Длительное применение триметазидина у больных в постинфарктном периоде

Хобот, Виктория Владимировна

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Длительное применение триметазидина у больных в постинфарктном периоде

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Хобот, Виктория Владимировна Москва 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Длительное применение триметазидина у больных в постинфарктном периоде

На правахрукописи

ХОБОТ ВИКТОРИЯ ВЛАДИМИРОВНА

ДЛИТЕЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ТРИМЕТАЗИДИНА У БОЛЬНЫХ В ПОСТИНФАРКТНОМ ПЕРИОДЕ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2005

Работа выполнена на кафедре профилактической кардиологии факультета усовершенствования врачей Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Министерства Здравоохранения Российской Федерации «Российский государственный медицинский университет»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Горбаченков Анатолий Алексеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Яковлев Валентин Борисович доктор медицинских наук, профессор Радзевич Александр Эдуардович

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Защита состоится 21 февраля 2005 г. в 14.00 ч. на заседании диссертационного совета Д 121.001.01 при ФГУ Учебно-научный центр Медицинского центра Управления делами Президента РФ по адресу: 103009, Москва, ул. Воздвиженка, д.6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Учебно-научного центра Медицинского центра Управления делами Президента РФ (121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко, 21).

Автореферат разослан « »_2005 г.

Ученый секретарь доктор медицинских наук

диссертационного совета

Список сокращений и обозначений

АГ - артериальная гипертензия

КБС - коронарная болезнь сердца

КДР - конечно-диастолический размер ЛЖ

КДО - конечно-диастолический объем ЛЖ

КСР - конечно-систолический размер ЛЖ

КСО - конечно-систолический объем ЛЖ

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

ОЛЖН - острая левожелудочковая недостаточность

ТМЗ - триметазидин

ТМК - трансмитральный кровоток

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ФУ - фракция укорочения циркулярных волокон миокарда ХМ ЭКГ - суточное мониторирование электрокардиограммы

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЭхоКГ - эхокардиография

DT - время падения скорости раннего диастолического потока

IVRT - время изоволюметрического расслабления ЛЖ

NYHA - Нью-Йоркская ассоциация сердца

Q-ИМ - инфаркт миокарда с зубцом Q

Va - пиковая скорость позднего диастолического наполнения ЛЖ

Ve - пиковая скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ

Ve/Va - соотношение скоростей, характеризующее замедление наполнения ЛЖ в раннюю диастолу

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ, ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Заболевания сердечно-сосудистой системы являются главной причиной смерти в индустриально развитых странах. Особенно большую угрозу жизни представляет инфаркт миокарда (ИМ). В течение месяца от начала развития ИМ умирает 40-50% больных. Последующий год также характеризуется повышенным риском смерти и осложнений КБС: умирает 6-10% больных, а у 412% ИМ повторяется.

Улучшение насосной функции сердца - важная задача терапии больных ИМ и в постинфарктном периоде. Состояние миокарда в это время можно определить как сочетанный постинфарктный ишемический синдром: совокупность «оглушенного» (stanning), гибернирующего (hibernating) миокарда, зон с воспроизводимой ишемией, областей некроза и нормального миокарда (L. H Opie, 1999).

Согласно классическому определению S. H. Rahimtoola, зоны гибернации представляют миокард, сниженная функция которого может быть частично или полностью восстановлена при нормализации или улучшении кровообращения (S. H Rahimtoola, 1997). Известно, что после восстановления кровотока в зоне ИМ сократимость пораженных участков миокарда постепенно и спонтанно нормализуется. Следовательно, такое нарушение сократимости может быть частично связано с гибернацией миокарда. Гибернация обнаруживалась как в зонах инфаркта (S. Н. Rahimtoola, 1997), по соседству с ними (Т. А. Браниште и соавт., 2004), так и в отдаленных от зоны инфаркта участках (R. Brunken и соавт., 1986). Частота обнаружения гибернирующего миокарда в асинергических сегментах с патологическим зубцом Q может достигать 40% (М. Amese и соавт., 1995).

Гибернирующий и «оглушенный» миокард со временем может трансформироваться в миокард с хроническим нарушением функции ЛЖ (Y. Т. Shen и соавт., 1995, S. H. Rahimtoola, 1995). Полагают, что «апоптоз гибернирующих кардиомиоцитов является важным фактором в

распространении зоны склероза и формировании аневризмы» (А. АщеКш и соавт., 1998).

Процесс восстановления систолической и диастолической функции миокарда в постинфарктном периоде является длительным и, видимо, связан с улучшением состояния зон гибернации, «оглушенности» и воспроизводимой ишемии. Имеются сведения о том, что триметазидин (ТМЗ), может влиять на выраженность этих синдромов (V. О1ауо1е11а и соавт., 1998, В. И. Чернов и соавт., 2002, Я. И. Ве1агШпе11у и соавт., 1998, 2001). Помимо антиангинальной эффективности ТМЗ способен улучшать сократительную способность гибернирующих участков миокарда и их метаболизм (Ю. И. Бузиашвили и соавт., 1999, В. И. Маколкин и соавт., 2001, V. О1ауоге11а и соавт., 1998).

Место ТМЗ в терапии больных, перенесших ИМ, окончательно не определено. Есть сообщения о клинической эффективности ТМЗ и его положительном влиянии на структурно-функциональные показатели ЛЖ, которые изучались в избранных группах больных, перенесших ИМ (С. Н. Терещенко и соавт., 1999, 2002, Ю. И. Бузиашвили и соавт., 1999, В. И. Маколкин и соавт., 2001, А. А. Кастанаян и соавт., 2003, Я. Ве1агШпе11у и соавт., 1998). Влияние ТМЗ на диастолическую функцию ЛЖ изучалось в единичных работах с противоречивыми выводами (С. Н. Терещенко и соавт., 2002, А. А. Кастанаян и соавт., 2003). Недостаточно известно, насколько эффективен ТМЗ после ИМ у больных с разной степенью нарушения функции миокарда.

Цель исследования состояла в оценке влияния триметазидина на клиническое течение постинфарктного периода, на функцию левого желудочка и ишемию миокарда у больных, перенесших инфаркт миокарда с зубцом р.

Задачи исследования:

1. Изучить антиангинальную эффективность триметазидина: переносимость физической нагрузки, выраженность стенокардии, количество приступов, потребность в нитратах, динамику функционального класса стенокардии.

2. Изучить антиишемическую эффективность триметазидина: количество эпизодов, максимальную глубину и общую продолжительность ишемической депрессии сегмента 8Т в сутки по данным суточного мониторирования электрокардиограммы.

3. Изучить эффективность триметазидина при клинических проявлениях хронической сердечной недостаточности по динамике функционального класса (ОТИА).

4. Изучить влияние триметазидина на систолическую функцию левого желудочка по данным эхокардиографии.

5. Изучить влияние триметазидина на диастолическую функцию левого желудочка по данным ультразвуковой допплер-эхокардиографии.

Научная новизна

В работе показано, что длительная терапия триметазидином (10 месяцев), начатая через 1,5-2 месяца после инфаркта миокарда, в комбинации с базисной терапией улучшает систолическую и диастолическую функцию миокарда левого желудочка.

Положительный эффект триметазидина отмечен как у больных с нарушенной, так и с сохраненной функцией миокарда. Впервые выявлено, что наибольшая эффективность триметазидина наблюдалась у больных с выраженной систолической дисфункцией миокарда, а также у больных, имевших левожелудочковую недостаточность в остром периоде инфаркта миокарда.

Впервые выявлено положительное влияние триметазидина на систолическую и диастолическую функции левого желудочка в постинфарктном периоде у больных без стенокардии и ишемии миокарда.

Практическая значимость исследования

В работе установлена целесообразность применения триметазидина в дополнение к стандартной терапии (ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, статины, аспирин, нитраты, антагонисты кальция, антиаритмические препараты и диуретики) через 1,5-2 месяца после острого инфаркта миокарда с зубцом р и в течение первого года постинфарктного периода у всех больных.

Отмечено, что использование триметазидина улучшает клиническое течение постинфарктного периода у больных со стенокардией и безболевой ишемией миокарда, с клиническими проявлениями сердечной недостаточности. Показано, что применение триметазидина способствует более быстрому восстановлению систолической и диастолической функций левого желудочка у больных в постинфарктный период.

Определены группы больных, у которых можно получить наибольший эффект от применения триметазидина.

Положения, выносимые на защиту:

1. Добавление триметазидина к традиционной терапии у больных в постинфарктном периоде позволяет улучшить клиническое течение заболевания по сравнению с больными, принимавшими только стандартную терапию (повышает антиангинальный и антиишемический эффект, улучшает переносимость физической нагрузки).

2. Триметазидин обеспечивает более быстрое восстановление систолической и диастолической функции ЛЖ у больных, перенесших крупноочаговый ИМ, по сравнению с больными, не принимавшими этот препарат.

3. Положительное влияние триметазидина на систолическую и диастолическую функцию ЛЖ отмечено как у больных с исходно нарушенной, так и у лиц с сохраненной сократительной функцией ЛЖ, у пациентов с воспроизводимой ишемией миокарда и при ее отсутствии. По влиянию на систолическую функцию миокарда ЛЖ триметазидин эффективнее в группе

больных с более выраженной систолической дисфункцией ЛЖ, а также у больных, имевших левожелудочковую недостаточность в остром периоде ИМ.

Внедрение в практику

Основные положения диссертационной работы внедрены в лечебную практику кардиологов и терапевтов Муниципальной городской больницы и поликлиники №2 г. Королева Московской области, городской поликлиники г. Юбилейного Московской области.

Апробация работы

Результаты исследований доложены и обсуждены на итоговых научно-практических конференциях ЦКБ Медицинского центра гражданской авиации, Муниципальной городской больницы и поликлиники №2 г. Королева и городской поликлиники г. Юбилейного Московской области.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены 15 декабря 2004 года на научной конференции кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ Учебно-научного центра Медицинского Центра Управления делами Президента Российской Федерации с участием врачей Центральной клинической больницы Медицинского Центра Управления делами Президента Российской Федерации.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы.

Структура и объем работы

Диссертация включает введение, три главы, обсуждение результатов, заключение, выводы, практические рекомендации, изложена на 154 страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 рисунками, содержит 38 таблиц. Указатель литературы представлен 197 источниками, из которых 51 отечественная и 146 зарубежных публикаций.

Автор выражает признательность сотрудникам кафедры профилактической кардиологии ФУВ РГМУ, кафедры кардиологии и общей терапии УНЦ МЦ УД Президента РФ, профессору Б. А. Сидоренко, д м н. Б. А. Алехину, главному

врачу Муниципальной городской больницы № 2 г. Королева Московской области С. П. Ананьевой, зам. главного врача к.м.н. Ю. А. Татьянину, зав. кардиологическим отделением Е. А. Пучининой, врачу Н. В. Борзовой за содействие и помощь в проведении исследований и анализе результатов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 123 больных, перенесших острый р-ИМ ЛЖ. Критерием включения являлось наличие перенесенного 1,5-2 месяца назад ИМ у больных не старше 75 лет. Диагноз ИМ подтверждался клиническими, электрокардиографическими и биохимическими методами.

В исследование предпочтительно включались больные с клиническими признаками сердечной недостаточности, дисфункцией ЛЖ, стенокардией и ишемией миокарда.

В исследование не включались больные с блокадой левой ножки пучка Гиса, наличием серьезных заболеваний, которые в течение предстоящего года могли оказывать выраженное влияние на риск смерти, а также с наличием трудностей при эхо-визуализации.

Больные были разделены на 2 группы методом случайной выборки. В первую вошли 61 больной (46 мужчин и 15 женщин), средний возраст -лет, получавшие традиционную терапию, во вторую - 62 больных (48 мужчин и 14 женщин), 61,5±5,6 лет, получавшие дополнительно ТМЗ («Предуктал», лаборатория Сервье, Франция), по 60 мг в сутки. Медикаментозная терапия острого периода ИМ и постинфарктного периода была одинаковой у больных обеих групп. Системный тромболизис проводился в 19,7% случаев в контрольной группе и в 17,7% - в группе ТМЗ.

Наблюдение за больными осуществляли в период пребывания в отделениях интенсивной терапии и кардиологии, а также после выписки из стационара (через 1,5-2, 4, 6, 9 и 12 месяцев после ИМ). В сроки 1,5-2, 6 и 12 месяцев после ИМ дополнительно проводили допплер-ЭхоКГ и ХМ ЭКГ.

ЭхоКГ проводили на аппарате ^1шоп 3500 (Германия) по стандартной методике с использованием рекомендаций Американского

эхокардиографического общества (D. J. Sahn и соавт., 1978). Измеряли диаметр левого предсердия (ЛП), конечно-диастолический (КДР), конечно-систолический (КСР) размеры ЛЖ, фракцию укорочения циркулярных волокон миокарда (ФУ). По методике Simpson вычисляли конечно-диастолический (КДО) и конечно-систолический (КСО) объемы ЛЖ, ударный объем (УО), и фракцию выброса (ФВ) ЛЖ.

У больных с мерцательной аритмией, выраженной митральной и аортальной регургитацией, митральным стенозом, тахикардией свыше 100 ударов в минуту, затрудняющих оценку трансмитрального кровотока (ТМК), диастолическую функцию миокарда не оценивали.

Для оценки характера диастолического наполнения ЛЖ проводили импульсно-волновое допплер-ЭхоКГ ТМК в 4-камерной позиции сердца из верхушечного доступа с положением контрольного объема на уровне концов створок митрального клапана по стандартной методике (Н. Feigenbaum и соавт., 1986, Н. Шиллер, 1993). Для оценки времени изоволюметрического расслабления ЛЖ использовали постоянно-волновое допплер-ЭхоКГ ТМК.

Исследовали пиковые скорости раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ (Ve, Va), их соотношение, характеризующее замедление заполнения ЛЖ в раннюю диастолу (Ve/Va), время падения скорости раннего диастолического потока (DT), время изоволюметрического расслабления ЛЖ (IVRT). Диастолическую дисфункцию и тип ТМК определяли в соответствии с ультразвуковыми диагностическими нормативами (J. Lju и соавт., 1998, Е. J. Benjamin и соавт., 1998). Для дифференциации нормального и псевдонормального типов ТМК проводили пробу Вальсальвы (J. G. Dumesnil и соавт., 1991).

ХМ ЭКГ проводили всем больным при включении в группу, а также через 6 и 12 месяцев после ИМ. Использовали суточный монитор Cardiolight medset (Германия) с беспленочным регистратором. В процессе ХМ ЭКГ определяли: количество эпизодов, максимальную глубину, общее время ишемической депрессии сегмента ST в сутки.

«Немую» ишемию определяли как типичную, если имело место горизонтальное или косонисходящее снижение сегмента ST на 1 мм и более, измеренное на расстоянии 60 - 80 мс от точки J, длящееся не менее 1 мин и отстоящее от других эпизодов на 1 мин и более (рекомендации Рабочей группы Национального института здоровья) (Г. В. Рябыкина, 2002, A. Biagini и соавт., 1983).

Статистическая обработка результатов проводилась в соответствии с рекомендациями S. A. Glantz (1999) при помощи компьютерной программы «Биостат», и в созданной на основе программы «Microsoft Excel 2002» базе данных. Для оценки достоверности различия количественных показателей в двух группах использовали критерий Стьюдента. Выявление изменений при повторных измерениях проводили как на основе анализа независимых групп, так и при помощи парного критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование закончили 99 человек (48 - из контрольной группы и 51 - из группы ТМЗ). В процессе наблюдения из исследования выбыло 24 пациента (13 - из контрольной группы и 11 - из группы ТМЗ).

Среди выбывших у 12 пациентов проведено оперативное вмешательство по поводу КБС (6 - из контрольной группы и 6 - из группы ТМЗ), у 1 - по поводу острой кишечной непроходимости, 5 человек выбыли в связи с повторным ИМ: 3 - из контрольной группы, 2 - из группы ТМЗ. Из них умерло 3 больных (1 из группы ТМЗ, 2 - из контрольной группы) Отказались от терапии ТМЗ в связи с побочными эффектами (крапивницей и тошнотой) 2 пациента, 1 исключен из исследования в связи с онкологическим заболеванием, 3 человека из контрольной группы на прием не явились.

Группы пациентов были сопоставимы по медико-демографическим показателям и по особенностям течения КБС, острого периода ИМ и раннего постинфарктного периода.

Антиангинальная и антиишемическая эффективность триметазидина

Сравниваемые грушш больных достоверно не различались по ФК стенокардии. Через 4 месяца терапии с добавлением ТМЗ в соответствующей группе увеличилось количество больных с I и П ФК стенокардии и уменьшилось количество больных с III классом. Подобная тенденция отмечена и в контрольной группе. Через 6 месяцев после ИМ средний ФК стенокардии в группе больных, принимавших ТМЗ, достоверно снизился по сравнению с контрольной группой (рис. 1).

Рис. 1. Изменение функционального класса стенокардии

Через 12 месяцев после ИМ средний ФК стенокардии в группе больных, принимавших ТМЗ, уменьшился на 0,61±0,1 (р=0,005), что почти в 2 раза больше, чем снижение этого показателя в контрольной группе.

У больных в группе ТМЗ уменьшилось среднее количество приступов стенокардии (с до приступов в неделю) и потребность в

нитроглицерине (с до таблеток в неделю) через 12 месяцев

после ИМ. В контрольной группе больных также уменьшилось среднее количество приступов стенокардии (с до приступов в

неделю) и потребность в нитроглицерине (с до таблеток в

неделю). Уменьшение среднего числа приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине было достоверно большим в группе больных, принимавших ТМЗ (по сравнению с контрольной группой, р<0,05). Через 10 месяцев терапии ТМЗ у больных достоверно, по сравнению с контрольной группой, уменьшился прием нитратов длительного действия (на 8,7% по сравнению с исходным приемом). В контрольной группе число пациентов, принимавших нитраты длительного действия, достоверно не изменилось.

В нашем исследовании не отмечено влияния ТМЗ на нарушения сердечного ритма у больных в постинфарктном периоде.

По данным ХМ ЭКГ ишемия миокарда была выявлена у 20 больных из контрольной группы и у 21 больного, принимавшего ТМЗ (р>0,05). Достоверных различий между соответствующими исходными показателями в двух группах не было. Отмечено достоверное уменьшение количества эпизодов ишемической депрессии сегмента 8Т за сутки через 12 месяцев после ИМ в двух группах больных. В группе больных, принимавших ТМЗ, снижение этого показателя через 12 месяцев после ИМ было в 1,4 раза больше, чем в контрольной группе (2,6 и 1,9 эпизодов в сутки соответственно, р<0,05) .

Уменьшение общей продолжительности депрессии сегмента 8Т за сутки наблюдали в обеих группах больных, но в группе больных, получавших ТМЗ, изменение этого показателя было в 2,2 раза более выражено, чем в контрольной группе (р<0,05). В группе ТМЗ в 3,15 раза уменьшилась максимальная амплитуда ишемической депрессии сегмента 8Т за сутки (р<0,05). В контрольной группе пациентов уменьшение этого показателя было недостоверным.

Безболевая ишемия была обнаружена у 17 больных контрольной группы и у 19 больных, принимавших ТМЗ. Количество безболевых эпизодов ишемической депрессии сегмента в группе ТМЗ уменьшилось через 6 месяцев после ИМ на 68% (р<0,05), а через 10 - 10,5 месяцев терапии ТМЗ снижение составило 83% по сравнению с исходным показателем (р<0,001). В

контрольной группе также наблюдалось снижение количества безболевых эпизодов ишемической депрессии сегмента 8Т за сутки (р<0,05), но это изменение было в 2,1 раза меньше, чем в группе ТМЗ

Отмечена хорошая эффективность ТМЗ у больных с ишемией миокарда ЛЖ, проявившаяся в достоверном улучшении всех исследуемых показателей. Наибольший эффект ТМЗ наблюдали при безболевой ишемии миокарда

Влияние триметазидина клинические проявления ХСН

К моменту включения в группы число больных с различными ФК ХСН в исследуемых группах не различалось (рис.2).

Рис. 2. Изменение функционального класса ХСН

Через 6 месяцев после ИМ в группе больных, получавших ТМЗ, появилась тенденция к увеличению числа больных со II и I ФК ХСН, значительному уменьшению количества больных с III ФК ХСН. Через 4 и 10 месяцев приема ТМЗ в группе уменьшился средний ФК ХСН и через 12 месяцев после ИМ он стал в 1,75 раза меньше, чем в контрольной группе (р<0,001).

Систолическая функция ЛЖ и структурно-геометрические показатели сердца при терапии триметазидином

В начале исследования КДР, КСР и размеры ЛП между группами пациентов не отличались. Достоверное уменьшение КДР отмечено через 12 месяцев после ИМ лишь у больных, принимавших ТМЗ. Уменьшение КСР наблюдали в обеих группах пациентов через 12 месяцев после ИМ; в контрольной группе изменение показателя составило 5,6% а в группе ТМЗ - 10% от исходных величин. Уменьшились размеры ЛП только в группе принимавших ТМЗ (рис.3).

ЛП, мм

39,4 38,6 п=48

38,1 ^^38,3 — —»38,7*

11=51 ХЧЧ37,1*

1,5... 2 месяца 6 месяцев 1 12 месяцев

Контрольная груша

•—Группа

триметазидин

* - Достоверность различий между

371* группами: р<0,05

Сроки после ИМ

Рис. 3. Динамика размеров левого предсердия у больных двух групп

Через 4-4,5 месяцев терапии ТМЗ размеры ЛП уменьшились на 3% (р=0,04), а через 12 месяцев после ИМ - на 6% от исходных показателей (р=0,0001). В контрольной группе размеры ЛП недостоверно увеличились.

Выявлено положительное влияние ТМЗ на сократительную способность миокарда. При ЭхоКГ исследовании через 1,5-2 месяца после ИМ достоверных различий во ФВ у пациентов двух групп не было. КДО, КСО в группе ТМЗ были несколько меньше, чем в контрольной группе, однако разность между исходными показателями этих групп была недостоверной. При повторном исследовании через 6 месяцев после ИМ у больных, получавших ТМЗ,

отмечено достоверное увеличение ФВ на 8,6 %, что почти в 2 раза больше, чем в контрольной группе (рис. 4).

Рис. 4. Динамика фракции выброса у больных двух групп

Через 6 месяцев после ИМ ФВ у больных, получавших ТМЗ, оказалась достоверно больше, а КСО достоверно меньше, чем в контрольной группе. Через 12 месяцев после ИМ изменение ФВ и КСО в группе больных, получавших ТМЗ, оставалось почти в 2 раза больше, чем у больных контрольной группы (рис. 4,5).

КСО, мл

70,4 " ^ ___66,4* п=48 63,2**

64,?^ —»

п=51 "■""-»^50,1**

Контрольная группа

Группа

триметазидина

1,5...2месяца 6 месяцев 12месяцев

Достоверность различий между группами: ♦ -р<0,05; **-р<0,001 Сроки после ИМ

Рис. 5. Динамика конечно-систолического объема у больных двух групп

Достоверно уменьшился КДО у пациентов, принимавших ТМЗ, уже через 6 месяцев после ИМ (на 8,0±2,2 мл). Эти изменения достигли 20,3±6,2 мл через 10-10,5 месяцев терапии ТМЗ. В контрольной группе через 6 месяцев после ИМ КДО практически не изменился, а через 12 месяцев после ИМ уменьшился лишь на 6,8±3,0 мл (р>0,05).

ФУ достоверно увеличилась в обеих группах, но прирост показателя у больных, принимавших ТМЗ, был в 1,5 раза больше, чем у пациентов контрольной группы.

Увеличение УО произошло в двух группах, прирост УО у больных, принимавших ТМЗ, был выше, чем в контрольной группе (табл. 1).

Таблица 1

Динамика показателей, характеризующих сократительную функцию ЛЖ

Параметры Первая группа (контрольная) Вторая группа (триметазидин)

Исходные показатели Через 6 месяцев после ИМ Через 12 месяцев после ИМ Исходные показатели Через 6 месяцев после ИМ Через 12 месяцев после ИМ

КДО, 139,9 139,1* 133,1*** 135,0 127,0* 115,7***

мл ±6,5 ±5,7 ±6,2 ±5,3 ±4,2 ±6,7

КСО, 70,4 66,4* 63,2*** 64,9 56,2* 50,1***

мл ±4,1 ±3,9 ±1,8 ±3,6 ±2,9 ±2,3

ФВ, 42,7 47,2** 50,2*** 42,8 51,4** 56,3***

% ±1,4 ±1,1 ±1,3 ±1,2 ±1,0 ±1,2

лп, 38,1 38,6 38,8* 39,4 38,3 37,1*

мм ±1,1 ±0,8 ±0,8 ±0,7 ±0,6 ±0,5

УО, 61,9 64,9 68,8 65,9 72,6 73,2

мл ±4,6 ±4,4 ±1,1 ±3,3 ±2,2 ±1,1

ФУ, 30,3 32,9 33,9 29,6 34,3 35,4

д% ±0,9 ±0,9 ±0,8 ±0,8 ±0,7 ±0,7

Примечание. Достоверность различий между контрольной группой и группой триметазидина

(критерий Стьюдента): *-р<0,05; ** - р<0,01; ♦** - р<0,001.

Динамику показателей сократительной функции ЛЖ анализировали также в подгруппах, выделенных в зависимости от исходной ФВ. Исходная ФВ в трех соответствующих подгруппах контрольной группы и группы ТМЗ достоверно не отличалась. Через 6 и 12 месяцев после ИМ у больных, получавших ТМЗ, с ФВ<40% достоверно увеличилась ФВ (рис. 6) и значительно уменьшились КСО и КДО, размеры ЛП.

Рис. 6. Прирост фракции выброса через 12 месяцев после ИМ у пациентов двух групп в зависимости от величины ФВ

Аналогичная динамика ФВ, КСО, КДО и размеров ЛП наблюдалась и в других подгруппах больных, принимавших ТМЗ. В контрольных подгруппах больных подобные изменения (увеличение ФВ, уменьшение КСО и КДО) имели характер тенденций, а размеры ЛП в некоторых подгруппах даже имели тенденцию к увеличению.

ТМЗ, возможно, воздействуя на гибернирующий миокард, улучшает сократимость миокарда. В таком случае, он должен быть эффективным и у больных без ишемии и стенокардии.

В начале исследования пациенты без стенокардии и ишемии в контрольной группе и группе ТМЗ достоверно не различались по величине ФВ, КСО, КДО, ЛП. Через 6 месяцев после ИМ отмечено увеличение ФВ в обеих группах

пациентов, более выраженное у пациентов, принимавших ТМЗ. в 3 раза больше, чем в контрольной группе. Через 12 месяцев после ИМ прирост ФВ у больных группы ТМЗ оставался в 2 раза больше, чем у больных контрольной группы. Достоверно уменьшились показатели КСО в обеих группах больных через 12 месяцев после ИМ. Изменение КСО у пациентов контрольной группы было меньше, чем у больных, принимавших ТМЗ мл и мл

соответственно). КДО достоверно уменьшился лишь у больных группы ТМЗ через 12 месяцев после ИМ В контрольной группе пациентов уменьшение КДО было недостоверно.

Была исследована динамика ФВ в группах больных в зависимости от наличия ОЛЖН в острый период ИМ Через 12 месяцев после ИМ достоверно увеличилась ФВ и в контрольной группе, и в группе ТМЗ. Но у больных с ОЛЖН, принимавших ТМЗ, увеличение ФВ было достоверно большим, чем у больных контрольной группы У больных, принимавших ТМЗ, не имевших ОЛЖН в остром периоде ИМ, восстановление функции ЛЖ произошло раньше и в большей степени, чем в контрольной группе: через 6 месяцев после ИМ различия между группами были достоверны Однако, в дальнейшем, восстановление сократительной функции ЛЖ произошло и в контрольной группе, и различия между группами через 12 месяцев после ИМ уменьшились (р>0,05), однако показатели ФВ в группе ТМЗ оставались лучше, чем в контрольной группе.

Диастолическая функция ЛЖ при терапии триметазидином

Анализ диастолической функции проводили у 51 больного контрольной группы и у 57 пациентов из группы ТМЗ, соответствовавших критериям включения. Используя показатели Ve/Va, DT, IVRT, мы разделили больных каждой группы на подгруппы по типу ТМК (нормальный, гипертрофический, псевдонормальный, рестриктивный).

Оценивали показатели пиковых скоростей диастолического наполнения и их соотношение. У части пациентов диастолическая функция была нормальной

(ее параметры находились в пределах возрастных норм): у 43% и 39% от общего числа больных в контрольной группе и группе ТМЗ соответственно (р>0,05). Умеренное нарушение диастолической функции сердца характеризовалось снижением Ve и увеличением Va (гипертрофический тип ТМК), отмечено у 37% и 45% от общего числа больных в контрольной группе и группе ТМЗ соответственно (р>0,05). Более выраженные нарушения диастолической функции представлены псевдонормальным и рестриктивными типами ТМК. В контрольной группе пациентов отмечено наличие псевдонормального типа ТМК у 12% больных, рестриктивного - у 8% больных, в группе ТМЗ - 7% и 9% соответственно (р>0,05).

Через 1,5-2 месяца после ИМ показатели ТМК Ve/Va у пациентов соответствующих подгрупп достоверно не различались. В табл. 2 показана динамика показателей ТМК под влиянием терапии ТМЗ.

Таблица 2

Изменение Ve/Va через 12 месяцев после ИМ в зависимости

от типа трансмитрального кровотока

Тип ТМК Изменение показателя по отношению к исходным данным, Д%

в контрольной группе в группе триметазидина

Нормальный -12,6 +17,7*

Гипертрофический -5,5 +33,8**

Псевдонормальный -2,3 -26,7

Рестриктивный -9,4 -19,1

Примечание. Значимость статистических различий по сравнению с исходными данными (парный критерий Стьюдента): * - р<0,05; ** - р<0,001.

Через 6 месяцев после ИМ в группе ТМЗ с нормальным типом ТМК достоверно увеличились показатели Ve/Va, Ve; через 12 месяцев их прирост составил 17,7% и 12,7% соответственно. В контрольной группе пациентов произошло недостоверное уменьшение Ve/Va, Ve; достоверно увеличился

показатель Va, что можно охарактеризовать как ухудшение диастолической функции ЛЖ. У пациентов, принимавших ТМЗ, с гипертрофическим типом ТМК через 6 месяцев после ИМ увеличились показатели Ve/Va, Ve; через 12 месяцев после ИМ прирост этих параметров составил 34% и 22,5% соответственно, уменьшился показатель Va на 10,5%. В контрольной группе изменения этих показателей были недостоверны, и наблюдалась тенденция к ухудшению диастолической функции.

В группе больных, принимавших ТМЗ, с псевдонормальным типом ТМК, было выявлено недостоверное уменьшение соотношения Ve/Va, что можно расценить как положительную динамику: тенденцию к переходу из псевдонормального типа ТМК в гипертрофический. У пациентов контрольной группы изменения показателей пиковых скоростей в этой подгруппе не произошло. В обеих группах больных с рестриктивным типом кровотока наблюдалась тенденция к улучшению диастолической функции, однако достоверным был лишь прирост Va в группе ТМЗ.

Пиковые скорости раннего и позднего диастолического наполнения оценивались нами у больных с разными показателями ФВ ЛЖ с гипертрофическим и нормальным типом ТМК. Наибольший прирост показателей Ve/Va и Ve был отмечен в группе пациентов, принимавших ТМЗ, с ФВ<40% (41,8% и 24,8% соответственно).

Диастолическую функцию оценивали у больных, не имевших стенокардии и ишемии. Отмечено достоверное улучшение Ve/Va и Ve у больных, получавших ТМЗ, в отличие от больных контрольной группы, где такого изменения не произошло.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что длительная терапия ТМЗ (10-10,5 месяцев) больных, перенесших ИМ, приводит к улучшению внутрисердечной гемодинамики и достоверной регрессии размеров ЛП и ЛЖ, что следует рассматривать как свидетельство улучшения систолической и диастолической функции ЛЖ.

Применение ТМЗ в постинфарктном периоде обеспечивает у больных более быстрое восстановление систолической и диастолической функции миокарда ЛЖ по сравнению с теми больными, которые этот препарат не принимали (контрольная группа). Примечательно, что это действие препарата отмечено у всех больных, независимо от исходного состояния миокарда и наличия или отсутствия миокардиальной ишемии (болевой, безболевой). Наиболее заметное опережение контрольной группы группой ТМЗ в восстановлении функции ЛЖ отмечалось в первые 4 месяца применения препарата. И через 6, и через 12 месяцев после ИМ состояние систолической и диастолической функции у больных, принимавших ТМЗ, было лучше, а объемы ЛЖ и ЛП меньше, чем в контрольной группе, хотя при первом исследовании функции ЛЖ через 1,5-2 месяца после ИМ показатели систолической и диастолической функции, а также объемы ЛЖ и ЛП были в группах одинаковыми. Через 12 месяцев после ИМ у больных, принимавших ТМЗ, имевших ОЛЖН в остром периоде ИМ (25 человек), увеличение ФВ было достоверно большим, чем в соответствующей подгруппе контрольной группы (22 человека). Подгруппа пациентов, имевших ОЛЖН в остром периоде ИМ, в дальнейшем становится главной составляющей группы больных с выраженной систолической дисфункцией, где был получен наиболее значимый эффект при лечении ТМЗ.

В группе ТМЗ в течение года наблюдалась и была благоприятной клиническая динамика в отношении выраженности стенокардии, приема нитратов и проявлений ХСН. Отмечена хорошая эффективность ТМЗ при ишемии миокарда, особенно безболевой.

На основании наших исследований можно предположить, что ТМЗ улучшает метаболизм и функцию миокарда не только в зонах ишемии, но и в зонах «оглушения» и гибернации.

Вследствие улучшения диастолической функции ЛЖ у больных, получавших ТМЗ, уменьшились размеры ЛП. Уменьшение размеров ЛП, как правило, следует за снижением диастолического давления в ЛЖ, ЛП и легочных венах. Клиническим следствием этих гемодинамических изменений

может быть, в частности, уменьшение одышки, степень которой зависит от давления в легочных венах.

Улучшение диастолических свойств ЛЖ под влиянием ТМЗ, видимо, связано с ускорением диастолического расслабления ЛЖ вследствие улучшения метаболизма в зонах ишемии, гибернации и «оглушенности». Возможно, что в улучшении систолической и диастолической функции ЛЖ под влиянием ТМЗ у больных, перенесших ИМ, имеет значение уменьшение различий функциональных свойств соседних участков миокарда, находящихся в разном состоянии (норма, «оглушенность», гибернация, ишемия), что приводит к более синхронному сокращению в систолу и более одновременному расслаблению в диастолу. Установлено, что нарушение последовательности вовлечения миокарда ЛЖ в сокращение и в расслабление (желудочковый асинхронизм) является одним из факторов развития дисфункции ЛЖ при дилатационных кардиомиопатиях.

ВЫВОДЫ

1. Добавление триметазидина к традиционной терапии у больных в постинфарктном периоде позволяет улучшить клиническое течение заболевания (облегчение стенокардии, снижение потребности в нитратах, улучшение переносимости физической нагрузки, снижение функционального класса сердечной недостаточности).

2. Триметазидин обладает хорошим антиишемическим эффектом. Через 12 месяцев после ИМ в группе принимавших триметазидин отмечено уменьшение общей продолжительности, глубины и количества эпизодов ишемической депрессии сегмента 8Т за сутки, более выраженное, чем в группе больных, получавших только стандартную терапию.

принимавших препарат, хотя исходные показатели (через 1,5-2 месяца после инфаркта миокарда) в этих группах были одинаковыми.

4. Положительное влияние триметазидина на систолическую и диастолическую функцию левого желудочка отмечено как у больных с исходно нарушенной систолической функцией, так и у лиц с сохраненной сократительной функцией левого желудочка, у больных с воспроизводимой ишемией миокарда и при ее отсутствии. Однако, по влиянию на систолическую функцию миокарда левого желудочка триметазидин эффективнее в группе больных с более выраженной систолической дисфункцией левого желудочка, а также у больных, имевших левожелудочковую недостаточность в остром периоде инфаркта миокарда.

5. В группе принимавших триметазидин произошло достоверное улучшение диастолической функции уже через 4-4,5 месяца терапии, в то время как в контрольной группе пациентов диастолическая функция сердца практически не изменилась, а через 12 месяцев после инфаркта миокарда достоверно ухудшилась.

6. У больных, принимавших триметазидин, по сравнению с контрольной группой отмечено достоверное уменьшение показателей конечно-систолического и конечно-диастолического объемов левого желудочка, размеров левого предсердия, что свидетельствует о положительном влиянии триметазидина на процессы патологического ремоделирования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных, перенесших инфаркт миокарда с зубцом р, целесообразно длительное применение триметазидина в дополнение к традиционной терапии. Такое лечение в течение 10 месяцев, начатое через 1,5-2 месяца после ИМ, улучшает течение постинфарктного периода, сопровождается антиангинальным и антиишемическим эффектом и способствует более быстрому восстановлению систолической и диастолической функций левого желудочка.

2. Особенно важно назначение триметазидина больным с проявлениями сердечной недостаточности, систолической дисфункцией левого желудочка, а также больным, перенесшим левожелудочковую недостаточность в остром периоде ИМ.

3. У больных без признаков нарушения функции левого желудочка, без ишемии и стенокардии применение триметазидина более важно в первые б месяцев после ИМ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Горбаченков А. А., Хобот В. В. Ишемические синдромы и цитопротекция (триметазидин)// Российский кардиологический журнал.- 2001.-№5(31).-С.71-77.

2. Горбаченков А. А., Хобот В. В. Триметазидин улучшает функцию левого желудочка и клиническое течение заболевания в постинфарктном периоде. Тез. докл. Третья Всероссийская научно-практическая конференция «Предупреждение сердечно-сосудистых катастроф». Челябинск, 2004.- С.23.

3. Горбаченков А. А., Хобот В. В. Триметазидин улучшает функцию левого желудочка и клиническое течение заболевания в постинфарктном периоде// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2004.- № 3 (3). - часть 11.-С.81-89.

4. Горбаченков А. А., Хобот В. В. Благоприятный эффект триметазидина в постинфарктном периоде (клиническое состояние, функция левого желудочка)// Кардиология. - 2004. - № 11.- С. 28-33.

Подписано в печать 14.01.2005 г. Формат 60x90,1/16. Объем 1,75 п.л. Тираж 100 экз. Заказ №6

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Краснопрудная, вл. 13. т. 264-30-73 www.blok01centre.narod.ra Изготовление брошюр, авторефератов, печать и переплет диссертаций.

.V 5 е

1 6 СЕ: 2085

Оглавление диссертации Хобот, Виктория Владимировна :: 2005 :: Москва

ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Постинфарктный период.

1.1.1. Прогностическая оценка в постинфарктном периоде.

1.1.2. Реабилитация больных после инфаркта миокарда и вторичная профилактика в постинфарктном периоде.

1.2. Обратимые дисфункции миокарда.

1.3. Триметазидин.

ГЛАВА 2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Характеристика клинической базы и объекта исследования.

2.2. Программа исследования эффективности триметазидина у больных, перенесших острый инфаркт миокарда левого желудочка с зубцом С?.

2.3. Клиническая характеристика больных и методов лечения.

2.3.1. Клиническая характеристика больных.

2.3.2. Используемые препараты, показания и противопоказания для терапии триметазидином.

2.4. Методы исследования.

2.4.1. Электрокардиография.

2.4.2. Биохимическое исследование крови.

2.4.3. Суточное мониторирование электрокардиограммы.

2.4.4. Эхокардиографическое исследование.

ГЛАВА 3.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Антиангинальная и антиишемическая эффективность триметазидина.

3.1.1. Триметазидин при стенокардии.

3.1.2. Триметазидин при ишемии.

3.2. Влияние триметазидина на функцию левого желудочка и клинические проявления хронической сердечной недостаточности.

3.2.1. Триметазидин при сердечной недостаточности.

3.2.2. Систолическая функция левого желудочка и структурно-геометрические показатели сердца при терапии триметазидином.

3.2.3. Диастолическая функция левого желудочка при терапии триметазидином (по данным ультразвуковой допплер-эхокардиографии).

Введение диссертации по теме "Кардиология", Хобот, Виктория Владимировна, автореферат

Заболевания сердечно-сосудистой системы являются главной причиной смерти в индустриально развитых странах. В период с 1990 по 2020 гг. ожидается увеличение смертности населения от сердечно-сосудистых заболеваний с 28,4% до 33,7% [1].

В России, как и в большинстве индустриально развитых стран, сердечнососудистые заболевания занимают первое место среди причин смертности населения, составляя около 55% от общей смертности [2]. По данным статистического ежегодника Всемирной организации здравоохранения, опубликовавшего показатели смертности 55 стран мира, наиболее- высокая смертность мужчин в возрасте 65-74 лет от сердечно-сосудистых заболеваний характерна для Российской Федерации. По данным о смертности от КБС среди мужчин этой же возрастной группы в 55 странах мира, расположенных в порядке возрастания, Российская Федерация занимает 52-е место. Смертность среди женщин примерно в два раза ниже, чем среди мужчин [3].

ИМ представляет большую угрозу жизни и здоровью. В течение месяца с начала развития ИМ, включая догоспитальный период, умирает 40-50% больных. Последующий год также характеризуется повышенным риском смерти и осложнений КБС: умирает 6-10% больных, а у 4-12% - ИМ повторяется [4]. Перенесенный ИМ является причиной развития ХСН в 34% случаев у мужчин и в 13% случаев у женщин [5].

Комплексная программа реабилитации после перенесенного ИМ не только улучшает соматическое состояние больного, но и весьма положительно влияет на восстановление его трудоспособности, улучшение качества жизни и, кроме того, является экономически рентабельным вмешательством [6, 7]. При правильной реабилитации около 80% больных трудоспособного возраста могут возвратиться к труду.

Все современные методики в лечении больных с ИМ, которые направлены именно на улучшение прогноза болезни, можно свести к нескольким основным группам, каждая из которых имеет вполне конкретную мишень:

1. Блокада гибели кардиомиоцитов (некроза и апоптоза).

2. Улучшение насосной функции сердца.

3. Уменьшение ремоделирования сердца (дилатации камер).

4. Увеличение живого миокарда (выход кардиомиоцитов из гибернации и «оглушенности» или создание новых кардиомиоцитов).

Блокада гибели кардиомиоцитов начинается в остром периоде ИМ. Тромболитическая терапия (TJIT), выполненная в первые 6 часов после появления клинической симптоматики развивающегося ИМ, уменьшает смертность в течение первого месяца после развития ИМ в среднем на 30%. Проведение TJ1T в сроки 6-12 часов от момента возникновения ангинозной боли уменьшает смертность в среднем на 20% (GISSI-1, ISIS-2, ASSET, LATE) [8].

Улучшение насосной функции сердца - важная задача терапий ИМ и постинфарктного периода. Клинические признаки недостаточности JDK, будь то в остром периоде ИМ, перед выпиской из стационара или позднее указывают на плохой прогноз. Низкая фракция выброса (ФВ) ЛЖ в остром периоде не всегда коррелирует с плохим отдаленным прогнозом, так как в дальнейшем она обычно увеличивается, и это отражает процессы восстановления сократительной функции ЛЖ. Однако, если к периоду выписки из стационара или по прошествию 4-6 недель ФВ остается сниженной, то это часто указывает на отсутствие резервов восстановления сократительной функции ЛЖ и соотносится с более негативным прогнозом.

Ведущая роль в развитии ХСН при ИМ принадлежит структурно-функциональному изменению миокарда или ремоделированию ЛЖ с нарушением его сократительной функции [10Д1]. Ремоделирование начинается в первые часы после ИМ и продолжается месяцы и годы. По данным некоторых исследований, развитие ХСН в течение 1 месяца, судя по наличию характерных симптомов, наблюдается у 15% больных, перенесших ИМ [12]. По данным SAVE примерно у трети больных через год после ИМ и позже развивалась дилатация ЛЖ с существенным изменением его формы и нарастающим ухудшением его функции [13]. За время 3-летнего наблюдения выраженная ХСН развивалась у 30% больных с бессимптомным нарушением функции ЛЖ (ФВ<35%). Риск развития ХСН после перенесенного ИМ составляет как минимум 30% за 10 лет [14].

Среди препаратов, влияющих на ремоделирование ЛЖ, отмечены ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, антагонисты альдостерона [15].

Состояние миокарда в постинфарктном периоде можно определить как сочетанный постинфарктный ишемический синдром. В постинфарктном периоде сердечная мышца представляет собой совокупность участков «оглушенного» (stanning), гибернирующего (hibernating) миокарда, зон с воспроизводимой ишемией, областей некроза и нормального миокарда [16]. До 50% больных КБС с нарушением сократительной функции ЛЖ имеют участки гипокинетичного и акинетичного, но жизнеспособного миокарда [17]. Такие сегменты сохраняют резерв сократимости и составляют примерно 25% от всего миокарда ЛЖ [18].

Гибернация может носить острый, подострый и хронический характер. При «острой» гибернации миокарда восстановление сократительной функции происходит быстро, а гистологические изменения миокарда отсутствуют. Известно, что после восстановления кровотока в зоне ИМ сократимость пораженных участков миокарда постепенно и спонтанно нормализуется. В некоторых случаях после ИМ для восстановления сократимости и увеличения ФВ ЛЖ требуется от 5 недель до 7 месяцев [16]. Следовательно, такое нарушение сократимости может быть частично связано с гибернацией миокарда. Продолжительная обратимая постинфарктная дисфункция ЛЖ может являться одной из форм хронической «оглушенности» миокарда («тяжелое повреждение» - maimed myocardium). В дальнейшем «гибернированный» миокард может превратиться в миокард с хроническим нарушением функции ЛЖ [19 - 21].

Ишемизированные и сохранные зоны, зоны гибернации, «оглушенности» и некроза, характерные для миокарда в постинфарктном периоде, значительно различаются не только по степени систолического утолщения, но и по последовательности сокращения и расслабления волокон миокарда, в результате чего возникает и нарастает кинетическая асинхронность между поврежденными и интактными отделами ЛЖ. Регионарная механическая перегрузка, сопровождающаяся напряжением и растяжением стенки ЛЖ, на фоне неполноценного кровотока приводит к нарушению сегментарной сократимости и кинетики отдаленных участков неинфарцированного миокарда: таким образом, возникает систолическая и диастолическая дисфункция.

Улучшение состояния зон гибернации, «оглушенности» и воспроизводимой ишемии может способствовать восстановлению функции миокарда в постинфарктном периоде.

Положительное влияние триметазидина на обратимые дисфункции миокарда, представленные гибернацией, «оглушенностью», воспроизводимой ишемией, было продемонстрировано в ряде исследований [22-31].

Этот препарат обладает антиангинальной активностью, что позволило Рабочей группе Европейского общества кардиологов в 1997 г. рекомендовать использование триметазидина в лечении больных со стабильной стенокардией напряжения наряду с классическими антиангинальными препаратами [32].

Место этого препарата в терапии больных, перенесших ИМ, окончательно не определено. Есть сообщения о клинической эффективности триметазидина и его положительном влиянии на структурно-функциональные показатели ЛЖ, которые изучались в выбранных группах больных, перенесших ИМ [33-37]. Влияние триметазидина на диастолическую функцию ЛЖ изучалось в единичных работах с противоречивыми выводами [33, 37].

Таким образом, терапия триметазидином является принципиально новым многообещающим подходом к медикаментозной реабилитации больных в постинфарктном периоде.

Цель исследования

Оценить влияние терапии триметазидином на клиническое течение постинфарктного периода, систолическую и диастолическую функции левого желудочка и ишемию миокарда у больных, перенесших острый инфаркт миокарда с зубцом р.

Задачи исследования

2. Изучить антиишемическую эффективность триметазидина: количество эпизодов, максимальную глубину и общую продолжительность ишемической депрессии сегмента БТ в сутки по данным суточного мониторирования электрокардиограммы.

3. Изучить эффективность триметазидина при клинических проявлениях сердечной недостаточности по динамике функционального класса (ЛУНА).

4. Изучить влияние триметазидина на систолическую функцию левого желудочка по данным эхокардиографии.

Научная новизна

Практическая значимость исследования

В работе установлена целесообразность применения триметазидина в дополнение к стандартной терапии (ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, статины, аспирин, нитраты, антагонисты кальция, антиаритмические препараты и диуретики) через 1,5-2 месяца после инфаркта миокарда с зубцом С) и в течение первого года постинфарктного периода у всех больных.

Отмечено, что использование триметазидина улучшает клиническое течение постинфарктного периода у больных со стенокардией и безболевой ишемией миокарда, с клиническими проявлениями хронической сердечной недостаточности. Показано, что применение триметазидина способствует более быстрому восстановлению систолической и диастолической функций левого желудочка у больных в постинфарктном периоде.

Определены группы больных, у которых можно получить наибольший эффект от применения триметазидина.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 4 печатных работы.

Апробация работы

Результаты исследований доложены и обсуждены на итоговых научно-практических конференциях Центральной клинической больницы Медицинского центра гражданской авиации, Муниципальной городской больницы и поликлиники № 2 г. Королева и городской поликлиники г. Юбилейного Московской области.

Структура и объем работы

Диссертация включает введение, три главы, обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации и библиографический список использованной литературы. Работа изложена на 154 страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 рисунками, содержит 38 таблиц. Список использованной литературы представлен 197 источниками, из которых 51 отечественная и 146 зарубежных публикаций.

Заключение диссертационного исследования на тему "Длительное применение триметазидина у больных в постинфарктном периоде"

ВЫВОДЫ

2. Триметазидин обладает хорошим антиишемическим эффектом. Через 12 месяцев после ИМ в группе принимавших триметазидин отмечено уменьшение общей продолжительности, глубины и количества эпизодов ишемической депрессии сегмента БТ за сутки, более выраженное, чем в группе больных, принимавших только стандартную терапию.

3. Через 10-10,5 месяцев терапии триметазидином (в период с 1,5-2 до 12 месяцев после инфаркта миокарда) показатели систолической и диастолической функции у больных были достоверно лучше, чем в группе больных, не принимавших препарат, хотя исходные показатели (через 1,5-2 месяца после инфаркта миокарда) в этих группах были одинаковыми.

4. Положительное влияние триметазидина на систолическую и диастолическую функцию левого желудочка отмечено как у лиц с исходно нарушенной систолической функцией, так и у лиц с сохраненной сократительной функцией левого желудочка, у больных с воспроизводимой ишемией миокарда и при ее отсутствии. Однако, по влиянию на систолическую функцию миокарда левого желудочка триметазидин эффективнее в группе больных с более выраженной систолической дисфункцией левого желудочка, а также у больных, имевших острую левожелудочковую недостаточность в остром периоде инфаркта миокарда.

5. В группе принимавших триметазидин произошло достоверное улучшение диастолической функции уже через 4-4,5 месяца терапии, в то время, как в контрольной группе пациентов диастолическая функция сердца практически не изменилась, а через 12 месяцев после инфаркта миокарда достоверно ухудшилась.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных, перенесших инфаркт миокарда с зубцом С2, целесообразно длительное применение триметазидина в дополнение к традиционной терапии. Такое лечение в течение 10 месяцев, начатое через 1,5-2 месяца после инфаркта миокарда, улучшает течение постинфаркгного периода, сопровождается антиангинальным и антиишемическим эффектом и способствует более быстрому восстановлению систолической и диастолической функций левого желудочка.

3. У больных без признаков нарушения функции левого желудочка, без ишемии и стенокардии применение триметазидина более важно в первые 6 месяцев после инфаркта миокарда.

135

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Хобот, Виктория Владимировна

1. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendation of the Second Joint Task Force of Europeans and other Societies on coronary prevention// Eur. Heart. J.- 1998.-Vol.19.- P.1434-1503.

2. Оганов P. Г., Масленникова Г. Я. Проблемы сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации и возможности их решения// Российский кардиологический журнал,- 2000,- № 4,- С.7-11.

3. Kesteloot Н. Е. С. Различия в общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в разных странах мира: эпидемиологические аспекты//Медикография. 1999.- Т. 21.- № 2,- С.5-13.

4. Горбаченков А. А., Поздняков Ю. М. и др. Коронарный клуб.- М.: Единение, 1999.-240 с.

5. Levy D., Larson М. G. The progression from hypertension to congestive heart failure// JAMA.- 1996,- Vol. 275.- P.1557-1562.

6. Волков В. С., Анталоци 3. Реабилитация больных, перенесших инфаркт миокарда.- М.: Медицина, 1982, 232 с.

7. Сыркин А. Л. Инфаркт миокарда. М., МИА, 1999, 398 с.

8. The Task Force of on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology// Eur. Heart J.- 1996,- Vol. 17.- P.43-63.

9. McMurrey J. J., Petrie M. C., Murdoch D. R. Clinical epidemiology of heart failure: public and private health burden// Eur. Heart J.- 1998.- Vol. 19.- P.9-16.

10. Флоря В. Г., Мареев В. Ю., Самко А. Н. и соавт. Ремоделирование левого желудочка у пациентов с первичным поражением миокарда// Кардиология.- 1997,- № 2.- С. 10-15.

11. Но К. К. L., Anderson К. М., Kannel W. В. et al. Survival after the onset of congestive heart failure in Framingham Heart Study subjects// Circulation.- 1993,- Vol. 88.-P.107-115.

12. Kannel W. B. Need and prospects for prevention of cardiac failure// Eur. J. Clin. Pharmacol.//1996. Vol. 49. - P.S3-S9.

13. Мазур H. А., Черевко В. E. Влияние каптоприла, амлодипина и пропранолола на ремоделирование левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда// РМЖ.- 1998.- № 14,- С.919-922.

14. Opie L. Н. Недавно выявленные ишемические синдромы и эндогенная цитопротекция миокарда: их роль в клинической кардиологии сегодня и в будущем//Медикография. 1999.- Т. 21.-№ 2,- С.65-73.

15. Drown Т. A. Hibernating myocardium// Am. J. Crit. Care. 2001,- Vol.10.-P. 84-91.

16. Беленков Ю. H. Дисфункция левого желудочка у больных ИБС: современные методы диагностики, медикаментозной и немедикаментозной коррекции// Русский мед. журн.- 2000,- № 17.- С.685-693.

17. Shen Y. Т., Vatner S. F. Mechanism of impaired myocardial function during progressive coronary stenosis in conscious pigs. Hybernation versus stunning// Circ. Res.- 1995,- Vol. 76,- P.479-488.

18. Rahimtoola S. H. From coronary artery disease to heart failure: roul of the hybernating myocardium//Am. J. Cardiol.- 1995,- Vol. 75.-P.16E-22E.

19. Angelini A., Calabrese F., Pettenazzo E. et al. Apoptosis in chronic ischemic myocardium in human// Circulation.- 1998.- Vol. 98.- P.1769-1770.

20. Glavolella V., Greco C., Tavolaro R. et al. Acute oral trimetazidine administration increases resting technetium 99m sestamibi uptake in hibernating myocardium// J. Nucl. Cardiol.- 1998.- Vol.2.- P.128-133.

21. Чернов В. И., Гарганеева А. А., Веснина Ж. В. и соавт. Перфузионная сцинтиграфия миокарда в оценке результатов курсового лечения триметазидином больных ишемической болезнью сердца//Кардиология,- 2001.-№8,- С.14-16.

22. Belardinelly R., Purcano A. Trimetazidine improves the contractile response of hibernating myocardium to low-dose dobutamine in ischemic cardiomyopathy// Circulation.- 1998.- Vol.98.- P.701-709.

23. Belardinelly R., Purcano A. Effect of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low-dose dobutamine in ischemic cardiomyopathy// Eur. Heart J.- 2001.- Vol. 22.- P.2164-2170.

24. Chierchia S. L., Fragasso G. Protective effects of trimetazidine on ischaemic dysfunction//Eur. Heart J.- 1999.- Vol. 1.- Suppl. 0,-P.024-027.

25. Kober G., Buck Т., Sievert H. Myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty: effects of trimetazidine// Eur. Heart J.- 1992.- Vol. 13.- P.1109-1115.

26. Lalouette A., Meurin P. Оптимальная медикаментозная терапия ишемической болезни сердца: роль триметазидина// Медикография.- 1999.- Т. 21.- № 2.- Р.92-100.

27. Fabiani J. N., Ponzio O., Emerit I. et al. Cardioprotective effects of trimetazidine during coronary artery graft surgery// J. Cardiovasc. Surg.- 1992.- Vol. 33.-P.486-491.

28. Task force of the European Society of Cardiology. Management of stable angina// Eur. Heart J.- 1997,- № 18.- C.394-413.

29. Терещенко С. H., Александрия JI. Г., Моисеев В. С. Возможности применения триметазидина в комплексной терапии инфаркта миокарда, осложненного левожелудочковой дисфункцией.// Кардиология.-2002.- № 10,-С. 19-21.

30. Терещенко С. Н., Акимова О. С., Демидова И. В. и др. Цитопротектор триметазидин в комплексной терапии постинфарктной хронической сердечной недостаточности//Кардиология,- 1999,- № 9.- С.48-52.

31. Бузиашвили Ю. И., Маколкин В. И., Осадчий К. К. Влияние триметазидина на обратимую дисфункцию миокарда при ишемической болезни сердца// Кардиология.-1999,- № 6,- С.33-38.

32. Маколкин В. И., Бузиашвили Ю. И., Осадчий К. К. и др. Сравнение эффективности реваскуляризации и медикаментозной терапии с применением триметазидина в восстановлении функций спящего миокарда// Кардиология.-2001.-№5.- С.18-25.

33. Беленков Ю. Н. Ремоделирование левого желудочка: комплексный подход// Сердечная недостаточность.- 2001.- Т. 3,- № 4,- С. 161-163.

34. Васюк Ю. А., Хаджеганова А. Б., Ющук Е. Н. и соавт. Гибернирующий миокард и процессы постинфарктного ремоделирования левого желудочка// Сердечная недостаточность.- 2001,- № 4.- С. 180-186.

35. Tamaki N., Kawamoto М., Takahashi N. et al. Prognostic value of an increase in fluorine-18 deoxyglucose uptake in patients with myocardial infarction: comparison with stress thallium imaging// J.Am. Coll. Cardiol.- 1992.- Vol. 22.-P.1621-1627.

36. Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности.- М.: Медиа Медика, 2000,- 266 с.

37. Senni М., Tribouilloy С. М., Rodeheffer R. J. Congestive heart failure in the community: a study of all incident cases in Olmsted County, Minnesota, in 1991// Circulation.- 1998.- Vol. 98.- P.2282-2289.

38. Senni M., Redfield M. M. Heart failure with reserved systolic function. A different natural history?// J. Am. Coll. Cardiol.- 2001.- Vol. 38.- P.1277-1282.

39. Sharpe N., Murphy J., Smith H. et al. Treatment 20 of patients with symptomless left ventricular dysfunction after myocardial infarction// Lancet.- 1988.-№ 1.- P.225-229.

40. Никитин H. П., Алявин A. JI., Голоскокова В. Ю. и др. Особенности процесса позднего ремоделирования сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда, их прогностическое значение//Кардиология.-1999,- № 1. С.54-58.

41. Chen J. S., Hwang С. L., Lee D. Y. et al. Regression on left ventricular aneurism after delayed percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) in patients with acute Myocardial infarction// Int. J. Cardiol.- 1995.- Vol. 48,- P.39-47.

42. Jespersen С. M., Kassis E., Edeling C. J. et al. The prognostic value of maximum exercise testing soon after first myocardial infarction// Eur. Heart J.- 1985.-Vol. 6.-P.769-772.

43. Кобалава Ж. Д. Ишемическая болезнь сердца и артериальная гипертония// Consilium medicum.- 2000,- т.2.- № 11.- С.485-490.

44. Кухарчук В. В. Атеросклероз. Актуальные вопросы профилактики и терапии/ЯСардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2003.- № 3.- С. 80-85.

45. Шалаев С. В. Бета-адреноблокаторы в лечении острых коронарных синдромов// Consilium medicum.- 2001.- т.З.- № 10.- С.472-473.

46. Мареев В. Ю. Разгрузочная терапия у больных, перенесших острый инфаркт миокарда// Consilium medicum.- 2000,- Т.2.- №11.- С.477-484.

47. Pfeffer M. A., Pfeffer G. M. Ventricular enlargement and reduced survival after myocardial infarction//Circulation.- 1987,- Vol. 15- P.493^97.

48. Pfeffer M. A., Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction: experimental observation and clinical implications// Circulation.- 1990.-Vol.- 81.- P.116-1172.

49. Горбаченков А. А. Физические тренировки при ишемической болезни сердца. Автореф. дис. док. мед. наук,- М., 1986.- 34 с.

50. Бузиашвили Ю. И., Ключников И. В., Мелконян А. М. и соавт. Ишемическое ремоделирование левого желудочка (определение, патогенез, диагностика, медикаментозная и хирургическая коррекция)// Кардиология,-2002.- № ю.- С.88-94.

51. Беленков Ю. Н., Саидова М. А. Оценка жизнеспособности миокарда: клинические аспекты, методы исследования// Кардиология.- 1999. № 1.- С.6-13.

52. Алехин M. Н., Седов В. П., Сидоренко Б. А. Возможности стресс- 1 эхокардиографии в выявлении жизнеспособного миокарда// Кардиология,- 1999.-№2,- С.86-91.

53. Беленков Ю. Н. Дисфункция левого желудочка у больных ИБС: современные методы диагностики, медикаментозной и немедикаментозной коррекции// Русский мед. журн.- 2000.- № 17. С.3-7.

54. Marber M. Cardiac Metabolism and Ischemic Cardiopathy.- France.: Wolters Kluwer Health, 2003,- P.61.

55. Крыжановский В. А. Диагностика и лечение сердечной недостаточности. М.: Знание, 1998.-182 с.

56. Кушаковский М. С. Хроническая застойная сердечная недостаточность, идиопатические кардиомиопатии. СПБ.: Фолиант, 1997.- 318 с.

57. Белов Ю. В., Вараксин В.А. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка сердца. От концепции к хирургическому лечению.- М.: ДеНово, 2002,- 194 с.

58. Kramer С. V., Rogers W.J., Theobald T.M. et al. Remote noninfarcted region dysfunction soon after first anterior myocardial infarction. A magnetic resonanct tagging study// Circulation. 1996,- Vol.94. -P.660-666.

59. Агеев Ф. E., Скворцов А. А., Мареев В. Ю. и др. Сердечная недостаточность на фоне ишемической болезни сердца: некоторые вопросы эпидемиологии, патогенезе и лечения// Русский мед. Журн. 2000.- № 15 - 16. -С. 622-626.

60. Adams J. N., Norton M., Trent R. et al. Hybernating myocardium after acute myocardial infarction treated with thrombolysis. Abstract// Eur. Heart J.-1995.- Vol. 16.- P.36.

61. Rahimtoola S. H. Myocardial Hibernation: clinical manifestations and importance// Dialogues in Cardiovascular Medicine.- 1997.- Vol 2,- No 2.- P.59-75.

62. Браниште Т. А., Соколова P. И., Жданов В. С. и соавт. Апоптоз и гибернация кардиомиоцитов перирубцовой зоны как фактор прогрессирования хронической аневризмы сердца//Кардиология.- 2004.- № 5,- С.4-7.

63. Opie L. H. Особенности метаболизма миокарда при ишемической болезни сердца//Медикография.- 1999.- Т.21.-№ 2,- С.2-4.

64. Оганов Р. Г., Масленникова Г. Я. Проблемы сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации и возможности их решения// Российский кардиологический журнал.- 2000.- № 4.- С.7-11.

65. Hearse J. D. Myocardial ischemia: can we agree on definition for the 21st century?// Cardiovascular Res.- 1994.- Vol.28.- P.1737-1744.

66. Rahimtoola S. H. Патофизиологическая концепция гибернации миокарда: определение, обоснование и клиническое значение//Медикография.-1999,- Т.21.-№ 2.- С.76-79.

67. Rahimtoola S. Н. The hybernating myocardium// Am. Heart J.- 1989.-Vol.117.- P.211-221.

68. Opie L. H. Chronic stunning: a new switch in thought// Basic. Res. Cardiol.-1995,- Vol. 90.-P.303-304.

69. Sun D., Nguen N., DeGrado T. et al. Ischemia induces translocation of the insulin-responsive glucose transporter GLUT4 to the plasma membrane of cardiac myocytes//Circulation.-1994.- Vol. 89.-P.793-798.

70. Schwaiger M., Sun D., Deeb G. M. et al. Expression of myocardial glucose transporter (GLUT) mRNAs in patients with advanced coronary artery disease// Circulation.-1994,- Vol.90.-Suppl 11.- P.113-114.

71. Strozzi C., Spisani P. The viable myocardium: metabolic, diagnostic and therapeutic aspects//Minerva Cardioangiol.- 1993,- Vol. 41.- Suppl 78.- P.279-286.

72. Ferrari R., Agnoletti L., Comini L. et al. Oxidative stress during myocardial ischemia and heart failure// Eur. Heart J.- 1998,- Vol.19.- Suppl В.- P.B2- Bll.

73. Heyndrickx G. R. Subcellular basis of myocardial stunning and hibernation// Medicographia.-1996.- Vol.18.- Vol. 2.- P.10-12.

74. Heusch G. What are the underlying mechanisms of myocardial hibernation?// Dialogues in Cardiovasc Medicine.- 1997.- Vol.2.- P.79-83.

75. Ferrari R., Cargnoni A., Bernocchi P. et al. Metabolic adaptation during a sequence of no flow and low-flow ischemia. A possible trigger for hibernation// Circulation.-1996.-Vol. 94.- P.2587-2596.

76. Eitzman D., Al-Alonar Z., Kanter H. L., et al. Clinical outcome of patients with advanced coronary artery disease after viability studies with positron emission tomography// J. AM. Coll. Cardiol. 1992,- Vol. 20.- P.559-565.

77. DiCarli V., Davidson M., Little R. et al. Value of metabolic imaging with positron emission tomography for evaluating prognosis in patients with coronary artery disease and left ventricular dysfunction// Am. J. Cardiol.- 1994.- Vol. 73.- P.527-533.

78. Camici P. G., Wijins W., Borgers M. et al. Pathophysiological mechanisms of chronic reversible left ventricular dysfunction due to coronary artery disease (hibernating myocardium)// Circulation.- 1997,- Vol. 96.- P.3205-3214.

79. Chen C., Ma L., Dyckman W. et al. Left ventricular remodeling in myocardial hibernation// Circulation.- 1997.- Vol. 96,- Suppl. 9,- P.II46-II50.

80. Opie L. H. The ever expanding spectrum of ischemic left ventricular dysfunction// Cardiovasc. Drugs. Ther.- 1994.- Vol. 8.- P.297-364.

81. Montalescot G., Faraggi M., Drobinski G. et al. Myocardial viability in patients with Q wáve myocardial infarction and no residual ischemia// Circulation.-1992.- Vol. 86.- P.47-55.

82. Elefteriades J. A., Tolis G. Jr, Levi E, et al. Coronary artery bypass grafting in severe left ventricular dysfunction: excellent survival with improved injection fraction and functional state// J. Am. Coll. Cardiol.- 1993.- Vol. 22.- P.1411-1417.

83. Bolli R., Dawn В., Tang X. L. et al. «Оглушенность» миокарда// Медикография,- 1999.- T.21.- № 2.- P.74-75.

84. Braunwald E. Stunning of myocardium: an update// Cardiovasc. Drugs. Ther.-1991.- Vol. 5.-P.849-851.

85. McKenney P. A., Apstein C. S. Increased left ventricular diastolic chamber stiffness immediately after coronary artery bypass sürgery// J. Am. Coll. Cardiol.-1994,- Vol. 24.- P.1189-1194.

86. Ferrari R. Дисфункция левого желудочка после инфаркта миокарда: оглушение, гибернация и реконструкция//Медикография.- 1997. Т.-57.- С.36-37.

87. Kaneko М., Elimban V., Dhalla N. S. et al. Mechanism for depression of heart sarcolemmal Ca2+ pump by oxygen free radicals// Am. J. Physiol.- 1989,- Vol. 257.- P.H804-H811.

88. Bolli R. Basic et clinical aspects of myocardial Stunning// Prog. Cardiovasc. dis.- 1998,- Vol.40.- P.477-516.

89. Bolli R. Myocardial stunning in man// Circulation.- 1992.- Vol. 86.- P.1671-1691.

90. Heyndrickx G. R., Millard R. W., McRitchie R. J., et al. Regional myocardial functional and electrophysiological alterations after brief coronary artery occlusion in conscious dogs// J. Clin. Invest.- 1975,- Vol. 56.- P.978-985.

91. Heyndrickx G. R., Baig H., Nellens P., et al. Depresión of regional blood flow and wall thickening after brief coronary occlusions// Am. J. Physiol.- 1978.- Vol. 234.- P.H653-659.

92. Lavallee M., Cox D., Patrick T. A. et al. Salvage of myocardial function by coronary artery reperfusion 1, 2 and 3 hours after occlusion in conscious dogs// Circ. Res.- 1983,- Vol.53.- P.235-247.

93. Bolli R. Mechanism of myocardial stunning// Circulation.- 1990,- Vol. 82.-P.723-738.

94. Pouleur H., Van Eyll C., Gurne O. et al. Effect of prolonged nisoldipine administration on the hibernating myocardium// J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1992.- Vol. 20.- Suppl 5.- P.573-578.

95. Lewis B. S., Poole-Wilson P. A. On behalf of the DEFIANT Study Group. The DEFIANT Study of left ventricular function and exercise performance after acute myocardial infarction// Cardiovasc. Drugs Ther.- 1994.- Vol. 8.- P.407-418.

96. Козиолова Н. А. Оценка эффективности триметазидина, атенолола и их комбинаций с изосорбида динитратом при безболевой ишемии миокарда// Кардиология.-2000.- №11.- С.50.

97. Preda I. Клиническая эффективность комбинированной терапии триметазидином и метопрололом больных со стабильной стенокардией напряжения: Тез. докл. Международный симпозиум по проблеме сердечного метаболизма.- Chantilli (Франция): 2000.- С. 16-17.

98. Сыркин A. Л., Добровольский А. В. Антиишемические препараты метаболического действия// Consilium medicum.- Т. 4,- №11.- С.572-575.

99. Lopaschuk G. D. Optimizing cardiac energy metabolism: how can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated?// Coron. Artery Dis.- 2001.- Vol. 12.-Suppl 1.-P.S8-11.

100. Perletti G., Monti E., Paracchini L.et al. Effect of trimetazidine on early and delayed doxorubicin myocardial toxicity// Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.- Vol. 302,-P.280-289.

101. Renaud J. F. Internal pH, Na+, and Ca2+ regulation by trimetazidine during cardiac cell acidosis// Cardiovasc. Drugs Ther. 1988.- Vol. 16.- P.77-86.

102. Hisatome I, Ishiko R., Tanaka Y. et al. Trimetazidine inhibits Na+,K(+)-ATPase activity, and overdrive hyperpolarization in guinea-pig ventricular muscles// Eur. J. Pharmacol.-1991,- Vol. 195.-P.381-388.

103. Ferrari R. The role of mitochondria in ischemic heart disease// J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1996.- Vol. 28.- Suppl. 1.- P.S1-10.

104. Sentex E., Sergiel J.P., Lucien A. et al. Trimetazidine increases phospholipid turnover in ventricular myocyte// Mol. Cell. Biochem.- 1997.- Vol. 175,- P. 153-162.

105. Ruiz Meana M., Garcia Dorado D., Julia M. et al. Pre-treatment with trimetazidine increases sarcolemmal mechanical resistance in reoxygenated myocytes// Cardiovasc. Res.- 1996,- Vol. 32.- P.587-592.

106. Fantini E., Demaison L., Sentex E. et al. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenation// J. Mol. Cell. Cardiol.- 1994,- Vol. 26.- P.949-958.

107. Devynck M. A., Le Quan Sang K. H., Joulin Y. et al. Acute membrane effects of trimetazidine in human platelets// Eur. J. Pharmacol.- 1993,- Vol. 245.-P.105-107.

108. Astarie-Dequeker C., Joulin Y., Devynck M.A. Inhibitory effect of trimetazidine on thrombin-induced aggregation and calcium entry into human platelets// J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1994,- Vol. 23.- P.401-407.

109. Belcher P. R., Drake-Holland A. J., Hynd J. W. et al. Effects of trimetazidine on in vivo coronary arterial platelet thrombosis// Cardiovasc. Drugs Ther.- 1993.- Vol. 7.- P.149-155.

110. Willoughby S. R., Chirkov Y. Y., Kennedy J. A. et al. Inhibition of long-chain fatty acid metabolism does not affect platelet aggregation responses// Eur. J. Pharmacol.- 1998.- Vol.20.- P.7-13.

111. Williams F. M., Tanda K., Kus M. et al. Trimetazidine inhibits neutrophil accumulation after myocardial ischaemia and reperfusion in rabbits// J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1993,- Vol. 22.-P.828-833.

112. Fabiani J. N., Farah B., Vuilleminot A. et al. Chromosomal aberrations and neutrophil activation induced by reperfusion in the ischaemic human heart// Eur. Heart J.- 1993.- Vol. 14,- Suppl G.-P.12-17.

113. Kowalski J., Pawlicki L., Baj Z. et al. Effect of trimetazidine on biological activity of neutrophils in patients with transient myocardial ischemia induced by exercise testing//Pol. Merkuriusz. Lek.- 2000.- Vol. 9,- P.548-551.

114. Kajstura J., Liu Y., Baldini A. et al. Coronary artery constriction in rats: necrotic and apoptotic myocyte death// Am. J. Cardiol.- 1998.- Vol. 82,- Suppl. 5A.-P.30K-41K.

115. Goncalves L. M. Left ventricular dysfunction and cytoprotection// Rev. Port. Cardiol.- 2000.- Vol. 19.- Suppl 5,- P.V21-24.

116. Timour Q., Harpey C., Durr F. et al. Is the antianginal action of trimetazidine independent of hemodinamical changes?// Cardiovasc. Drugs Ther.- 1991.- Vol. 5,-P.1043-1044.

117. Sellier P., Audouin P., Payen B. et al. Acute effects of trimetazidine evaluated by exercise testing// Eur. J. Clin. Pharmacol.- 1987.- Vol. 33.- P.205-207.

118. Lu C., Dabrowski P., Fragasso G. et al. Effects of trimetazidine on ichemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease// Am. J. Cardiol.-1998.-; Vol.82.-P.898-901.

119. Michaelides A. P., Vyssoulis G. R., Bonoris P. E. et al. Beneficial effects of trimetazidine in men with stable angina under beta-blocker treatment// Curr. Ther. Res.- 1989.- Vol. 46.- P.565-576.

120. Dalla-Volta S., Maraglino G., Delia-Valentina P. et al. Comparison of trimetazidine with nifedipine in effort angina: a double-blind, crossover study// J. Cardiovasc. Drags Ther.- 1990.- Vol.4.- Suppl. 4,- P.853-859.

121. Detry L., Sellier P., Pennaforte S. et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina// Br. J. Clin. Pharmacol.-1994.- Vol. 37.- P.279-288.

122. Harpey С., Clauser P., Labrid C. et al. Trimetazidine: a cellular anti-ischemic agent// Cardiovasc. Drug. Rev.- 1989.- Vol. 6.- Suppl 4.- P.292-312.

123. Edeki Т. I., Johnston A., Campbell D. B. et al. An examination of the possible pharmacokinetic interaction of trimetazidine with theophylline, digoxin and antipyrine// Br. J. Clin. Pharmacol.- 1989,- Vol. 26.- P.657-658.

124. Simon N., Brunet P., Roumenov D. et al. Trimetazidine does not modify blood levels and immunosuppressant effects of cyclosporine A in renal allograft recipients//Br. J. Clin. Pharmacol.- 1997.- Vol. 44,- P.591-594.

125. Manchanda S. C., Krishnaswami S. Combination treatment with trimetazidine and diltiazem in stable angina pectoris// Heart .-1997,- Vol.78.- P.353-357.

126. Жарова E. А., Лепахин В. К., Фитилев С. Б. Триметазидин в комбинированной терапии стенокардии напряжения (TACT Effect of Trimetazidine in patients with stable effort Angina in Combination with existing ТЬегару)//Сердце.- 2002,- T.4.- № 4. - C.204-207.

127. Marzilli M, Klein W. Efficacy and tolerability of trimetazidine in stable angina: a meta-analysis of randomized, double-blind, controlled trials// Cor. Art. Dis.-2003.- Vol. 14.-No. 2,- P.171-179.

128. Куимов А. Д., Маянская С. Д., Лукша Е. Б. и соавт. Влияние терапии триметазидином на толерантность к физической нагрузке и диастолическую функцию левого желудочка сердца у больных ишемической болезнью сердца// Тер. Архив.- 1999,- Т.71.- №1,- С.39-42.

129. Marzilli М. Cardioprotective effects of trimetazidine: a review// Current Medical Research and Opinion.- 2003.- Vol. 19.- No.7.- P. 661 672.

130. Сыркин A. Л., Лепахин В. К., Фитилев С. Б. Триметазидин при стабильной стенокардии напряжения у больных старше 65 лет//Кардиология.-2002.-№6,- С.24-31.

131. Guarnieri С., Muscari С. Effect of trimetazidine on mitochondrial function and oxidative damage during reperfusion of ischemic hypertrophied rat myocardium// Pharmacology.-1993.- Vol. 46,- P.324-331.

132. Demaison L., Fantini E., Sentex E. et al. Trimetazidine: in vitro influence on heart mitochondrial function//Am. J. Cardiol.- 1995,- Vol. 76.- P.31B-37B.

133. Fantini E., Athias P., Demaison L. et al. Protective effects of trimetazidine on hypoxic cardiac myocytes from the rat// Fundam. Clin. Pharmacol.- 1997.- Vol. 11.-P.427-439.

134. Allibardi S., Chierchia S. L., Margonato V. et al. Effects of trimetazidine on metabolic and functional recovery of postischemic rat hearts// Cardiovasc. Drugs Ther.- 1998.- Vol. 12.- P.543-549.

135. Free radicals, reperfusion and myocardial infarction therapy: European Myocardial Infarction Project Free Radicals pilot study// Eu.r Heart J.- 1993.-Vol.14.- Suppl G.- P.48-51.

136. Meneveau N., Khalife K., Louis J. et al. Free radicals, thrombolytic therapy and myocardial infarction: results of the EMIP-FR angiography substudy// Eur. Heart J.- 1997.- Vol. 18.-P.171.

137. Грацианский H. А. При инфаркте миокарда эффективность триметазидина не уступает плацебо// Кардиология.- 2000,- № 12,- С.92.

138. Tognoni G. The EMIP project// Eur. Heart J.- 2000,- Vol. 21.- P.1498-1499.

139. Guler N, Eryonucu B, Gunes A et al. Effects of trimetazidine on submaximal exercise test in patients with acute myocardial infarction// Cardiovasc. Drugs Ther.-2003,- Vol.17.- No.4.- P.371-374.

140. Di Pasquale P., Lo Verso P., Bucca V. et al. Effects of trimetazidine administration before thrombolysis in patients with anterior myocardial infarction: short-term and long-term results// J. Cardiovasc. Drugs Ther.- 1999.- Vol.13.- P.423-428.

141. Papadopoulos C. L., Kanonidis I. E., Kotridis P. S. et al. The effect of trimetazidine on reperfusion arrhythmias in acute myocardial infarction// Int. J. Cardiol.- 1996.-Vol. 55.-P.137-142.

142. Пархоменко A. E., Брыль 3. В., Иркин О. И. и соавт. Применение антиоксиданта триметазидина (предуктал) в комплексной терапии острого инфаркта миокарда// Тер. Архив.- 1996,- Т. 68.- № 9.- С.47-52.

143. Ozdemir R., Tuncer С., Aladag M. et al. Effect of trimetazidine on late potentials after acute myocardial infarction// J. Cardiovasc. Drugs Ther.- 1999.- Vol. 13.- P.145-149.

144. Ulgen M. S., Akdemir O., Toprak, N. The effects of trimetazidine on heart rate variability and signal-averaged electrocardiography in early period of acute myocardial infarction// Int. J. Cardiol.- 2001.- Vol. 11.- P.255-262.

145. Quentzel S. Оптимизация сердечного метаболизма: клиническая реальность// Сердце и метаболизм.- 2000.- № 5.- С. 12-16.

146. Fabiani J. N., Ponzio О., Emerit I. et al. Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery graft surgery// J. Cardiovasc. Surg. 1992.- Vol. 33.-P.486-491.

147. Tunerir В., Colak О., Alata О. et al. Measurement of troponin T to detect cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery bypass grafting// Ann. Thorac. Surg.- 1999.- Vol. 68.-P.2173-2175.

148. Vedrinne J. M., Vedrinne C., Bompard D. et al. Myocardial protection during coronary artery bypass graft surgery: a randomized, double-blind, placebo-controlled study with trimetazidine// Anesth. Analg. 1996.- Vol.82.- P.712-718.

149. D. Hahan N, Taouil K, Dassouli A, et al. Long-term therapy with trimetazidine in cardiomyopathic Syrian hamster BIO 14-6// Eur. J. Pharmacol.- 1997.-Vol.328.- P.163-174.

150. Brottier L., Barat J. L., Combe C. et al. Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischaemic cardiomyopathy// Eur. Heart J. 1990.- Vol. 11.-P.207-212.

151. Lu C, Dabrovski P, Fragasso G et al. Effect of trimetazidine on ischemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease// Am. J. Cardiol. 1998,-Vol. 82.- P.898-901.

152. Chierchia S. L. Trimetazidine and left ventricular ischaemic dysfunction: an overview of clinical evidence// Eur. Heart J. Suppl.- 2001.- Vol. 3.- P.016-120.

153. Глезер M. Г. Асташкин E. И. Предуктал новое направление в цитопротекции миокарда// Клиническая геронтология.- 1998.- № 1.- С.65-75.

154. Недошивин А. О., Кутузова А. Э., Нестерова И. В. Триметазидин в коррекции хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца//Кардиология.- 2002.- Vol. 3.- Р. 12-15.

155. Szwed Н., Sadowski Z., Pachocki R. et al. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients. A substudy from TRIMPOL-1// J. Cardiovasc. Drugs Ther.- 1999.- Vol. 13.- P.217-222.

156. Fragasso G., Piatti P. M., Palloshi A. et al. Shot- and long-term beneficial effects of trimetazidine in patients with diabetes and ischemic cardiomyopathy// Am. Heart J.-2003.- Vol.146.- P.18-20.

157. Гланц С. Медико-биологическая статистика. M.: Практика, 1999. 459 с.

158. Gillum R. F., Forman S. P., Prineas R. J. International diagnosis criteria for acute myocardial infarction and acute stroke/Mm. Heart J.- 1984.- Vol. 108.- P.150-158.

159. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Acute myocardial infarction: prehospital and inhospital management// Eur. Heart J.- 1996.- Vol. 17,- P.43-63.

160. Рябыкина Г. В. Методические рекомендации по практическому использованию холтеровского мониторирования ЭКГ. Часть III. Диагностика ишемических изменений миокарда//Кардиология,- Т.42.- № 10.- С.69-87.

161. Kodama Y. Evaluation of myocardial ischemia using Holter monitoring// Fukuoka Igaku - Zasshi.- 1995.—Vol.86.- P.304-316.

162. Biagini A. In Acute transient myocardial ischemia. Ambulatory Monitoring. Cardiovascular System and Allied Applications; Ed. C. Marchesi.- Pisa: Martinus Nijhoff Publ., 1983,- P.105-113.

163. Feigenbaum H. Echocardiography, 4-th ed. Philadelphia: Lea Feibiger, 1986,- P.268.

164. Шиллер H., Осипов H. А. Клиническая эхокардиография. M.: Мир, 1993,- 347 с.

165. Новиков В. И., Новикова Т. Н., Кузьмина Крутецкая С. Р. и др. Оценка диастолической функции сердца и ее роль в развитии сердечной недостаточности// Кардиология.-2001,- № 2. - С.78-85.

166. Lju J., Devereus R. Clinical assessment of cardiac hypertrophy. In: Left ventricular hypertrophy.- Ed. Sheridan D.- Chirchill Livingstone, 1st ed., 1998.- P. 1116.

167. Benjamin E. J., Levy D., Tajik A. J. et al. Determinants of Doppler Indexes of Left Ventricular Diastolic Function in Normal Subjiects (the Framingham Heart Study)// Am. J.Cardiol.-1992.- Vol.70.- P.508-515.

168. Аронов Д.М., Тартаковский Л.Б., Новикова H.K. и соавт. Значение триметазидина в физической реабилитации больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда, на поликлиническом этапе реабилитации// Кардиология.- 2002.- № 11.- с. 14 20.

169. Гуревич М.А. Хроническая ишемическая (коронарная) болезнь сердца. Москва, «Типография ФНПР», 2003 с. 126.

170. Агеев Ф. Т., Овчинников А. Г. Диастолическая дисфункция как проявление ремоделирования сердца// Сердечная недостаточность,- 2002.- Т.З.-№4.- С.190-195.

171. European Study Group on Diastolic Heart Failure. How to diagnose diastolic heart failure// Europ. Heart. J.- 1998.- Vol. 19,- P.990-1003.

172. Salukhe Т. V., Hencin M. Y., Sutton R. Pacing in heart failure: patient andpacing mode selection// Eur. Heart.J. 2003.- Vol. 24.- P.977- 86.

173. Lee L., Horowitz J., Frenneaux M. Metabolic manipulation in ischaemic heart disease, a novel approach to treatment// Eur. Heart J.- 2004,- Vol. 25.- No. 8,-P.634-641.