Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Клинико-экспериментальное обоснование применения антиоксидантов в хирургическом лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы

На правах рукописи 0034-Ь

Кочетов Максим Викторович

Клинико-экспериментальное обоснование применения антиоксидантов в хирургическом лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы

14.00.40 - урология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

о 6 НОН 2008

Саратов- 2008

003451943

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению в социальному развитию.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Кузьменко Владимир Васильевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор

Борисов Владимир Викторович; доктор медицинских наук Михайлов Игорь Валерьевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

; 2008 г. в

Защита диссертации состоится » /-¿ СУ 2008 г. в часов на

заседании диссертационного совета Д 208.094.ul при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»

[«

Автореферат разослан чМ,<» (У ^г^ыуг 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Маслякова Г.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Доброкачественная гиперплазия простаты остаётся одним из самых распространённых заболеваний у мужчин пожилого и старческого возраста, и, по данным литературы диагностируется у 60-90% урологических больных (Лопаткин H.A., 1998; Мартов А.Г., 1999; Переверзев A.C., 2005).

До 40% мужчин в возрасте от 40 до 80 лет подвергаются операциям по поводу доброкачественной гиперплазии простаты (Тиктинский O.JI., 2006).

Несмотря на внедрение большого числа консервативных и малоинвазивных методов лечения данного заболевания, на сегодняшний день открытое хирургическое пособие, путем энуклеации аденоматозных узлов, остаётся актуальным, поскольку обеспечивает одномоментное и полное удаление аденоматозной железы (Трапезникова М.Ф., 2000; Камалов A.A., 2004; Переверзев A.C., 2005).

Основными причинами летальных исходов и неудовлетворительных результатов лечения являются послеоперационные осложнения, которые развиваются в 12,5-23,02% случаев после проведенной аденомэктомии (Лопаткин H.A., 1998). Наиболее часто встречающимися и опасными для жизни пациентов являются интра - и послеоперационные кровотечения, инфекционно-воспалительные осложнения - 10,3%, а также тромбо-геморрагические осложнения - 18-25% (Бадалянц И.Э., 2000; Золотухин О.В., 2003).

Высокая частота сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной систем с развитием их недостаточности; возрастная морфологическая и функциональная перестройка ферментативных систем; кровопотеря при оперативном вмешательстве, снижение транспортной функции крови и развивающаяся циркуляторная гипоксия, как правило, приводят к развитию смешанной гипоксии у пожилых пациентов. В свою очередь, тканевая гипоксия является одним из звеньев операционного стресса и патогенеза, воспалительных и тромбо-геморрагических осложнений ДГПЖ в до- и послеоперационном периодах (Серегин С.П., 2001; Шульгин P.E., 2001; Золотухин О.В., 2003). Патогенетическое значение имеют не только эти процессы, сколько истощение и срыв системы антиоксвдантной защиты (АОЗ). Активация перекисного окисления липидов (ПОЛ), служит дополнительным патогенетическим фактором, поддерживающим воспалительную альтерацию в тканях, что может негативно влиять на скорость регенерации послеоперационной раны (Голованов С.С., Дрожжева В.В.,1995).

Исходя из представлений о патогенезе воспалительной реакции, заключающейся в развитии региональных гемодинамических нарушений, тканевой локальной гипоксии, активации ПОЛ, а также

характера нарушений в результате хирургической травмы, перспективным направлением представляется применение в до- и послеоперационном периодах у больных ДГПЖ фармакологических препаратов с антиоксидантными свойствами, увеличивающими общие адаптационные возможности.

Изучение оксидантного статуса в эксперименте, а также до и после открытого оперативного лечения больных ДГПЖ, позволит выявить наиболее значимые моменты нарушения в системе перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты и осуществить подбор наиболее эффективных препаратов для коррекции оксидантных нарушений с целью профилактики осложнений воспалительного характера и улучшения регенерации раны при хирургическом лечении ДГПЖ.

Все вышесказанное позволяет считать тему данной работы актуальной.

Цель работы

Улучшить результаты лечения больных, оперированных по поводу ДГПЖ, путем дополнения комплексной программы лечебных мероприятий назначением антиоксидантов мексидол и гипоксен в до- и послеоперационном периодах.

Задачи исследования

1. Изучить в эксперименте на модели лапаротомии, сочетающейся с острой кровопотерей и резекции предстательной железы, динамику изменений активности продуктов ПОЛ и АОЗ при применении антиоксвдантов.

2. Определить влияние антиоксидантов (гипоксен, мексидол) на динамику изменения активности продуктов ПОЛ и АОЗ и скорость заживления послеоперационной раны в эксперименте.

3. Изучить динамику показателей интенсивности ПОЛ и АОЗ у больных с ДПШдои после аденомэктомии.

4. Сравнить влияние гипоксена и мексидола на интенсивность ПОЛ и АОЗ и клинико-лабораторные показатели течения послеоперационного периода у пациентов с ДГПЖ.

5. Провести фармако-экономическую оценку рациональности применения антиоксидантов (гипоксен, мексидол) в комплексном хирургическом лечении больных ДГПЖ.

Научная новизна

Впервые на модели лапаротомии, сочетающейся с острой кровопотерей, выявлено положительное влияние антиоксидантов (мексидол и гипоксен) на динамику изменений ПОЛ и АОЗ и скорость заживления послеоперационной раны.

Включение в комплексное лечение больных с ДГПЖ гипоксена и мексидола, по сравнению с традиционной терапией, оказывает эффективное влияние на показатели оксидантного и антиоксидантного статусов.

Разработанные способы комплексного лечения больных с ДГПЖ, в до- и послеоперационном периодах, по сравнению с традиционной терапией, способствуют снижению количества послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений и позволяют сократить сроки стационарного лечения больных.

Практическая значимость исследования

В результате проведенного экспериментального исследования доказана эффективность применения антиоксидантов при лапаротомии, сочетающейся с кровопотерей, и их влияние на скорость заживления послеоперационной раны.

В клинике разработаны способы коррекции нарушений оксидантного и антиоксидантного статусов у больных ДГПЖ в до- и послеоперационном периодах, что позволяет уменьшить количество послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений.

Проведена фармако-экономическая оценка применения антиоксидантов в комплексном хирургическом лечении больных с ДГПЖ.

Внедрение в практику

Результаты научных исследований внедрены в работу отделений урологии № 1 и № 2 ГУЗ ВОКБ № 1; отделения урологии дорожной клинической больницы на станции Воронеж 1.

Полученные данные внедрены и используются в учебном процессе на кафедре урологии Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко.

Основные положения выносимые на защиту

1. Интенсификация перекисного окисления липидов и истощение системы антиоксидантной защиты организма являются важным взаимообусловленным составляющим патогенеза операционного стресса и фактором риска развития инфекционно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде.

2. В экспериментальных условиях, приближенных к клинической ситуации открытого хирургического вмешательства, установлено, что хирургическая травма, сочетающаяся с острой кровопотерей, ведет к активации свободнорадикального окисления и дисбалансу системы ПОЛ-АОЗ.

3. Комплексное применение антиоксидантов мексидол и гипоксен сокращает сроки регенерации послеоперационной раны у экспериментальных животных.

4. Препараты мексидол и гипоксен в комплексном лечении больных ДГПЖ в до- и послеоперационном периодах оптимизируют активность

системы АОЗ, снижают интенсивность процессов ПОЛ с наиболее выраженным эффектом мексидола.

5. Применение антиоксидантов мексидол и гигюксен в составе комплексного медикаментозного сопровождения аденомэктомии позволило улучшить клинико-лабораторные показатели течения послеоперационного периода и непосредственные результаты хирургического лечения.

Апробация работы и публикации Основные положения диссертации доложены и обсуждены на областном обществе урологов (Воронеж, 2008), совместном заседании кафедр урологии, общей хирургии, онкологии и лучевой терапии ВГМА им H.H. Бурденко,

Результаты исследований изложены в материалах четвертой Российской конференции « Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2005); сборнике научных статей «Инновационные технологии в медицине» (Воронеж, 2005); в журналах «Биомедицина» (Москва, 2006), «Системный анализ и управление в биомедицинских системах» (Воронеж, 2007), сборнике материалов межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Достижения и проблемы современной клинической и экспериментальной хирургии» (Воронеж, 2006); научно практической конференции урологов Западной Сибири «Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний» (Белокуриха, 2007); материалах 6-го Российского форума «Мужское здоровье и долголетие» (Москва, 2008), межрегиональной конференции урологов «Современные вопросы урологии» (Воронеж, 2008). Результаты проведенных исследований отражены в монографии «Доброкачественная гиперплазия предстательной железы» (Воронеж, 2008).

Объем в структура диссертации Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов экспериментального исследования, клинического исследования, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 144 страницах машинописного текста, содержит 41 рисунок, 13 таблиц. В список литературы включены 325 источников, из них 245 отечественных авторов, 80 - зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

Работа выполнена в период с 2005 по 2008 годы на кафедре урологии Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко и отделении урологии № 1 ГУЗ ВОКБ № 1, являющейся клинической базой кафедры.

Объекты экспериментального исследования

Экспериментальное исследование проводилось в трех сериях на двух видах животных. Первая и вторая серия исследования проведены на крысах, третья - на собаках. Всего использованы 380 самцов беспородных белых крыс, 120 - в первой серии и 260 - во второй; 15 собак.

Цель первой серии экспериментального исследования - изучение состояния процессов ПОЛ у крыс в норме и на фоне хирургического вмешательства в виде лапаротомии, сочетающейся с кровопотерей; выявление из группы препаратов с антиоксидантными свойствами наиболее эффективных в созданных экспериментальных условиях.

Интенсивность процессов ПОЛ оценивали определением в плазме крови животных уровня малонового диальдегида (МДА), до лапаротомии, через 3,6,24 часа.

Изучение влияния антиоксидантной терапии в до- и послеоперационном периодах на скорость регенерации послеоперационной раны проведено во второй серии экспериментального исследования.

Вторая серия эксперимента представлена тремя группами животных:

I. Первая группа (I) - контрольная: изучали особенности течения раневого процесса у животных на фоне экспериментально моделируемой лапаротомии и кровопотери.

II. Вторая группа (II) - изучали особенности течения раневого процесса на фоне экспериментально моделируемой лапаротомии и кровопотери при пероральном приеме в до- и послеоперационном периодах антиоксиданта гипоксен.

III. Третья группа (III) - изучали особенности заживления ран при парентеральном введении препарата мексидол.

Лапаротомия в сочетании с кровопотерей производилась под общим обезболиванием (наркоз - тиопентал натрия внутрибрюшинно, 40 мг/кг). После выполнения разреза на края раны накладывались швы лавсановой нитью № 3 с расстоянием между стежками не более 10 мм; швы фиксировались 4 хирургическими узлами. Ввиду того что в ходе данной операции кровопотеря была незначительной, ей моделировали из хвостовой вены. Кровотечение продолжалось от 2 до 5 минут, затем сосуды лигировали; объем кровопотери составлял около 1,5% от массы тела животного.

С целью изучения влияния антиоксидантов мексидол и гипоксен на репаративные процессы в асептических послеоперационных ранах в эксперименте второй серии проведено морфологическое исследование.

Экспериментальных животных выводили из эксперимента на 1,2,3,4,5,7-е сутки после оперативного вмешательства путем декапитации. Материал фиксировали в 10%-ом нейтральном растворе формалина. Срезы окрашивали гематоксилин-эозином и пикрофуксином по Ван-Гизону. Исследования выполнялись на микроскопе LEIKA;

фоторегистрация результатов осуществлялась на стационарной фотоустановке на базе микроскопа LEIKA.

Третья серия экспериментального исследования представлена 15 собаками, самцами с массой тела 15-25 кг; всем животным производилась резекция предстательной железы. В до- и послеоперационном периодах оценивали состояние процессов ПОЛ, активность системы АОЗ на фоне традиционной терапии в контрольной группе и эффективность антиоксидантов мексидол и гипоксен в опытных группах.

Животные были разделены на 3 равные группы по 5 животных. Первая группа (I) - выполнялась резекция предстательной железы, в послеоперационном периоде животные получали антибактериальную терапию, инфузии растворов глюкозы и 0,9% NaCl.

Вторая фуппа (II) - помимо стандартной терапии в до- и послеоперационном периоде животные получали антиоксидант мексидол в суточной дозе 100 мг путем внутримышечных инъекций.

Третья группа (III) - в стандартную схему лечения включали препарат гипоксен, 1000 мг в сутки.

Резекция предстательной железы собакам производилась под эвдотрахеальным наркозом. Объем кровопотери оценивали по весу перевязочного материала до- и после операции, который составил 150-200 мл. Материалом для исследования состояния процессов ПОЛ и АОЗ являлась кровь животного, забор которой производили до операции, через 1 час после и на 1.3,5,7-е сутки путем пункции подкожных вен передних конечностей.

Исследовали следующие показатели: содержание малонового диальде-гида (МДА), каталазы, глутатионредуктаэы (ГР), глутатионпероксидазы (1 IIP), супероксидцисмутазы (СОД), оксида азота (NO).

Объекты клинического исследования Объектом исследования явились 60 больных ДГПЖ II-III стадий. Все больные были разделены на 3 группы, сопоставимые по количеству исследуемых лиц, возрасту, полу. Средний возраст больных составил 69,13+5 лет. Среднее значение объема предстательной железы 114+40,4 см3. Все обследованные больные были подвергнуты оперативному лечению, включающему чреспузырную аденомэктомию.

Первая группа больных в количестве 20 человек в послеоперационном периоде получала традиционное лечение, включающее этиотропную антибактериальную терапию. Выбор антибактериального препарата осуществлялся на основании результатов бактериологического исследования проб мочи, выделенного возбудителя и его чувствительности и резистентности к антибактериальным препаратам.

Вторая группа больных (20 человек) дополнительно к базисному лечению получала препарат гипоксен в дозе 500 мг 4 раза в сутки внутрь за 2 суток до оперативного вмешательства и в течение 5 суток после.

Третьей ipynne больных (20 человек), наряду с традиционной антибактериальной терапией в послеоперационном периоде, проводилось

внутримышечное введение препарата мексидол в дозе 100 мг 3 раза в сутки, за 2 суток до оперативного вмешательство и в течение последующих 5 суток.

Методы клинического исследования включали сбор жалоб, анамнеза заболевания и жизни, методы объективного исследования, ультразвуковое исследование предстательной железы и почек, рентгенологические и радиоизотопные методы исследования мочевых путей, ЭКГ.

Методы лабораторных исследований включали общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, биохимическое исследование крови, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, определение процентного количества активных лейкоцитов в моче, бактериологическое исследование мочи. Исследования проводились при поступлении в стационар (до начала лечения), в ходе лечения и при выписке из стационара от 3 до 5 раз.

Исследование статуса системы перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты проводилось при поступлении больного в стационар, непосредственно после оперативного лечения, и на 1, 3, 5-е сутки от выполненного оперативного вмешательства

Для обработки данных исследуемых показателей был использован пакет прикладных программ, STATISTICA 6.0 фирмы Stat Soft Inc. для персонального компьютера.

Результаты экспериментального исследования

В первой серии экспериментального исследования животные были разделены на 6 групп, равных по количеству. Лапаротомию моделировали путем срединного разреза длиной 4 см, с последующим ушиванием раны.

В качестве показателя интенсивности ПОЛ определяли концентрацию малонового диальдегида в крови животного. Забор крови для определения МДА в плазме проводили через 3,6, и 24 часа после операции.

Для изучения активности антиоксидантного действия выбраны следующие препараты: мексидол 5 % в дозировке 0,43 мг/100г/сутки, глутоксим 3% 0,042 мг/100 г/сутки и тимоген 0,01% 0,15 мг/100 г/сутки в виде растворов для инъекций, а также препараты для перорального применения: гипоксен 2,5 мг/100 г/сутки и янтарная кислота 0,286 мг/100 г/сутки. Указанная дозировка препаратов является рекомендованной средней терапевтической. Введение препаратов начинали за 24 часа до операции путем однократной внутрибрюшинной инъекции суточной дозы препарата -для растворов. Препараты гипоксен и янтарная кислота вводились интрагастрально с помощью желудочного зонда.

В ходе эксперимента установлено, что максимальное значение МДА в контрольной группе животных возникает через 3 часа после лапаротомии, сочетающейся с кровопотерей. Концентрация малонового диальдегида повышается в 2,4 раза и нормализуется к концу наблюдения, через 24 часа. В группе, получавшей глутоксим, МДА был повышен на 18%; у крыс, получавших тимоген, - на 29%. На фоне введения мексидола, гипоксена и янтарной кислоты количество МДА через 3, 6 и 24 часа соответствовало норме. Таким образом, для дальнейшего изучения влияния антиоксидантов

на процессы регенерации кожной раны нами выбраны наиболее эффективные препараты мексидол и гипоксен.

Морфологическое изучение эффективности применения антиоксидантов в лечении послеоперационных ран

При гистологическом исследовании биоптатов на 1-2-е сутки в контрольной и опытных группах наблюдается выраженная воспалительная реакция в виде отека, лейкоцитарной инфильтрации стенки раны (лейкоцитарный вал), некротизированных масс, заполняющих раневой канал. В тканях, прилежащих к ране, определяются расстройства микроциркуляции: гемо- и лимфостаз, набухание эндотелия, диапедезные кровоизлияния

К 3-м суткам исследования в контрольной группе сохранялись признаки воспаления в ране; в группах животных, получавших мексидол и гипоксен, отмечались уменьшение местно-воспалительных явлений, исчезновение гиперемии, отека тканей, отмечался рост грануляций

К 4-м и 5-м суткам в опытных группах наблюдались значительное уменьшение воспалительных явлений, выраженный рост грануляционной ткани, определялась краевая эпителизация ран, происходящая в основном путем регенерационной пролиферации в виде надвигания комплексов эпителиальных клеток с краев раны. Воспалительная реакция в ране выражена слабо, преобладает макрофагальная реакция, появляются незрелые лейкоциты, главным образом, моноциты. В межклеточном веществе, вблизи фибробластов, формируются незрелые тонкие коллагеновые фибриллы, они расположены рыхло. В контрольной группе воспалительные явления были значительно более выражены, отсутствовала эпителизация раны.

На 5-е сутки в контрольной группе определяется краевая эпителизация, которая происходит по типу воспалительной пролиферации эпителия с наличием атипических его разрастаний. Появляются очаги юной грануляционной ткани с вновь образовавшимися сосудами, в которых слабо выражена пролиферация адвентициальных клеток.

В опытных группах на 5-е сутки завершена эпителизация раны, происходящая, в основном, путем регенерационной пролиферации в виде надвигания комплексов эпителиальных клеток с краев раны. Раневой канал заполнен преимущественно фибробластами и гистиоцитами, появляются многоклеточные фибробласты.

Заживление ран животных контрольной группы происходило на 7-е сутки. В двух случаях отмечались осложнения в ввде нагноения раны. Летальных исходов не было.

Данные морфологического исследования свидетельствуют о том, что под воздействием мексидола и гипоксена происходит ускорение эпителизации раны, уменьшается фаза воспаления, усиливаются пролиферативные процессы в краях раны, улучшается кровоснабжение.

Коррекция ПОЛ и АОЗ антиоксидантами при экспериментальном моделировании хирургического лечения ДГПЖ

Результаты проведенного исследования в контрольной группе животных на фоне стандартной терапии в послеоперационном периоде в течение 7 суток отражены в таблице 1.

Таблица 1

Динамика показателей перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты в контрольной группе

МДА мкМ/л Каталаза мкМ Н2О2/ЛХ минх 103 СОД Ед. акт. ГПОмМ ВГ/лх мин ГР.мк МОГ/л х мин N0, мкМ/л

До операции 1,77*0,16 22,99*2,43 0,69*0,02 5,97*0,5 6 512,2*31,3 21,31*2,62

После операции 3,02±0,08 27,49±1,18 0,92±0,11 7,02*0,45 456,8*20,9 30,78*4,26

1-е сутки 2,76*0,53 27,79±0,75 0,96*0,01 4,93*0,31 410,2*35,5 49,99*15,4

3-й сутки 2,17*0.24 26,09±1,39 0,8(Щ),06 5,59*0,45 435,5*28,7 36,25*12,1

5-е сутки 1,77±0,09 23,б%:2,13 0,78*0,07 5,68*0,42 496,6*51,9 28,28*6,26

7-е сутки 1,71±0,13 23ДЗ*2,18 0,70*0,09 5,87±0,56 518,9*38,3 27,0*4,87

*- р < 0,05 - достоверность изменений по сравнению с предыдущим этапом

Состояние антиоксидантной системы собак до оперативного вмешательства и после на фоне приема антиоксиданта мексидол представлено в табл. 2.

Таблица 2

Динамика показателей перекисного окисления липидов на 5-е сутки на фоне

приема мексидола

МДА мкМ/л Каталаза мкМ Н2О2/Л X минх 103 СОД Ед.акт. ГПО мМ ВГ/лх мин ГР. мкМОГ/ лхмин N0, мкМ/л

До операции 1,68*0,1 24,33*0,68 0,56*0,05 5,92*0,38 496,2*19,6 24,28*2,27

После операции 2,39*0,17 28,21*0,89 0,7*0,02 5,19*0,25 443,3*19,1 31,72*5,56

1-е сутки 1,96*0,03 27,46*0,82 0,74*0,03 5,46*0,36 463,2*16,1 36,06*4,93

3-й сутки 1,96*0,03 27,46*0,82 0,74*0,03 5,46*0,36 63,2*16,1 36,06*4,93

5-е сутки 1,73*0,17 24,57*1,17 0,56*0,05 5,9±0,41 511Д±20,6 25,82*3,28

*- р < 0,05 • достоверность изменений по сравнению с предыдущим этапом

Данные исследования антиоксидантной системы собак до оперативного вмешательства и после него при использовании в комплексной терапии гипоксена представлены в табл. 3.

При оценке содержания малонового диальдегида в сыворотке крови в контрольной группе после оперативного вмешательства отмечено его возрастание на 72%. В группах, получавших антиоксидантную терапию, увеличение уровня МДА достигло 40%. Максимальное повышение

Таблица 3

Динамика показателей перекисного окисления липидов на 5-е сутки после операции на фоне приема гипоксена

МДА мкМ/л Каталаза мкМ Н2С>2/лх минх 103 СОД Едакт. ГПО мМВГ/л X мин ГР.мкМ ОГ/лх мин N0, мкМ/л

До операции 1,79±0,13 23,2&Ы,8 0,51±0,03 6,2±0,28 495,4±17,0 25,8212,5

После операции 271,75 0,78±0,037 4,9±0,34 444,8±32,7 34,83±4,4

1-е сутки 2,08±0,19 29,06±0,33 0,8±0,06 4,65±0,34 418,4±17,9 46,29±11,5

3-й сутки 1,89±0,19 25,64±0,33 0,62^0,06 5Д±0,34 447,6±17,9 30Д1±11,5

5-е сутки 1,7±0,08 24,05±1,38 0,56±0,05 5,72*0,21 502^±17,8 26,67±3,47

*- р < 0,05 - достоверность изменений по сравнению с предыдущим этапом

интенсивности процессов перекисного окисления липидов регистрировалось в течение первых суток после операции с последующей нормализацией показателей к концу пятого дня; у животных, получавших мексидол и гипоксен, уровень МДА принимал исходное значение в течение трех суток после операции.

Установленные изменения в интенсивности пероксидной модификации липвдов и белков на разных этапах являются отражением изменения баланса про- и антиоксидантных процессов в организме животных.

Максимальное повышение активности СОД и каталазы было установлено через сутки после выполнения операции, при этом активность СОД у животных контрольной группы принимала нормальное значение только к 5-м суткам. В этот же период времени наблюдается и наиболее высокая активность каталазы. При этом активность каталазы, хотя и снижается, но не достигает исходного уровня даже к 5-м суткам исследования. Увеличение активности СОД обусловлено повышенной генерацией супероксиданиона, установленной у животных, а увеличение активности каталазы связано с ростом концентрации перекиси водорода, являющейся продуктом реакции дисмутации супероксвданиона.

Увеличение на 15 % активности ГПО через 1 сутки и на 20 % - через двое суток в контрольной группе свидетельствует о повышенном образовании в этот период не только неорганических, но и органических гидроперекисей.

Таким образом, характер ответной реакции со стороны ангиоксидангаой системы на интенсификацию процессов ПОЛ свидетельствует о формировании в этот период соответствующей функциональной системы, направленной на ограничение избыточного образования в организме токсических продуктов пероксидации липвдов и восстановления нарушенного гомеостаза для обеспечения репаративных процессов.

При макроскопической оценке динамики течения раневого процесса отмечено, что спустя сутки после моделирования резекции предстательной железы появлялись признаки умеренно выраженного воспаления послеоперационной раны: края раны были слегка отечны, гиперемированы,

болезненны при пальпации околораневой области. В контрольной группе у двух собак в последующие двое суток отёк и гиперемия имели тенденцию к прогрессированию, к 3-м суткам появился гнойный экссудат. На этом фоне отмечено изменение состояния животного: отмечались вялость, заторможенность, снижение аппетита. В группах, получавших мексцдол и гипоксен развития гнойного воспаления в послеоперационной ране не наблюдалось. Нормализация общего состояния животных наблюдалось через сутки после операции: они становились более активными и к 3-м суткам практически не отличались от здоровых особей, в то время как у животных контрольной группы нормализация общего состояния отмечалась в более поздние сроки ко вторым суткам.

К 3-м суткам в опытных группах отмечалось снижение местно-воспалительных явлений, исчезали гиперемия, отек тканей, отмечалось заживление раны. В контрольной группе воспалительные явления были более выражены, в двух случаях обнаруживалось умеренное гнойное отделяемое из ран. Таким образом, полное заживление послеоперационных ран в опытных группах составило 10-11 дней. Значимой разницы общего состояния, сроков заживления раны между второй и третьей группами животных не выявлено.

В контрольной группе раны заживали на 13-14 сутки, отмечалась полная эпителизация. Заживление нагноившихся ран происходило на 16-е сутки. Других осложнений и летальных исходов не было.

На основании данного наблюдения можно сделать вывод о положительном влиянии антиоксидантной терапии на течение раневого процесса, заключающегося в достоверном сокращении сроков заживления и эпителизации послеоперационной раны.

Клиническая эффективность комплексной терапии хирургического лечения ДГПЖ антноксидянтами

Пациенты первой группы, включенные в исследование, получали базовую терапию (табл.4).

Таблица 4

Изменение показателей системы ПОЛ и АОЗ в течение 5 суток у больных первой группы

МДА мкМ/л Катал аза мкМ Н202/л х мин х 103 СОД. Ед., акт. гпо мМВГ/лх, мин ГР.мхМ, ОГ/л х мин

До операции 1,79 ±0,12 32,37±0,41 0,92± 0,03 23,21± 1,6 243,67± 18,12

После операции 3,15 ±0,07* 42,82±0,91* 1,66±0,14* 29,40±2Д1* 341,7 ±20,7*

1-е сутки 2,91 ±0,37* 42,00±1,31* 1,57±0,17* 27,66±2,12* 343,9± 19,5*

3-й сутки 2,55±0,15* 37,93±2,31* 1,6 ±0,07* 27,13±1,72* 288,6±11,1*

5-е сутки 2,32±0,14* 34,08±3,41* 1,24±0,04* 24,45±1,1* 273,4±12,4*

*- р < 0,05 - достоверность изменений по сравнению с предыдущим этапом

Пациенты второй группы, получали мексидол до- и после оперативного вмешательства. Показатели ПОЛ и антиоксидантной защиты организма до и после оперативного вмешательства на фоне приема мексидола представлены в табл.5.

Таблица 5

Динамика показателей перекисного окисления липидов на 5 сутки после оперативного вмешательства на фоне приема мексидола

МДА, мкМ/л Каталаза, мкМ Н202/ЛХ мин х 103 СОД, Ед. акт. ГПО, мМ ВГ/лх мин ГР., мкМОГ/л х мин

До операции 1,72 ±0,05 30,54 ±0,57 0,69 ±0,03 22,46± 0,91 242,7 ±10,2

После операции 2,51 ±0,13* 40,73±1,09* 1,11±0,02* 24,91±0,30* 297,9±7,5*

1-е сутки 2,12±0,06* 39,66±0,79* 1,07±0,06* 23,71±0,66* 292,6±7,1*

3-й сутки 1,97±0,10* 35,66±0,86* 0,86±0,04* 23,11±0,12* 268,6 ±2,0*

5-е сутки 1,81 ±0,08* 30,96±1,28* 0,71±0,03* 22,34±0,27* 252,6 ±7,5*

*- р < 0,05 - достоверность изменений по сравнению с предыдущим этапом

Изменение исследуемых показателей у больных третьей группы представлено в таблице 6.

Таблица б

Динамика показателей на 5 сутки после оперативного вмешательства на фоне приема гипоксена

МДА, мкМ/л Каталаза, мкМ Н02/л х мин х 103 СОД, Ед. акт. ГПО, мМ ВГ/лх мин ГР., мкМОГ/л х мин

До операции 1,78±0,03 32,0 ±0,59 0,78 ±0,07 22,18 ±0,78 230,4 ±3,1

После операции 2,67±0,17* 41,75±1,01* 1,31±0,04* 24,85±0,32* 293,6±3,2*

1-е сутки 2,58±0,12* 40,64±0,79* 1Д6±0,06* 23,71±0,66* 292,6±7,1*

3-й сутки 2ДЗ±0,07* 38,09±0,23* 1,11± 0,05* 23,63±0,49* 238,4±7,4*

5-е сутки 2,0±0,07* 35,69±1,03* 1±0,04* 21,21±0,51* 216,68±5,7*

*- р < 0,05 - достоверность изменений по сравнению с предыдущим этапом

На рис 1. представлены данные динамики МДА в абсолютных числах. Из приведенных данных видно, что наилучшее влияние на уровень конечных продуктов перекисного окисления липидов оказывал прием мексидола.

Пациенты контрольной группы имели самые высокие цифры МДА как на этапе до оперативного вмешательства, так и в течение всего периода наблюдения. Так, на 1-е сутки проводимого лечения пациенты, принимавшие мексидол, имели повышение МДА по отношению к исходному значению на 45%, в то время как у пациентов, принимавших гипоксен, он был повышен на 49 % от исходного значения. Однако пациенты первой группы имели повышение уровня МДА на 75%. К 5-м суткам терапии уровень МДА практически вернулся к исходному значению в группе мексидола (изменение составляло 4,98 %), в то время как в группе пациентов, принимавших

гипоксен, изменение составило 12 % в сторону повышения, на фоне стандартной терапии в первой группе - 29,8 %.

Рис. 1. Динамика малонового диальдегида Рис. 2. Динамика изменения каталазы

На рис 2. представлена динамика каталазы. Наилучшая динамика данного показателя наблюдалась в группе пациентов, получавших в комплексной терапии мексидол. В указанный период каталаза не имела достоверного различия между группами, принимавшими гипоксен и мексидол. Так, на первые сутки после операции повышение активности достигло 38% в первой группе; 30% - во второй, и 33% -в третьей. К 5-м суткам активность каталазы возвращалась к исходному значению.

На рис 3. представлены данные о динамике супероксидцисмутазы. Как и ранее более выраженная положительная динамика отмечена нами у пациентов, принимавших в комплексной терапии мексидол, по сравнению с пациентами, использовавшими в комплексной терапии гипоксен. Наихудшие значения данного показателя имели пациенты первой группы. Максимальная активность фермента наблюдалась сразу после оперативного лечения, повышение которой составило 79% для первой группы, 67% - для группы гипоксена, и 60% - на фоне приема мексидола. К 5-м суткам в группе, принимавшей мексидол, активность СОД принимала исходное значение, в то время как в первой и второй группах сохранялось повышение на 34% и 27%.

IX

42:

_5Г

~*—СОД_|ссктроль СОД_гипокс«н СОД_мжсщол

-♦—ГТ10_цоктро;ъ -•-ГПО_гипоксвн ГПО_нвксщол

Рис. 3. Динамика супероксиддисмугазы Рис. 4. Динамика глутатионпероксидазы

На рисунках 4, и 5, отражено изменение глутатионового звена системы антиоксидантной защиты, прослеживается также положительное

влияние антиоксидантной терапии на изучаемые показатели гомеостаза.

400 3S0 300

290 200 130 100 » ГР_комтроль шГР_/игкжсен ГР_ММС»ЩОЛ

/ * ✓ //SS

Рис. 5. Динамика глутатионредуктазы у пациентов трех групп

Состав микрофлоры мочи больных ДГПЖ в до- и послеоперационном

периодах

В ходе исследования бактериологическое исследование мочи проведено всем 60 пациентам.

У больных первой группы микрофлора выделена в 40% случаев. В порядке убывания микроорганизмы распределились следующим образом Enterobacter 10%; Е. Coli 5 %; Ps. aeruginosa 5%. В 10% случаев выявлены микробные ассоциации. Сапрофиты обнаружены в 10% случаев. Степень бактериурии составила 105-106 КОЕ/мл (таблица 7).

Процент больных, у которых микрофлора в моче не выявлена, составил 60%, не смотря на то, что изменения в анализе мочи у больных данной группы, указывали на наличие воспалительного процесса. Среди пациентов первой группы со II стадией ДГПЖ (9 человек) микрофлора выделена всего в 11% случаев (1 человек) и была представлена сапрофитами.

У больных первой группы с III стадией заболевания (11 человек) микробные ассоциации выявлены в 2 случаях. Микроорганизмы распределились следующим образом: Enterobacter 18%; Е. Coli 9 %; Ps. aeruginosa 9%; Staphylococcus 9%; Proteus 9%. Степень бактериурии - 106-107 КОЕ/мл (таб.7).

Таблица 7

Состав микрофлоры мочи у больных Iгруппы перед операцией_

Вид возбудителя Общее кол-во больных Больные с эпицистостомой Больные без эпицистостомы

Абс. % Абс. % Абс. %

E.Coli 1 5 1 9 - -

Ps.aeruginosa 1 5 1 9 - -

Enterobacter 2 10 2 18 - -

Staphylococcus 1 5 1 9 - ■

Proteus 1 5 1 9 - -

Сапрофиты 2 10 1 9 1 11

Посев стерильный 12 60 4 36 8 89

Микробные ассоциации 2 10 2 18 - ■

Всего 20 100 11 100 9 100

Характеризуя структуру микробного пейзажа мочи после операции у больных этой группы, существенных изменений не произошло. Микрофлора выделена в 40% случаев. В посевах мочи преобладала грамотрицательная флора. В порядке убывания микроорганизмы распределились следующим образом: Enterobacter - 10%; Е. Coli - 5 %; Ps. Aeruginosa - 5%. В 5% обнаружен Staphylococcus. Сапрофита выявлены в 10% случаев.

У больных первой группы, которым была выполнена одномоментная аденомэктомия, микрофлора, представленная сапрофигами, выделена в 11% случаев (1 человек).

У больных первой группы, которым аденомэктомия выполнялась на втором этапе, микроорганизмы распределились следующим образом: Enterobacter - 18%; Е. Coli - 9 %; Ps. Aeruginosa - 9%; Staphylococcus - 9%; Proteus - 9%, что составило 64% (табл.8).

Таблица 8

Состав микрофлоры мочи у больных 1группы после аденомэктомии

Вид возбудителя Общее кол-во больных Больные с эгащистостомой Больные без эпицистостомы

Абс. % Абс. % Абс. %

E.Coli 1 5 1 9 -

Ps.aeruginosa 1 5 1 9 -

Enterobacter 2 10 2 18 -

Staphylococcus 1 5 1 9 -

Proteus 1 5 1 9 -

Сапрофита 2 10 1 9 1 11

Посев стерильный 12 60 4 36 8 89

Микробные ассоциации - - - - - -

Всего 20 100 И 100 9 100

Степень бактериурии у пациентов первой группы в послеоперационном периоде имела тенденцию к увеличению и составила 108-109 КОЕ/мл.

В послеоперационном периоде инфекционно-воспалительные осложнения развились в 15% случаев, проявлялись серозно-гнойным воспалением послеоперационной раны (1 больной), острым орхо-эпидидимитом (2 больных) В 100 % случаев в послеоперационном периоде в общеклинических анализах отмечались нарушения, характерные для острых воспалительных изменений (лейкоцитоз, лейкоцитурия, эритроцитурия). Всем больным проводилась комплексная инфузионная, антибактериальная и дезинтоксикационная терапия.

У 2 больных (10%) в послеоперационном периоде развился острый орхоэпидидимит, который был диагностирован на ранних стадиях. Несмотря на проведение интенсивной противоспалительной терапии, больным выполнено оперативное вмешательство - эпидидимэктомия.

В 30 % случаев в первые сутки после оперативного вмешательства имело место послеоперационное кровотечение, которое потребовало медикаментозной терапии. При анализе результатов посевов мочи у больных в случае послеоперационного нагноения раны выявлена Ps. Aeruginosa; у

больных с орхоэпццидимитом - Proteus в 1 случае; во втором посевы мочи и отделяемого раны не дали роста микрофлоры.

Среднее значение пребывания больного в стационаре в первой группе составило 19,6+3,8 дня. Швы с послеоперационной раны снимали на 13,5+3,31 сутки, катетер Фолея удаляли на 12,7+2,8 день.

Вторая группа больных также представлена 20 пациентами. В предоперационном периоде микрофлора выделена в 50% случаев. В структуре микропейзажа мочи по-прежнему преобладала грамотрицательная микрофлора: Enterobacter 5%; Е. Coli 10 %; Ps. aeruginosa 15%, Proteus 10%. Сапрофита выделены в 10% случаев. Степень бактериурии так же, как и у больных первой группы, - 105-10б КОЕ/мл.

Из 9 больных со II стадией ДГПЖ микрофлора выявлена в 33% случаев, из них Е. Coli -11%; Proteus - 11%, сапрофиты -11%. Степень бактериурии -10J- 106 КОЕ/мл (табл.9).

Таблица 9

Группа возбудителей Общее кол-во больных Больные с эпнцистостомой Больные без эпицистостомы

Абс. % Абс. % Абс. %

EColi 2 10 1 9 1 11

Ps.aeruginosa 3 15 3 27 - -

Enterobacter 1 5 1 9 - -

Staphylococcus - - - - - -

Proteus 2 10 1 9 1 И

Сапрофиты 2 10 1 9 1 11

Посев стерильный 10 50 4 36 6 67

Всего 20 100 11 100 9 100

Во второй группе у больных с эпицистостомическим дренажем (11 человек) в 64% случаев выделена патогенная флора; сапрофитная флора определена в 9%; Ps, Aeruginosa - 27%; Enterobacter - 9%; Е. Coli -9 %; Proteus -9%. Степень бактериурии -106-107 КОЕ/мл.

Все пациенты второй группы в предоперационном и послеоперационном периодах парентерально получали препарат мексидол в рекомендуемой средней терапевтической дозе 300 мг в сутки. Введение препарата было разделено на 3 приема по 100 мг внутримышечно.

При анализе бактериальных посевов мочи больных второй группы в послеоперационном периоде микрофлора выявлена в 35% случаев; во всех случаях определялась монокультура. Патогенная флора, как и ранее, представлена возбудителями: Enterobacter - 5%; Е. Coli - 5 %; Ps. Aeruginosa -10%, Proteus - 5%.

У больных второй группы, которым была выполнена одномоментная аденомэктомия, в посевах мочи микробная флора выявлена в 22%, посев стерильный в - 78%. Микроорганизмы распределились следующим образом: Ps. aeruginosa -11%; сапрофиты -11%.

У больных второй группы, которым аденомэктомия выполнялась на втором этапе, патогенная флора определена в 45% случаев и представлена Ps. aeruginosa - 9%, Е. Coli - 9 %; Enterobacter -9 %; Proteus - 9%. Сапрофиты выделены в 9% (табл.10).

Таблицам 10.

Состав микрофлоры мочи у больных II группы после операции

Группа Общее кол-во Больные с Больные без

возбудителей больных эпицистостомой эпицистостомы

Абс. % Абс. % Абс. %

E.Coli 1 5 1 9 0

Ps.aeruginosa 2 10 1 9 1 11

Enterobacter 1 5 1 9 .

Staphylococcus - - - - -

Proteus 1 5 1 9 0

Сапрофиты 2 10 1 9 1 И

Посев стерильный 13 65 6 55 7 78

Всего 20 100 11 100 9 100

В предоперационном периоде микрофлора выделена в 25% случаев. Микробные ассоциации - в 5%. В структуре микропейзажа мочи по-прежнему преобладала грамотрицательная микрофлора: Enterobacter - 5%; Е. Coli - 5 %; Ps. aeruginosa - 10%, Proteus - 5%. Отсутствие мшфофлоры выявлено в 75%. Степень бактериурии так же, как и у больных первой группы, составила 105-106 КОЕ/мл.

Из 8 больных без эпицистостомы микрофлора выявлена в 25% случаев; Е. Coli -12,5%; Ps. aeruginosa - 12,5% представлена монокультурой. Степень бактериурии - 105-106 КОЕ/мл.

У больных третьей группы с эпицистостомическим дренажем (12 человек) в 75% случаев отмечалось отсутствие в моче патогенной флоры. В 8% выявлены микробные ассоциации. Сапрофитная флора не выявлена, Ps. aeruginosa - 8%; Enterobacter - 8%; Proteus - 8%. Степень бактериурии - 10б-107 КОЕ/мл (табл.11).

Таблица!!

Группа возбудителей Общее кол-во больных Больные с эпицистостомой Больные без эпицистостомы

Абс. % Абс. % Абс. %

E.Coli 1 5 - - 1 13

Ps.aeruginosa 2 10 1 8 I 13

Enterobacter 1 5 1 8

Staphylococcus - - - - - -

Proteus 1 5 1 8 - -

Сапрофиты • - - - ■

Микробные ассоциации 1 5 1 8 - -

Посев стерильный 15 75 9 75 б 75

Всего 20 100 12 100 8 100

Всем пациентам третьей группы в предоперационном и послеоперационном периодах энтерально вводился препарат гипоксен в рекомендуемой средней терапевтической дозе 2000 мг в сутки. Введение препарата было разделено на 4 приема. При анализе бактериальных посевов мочи в послеоперационном периоде микрофлора выявлена в 35% случаев, во всех случаях определялась монокультура. Патогенная флора, как и ранее, представлена прежними возбудителями: Enterobacter - 5%; Е. Coli - 5 %; Ps. aeruginosa -15%; Proteus -10%.

У больных третьей группы, которым была выполнена одномоментная аденомэктомия, в посевах мочи микробная флора выявлена в 25%, посев стерильный - в 75%. В порядке убывания микроорганизмы разместились следующим образом: Enterobacter - 8%; Ps. aeruginosa -17%.

У больных третьей группы, которым аденомэктомия выполнялась на втором этапе, в посевах мочи патогенная флора определена в 50% случаев, и представлена следующим образом: Е. Coli - 12,5 %; Ps. aeruginosa - 12,5%, Staphylococcus - 25% (табл.12).

В послеоперационном периоде осложнения инфекционно-воспалительного характера отмечены в 5% случаев, несмотря на увеличение процента выделенной микрофлоры у больных в послеоперационном периоде.

У 80 % больных в послеоперационном периоде в общеклинических анализах наблюдались изменения, характерные для острых воспалительных изменений (лейкоцитоз, лейкоцитурия, эритроцитурия). Однако клинические проявления воспалительных заболеваний были мало различимы. Всем больным проводилась комплексная инфузионная, антибактериальная и дезинтоксикационная терапия.

Таблица 12

Состав микрофлоры мочи у больных III группы после операции

Группа возбудителей Общее кол-во больных Больные с эпицистостомой Больные без эпицистостомы

Абс. % Абс. % Абс. %

E.Coli 1 5 - - 1 13

Ps.aeruginosa 3 15 2 17 1 13

Enterobacter 1 5 1 8 - -

Staphylococcus - - - - - -

Proteus 2 10 - - 2 25

Сапрофита - - - - - -

Посев стерильный 13 65 9 75 4 50

Всего 20 100 12 100 8 100

В 5% случаев (1 больной) в послеоперационном периоде развился острый орхоэпидидимит. Несмотря на проведение интенсивной противовоспалительной терапии, больному выполнено оперативное вмешательство - эпидидимэктомия. Причиной развития данного воспалительного воспаления была Рз. Аеп^поза. В 20 % случаев в первые сутки после оперативного вмешательства имело место послеоперационное кровотечение, которое потребовало медикаментозной терапии.

Следует также отметить, что степень бактериурии в послеоперационном периоде не повышалась по сравнению с первой группой и составила 106-107 КОЕ/мл. Среднее значение пребывания больного в стационаре в третьей группе: 19,2+4,0 дня. Швы с послеоперационной раны снимали на 11,5+1,8 сутки, катетер Фолея удаляли на 11,3+1,9 день.

В послеоперационном периоде все больные второй и третьей групп субъективно чувствовали себя лучше, по сравнению с больными первой группы: боли в области раны и рези в уретре носили умеренный характер; лучше протекал процесс регенерации послеоперационной раны, что позволило раньше снять швы и снизить дозы анальгетиков. Осложнений инфекционно-воспалительного характера во второй группе больных не отмечено. У 80 % больных в послеоперационном периоде в общеклинических анализах наблюдались изменения, характерные для острых воспалительных изменений (лейкоцитоз, лейкоцитурия, эритроцитурия). Однако клинические проявления воспалительных заболеваний были мало различимы.

В 26 % случаев в первые сутки после оперативного вмешательства имело место послеоперационное кровотечение, которое потребовало медикаментозной терапии.

Следует также отметить, что степень бактериурии в послеоперационном периоде несколько снизилась по сравнению с первой и третьей группами и составляла 105-106 КОЕ/мл. Среднее значение пребывания больного в стационаре во второй группе на фоне приема мексидола составило: 17+2,9 дня. Швы с послеоперационной раны снимались на 10,5+2,3 сутки, катетер Фолея удаляли на 11,3+2 день.

Таким образом, применение антиоксвдантов в дооперационном и послеоперационном периодах совместно с антибактериальными средствами оказывает более выраженное бактерицидное действие на возбудителей, выделенных из проб мочи больных с ДГПЖ, при этом снижается вирулентность микроорганизмов.

Количество инфекционно-воспалительных осложнений у больных с медикаментозным сопровождением хирургического лечения ДГПЖ, антиоксидангами мексидол и гипоксен снижается, а при развитии таких осложнений способствует их более легкому течению.

ВЫВОДЫ

1. Состояние системы ПОЛ и АОЗ при экспериментальном моделировании лапаротомии, сочетающейся с кровопотерей, и резекции предстательной железы характеризуется высокой интенсивностью процессов свободнорадикального окисления и истощением антиоксидантной системы.

2. Применение антиоксидантов мексидол и гипоксен достоверно снижает показатели ПОЛ и АОЗ, что выражается слабовыраженной экссудативной фазой воспаления и способствует быстрому переходу ее в пролиферативную фазу воспалительного процесса, что сокращает сроки регенерации послеоперационной раны.

3. Хирургическое лечение ДГПЖ приводит к активации процессов ПОЛ на фоне снижения антиоксидантной защиты, что свидетельствует о дисбалансе системы ПОЛ-АОЗ и требует медикаментозной коррекции.

4. При сравнении влияния мексидола и гипоксена на содержание продуктов ПОЛ состояние АОЗ более выраженное положительное воздействие отмечается у мексидола.

5. Использование в составе медикаментозного сопровождения хирургического лечения ДГПЖ препаратов - мексвдол в суточной дозе 300 мг/в/в/м или гипоксен в суточной дозе 2000 мг/внутрь - позволяет снизить частоту послеоперационных осложнений, уменьшить степень бактериурии, достоверно улучшить характеристики регенерации послеоперационной раны и сократить срок пребывания больного в стационаре.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ДГПЖ целесообразно включить в комплекс лечебных мероприятий при аденомэктомии мексидол или гипоксен - препараты с выраженной антиоксидантной активностью. Рекомендуется прием препарата 2 дня до и 5 дней после операции в средней суточной дозе, согласно аннотации, разделенной на три - четыре приема.

2 Больным ДГПЖ оправдано применение в комплексном медикаментозном сопровождении аденомэктомии антиоксиданта мексидол 2 дня до и 5-7 дней после операции в суточной дозе 300мг.

3. Больным ДГПЖ оправдано применение в комплексном медикаментозном сопровождении аденомэктомии антиоксиданта гипоксен 2 дня до и 5-7 дней после операции в суточной дозе 2000мг.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Кочетов, М.В. Сравнительная характеристика антиоксвдантов в условиях экспериментальной лапаротомии в сочетании с острой кровопотерей /В.В.Кузьменко, О.В. Филиппова, М.В. Кочетов //Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция: Материалы четвертой Российской конференции. - М., 2005. - С.62-63.

2. Кочетов, М.В. Влияние иммуномоделирующих препаратов на перекисное окисление липидов при лапаротомии с острой кровопотерей в эксперименте /В.В.Кузьменко, О.В. Филиппова, М.В. Кочетов //Инновационные технологии в медицине: Сборник научных статей -Воронеж, 2005. - С.234-235.

3. Кочетов, М.В. Коррекция избыточной активности перекисного окисления липидов как одного из этиологических факторов хирургического стресса препаратом мексидол в эксперименте /В.В. Кузьменко, О.В. Филиппова, М.В. Кочетов // Биомедицина. - М., 2006, - №4. - С.92-94.

4. Кочетов, М.В. Изменение активности процессов перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты при резекции предстательной железы в эксперименте. / В.В. Кузьменко, О.В. Филиппова,

М.В. Кочетов //Достижения и проблемы современной клинической и экспериментальной хирургии: Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. - Воронеж, 2006. -С. 384-388.

5. Кочетов, М.В. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная терапия при резекции предстательной железы в эксперименте / В.В. Кузьменко, М.В. Кочетов, Б.В. Семенов // Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний: Материалы научно-практической конференции урологов Западной Сибири. - Белокуриха, 2007. - С.26-27.

6. Кочетов, М.В. Антиоксидантная терапия - современный метод стимуляции репаративных процессов заживления послеоперационных ран /

B.В. Кузьменко, М.В. Кочетов, Б.В. Семенов // Системный анализ и управление в биомедицинских системах.- 2007. - Т.6.- №4. - С.826-829.

7. Кочетов, М.В. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная система в хирургическом лечении больных добро-качественной гиперплазией предстательной железы в до- и послеоперационном периодах.. /В.В. Кузьменко, М.В. Кочетов, Б.В. Семенов // Системный анализ и управление в биомедицинских системах,- 2007. - Т.6.- №4. - С.979-982.

8. Кочетов, М.В. Антиоксиданты мексидол и гипоксен в хирургическом лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы / В.В. Кузьменко, М.В. Кочетов, Б.В. Семенов // Мужское здоровье и долголетие: Материалы 6-го Российского научного форума - М., 2008. - С.56.

9. Кочетов, М.В. Антиоксиданты мексидол и гипоксен в хирургическом лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы// В.В. Кузьменко, М.В. Кочетов, Б.В. Семенов // Современные вопросы урологии: Материалы межрегиональной конференции урологов, - Воронеж, 2008. -

C.90-95.

10. Кочетов, М.В. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы / В.В. Кузьменко, М.В. Кочетов, Б.В. Семенов.- Воронеж: Изд-во «Новый взгляд», 2008. -144 с.

© Издатель ООО «Новый Взгляд» Лиц. N00103 от 27 августа 1999г.

394018, гДоронеж, пер. Славы, 1а_

Отпечатано ООО «Новый Взгляд» Лиц. N 070466 от 12 мая 1998г.

Подписано к печати 20.10.2008г. Печать трафаретная.

Бумага офсетная. Отпечатано с готовых диапозитивов.

Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. заказ В080384_

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) представляет собой важную проблему современной урологии. Медико-социальная значимость заболевания постоянно возрастает в связи с тем, что количество пожилых людей (старше 60 лет) в современном мире превысило полумиллиардный рубеж и идет сохранение тенденции к старению человечества. Так, например, в США количество лиц старше 65 лет увеличилось с 18 млн. человек в 1960 году до 37 млн. в 2000-м, а к 2050 году их количество составит порядка 80 млн. человек. Это связано, прежде всего, с развитием эффективных методов профилактики и лечения сердечнососудистых заболеваний, а также других болезней пожилого возраста (Kirby. R.S., 1995; Guess H.A., 1996; Гориловский Л.М., 1997).

За последние годы произошли значительные изменения в подходах к лечению ДГПЖ. Если в первой половине 20 века преобладали хирургические методы лечения, то в настоящее время появились многочисленные альтернативные методики, конкурирующие с открытыми операциями. Однако консервативное лечение никогда не приводит к полному регрессу аденоматозных узлов, а лишь уменьшает клинические проявления ДГПЖ.

Золотым стандартом» в лечении ДГПЖ в настоящий момент считается трансуретральная резекция (ТУР) предстательной железы (Reynard Y., Abrains P., 1992; Мартов А.Г., 2000). Однако данный метод имеет весьма четкие противопоказания, такие как: устойчивая ретенция верхних мочевых путей, камни мочевого пузыря больших размеров, дивертикулы мочевого пузыря, большие размеры образования, почечная недостаточность.

По-прежнему основным радикальным методом лечения ДГПЖ остается оперативный. Открытое хирургическое вмешательство имеет веские преимущества в сравнении с инструментальными методами, поскольку обеспечивает одномоментное и полное удаление аденоматозной железы (Камалов A.A., 2004; Переверзев A.C., 2005).

По данным ряда авторов летальность после всех видов операции на предстательной железе составляет около 2% (Лопаткин H.A., 1995,1999; Портной A.C., 1988; Glynn R.J., Campion E.W., Bochará G.R., 1985; Isaacs J.T., Coffey D.S., 1989; Garraway W.M., Collins G.N., Lee R.J., 1991; Guess H., 1992; Kabalin J.B., Gill H.S., Bite J., 1995).

Основными причинами летальных исходов и неудовлетворительных результатов лечения являются послеоперационные осложнения, которые развиваются в 12,5-23,02% случаев после проведенной аденомэктомии (Карпенко В.С, Богатов О.П., 1981; Лопаткин H.A., 1999). Наиболее часто встречающимися и опасными для жизни пациентов являются инфекционно-воспалительные осложнения (10,3%), а также тромбогеморрагические осложнения (18-25%) (Серняк П.С., 1991; Бессмельцев С.С., 1998; Бадалянц Н.Э., 2000).

Следует более подробно остановиться на таком важном факторе, как острая кровопотеря. Интра- и послеоперационное кровотечение порой является жизнеугрожающим фактором и осложнением аденомэктомии. В той или иной степени кровотечение наблюдается практически у каждого больного, а примерно у каждого 10 требует лечения (Лопаткин H.A., 1999).

Высокая частота сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой, дыхательной систем, с развитием их недостаточности, возрастная морфологическая и функциональная перестройка ферментативных систем, кровопотеря при оперативном вмешательстве, снижение транспортной функции крови и развивающаяся циркуляторная гипоксия, как правило, приводит к развитию смешанной гипоксии у пожилых пациентов (Суслов В.В., 1981). Тканевая гипоксия является одним из звеньев патогенеза воспалительных осложнений ДГПЖ в до- и послеоперационном периоде (Цветких В.Е., 1994; Тарасов Н.И., Волчегорский И.А., Серегин С.П., 1997, 1998; ГолодЕ.А., 1998).

В настоящее время большое значение в развитии любого патологического процесса придают повреждению мембран клеток. Исследования показывают, что среди различных причин мембранодеструкции активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) является одним из ведущих механизмов нарушения структурной и функциональной организации мембранных образований клеток (Владимиров Ю.А., Арчаков А.И., 1972., Лукьянова Л. Д., 1993; Базанов Г.А., 1995; Шульгин P.E., 2001). Повреждение тканей ведет к активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и образованию свободных радикалов, которые способствуют развитию синдрома пироксидации и в конечном итоге, повреждению мембранных структур клетки, нарушению микроциркуляции, изменениям клеточного иммунитета. В свою очередь патогенетическое значение имеют не только эти процессы, сколько истощение и срыв системы антиоксидантной защиты (АОЗ). Активация ПОЛ служит дополнительным патогенетическим фактором, поддерживающим воспалительную альтерацию в тканях (Голованов С.С., Дрожжева В.В.,1995). Операционный стресс также приводит в действие мембрано-дестабилизирующие механизмы, т.е. создаются предпосылки к повреждению тканевых структур и развитию воспалительного процесса (Казаченко A.B. и соавт., 1998).

Высокий травматизм операции и значительный объем интраоперационной кровопотери связан с анатомическим строением, расположением органа и техникой выполняемой операции. Несмотря на множество методик и модификаций наложения гомостатических швов на ложе предстательной железы, проблема интра - и послеоперационной кровопотери остается актуальной.

Операционный стресс в результате массивной хирургической травмы и его последствия (дефицит ОЦК, ацидоз, гипоксия) могут вызвать нарушение равновесия системы ПОЛ-АОЗ, сопровождающееся увеличением концентрации продуктов ПОЛ и снижением активности системы АОЗ в тканях и жидкостях. Продукты ПОЛ - агенты, повреждающие клеточные мембраны и обладают иммуносупрессивным действием, что может негативно влиять на дальнейшее течение послеоперационного периода, увеличивая риск возникновения гнойновоспалительных осложнений. Это обуславливает необходимость дальнейшего совершенствования методов профилактики и лечения инфекционно-воспалительных осложнений после аденомэктомии.

Изменения со стороны ПОЛ и АОЗ на фоне хирургического лечения (аденомэктомия) мало изучены. В связи с этим было предпринято исследование, целью которого являлось изучение и анализ особенностей изменений главных показателей активности ПОЛ и АОЗ при резекции предстательной железы в экспериментальных и клинических условиях, изучить влияние антиоксидантов на скорость репаративных процессов послеоперационной раны, обосновать необходимость применения антиоксидантов в комплексе с хирургическим лечением ДГПЖ.

Исходя из представлений о патогенезе воспалительной реакции, заключающейся в развитии региональных гемодинамических нарушений, тканевой локальной гипоксии, активации ПОЛ с учетом характера нарушений в результате хирургической травмы, перспективным направлением представляется применение в до- и послеоперационном периодах у больных ДГПЖ фармакологических препаратов с антиоксидантными свойствами, увеличивающими общие адаптационные возможности.

В значительной степени этим требованиям отвечают представитель производных 3-оксипиридина - мексидол, препарат, являющийся ингибитором свободнорадикальных процессов, обладающий антиоксидантным, антигипоксическим, стресс-протективным, ноотропным действием, а также антиоксидантный препарат - гипоксен.

Препарат гипоксен представляет собой натриевую соль [поли-(-2,5-дигидроксифенилен)]-4-тиосульфокислоты, являющейся лекарственным средством с антигипоксантным и антиоксидантным действием. Антиоксидантный эффект препарата связан с наличием в структуре полифенольного убихинонового компонента и осуществляется в результате участия в процессе "тканевого" дыхания. Антиоксидантное действие ксенобиотика проявляется благодаря тиосульфатной группировке, стимулирующей разрушение продуктов ПОЛ, а антирадикальная активность обусловлена присутствием в формуле полимеризованного фенольного комплекса, препятствующего развитию реакции свободнорадикального окисления и образованию перекисей липидов. Гипоксен обладает способностью активизировать окисление сукцината в митохондриях и снижать чувствительность митохондрий, выполняет необходимую для защиты от гипоксии функцию - препятствует повреждающему действию активных форм кислорода и ионов кальция (Смирнов B.C., Кузьмич М.К., Маевский Е.И., Глухарев Ю.А., 2001).

Мексидол - гетероароматический антиоксидант, механизм действия которого обусловлен его антиоксидантным и мембранопротекторным эффектом. Он ингибирует процессы перекисного окисления липидов, повышает активность супероксиддисмутазы, повышает соотношение липид-белок, уменьшает вязкость мембраны, увеличивает ее текучесть. Модулирует активность мембраносвязанных ферментов (кальций-независимой фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, GABA, ацетилхолинового), что усиливает их способность связывания с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. Мексидол повышает содержание допамина в головном мозге. Вызывает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата, активацию энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизацию клеточных мембран (Базанов Г.А., 1995; Мирошниченко И.И., 1996).

В доступной литературе нами обнаружено несколько работ, посвященных изучению процессов ПОЛ и АОЗ у больных, оперированных по поводу ДГПЖ. Наибольшее значение, в которых уделялось изучению интенсивности ПОЛ, и влияние антиоксидантов на систему гемостаза. В связи, с чем система АОЗ, принимающая непосредственное участие в молекулярных механизмах неспецифической резистентности организма к повреждающим факторам, продолжает оставаться относительно мало изученной. Скудные данные в литературе об особенностях течения раневого процесса на фоне антиоксидантной терапии у больных ДГПЖ после аденомэктомии, а также широкий набор положительных фармакологических эффектов этих препаратов позволили сделать вывод о целесообразности клинико-экспериментального обоснования их применения.

Что и послужило предпосылкой к выполнению настоящей работы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшить результаты лечения больных, оперированных по поводу ДГПЖ, путем дополнения комплексной программы лечебных мероприятий назначением антиоксидантов мексидол и гипоксен в до- и послеоперационном периодах.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить в эксперименте на модели лапаротомии, сочетающейся с острой кровопотерей и резекции предстательной железы, динамику изменений активности продуктов ПОЛ и АОЗ при применении антиоксидантов.

2. Определить влияние антиоксидантов (гипоксен, мексидол) на динамику изменения активности продуктов ПОЛ и АОЗ и скорость заживления послеоперационной раны в эксперименте.

3. Изучить динамику показателей интенсивности ПОЛ и АОЗ у больных с ДГПЖ до и после аденомэктомии.

4. Сравнить влияние гипоксена и мексидола на интенсивность ПОЛ и АОЗ и клинико-лабораторные показатели течения послеоперационного периода у пациентов с ДГПЖ.

5. Провести фармако-экономическую оценку рациональности применения антиоксидантов (гипоксен, мексидол) в комплексном хирургическом лечении больных ДГПЖ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые на модели лапаротомии, сочетающейся с острой кровопотерей, выявлено положительное влияние антиоксидантов (мексидол и гипоксен) на динамику изменений ПОЛ и АОЗ и скорость заживления послеоперационной раны.

Включение в комплексное лечение больных с ДГПЖ гипоксена и мексидола, по сравнению с традиционной терапией, оказывает эффективное влияние на показатели оксидантного и антиоксидантного статусов.

Разработанные способы комплексного лечения больных с ДГПЖ, в до- и послеоперационном периодах, по сравнению с традиционной терапией, способствуют снижению количества послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений и позволяют сократить сроки стационарного лечения больных.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате проведенного экспериментального исследования доказана эффективность применения антиоксидантов при лапаротомии сочетающейся с острой кровопотерей и их влияние на скорость заживления послеоперационной раны.

В клинике разработаны способы коррекции нарушений оксидантного и антиоксидантного статусов у больных ДГПЖ в до- и послеоперационном периодах, что позволяет уменьшить количество послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений.

Проведена фармако-экономическая оценка применения антиоксидантов в комплексном хирургическом лечении больных с ДГПЖ.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты научных исследований внедрены в работу отделения урологии № 1 и № 2 ГУЗ ВОКБ № 1, отделения урологии дорожной клинической больницы на станции Воронеж 1.

Полученные данные внедрены и используются в учебном процессе на кафедре урологии Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко.

ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Интенсификация ПОЛ и истощение системы антиоксидантной защиты организма являются важным взаимообусловленным составляющим патогенеза операционного стресса, и фактором риска развития инфекционно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде.

2. В экспериментальных условиях, приближенных к клинической ситуации открытого хирургического вмешательства, установлено, что хирургическая травма, сочетающаяся с острой кровопотерей, ведет к активации свободнорадикального окисления и дисбалансу системы ПОЛ-АОЗ.

3. Комплексное применение антиоксидантов мексидол и гипоксен сокращает сроки регенерации послеоперационной раны у экспериментальных животных.

4. Препараты мексидол и гипоксен в комплексном лечении больных ДГПЖ в до- и послеоперационном периодах оптимизируют активность системы АОЗ, снижают интенсивность процессов ПОЛ с наиболее выраженным эффектом мексидола.

5. Применение антиоксидантов мексидол и гипоксен в составе комплексного медикаментозного сопровождения аденомэктомии позволило улучшить клинико-лабораторные показатели течения послеоперационного периода и непосредственные результаты хирургического лечения.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на областном обществе урологов (Воронеж, 2008), совместном заседании кафедр урологии, общей хирургии, онкологии и лучевой терапии ВГМА им H.H. Бурденко.

Результаты исследований изложены в материалах четвертой Российской конференции « Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва 2005), сборнике научных статей «Инновационные технологии в медицине» (Воронеж 2005), в журналах «Биомедицина» (Москва 2006), «Системный анализ и управление в биомедицинских системах» (Воронеж 2007), сборнике материалов межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Достижения и проблемы современной клинической и экспериментальной хирургии» (Воронеж 2006), научно практической конференции урологов Западной Сибири «Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний» (Белокуриха 2007), материалах 6-го Российского форума «Мужское здоровье и долголетие» (Москва 2008), материалах межрегиональной конференции урологов «Современные вопросы урологии» (Воронеж 2008), результаты проведенных исследований отражены в монографии «Доброкачественная гиперплазия предстательной железы» (Воронеж 2008).

ПУБЛИКАЦИЯ РАБОТЫ

По материалам диссертации опубликована монография, 9 научных статей, из них 2 в журналах рекомендованных ВАК.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов экспериментального исследования, клинического исследования, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 144 страницах машинописного текста, содержит 41 рисунок, 13 таблиц. В список литературы включено 325 источников, из них 245 отечественных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Состояние системы ПОЛ и АОЗ при экспериментальном моделировании лапаротомии, сочетающейся с кровопотерей, и резекции предстательной железы характеризуется высокой интенсивностью процессов свободнорадикального окисления и истощением антиоксидантной системы.

2. Применение антиоксидантов мексидол и гипоксен достоверно улучшает показатели ПОЛ и АОЗ, что выражается слабовыраженной экссудативной фазой воспаления и способствует быстрому переходу ее в пролиферативную фазу воспалительного процесса, что сокращает сроки регененрации послеоперационной раны.

3. Хирургическое лечение ДГПЖ приводит к активации процессов ПОЛ на фоне снижения антиоксидантной защиты, что свидетельствует о дисбалансе системы ПОЛ-АОЗ и требует медикаментозной коррекции.

4. При сравнении влияния мексидола и гипоксена на содержание продуктов ПОЛ состояние АОЗ более выраженное положительное воздействие отмечается у мексидола.

5. Использование в составе медикаментозного сопровождения хирургического лечения ДГПЖ препаратов: мексидол в суточной дозе 300 мг/в/в/м или гипоксен в суточной дозе 2000 мг/внутрь позволяет снизить частоту послеоперационных осложнений, уменьшить степень бактериурии, достоверно улучшить характеристики регенерации послеоперационной раны и сократить срок пребывания больного в стационаре.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ДГПЖ целесообразно включить в комплекс лечебных мероприятий при аденомэктомии мексидол или гипоксен, препараты с выраженной антиоксидантной активностью. Рекомендуется прием препарата 2 дня до и 5 дней после операции в средней суточной дозе согласно аннотации, разделенной на три - четыре приема.

2 Больным ДГПЖ оправдано применение в комплексном медикаментозном сопровождении аденомэктомии антиоксиданта мексидол 2 дня до и 5-7 дней после операции в суточной дозе 300мг.

3. Больным ДГПЖ оправдано применение в комплексном медикаментозном сопровождении аденомэктомии антиоксиданта гипоксен 2 дня до и 5-7 дней после операции в суточной дозе 2000мг.