено, что старение у мужчин сопряжено со снижением доли СЭ20+В-клеток и увеличением относительного количества С08+Т-лимфоцитов и CD ^"'NK-клеток; дисбалансом регуляторных факторов в виде усиления супрессорной активности сыворотки крови; уменьшением относительного содержания HLA-DRhighm0h04ht0b и уровня экспрессии DR-молекул на их поверхности, а также умеренным увеличением апоптоза свежевыделенных нейтрофилов.

Впервые на большом массиве больных проведено комплексное исследование количественных и функциональных показателей иммунитета и охарактеризованы иммунные дисфункции, ассоциированные с развитием ДГПЖ. Показано, что развитие гиперплазии простаты ассоциируется с изменениями системного иммунитета в виде уменьшения относительного количества СБЗ+Т-клеток, выраженного снижения доли HLA-DRhlghm0h04ht0b, угнетения пролиферативной активности Т-клеток и усиления воспалительной активности сыворотки крови. При этом впервые проведен анализ влияния различных факторов на формирование иммунных дисфункций при аденоме простаты. В результате установлено, что снижение пролиферативной активности Т-клеток и относительного количества HLA-DRhlghm0h04ht0b у больных ДГПЖ является общей закономерностью, выявляемой независимо от возраста пациента, стадии заболевания и наличия инфекционно-воспалительного компонента со стороны мочеполового тракта. Усиление воспалительной активности сыворотки крови сопряжено с наличием «латентной» инфекции мочеполового тракта и ассоциируется со сниженным уровнем апоптоза свежевыделенных нейтрофилов. В свою очередь возрастной фактор проявляется более выраженным угнетением Т-клеточных функций в сочетании с повышенной супрессорной активностью сыворотки крови.

Практическая значимость

Полученные результаты научно обосновывают целесообразность включения в схему лечения ДГПЖ препаратов, обладающих иммуномодулирующей активностью. Практическая ценность работы заключается в улучшении результатов консервативного лечения больных ДГПЖ. На основании анализа состояния иммунитета разработана новая схема лечения ДГПЖ, включающая комбинацию а-адреноблокаторов с препаратами, обладающими иммуномодулирующей активностью в виде токоферола ацетата и комбинированного фитотерапевтического препарата Гентос. Оценка результатов проспективных, контролируемых клинических испытаний показала, что предложенная новая схема консервативного лечения характеризуется хорошей переносимостью и более высокой эффективностью по сравнению с традиционной терапией препаратами-ингибиторами 5а-редуктазы и агадренорецепторов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Развитие иммунных дисфункций у больных с аденомой простаты является следствием воздействия нескольких факторов, в том числе гиперпластического процесса, возрастных изменений иммунитета и сопутствующей инфекции мочеполового тракта. При этом усиление воспалительной активности сыворотки крови и снижение апоптоза свежевыделенных нейтрофилов являются диагностическими маркерами латентной инфекции мочеполового тракта. 2. Разработанная комбинированная схема лечения ДГПЖ, с включением антиоксидантных (токоферол ацетат) и фитотерапевтических (Гентос) препаратов характеризуется наибольшей эффективностью по сравнению со стандартным лечением, особенно у больных с инфекцией мочеполового тракта.

Объем и структура диссертации

Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Материал изложен на 114 страницах машинописного текста, включающего 21 таблицу и 7 рисунков. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 240 литературных источника, в том числе, 219 иностранных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Доброкачественная гиперплазия предстательной железы: состояние иммунитета и тактика консервативного лечения"

выводы

1. Развитие иммунных дисфункций у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы обусловлено наличием гиперпластического процесса, возрастными изменениями иммунитета, сопутствующей инфекции мочеполового тракта и свидетельствует о целесообразности включения в схему терапии препаратов с имму номо дул ирующей активностью.

2. Возрастные изменения иммунитета у мужчин старше 55 лет характеризуются снижением относительного количества СБ20+В-клеток, HLA-DRhlghm0h04ht0b и уровня экспрессии DR-молекул на их поверхности; увеличением доли CD8+T-лимфоцитов, CD 1 б^К-клеток и апоптотических нейтрофилов; усилением супрессорной активности сыворотки крови, что свидетельствует об изменении баланса субпопуляций иммунокомпетентных клеток и регуляторных факторов при старении.

3. Наряду с возрастными изменениями иммунитета у больных ДГПЖ дополнительно выявляется уменьшение доли СОЗ+Т-клеток, более выраженный дефицит HLA-DRhl8hm0h04ht0b, угнетение пролиферативной активности Т-лимфоцитов, что указывает на снижение функций клеточного иммунитета при аденоме простаты.

5. Включение в схему лечения ДГПЖ препаратов с иммуномодулирующей активностью - токоферол ацетата и фитопрепарата (Гентос) является обоснованным, поскольку предложенная схема характеризуется более высокой клинической эффективностью (71,4%) по сравнению со стандартным лечением доксозазином в виде монотерапии (46,6%) и в сочетании с финастеридом (60%).

7. Комбинация признаков, включающая индекс воспалительной активности сыворотки крови более 1,8 расч. ед. и уровень апоптоза нейтрофилов менее 3%, является диагностически значимой (ДК=8,1; SP=91%) в отношении выявления у больных ДГПЖ сопутствующей инфекции мочеполового тракта, что указывает на целесообразность их использования в качестве критериев назначения разработанной схемы терапии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Айзикович, Борис Исаевич

1. Аляев Ю.Г., Винаров А.З. Простатоселективность al-адреноблокаторов? // Урология.- 2000.- № 2.- С. 5-8.

2. Бутенко Г.М., Харази А.И. Методологические подходы к изучению системы иммунитета при старении // «Проблемы и перспективы современной иммунологии. Методологический анализ».- Новосибирск: Наука, 1988.- С. 35-42.

3. Гориловский Л.М. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы // Под ред. Лопаткина Н.А.- М.- 1997.- С. 10-18.

4. Каменская В.Н., Каменская М.А, Болякина Г.К., Борисова Л.Ф. Методология доказательной медицины (evidence-based medicine) в клинической практике специалистов по медицине критических состояний // Вест, интенсивной терапии.- 2000.- № 2.- С. 3-11.

5. Кожевников B.C., Киселев С.В., Коненкова Л.П., Крючкова И.В. Метод оценки системной воспалительной реакции. // Мед. Иммунология.- 2001.Т. 3, № 3.- С. 457-460.

6. Коростелев А.А., Южалина И.В., Гольдшмидт Н.А., Полуэктова С.Б. Определение иммуномодулирующих свойств сыворотки крови в диагностике иммунопатологических состояний. Методические рекомендации МЗ РФ., Кемерово, 1995.- 35 с.

7. Лопаткин Н.А. Руководство по урологии.- М., 1998.- Т. 3.- С. 368.

8. Лоран О.Б., Вишневский Е.Л., Вишневский А.Е. Лечение расстройств мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией простаты альфа-адреноблокаторами.- М., 1998.- 124 с.

9. Люлько А.В. Заболевания предстательной железы. Здоровье, Киев.- 1984,278 с. (С. 140-226)

10. Ю.Мартов А.Г., Меринов Д.С., Абоян И.А., Павлов С.В., Дрожжева В.В. Трансуретральная роторезекция в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Урология.- 2000,- № 4.- С. 6-10.

11. П.Медведев А.А., Синякова JI.A., Зайцев А.В. Лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы препаратом простоплантом // Урология.- 2000.- № 4.- С. 13-15.

12. Останин А.А., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., и др. Цитокин-опосредованные механизмы развития системной иммуносупрессии у больных с гнойно-хирургической патологией // Цитокины и воспаление.-2002.-Т. 1,№ 1.-С. 38-45.

13. Пытель Ю.А., Винаров А.З. Доброкачественная гиперплазия предстаптельной железы // Под редакцией Н.А.Лопаткина.- М., 1997.- С. 19-32.

14. Рекомендации 4-го Согласительного комитета ВОЗ по гиперплазии предстательной железы: Пер. с англ.- Париж. 1997.

15. Сивков А.В. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы // Под редакцией Н.А.Лопаткина.- М , 1997.- С. 67-84.

16. Тиктинский О.Л., Новиков И.Ф., Михайличенко В.В. Заболевания половых органов у мужчин. Медицина, Ленинград.- 1985.- 294 с. (С. 119149)

17. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы.- СПб.: Наука, 2000.- 231 с. (серия учебных пособий. Т. 1; Т. 2)

18. Фридлянд И.Ф., Гришаева О.Н.,. Гришаев М.П., и др. Хронический вирусный гепатит С: особенности иммунитета у больных с персистенцией вируса в мононуклеарных клетках.- // Иммунология.- 2002.- № 2.- С. 121124. 1

19. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология.-М.: Изд-во ВНИРО, 1995.- 219 с.

20. Ширинский B.C. Вторичные иммунодефицита проблемы диагностики и лечения.- Новосибирск, 1997.- С. 72-73.

21. Ширинский B.C., Жук Е.А. Проблемы фармакодинамики и фармакокинетики иммуностимулирующих препаратов // Иммунология.-1994.-№3.-С. 27-30.

22. Abrams P., Donovan J.L., de la Rosette J.J., Schafer W. International Continence Society "Benign Prostatic Hyperplasia" Study: background, aims, and methodology // Neurourol. Urodyn.- 1997.- Vol. 16.- P. 79-91.

23. Adolfsson O., Huber B.T., Meydani S.N. Vitamin E-enhanced IL-2 production in old mice: naive but not memory T cells show increased cell division cycling and IL-2-producing capacity // J. Immunol.- 2001.- Vol. 167.- P. 3809-3817.

24. Alastair J.J., Wood M.D. Benign prostatic hyperplasia. Medical and minimally invasiv treatment options // Drug therapy.- 1997.- Vol. 332, № 2.- P. 99-109.

25. Albin R.J., Gonder M.J., Soanes W.A. Localization of immunoglobulins in human prostatic tissue // J. Immunol.-1971.- Vol. 107.- P. 603-609.

26. Andersen J., Nickel C., Marshall V., et al. Finasteride significantly reduces acute urinary retention and need for surgery in patients with symptomatic benign prostatic hyperplasia // Urology.- 1997.- Vol. 49.- P. 839-845.

27. Anim J.T., Udo C., John B. Characterization of inflammatory cells in benign prostatic hyperplasia // Acta Histochem.- 1998.- Vol. 100, № 4.- P. 439-449.

28. Astin J.A. Why patients use alternative medicine: result of a national study // JAMA.- 1998.- Vol. 279.- P. 1548-1553.

29. Ayala A., Herdon C.D., Ayala C.A. et al: Differential induction of apoptosis in lymphoid tissues during sepsis: variation in onset, frequency, and the nature of mediators. // Blood.- 1996.-V. 87.- P. 4261-4275.

30. Barry M. Management of benign prostatic hyperplasia //Annul. Rev. Med.-1997.- Vol. 48, № 2.- P. 177-189.

31. Bayne C.W., Grant E.S., Chapman K., et al. Characterization of a new co-culture model for BPH which expresses 5-alpha-reductase types I and II: the effects of Permixon on DHT formation // Fourth International Consultation on BPH, Paris, 1997.- P. 70.

32. ВеЬагка A.A., Wu D., Han S.N., Meydani S.N. Macrophage prostaglandin production contributes to the age-associated decrease in T cell function which is reversed by the dietary antioxidant vitamin E // Mech. Ageing Dev.- 1997.-Vol. 93, №1.- P. 59-77.

33. Bilia A.R., Riva A. Herbal medical products (their place in healthcare, scientific and regulatory agenda for the future) // Fitotherapia.- 2000.-Vol. 71, № 3.- P. 343-345.

34. Blumenfeld W., Ye J.Q., Dahiya R., Griffiss J.M., Narayan P. HLA expression by benign and malignant prostatic epithelium: augmentation by interferon-gamma // J. Urol.- 1993.- Vol. 150, № 4.- P. 1289-1292.

35. Bonkhoff H., Remberger K. Differentiation pathways and histogenetic aspects of normal and abnormal prostatic growth: a stem cell model // Prostate.- 1996.-Vol. 28, №2.-P. 98-106.

36. Boscia J.A., Kobasa W.D., Knight R.A., Abrutyn E., Levison M.E., Kaye D. Epidemiology of bacteriuria in an elderly ambulatory population // Am. J. Med.- 1986.- Vol. 80.- P. 208-214.

37. Boyle P., Robertson C., Lowe F., Roelirborn C. Meta-analysis of clinical trials of permixon in the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia // Urology.- 2000.- Vol. 55.- P. 533-539.

38. Breza J., Dzurny O., Borowka A., et al. Efficacy and acceptability of tadenan (Pygeum africanum extract) in the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH): a multicentre trial in centrabEurope // Curr. Med. Res. Opin.- 1998.-Vol. 14.-P. 127-139.

39. Butcher S., Chahel H., Lord J.M. Ag'eing and the neutrophil: no appetite for killing? // Immunology.- 2000.- Vol. 100.- P. 411-416.

40. Buttyan R., Shabsigh A., Perlman H., Colombel M. Regulation of apoptosis in the prostate gland by androgenic steroids // Trends in Endocrinology and Metabolism.- 1999.- Vol. 10, № 2.- P. 47^54.

41. Buzelin J.M., Hebert M., Blondin P. Alpha-blocking treatment with alfuzosin in symptomatic benign prostatic hyperplasia: comparative study with prazosin. The PRAZALF Group // Br. J. Urol.- 1993.- Vol. 72.- P. 922-927.

42. Carbin B.E., Bauer P., Friskand M., Moyse D. Efficacy of alfuzosine (an alpha l-adrenoreceptor blocking drug) in benign hyperplasia of the prostate // Scand. J. Urol. Nephrol.-1991.- Vol. 138.- P. 73-75.

43. Cardillo M., Berchem G., Tarkington M.A., et al. Resistance to apoptosis and up regulation of Bcl-2 in benign prostatic hyperplasia after androgen deprivation//J. Urol.- 1997.-Vol. 158,№ 1.-P. 212-216.

44. Carraro J.C., Raynaud J.P., Koch G., et al. Comparison of phytotherap> (Permixont) with finasteride in the treatment of benign prostatic hyperplasia: a randomized international study of 1089 patients // Prostate.- 1996.- Vol. 29.- P. 231-240.

45. Chang C. Androgen receptor: an overview // Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr.-1995.- Vol. 5.-P. 97-125.

46. Chappie C.R. Selective alpha 1-adrenoceptor antagonists in benign prostatic hyperplasia: rationale and clinical experience // Eur. Urol.- 1996.- Vol. 29.- P. 129-144.

47. Chen J., Flurkey K., Harrison D.E. A reduced peripheral blood CD4(+) lymphocyte proportion is a consistent ageing phenotype // Mech. Ageing Dev.-2002.-Vol. 123.- P. 145-153.

48. Clarke H.S. Benign prostatic hyperplasia // Am. J. Med. Sci.- 1997.-Vol. 314, №4.- P. 239-244.

49. Claus S., Berges R., Senge Т., Schulze H. Cell kinetic in epithelium and stroma of benign prostatic hyperplasia // J. Urol.- 1997.- Vol. 158.- P. 217-221.

50. Clifford G.M., Logie J., Farmer R.D.T. How do symptoms indicative of BPH progress in real life practice? // European urology.- 2000.- Vol. 38 (suppl.l).- P. 48-53.

51. Collins A.T., Robinson E.J., Neal D.E. Benign prostatic stromal cells are regulated by basic fibroblast growth factor and transforming growth factor-beta 1 // J. Endocrinol.- 1996.- Vol. 151, № 2.- P. 315-322.

52. Collins M .M., В arry M J., В in L., Roberts R .G., О esterling J .E., F owler F .J. Diagnosis and treatment of benign prostatic hyperplasia: practice patterns of primary care physicians // J. Gen. Intern. Med.- 1997.- Vol. 12.- P. 224-229.

53. Colotta F., Re F., Polentarutti N., Sozzani S., Mantovani A. Modulation of granulocyte survival and programmed cell death by cytokines and bacterial products // Blood.- 1992.- Vol. 80.- P. 2012-2020.

54. Costeilo L.C., Franklin R.B. Effects of prolactin on the prostate // Prostate.-1994.- Vol. 24.- P. 162-166.

55. Cristoni A., Pierro F.D., Bombardelli E. Botanical derivatives for the prostate // Fitotherapia.- 2000.- Vol. 71, № 1.- P. 21-28.

56. Culig Z., Hobisch A., Cronauer M.V., et al. Regulation of prostatic growth and function by peptide growth factors // Prostate.- 1996.- Vol. 28, № 6.- P. 392405.

57. De Angeli S., Buoro S., Fandella A., et al. Production of epidermal growth factor in human prostatic cells cultured in vitro // Anat. Anz.- 2000.- Vol. 182, № 3.- P. 249-258.

58. De la Fuente M., Carazo M., Correa R., Del Rio M. Changes in macrophage and lymphocyte functions in guinea-pigs after different amounts of vitamin E ingestion // Br. J. Nutr.- 2000.- Vol. 84, № 7.- P. 125-129.

59. De la Fuente M., Victor V.M. Antioxidants as modulators of immune function // Immunol. Cell Biol.- 2000.- Vol. 78, № 1.- P. 49-54.

60. De Marzo A.M., Nelson W.G., Meeker A.K., Coffey D.S. Stem cell features of benign and malignant prostate epithelial cells // J. Urol.- 1998.- Vol. 160.- P. 2381-2392.

61. Denis L.J. Comparison of phytotherapy (Permixont) with finasteride in the treatment of benign prostatic hyperplasia: a randomized international study of 1098 patients (editorial review) // Prostate.- 1996.- Vol. 29.- P. 241-242.

62. Di Silverio F., D'Eramo G., Lubrano C., et al. Evidence that Serenoa repens extract displays an antiestrogenic activity in prostatic tissue of benign prostatic hypertrophy patients // Eur. Urol.- 1992.- Vol. 21.- P. 309-314.

63. Diamandis E.P. Prostate-specific antigen: its usefulness in clinical medicine // ТЕМ.- 1998.- Vol. 9, № 8.- P. 310-316.

64. Dinarello C. Interleukin-1. The cytokine handbook, ed 3. Editted by Thompson. NY, Academic press.- 1998.- F1.' 35-72.

65. Dreikorn K., Borkowski A., Braeckman J, et al. Other medical therapies, in Denis L, Griffiths K., and Murphy G (Eds): Proceedings of the Fourth International Consultation on Benign Prostatic Hyperplasia (BPH), Plymouth, UK, 1998.-P. 635-659.

66. Duque J.L., Adam R.M., Mullen J.S., Lin J., Richie J.P., Freeman M.R. Heparin-bindmg epidermal growth factor-like growth factor is an autocrine mediator of human prostate stromal cell growth in vitro // J. Urol.- 2001.- Vol. 165, № l.-P. 284-288.

67. Fabricius P.G., Hannaford J.M. Placebo-controlled study of terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia with 2-year follow-up // Br. J. Urol.-1992.- Vol. 70 (suppl 1).- P. 10-16.

68. Fawzy A., Braun K., Lewis G.P., Gaffney M., Ice K., Dias N. Doxazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia in normotensive patients: a multicenter study // J. Urol.- 1995.- Vol. 154.- P. 105-109.

69. Feterowski C., Weighardt H., Emmanuiiidis K., Hartung Т., Holzmann B. Immune protection against septic peritonitis in endotoxin-primed mice is related to reduced neutrophil apoptosis // Eur. J. Immunol.- 2001.- Vol. 31.- P. 1268-1277.

70. Fowler F.J. jr, Wennberg J.E., Timothy R.P., Barry M.J., Mulley A.G. jr, Hanley D. Symptom status and quality of life following prostatectomy // JAMA.- 1999.- Vol. 206.- P. 4568-4574.

71. Gardner I.D. The effect of aging on susceptibility to infection // Rev. Infect. Dis.- 1980.- Vol. 2.- P. 801-810.

72. George F.W., Russell D.W., Wilson J.D. Feed-forward control of prostate growth: dihydrotestosterone induces expression of its own biosynthetic enzyme, steroid 5 alpha-reductase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1991.- Vol. 88, № 18.-P. 8044-8047.

73. Ginaldi L., De Martinis M., D'Ostilio A., et al. Changes in the expression of surface receptors on lymphocyte subsets in the elderly: quantitative flow cytometric analysis // Am. J. Hematol.- 2001.- Vol. 67.- P. 63-72.

74. Giri D., Ropiquet F., Ittmann M. Alterations in expression of FGF2 and its receptor FGFR-1 in human prostate cancer // Clin. Cancer Res.- 1999.- Vol. 5.-P.1063-1071.

75. Giri D., Ropiquet F., Ittmann M. FGF9 is an autocrine and paracrine prostatic growth factor expressed by prostatic stromal cells // J. Cell Physiol.- 1999.-Vol. 180.-P. 53-60.

76. Gormley G.J., Stoner E., Bruskewitz R.C., et al. For the Finasteride Study Group: The effect of finasteride in men with benign prostatic hyperplasia // N. Engl. J. Med.- 1995.-Vol. 327.- P. 1185-1191.

77. Graham J.G., Quinn M.L., Fabricant D.S. Farnsworth N.R. Plants used against cancer an extension of the work of Jonathan Hartwell // J. Ethnopharmacology.- 2000.- Vol. 73, № 3.- P. 347-377.

78. Grant E.S., Ross M.B., Ballard S., Naylor A., Habib F.K. The insulin-like growth factor type I receptor stimulates growth and suppresses apoptosis in prostatic stromal cells // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1998.- Vol. 83, № 9.- P. 3252-3257.

79. Graversen P.H., Gasser T.C., Wasson J.H., Hinman F.Jr., Bruskewitz R.C. Controversies about indications for transurethral resection of the prostate // J. Urol.- 1989.- Vol. 141.- P. 475-481.

80. Grimble R.F. Effect of antioxidative vitamins on immune function with clinical applications // Int. J. Vitam. Nutr. Res.- 1997.- Vol. 67, № 5.- P. 312-320.

81. Hara M., Koyanagi Y., Inoue Т., Fukuyama T. Some physicochemical characteristics of gamma-seminoprotein; an antigenic component specific for human seminal plasma // Jpn. J. Legal. Med.-1971.- Vol. 25.- P. 322-324.

82. Health Care Financing Administration: B.E.S.S. Data, Washington, DC, 1997.

83. Hedlund H., Andersson K.E., Ek A. Effects of prazosin in patients with benign prostatic obstruction // J. Urol.- 1983.- Vol. 130.- P. 275-278.

84. Hirama Т., Koeffler H.P. Role of cyclin-dependent kinase inhibitors in the development of cancer // Blood.- 1995.- Vol. 86, № 3.- P. 841-845.

85. Holtgrewe H.L. Current trends in management of men with lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia // Urol.- 1998.- Vol. 51 (Suppl 4A).- P. 1-7.

86. Holtgrewe H.L., Mebust W.K., Dowd J.B., Cockett A.T.K., Peters P.C., Proctor C. Transurethral prostatectomy: practice aspects of the dominant operation in American urology // J. Urol.- 1989.- Vol. 141.- P. 248-253.

87. Hopkins W.J., James L.J., Balish E., Uehling D.T. Congenital immunodeficiencies in mice increase susceptibility to urinary tract infection // J. Urol.- 1993.- Vol. 149.- P. 922-925.

88. Hu H.L., Forsey R.J., Blades T.J., Barratt M.E., Parmar P., Powell J.R. Antioxidants may с ontribute in the fight against ageing: an in vitro model // Mech. Ageing Dev.- 2000.- Vol. 121.- P. 217-230.

89. Iehle C., Delos S., Guirou O., et al. Human prostatic steroid 5-reductase isoforms: a comparative study of selective inhibitors // J. Steroid Biochem. Mol. Biol.- 1995.- Vol. 54.- P. 273-279.

90. Ielpo M.T.L., Basile A., Miranda R., et al. Immunopharmacological properties of flavonoids // Fitotherapia.- 2000.- Vol. 71, № 1.- P. 101-109.

91. Irie A., Lee K.E., Kadowaki K., Toda K., Yamada Y. Elevation of serum and urine tumor necrosis factor levels after transurethral resection of the prostate // Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi.- 1999.- Vol. 90, № 4.- P. 502508.

92. Isaacs J.T., Coffey D.S. Etiology and disease process of benign prostatic hyperplasia // Prostate.- 1989.- Vol. 2 Suppl.- P. 33-50.

93. Ishani A., MacDonald R., Nelson D., Rutks I., Wilt T.J. Pygeum africanum for the treatment of patienis with benign prostatic hyperplasia: systematic review and quantitative meta-analysis // Am. J. Med.- 2000.- Vol. 109.- P. 654664.

94. Jardin A., Bensadoun H., Delauche Cavallier M.C., Attali P. Alfuzosin for treatment of benign prostatic hypertrophy. The BPH-ALF Group // Lancet.-1991.-Vol. 337.- P. 1457-1461.

95. Kawabe K. Efficacy and safety of tamsulosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia// Br. J. Urol.- 1995.- Vol. 76 (suppl 1).- P. 63-67.

96. Kessler O.J., Keisari Y., Servadio C., Abramovici A. Role of chronic inflammation in the promotion of prostatic hyperplasia in rats // J. Urol.-1998.-Vol. 159, № 3.- P. 1049-1053.

97. Kiely E.A., McCormack Т., Cafferkey M.T., Falkiner F.R., Bulter M.R. Study of appropriate antibiotic therapy in transurethral prostatectomy // Br. J. Urol.- 1989.- Vol. 64.- P. 61-65.

98. Kirby R.S., Coppinger S.W., Corcoran M.O., Chappie C.R., Flannigan M., Milroy E.J. Prazosin in the treatment of prostatic obstruction. A placebo-controlled study // Br. J. Urol.- 1987.- Vol. 60.- P. 136-142.

99. Klarskov P. Bacteriuria in elderly women // Danish. Med. Bull.- 1976.- Vol. 23.- P. 200-204.

100. Kondo A., Gotoh M., Saito M., et al. The efficacy of prazosin HC1 in the treatment of urinary flow obstruction due to prostatic hypertrophy // Urol. Int.-1990.- Vol. 45 (suppl 1).- P. 4-17.

101. Kooistra A., Romijn J.C., Schroder F.H. Stromal inhibition of epithelial cell growth in the prostate; overview of an experimental study // Urol. Res.- 1997.-Vol. 25 Suppl 2.- P. 97-105.

102. Kyprianou N., Isaacs J.T. Expression of transforming growth factor-beta in the rat ventral prostate during castration-induced programmed cell death // Mol. Endocrinol.- 1989.-Vol. 3.- P. 1515-1522.

103. Latha P.G., Evans D.A., Panikkar K.R., Jayavardhanan K.K. Immunomodulatory and antitumour properties of Psoralea corylifolia seeds // Fitotherapia.- 2000.- Vol. 71, № 3.- P. 223-231.

104. Le Brun G., Mellah I., Aubin P., et al. A rationale for the use of Pygeum africanum extract during BPH course is suggested by in vitro proliferation control of human prostate and bladder fibrobasts // Eur. Urol.- 1996.- Vol. 30 (suppl 2).- P. 98.

105. Leav I., Merk F.B., Lee K.F., et. al. Prolactin receptor expression in the developing human prostate and in hyperplastic, dysplastic, and neoplastic lesions // American J. Pathol.- Vol. 154, № 3. p. 863-870.

106. Lee A., Whyte M. K., Haslett C. Inhibition of apoptosis and prolongation of neutrophil functional longevity by inflammatory mediators // .T. Leuk. Biol.-1993.-Vol. 54.-P. 283-288.

107. Lee C., Sensibar J.A., Dudek S.M., Hiipakka R.A., Liao S.T. Prostatic ductal system in rats: regional variation in morphological and functional activities // Biol. Reprod.- 1990.- Vol. 43.- P. 1079-1086.

108. Lepor H. The emerging role of alpha antagonists in the therapy of benign prostatic hyperplasia // J. Androl.-1991.- Vol. 12.- P. 389-394.

109. Lepor H., Henry D., Laddu A.R. The efficacy and safety of terazosin for the treatment of symptomatic BPH // Prostate.-1991.- Vol. 18.- P. 345-355.

110. Lepor H., Rigaud G. The efficacy of transurethral resection of the prostate in men with moderate symptoms of prostatism // J. Urol.- 1990.- Vol. 143.- P. 533-537.

111. Leport C., Rousseau F., Perronne C., Salmon D., Joerg A., Vilde J.L. Bacterial prostatitis in patients infected with the human immunodeficiency virus // J. Urol.- 1989.- Vol. 141.- P. 334-336.

112. Levin R.M., Das A.K. A scientific basis for the therapeutic effects of Pygeum africanum and Serenoa repens // Urol. Res.- 2000.- Vol. 28.- P. 201209.

113. Levin R.M., Riffaud J.P., Bellamy F. Protective effect of Tadenan on bladder function secondary to partial outlet obstruction // J. Urol.- 1996.- Vol. 156.-P. 2084-2088.

114. Li T.S., Beling C.G. Isolation and characterization of two specific antigens of human seminal plasma // Fertil. Steril.- 1973.- Vol. 24.- P. 134-143.

115. Lord J.M., Butcher S., Killampali V., Lascelles D., Salmon M. Neutrophil ageing and immunesenescence // Mech. Ageing Dev.- 2001.- Vol. 122.-P. 1521-1535.

116. Lowe F.C. What I tell patients about phytotlierapeutic agents for benign prostatic hyperplasia // AUA News.- 1998.- Vol. 3.- P. 12.

117. Lowe F.C., Fagelman E. Phytotherapy in the treatment of benign prostatic hyperplasia//Curr. Opin. Urol.- 1998.- Vol. 8.- P. 27-29.

118. Lowe F.C., Fagelman E. Phytotherapy in the treatment of benign prostatic hyperplasia: an update // Urology.- 1999.- Vol. 53, № 4.- P. 671-678.

119. Lowe F.C., Ku J.C. Phytotherapy in treatment of benign prostatic hyperplasia: a critical review // Urology.- 1996.- Vol. 48.- P. 12-20.

120. Lowe F.C., Roehrborn C.G. Robertson C., et al. Meta-analysis of clinical trials of Permixont // J. Urol.- 1998.- Vol. 159.- P. 257.

121. Mahapokai W., van den Ingh T.S., van Mil F., et al. Immune response in hormonally-induced prostatic hyperplasia in the dog // Vet. Immunol. Immunopathol.- 2001.- Vol. 78, № 3Л.- P. 297-303.

122. Mahon F.B. jr, Malek G.H., Uehling D.T. Urinary tract infection after renal transplantation // Urology.- 1973.- Vol. 1.- P. 579-581.

123. Marcelli M., Cunningham G.R. Hormonal signaling in prostatic hyperplasia and neoplasia // J. Clin. Endocriiiology & Metabolism.-1999.- Vol. 87, № 2.- P. 186-198.

124. Martikainen P., Kyprianou N., Isaacs J.T. Effect of transforming growth factor-beta 1 on proliferation and death of rat prostatic cells // Endocrinology.- 1990.- Vol. 127.- P. 2963-2968.

125. Marwick C. Growing use of medicinal botanicals forces assessment by drug regulators // JAMA.- 1995.- Vol. 273.- P. 607-609.

126. Matute-Bello G., Liles W.C., Radella F., et al. Neutrophil apoptosis in the acute respiratory distress syndrome // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1997.-Vol. 156.- P. 1969-1977.

127. Mazzucchelli L., Loetscher P., Kappeler A., et al. Monocyte chemoattractant protein-1 gene expression in prostatic hyperplasia and prostate adenocarcinoma // Am. J. Pathol.- 1996.- Vol. 149, № 2.- P. 501-509.

128. McClinton S., Miller I.D., Eremin O. An immunohistochemical characterization of the inflammatory cell infiltrate in benign and malignant prostatic disease // Br. J. Cancer.- 1990.- Vol. 61, № 3.- P. 400-403.

129. McCormack R.T., Rittenhouse H.G., Finlay J.A., et al. Molecular forms of prostate-specific antigen and the human kallikrein gene family: a new era // Urology.- 1995.- Vol. 45.- P. 729-744.

130. McDonnell T.J., Troncoso P., Brisbay S.M., et al. Expression of the protooncogene bcl-2 in the prostate and its association with emergence of androgen-independent prostate cancer // Cancer Res.- 1992.- Vol. 52.- P. 69406944.

131. Mebust W.K., Holtgrewe H.L., Cockett A.T.K., Peters P.C. Transurethral prostatectomy: immediate and postoperative complications: a cooperative study of 13 participating institutions evaluating 3,885 patients // J. Urol.-1989.- Vol. 141.-P. 243-247.

132. Miller R.A. Accumulation of hyporesponsive, calcium extruding memory T cells as a key feature of age-dependent immune dysfunction // Clin. Immunol. Immunopathol.-1991.- Vol. 58, № 3.- P. 305-317.

133. Miller, R. A. The aging immune system: primer and prospectus // Science.-1996.- Vol. 273.-P. 70

134. Mohanty N.K., Jolly B.B. Prevalence of bacterial prostatitis in benign prostatic hyperplasia // Indian J. Pathol. Microbiol.- 1996.- Vol. 39, № 2.- P. 111-114.

135. Monti S., Sciarra F., Adamo M.V., et al. Prevalent decrease of the EGF content in the periurethral zone of BPH tissue induced by treatment with finasteride or flutamide // J. Androl.- 1997.- Vol. 18, № 5.- P. 488-494.

136. Moulding D.A., Walter C., Hart C.A., Edwards S.W. Effects of staphylococcal enterotoxins on human neutrophil functions and apoptosis // Infect. Immun.- 1999.- Vol. 67.- P. 2312-2138.

137. Nakano K., Fukabori Y., Itoh N., et al. Androgen-stimulated human prostate epithelial growth mediated by stromal-derived fibroblast growth factor-10 // Endocr. J.- 1999.- Vol. 46, № 3.- P. 405-413.

138. Narayan P., Tewari A. Overview of a-blocker therapy for benign prostatic hyperplasia // Urol.- 1998.- Vol. 51(Suppl 4a).- P. 38-45.

139. Nevalainen M.T., Valve E.M., Ingleton P.M., Nurmi M., Martikainen P.M., Harkonen P.L. Prolactin and prolactin receptors are expressed and functioning in human prostate // J. Clin. Invest.- 1997.- Vol. 99, № 4.- P. 618-627.

140. Nickel C., Fradet Y., Boake R., et al. Efficacy and safety of finasteride therapy for benign prostatic hyperplasia: results of a 2-year randomised controlled trial (the PROSPECT Study) // Can. Med. Assoc. J.- 1996.- Vol. 155.-P. 1251-1259.

141. Nickel J.C., Downey J., Young I., Boag S. Asymptomatic inflammation and/or infection in benign prostatic hyperplasia // B.J.U. Int.- 1999.- Vol. 84, №9.- P. 976-981.

142. Niki Y. Macrophage- and neutrophil-dominant arthritis in human IL-1 transgenic mice // J. Clin, nvest.- 2001.- Vol. 107.- P. 1127-1135.

143. Ohkawa M., Shimamura M., Tokunaga S., Nakashima Т., Orito M. Bacteremia resulting from prostatic surgery in patients with or without preoperative bacteriuria under perioperative antibiotic use // Chemotherapy.- 1993.- Vol. 39, № 2.- P. 140-146.

144. Olsson J., Wikby A., Johansson В., Lofgren S., Nilsson B.O., Ferguson F.G. Age-related change in peripheral blood T-lymphocyte subpopulations and cytomegalovirus infection in the very old // Mech. Ageing Dev.- 2000.- Vol. 121.-P. 187-201.

145. Papatsoris A.G., Papavassiliou A.G. Molecular 'palpation' of BPH: a tale of МАРК signalling? // Trends Mol. Med.- 2001.- Vol. 7, № 7.- P. 288-292.

146. Partin A.W.,Osterling J.E., Epstein J.I. et al. Influence of age and endocrine factors on the volume of benign prostatic hyperplasia // J. Urol.- 1991.- Vol. 146.- P. 405-409.

147. Paubert-Braquet M., Cave A., Hocquemiller R., et al. Effect of Pygeum africanum extract on A23187-stimulated production of lipoxygenase metabolites from human polymorphonuclear cells // J. Lipid Mediat. Cell Signal.- 1994.- Vol. 9.- P. 285-290.

148. Paubert-Braquet M., Momboisse J.C., Boichot-Lagente J.C., et al. Pygeum arfricanum extract inhibits bFGF and EGF induced proliferation of 3T3 fibrolasts // Biomed. Pharmacother.- 1994.- Vol. 48.- P. 43-47.

149. Pawelec G., Hirokawa K., Ftilop T. Altered T cell signalling in ageing// Mech. Ageing Dev.- 2001.- Vol. 122.- P. 1613-1637.

150. РееЫ D.M., Cohen P., Rosenfeld R.G. The insulin-like growth factor system in the prostate//World J. Urol.- 1995.-Vol. 13,№5,P. 306-311.

151. Peehl D.M., Sellers R.G. Induction of smooth muscle cell phenotype in cultured human prostatic stromal cells // Exp. Cell Res.- 1997.- Vol. 232, № 2.-P. 208-215.

152. Perez-Bias M., Martinez-Martin В., Carballido J., et al. Defective functional response to membrane stimuli in lymphocytes from patients with benign prostatic hyperplasia II Clin. Exp. Immunol.- 1995.- Vol. 101, № 3.- P. 521526.

153. Potten C.S. Stem Cells. London: Academic Press, 1997

154. Prins G.S. Prolactin influence on cytosol and nuclear androgen receptors in the ventral, dorsal, and lateral lobes of the rat prostate // Endocrinology.- 1987.-Vol. 120.- P. 1457-1464.

155. Prins G.S., Birch L., Greene G.L. Androgen receptor localization in different cell types of the adult rat prostate // Endocrinology.- 1991.- Vol. 129.- P. 31873199.

156. Raab G., Klagsbrun M. A heparin-binding EGF-like growth factor // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)/Rev. on Cancer.- 1997.- Vol. 1333.- P. 179-199.

157. Rates S.M.K. Review plants as source of drugs II Toxicon.- 2001.- Vol. 39.-P. 603-613.

158. Ravenna L., Di Silverio F., Russo M, et al. Effects of the lipidosterolic extract of Serenoa repens (Permixont) on human prostatic cell lines // Prostate.-1996.- Vol. 29.- P. 219-230.

159. Reiter E., Bonnet P., Sente В.; et al. Growth hormone and prolactin stimulate androgen receptor, insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and IGF-1receptor levels in the prostate of immature rats 11 Mol. Cell Endocrinol.- 1992.-Vol. 88.- P. 77-87.

160. Reiter E., Lardinois S., Klug M., et al. Androgen-independent effects of prolactin on the different lobes of the immature rat prostate // Mol. Cell. Endocrinol.- 1995.-Vol. 112.-P. 113-122.

161. Rhodes L., Primka R.L., Berman C., et al. Comparison of finasteride (Proscart), a 5-alpha-reductase inhibitor and various commercial plant extracts in in vitro and in vivo 5-alpha-reductase inhibition // Prostate.- 1993.- Vol. 22.-P. 43-51.

162. Rocha A.B., Lopes R.M., Schwartsmann G. Natural products in anticancer therapy // Curr. Opin. Pharmacol.- 2001.- Vol. 1, № 4.- P. 364-369.

163. Ropiquet F., Giri D., Lamb D.J., Ittmann M. FGF7 and FGF2 are increased in benign prostatic hyperplasia and are associated with increased proliferation // J. Urol.- 1999.- Vol. 162, № 2.- P. 595-599.

164. Salm S.N., Koikawa Y., Ogilvie V., et al. Transforming growth factor-beta is an autocrine mitogen for a novel androgen-responsive murine prostatic smooth muscle cell line. PSMC1 // J. Cell Physiol.- 2000.- Vol. 185, № 3.- P. 416-424.

165. Sar M., Lubahn D В., French F.S., Wilson E.M. Immunohistochemical localization of the androgen receptor in rat and human tissues // Endocrinology.- 1990.- Vol. 127.- P. 3180-3186.

166. Scartezzini P., Speroni E. Review on some plants of Indian traditional medicine with antioxidant activity // J. Ethnopharmacology.- 2000.- Vol. 71, № 1/2.- P. 23-43.

167. Schuur E.R., Henderson G.A., Kmetec L.A., Miller J.D., Lamparski H. j., Henderson D.R. Prostate-specific antigen expression is regulated by an upstream enhancer // J. Biol. Chem.- 1996.- Vol. 271.- P. 7043-7051.

168. Schweikert H.U., Tunn U.W., Habenicht U.F., et al. Effects of estrogen deprivation on human benign prostatic hyperplasia // J. Steroid Biochem. Mol. Biol.- 1993.- Vol. 44, № 4-6.- P. 573-576.

169. Sciarra F., Toscano V. Role of estrogens in human benign prostatic hyperplasia // Arch. Androl.- 2000.- Vol. 44, № 3.- P. 213-220.

170. Sensabaugh G.F. Isolation and characterization of a semen-specific protein from human seminal plasma: a potential new marker for semen identification // J. Forensic. Sci.- 1978.- Vol. 23.- P. 106-115.

171. Shapiro E., Hartanto V., Lepor H. The response to alpha blockade in benign prostatic hyperplasia is related to the percent area density of prostate smooth muscle // Prostate.- 1992.- Vol. 21.- P. 297-307.

172. Sharpe J.C., Abel P.D., Gilbertson J.A., Brawn P., Foster C.S. Modulated expression of human leukocyte antigen class I and class II determinants in hyperplastic and malignant human prostatic epithelium // Br. J. Urol.- 1994.-Vol. 74, №5.- P. 609-616.

173. Shortliffe L.M.D., Wehner N., Stamey T.A. The detection of a local prostatic immunologic response to bacterial prostatitis // J. Urol.- 1981.-Vol. 125, № l.-P. 509-513.

174. Silva B.P., Tostes J.B.F., Parente J.P. Immunologically active polysaccharides from Centrosema pubescens // Fitotherapia.- 2000.- Vol. 71, № 5.- P. 513-518.

175. Soler J.L., Dominguez M.R., Gomez Z.A., et al. Bacterial content of the enucleated prostate gland // Arch. Esp. Urol.- 1999,- Vol. 52, № 8.- P. 823-834.

176. Soler J.L., Dominguez M.R., Torres J.L., et al. Relationship between preoperative urine cultures and prostatic gland cultures in patients treated for benign prostatic hyperplasia // Acta Urol. Esp.- 1999.- Vol. 23, № 6,- P. 505517.

177. Soler J.L., Torres J.L., Dominguez M.R., et al. Inflammatory changes in the obstructed prostate: the correlation between the bacteriological and histological findings // Arch. Esp. Urol.- 1999.- Vol. 52, № 7.- P. 729-738.

178. Stamey T.A. Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate // N. Engl. J. Med.- 1987.- Vol. 317.- P. 909916.

179. Steiner G., Gessl A., Kramer G., Schollhammer A., Forster O., Marberger M. Phenotype and function of peripheral and prostatic lymphocytes in patients with benign prostatic hyperplasia // J. Urol.- 1994.- Vol. 151, № 2.- P. 480-484.

180. Stewart C.E., Rotwein P. Growth, differentiation, and survival, multiple physiological functions for insulin-like growth factors // Physiol. Rev.- 1996.-Vol. 76.- P. 1005-1026.

181. Stoner E. For the Finasteride Study Group: Maintenance clinical efficacy with finasteride therapy for 24 months in patients with benign prostatic hyperplasia // Arch. Intern. Med.- 1994.- Vol. 154.- P. 83-88.

182. Story M.T., Норр K.A., Molter M. Expression of transforming growth factor beta 1 (TGF beta 1), -beta 2, and -beta 3 by cultured human prostate cells // J. Cell Physiol.- 1996.- Vol. 169, № 1.- P. 97-107.

183. Strauch G., Perles P., Vergult G., et al. Comparison of finasteride (Proscart) and Serenoa repens (Permixont) in the inhibition of 5-alpha reductase in healthy male volunteers // Eur. Urol.- 1994.- Vol. 26.- P. 247-252.

184. Strausser H.R., Rosenstein M.N. Immunosuppression as a homeostatic mechanism in disease and aging // Macrophages and lymphocytes: nature, function and interaction. Pt B. -N.Y.; L., 1980.- P. 277-281.

185. Takeda M., Hatano A., Arai K., Obara K., Tsutsui Т., Takahashi K. Alphal-and alpha2-adrenoceptors in BPH // Eur. Urol.- 1999.- Vol. 36, Suppl. 1.- P. 3134.

186. Tamir A., Eisenbraun M.D., Garcia G.G., Miller R.A. Age-dependent alterations in the assembly of signal transduction complexes at the site of T cell/APC interaction // J. Immunol.- 2000.- Vol. 165.- P. 1243-1251.

187. Theyer G., Kramer G., Assmann I. et al. Phenotypic characterization of infiltrating leukocytes in benign prostatic hyperplasia // Lab. Invest.- 1992.-Vol. 66, № 1.- p. 96-107.

188. Tyler M.L. Wichtige krankheitszustande and ihre homoeopathischen // Mittel Bielefeld.-1991.- S. 28-30.

189. Ulfgren A.-K. Inter-individual ' and intra-articular variation of proinflammatory cytokines in patients with rheumatoid arthritis: potential implications for treatment // Ann. Rheum. Dis.- 2000.- Vol. 59.- P. 439-447.

190. Untergasser G., Rumpold H., Hermann M., Dirnhofer S., Jilg G., Berger P. Proliferative disorders of the aging human prostate: involvement of protein hormones and their receptors // Exp. Gerontol.- 1999.- Vol. 34, № 2.- P. 275287.

191. Vacher P, Prevarskaya N, Skryma R, et al. The lipidosterolic extract from Serenoa repens interferes with prolactin receptor signal transduction // J. Biomed. Sci.- 1995.- Vol. 2.- P. 357-365.

192. Vlahos C.J., Kriauciunas T.D., Gleason P.E., et al. Platelet-derived growth factor induces proliferation of hyperplastic human prostatic stromal cells // J. Cell Biochem.- 1993.- Vol. 52, № 4.- P. 404-413.

193. Waggoner A.S. Fluorescent probes for cytometry // In: Melamed M.R., Lindmo Т., Mendelsohn M.L. (eds) Flow cytometry and sorting. Second edition. Wiley-Liss, Inc., 1990.- P. 209-225.

194. Walsh P.C., Hutchins G.M., Ewing L.L. Tissue content of dihydrotestosterone in human prostatic hyperplasis is not supranormal // J. Clin. Invest.- 1983.- Vol. 12.- P. 1772-1777.

195. Weisser H., Tunn S., Behnke В., et al. Effects of the Sabal serrulata extract IDS 89 and its subtractions on 5-alpha-reductase activity in human benign prostatic hyperplasia // Prostate.- 1996.- Vol. 28.- P. 300-306.

196. Whisler R.L., Beiqing L., Chen M. Age-related decreases in IL-2 production by human T cells are associated with impaired activation of nuclear transcriptional factors AP-1 and NF-AT // Cell Immunol,- 1996.- Vol. 169, № 2.-P. 185-195.

197. WHO Guidelines for Good Clinical Practice (GCP) for Trials on Pharmaceutical Products. WHO.- Geneva, 1993

198. Williams M., Hole D.J. Bacteriuria in patients undergoing prostatectomy // J. Clin. Pathol.- 1982.- Vol. 35.-P. 1185-1189.

199. Wilson J.D. Role of dihydrotestosterone in androgen action // Prostate.-1996.-Vol. 6.- P. 88-92.

200. Wilson J.D. The pathogenesis of benign prostatic hyperplasia //Am. J. Med.-1980.- Vol. 68, № 5.- P. 745-756.

201. Wilt T.J., Ishani A., Rutks I., MacDonald R. Phytotherapy for benign prostatic hyperplasia // Public Health Nutr.- 2000.- Vol. 3.- P. 459-472.

202. Winter M.L., Liehr J.G. Possible mechanism of induction of benign prostatic hyperplasia by estradiol and dihydrotestosterone in dogs // Toxicol. Appl. Pharmacol.- 1996.-Vol. 136.-P. 211-219.

203. Witt D.J., Craven D.E., McCabe W.R. Bacterial infections in adult patients witii the acquired immune deficiency syndrome (AIDS) and AIDS-related complex // Am. J. Med.- 1987.- Vol. 82.- P. 900-906.

204. Wolfson S.A., Kalmanson G.M., Rubini M.E., Guze L.B. Epidemiology of bacteriuria in a predominantly geriatric male population // Am. J. Med. Sci.-1965.- Vol. 86.- P. 168-173.

205. Zhang J., Hess M.W., Thurnher M., et al. Human prostatic smooth muscle cells in culture: estradiol enhances expression of smooth muscle cell-specific markers // Prostate.- 1997.- Vol. 30, № 2.- P. 117-129.

206. Ziada A., Rosenblum M., Crawford D. Benign prostatic hyperplasia: an overwiew // Urology.- 1999.- Vol. 53, № 1.- P. 1-6.

207. Zisman A., Lindner A., Zisman E;, Lindner U., Mozes E. Prostate-specific antigen induces proliferation of peripheral blood lymphocytes and cytokine secretion in benign prostate hypertrophy patients // Eur. Urol.- 1999.- Vol. 36, № 3.-P. 258-265.