Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние миокардиального цитопротектора триметазидина на систолическую и диастолическую функцию левого желудочка у больных с ишемической болезнью сердца

На правах рукописи

КАЗАРЯН Нина Борисовна

ВЛИЯНИЕ МИОКАРДИАЛЬНОГО ЦИТОПРОТЕКТОРА ТРИМЕТАЗИДИНА НА СИСТОЛИЧЕСКУЮ И ДИАСТОЛИЧЕСКУЮ ФУНКЦИЮ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2004 г.

Работа выполнена в университете

Ростовском государственном медицинском

кандидат медицинских наук, доцент Кастанаян Александр Александрович

доктор медицинских наук, профессор, Бойцов Сергей Анатольевич

доктор медицинских наук, профессор, Терентьев Владимир Петрович

Ведущая организация: Кубанская государственная медицинская академия.

Защита состоится« » 2004 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.082.03 при Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеван-ский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского государственного медицинского университета

Автореферат разослан « >» 2004 г.

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ученый секретарь диссертационного совета,

к.м.н.,

Тренева Г.А.

W

SWtHH

з

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Лидерство ишемической болезни сердца (ИБС) в общей структуре смертности в России в настоящее время, а также тенденция к росту этого показателя в последние годы резко контрастируют с тенденцией к снижению заболеваемости и смертности от ИБС в других странах (Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., 2002, Pitt В., Remme W., 2004). Данный «российский феномен» имеет тяжелые социальные последствия для страны, поскольку от ИБС и инфаркта миокарда (ИМ) в преобладающем проценте случаев умирают мужчины работоспособного возраста.

Если в первые сутки после ИМ ведущими причинами смерти больных являются нарушения ритма сердца и острая сердечная недостаточность, то в поздний постинфарктный период главной причиной летальных исходов становится хроническая сердечная недостаточность (ХСН) (Бокерия J1.A., Бузиашвили Ю.И., Ключников И.В. и др., 2004). Несмотря на большое число средств лечения ХСН, это заболевание было и остается фатальным, лимитирующим продолжительность жизни больных в среднем тремя годами (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Скворцов А.А., 2004). Патогенез ХСН при ИБС имеет целый ряд характерных черт. Основной из них является негомогенность миокарда ЛЖ, в котором соседствуют сегменты здорового, рубцового и потенциально жизнеспособного миокарда (Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Ющук Е.Н. и др., 2001). «Оглушенный» и гибернирующий миокард обратимо выключены из сократительной функции левого желудочка и функциональная реабилитация участков потенциально жизнеспособного миокарда представляется перспективным методом лечения ХСН при ИБС (Саидова М.А., 1999; Mor-Avi V.; Spencer К.; Gorcsan J., 2000).

Так как в основе оглушения и гибернации миокарда при ИБС лежат ишемические механизмы (Бушмелев А.С., 2003; Васюк Ю.А., Абакумов Ю.Е., Тимоничев Н.В. и др., 2003), использование противоише-мических средств должно сопровождаться коррекцией дисфункции ЛЖ и снижением проявлений ХСН. Эффективность бета-адреноблокаторов при ХСН убедительно показана в крупномасштабном международном контролируемом исследовании COPERNICUS. Перспективным является использование для лечения ХСН ишемического генеза препаратов с ци-топротективным противоишемическим действием, к которым относится 3-КАТ ингибитор триметазидин. Противоишемическая активность три-метазидина была доказана в международных рандомизированных контролируемых исследованиях LIST, TEMS, TRIMPOL2, TACT, ТРИУМФ и оказалась сопоставимой с эффективностью традиционных противо-ишемических препаратов с гемодинамическим механизмом действия, а также с результатами интервенционных методов .печения ИКС.

Если противоишемические свойства триметазидина эксплуатируются для лечения ИБС уже более трех десятилетий, то его эффективность при лечении ХСН еще не доказана. Многие патогенетические механизмы влияния триметазидина на формирование ХСН при ИБС требуют тщательного изучения. В связи с вышеизложенным, исследование эффективности триметазидина на прогрессирование ХСН при ИБС и определение конкретных механизмов его влияния на дисфункцию левого желудочка (ЛЖ) при ИБС в настоящий момент актуально и теоретически обоснованно.

Цель работы: оценить раздельный вклад сегментов с различной степенью ишемической систолической дисфункции, в развитие глобальной диастолической дисфункции ЛЖ и возможности её коррекции мио-кардиальным цитопротектором Т у больных ИБС после перенесенного ИМ.

Для реализации указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить морфофункциональное состояние ЛЖ и толерантность к физической нагрузке у больных после перенесенного ИМ.

2. Доказать роль ишемии в развитии диастолической дисфункции (ДДФ) миокарда ЛЖ у больных ИБС после перенесенного ИМ.

3. Дать количественную оценку региональной диастолической и систолической функции в сегментах рубцово-измененного, ишемизиро-ванного и гибернирующего миокарда после перенесенного ИМ.

4. Оценить вклад ишемизированного и гибернирующего миокарда в глобальную систолическую и диастолическую функцию ЛЖ у больных после перенесенного ИМ.

5. Оценить влияние миокардиального цитопротектора Т на морфофункциональное состояние миокарда ЛЖ у больных после перенесенного ИМ.

Научная новизна исследования.

В работе впервые произведена оценка раздельного вклада гибернирующего, ишемизированного и рубцово-измененного миокарда в патогенез диастолической дисфункции ЛЖ.

В работе впервые доказана значимость и необходимость исследования как регионарной систолической, так и диастолической функции ЛЖ для своевременной диагностики ХСН, существенной объективизации клинических данных и назначения наиболее эффективной терапии.

В работе впервые установлено, что состояние глобальной диастолической функции ЛЖ зависит от распространенности и выраженности региональной диастолической дисфункции (ДДФ) ишемизированных сегментов миокарда.

, - .• .,» •

В работе доказано, что применение Т ведет к уменьшению количества ишемизированных сегментов миокарда ЛЖ и нормализации региональной функции сокращения и расслабления.

В работе впервые произведена оценка вклада гибернирующего миокарда в патогенез систолической и диастолической функций миокарда ЛЖ.

Установлено, что гибернирующий миокард наиболее чувствителен к миокардиальной цитопротекции Т и восстановление его функции сопровождается улучшением не только глобальной систолической, но и диастолической функции ЛЖ у больных ИБС.

Практическая значимость.

В диссертационной работе показана информативность стресс-эхокардиографии с добутамином в сочетании с тканевой допплерэхо-кардиографией для анализа резервных возможностей и оценки состояния региональной систолической и диастолической функций миокарда ЛЖ..

Доказана клиническая эффективность применения миокардиаль-ного цитопротектора Т для коррекции как систолической, так и диастолической дисфункции ЛЖ, вызванных ишемией миокарда.

В работе доказана необходимость дифференцированого подхода к лечению ХСН у больных после перенесенного ИМ с учетом удельного веса сегментов миокарда с обратимой дисфункцией, требующих применения цитопротекторов.

Положения выносимые на защиту:

1. У больных ИБС после перенесенного ИМ наибольший вклад в формирование глобальной ДДФ ЛЖ вносят сегменты с акинетичным и гибернирующим миокардом, обладающие наибольшей степенью регионарной ДЦФ.

2. Т, воздействуя на энергетические процессы в кардиомиоцитах, способен восстанавливать глобальную систолическую и диастолическую функции миокарда у больных с постинфарктным кардиосклерозом.

3. Улучшение глобальной ДФ после лечения Т вызвано уменьшением общего количества ишемизированных сегментов, среди которых особое значение имеют сегменты с гибернирующим миокардом, наиболее чувствительным к метаболической терапии.

4. Больным с постинфарктным кардиосклерозом при выявлении систолической или диастолической дисфункции миокарда, и особенно, при наличии гибернирующего миокарда показана метаболическая терапия Т, наряду со стандартной терапией.

Апробация диссертационного материала Результаты работы внедрены в практику кардиоревматологическо-го отделения Ростовского государственного медицинского университета. Основные материалы диссертации доложены на заседаниях кафедры внутренних болезней №2, кафедры кардиологии и функциональной диагностики ФПК и 111111 РостГМУ. Материалы работы представлены на 55-й итоговой научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов Ростовского государственного медицинского университета, Ростов- на-Дону, 2001;2-ой Российской конференции ОССН «От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности», Москва, 2001 г; VII Международной конференции «Современное состояние методов неинва-зивной диагностики в медицине. Ангиодоп-2001», Сочи, 2001; Областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной кардиологии», Ростов-на-Дону, 2001; 2-ом Съезде кардиологов Юга России, Ростов-на-Дону, 2002; 56-й итоговой научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов Ростовского государственного медицинского университета, Ростов-на-Дону, 2002.

Объем и структура работы.

Диссертационное исследование изложено на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, списка литературы и условных сокращений. Структура исследования обусловлена поставленными задачами. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 15 рисунками. Список литературы содержит 165 источников, в том числе 113 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении обоснована актуальность исследования, сформулированы цели и задачи, показаны научная новизна и практическая значимость работы, представлены положения, выносимые на защиту.

В первой главе проведен анализ сведений о патогенезе, способах диагностики и лечения систолической и диастолической дисфункций ЛЖ у больных ИБС после перенесенного ИМ. Отдельно рассмотрены возможности медикаментозной коррекции диастолической дисфункции ЛЖ у больных ИБС. В результате анализа литературных данных по изучаемой проблеме была установлена необходимость расширения знаний о механизмах развития ишемии миокарда и дисфункции левого желудочка, что должно лечь в основу способов распознавания участков миокарда с обратимой и необратимой дисфункцией. Своевременное распознавание гибернирующего миокарда необходимо для решения вопроса о проведении процедур реваскуляризации миокарда, подбора оптимально-

го медикаментозного ведения пациентов до операции или в тех случаях, когда она по тем или иным соображениям невозможна.

Во второй главе изложены дизайн, клиническая характеристика больных, методы и организация проведения комплексного клинико-инструментального исследования. Определены этапы исследования и методические подходы к изучению проблемы. Описана характеристика объема исследования, методика сбора, обработки и анализа полученной информации.

В исследование было включено 32 больных мужского пола (средний возраст - 55,2+1,4 года). Критериями включения в исследование были наличие достоверного ИМ в анамнезе не ранее, чем за 2 месяца, а также глобальной ДЦФ ЛЖ. Пациенты имели длительный анамнез сердечно-сосудистой патологии: ИБС наблюдали 6,4±1,7 лет, длительность артериальной гипертензии была 11,4+2,9 лет. Все больные перенесли ИМ с Q-зубцом в среднем за 18,4±2,7 месяца до включения в исследование. У 16 больных (50,0%) ИМ имел переднюю локализацию, у 6 больных (18,8%) - заднюю локализацию и у 2 больных (6,3%) - боковую локализацию. У 8 больных (25,0%) последний ИМ был повторным.

На момент включения в исследование все больные имели стабильную стенокардию напряжения, которая у 13 больных (40,6%) соответствовала I ФК тяжести, у 12 больных (37,5%) - II ФК, у 7 больных (21,9%) - III ФК тяжести по классификации Канадского общества кардиологов. Артериальная гипертензия имела место у 15 больных (46,9%). У всех больных была установлена ХСН низкого функционального класса по классификации NYHA: у 15 больных (46,9%) - I ФК тяжести, 17 больных (53,1%) - II ФК тяжести.

Исходно всем больным проводили общеклинические исследования, запись ЭКГ в 12 стандартных отведениях, эхокардиографию, стресс-тест на тредмиле, стресс-эхокардиографию с добутамином, подбирали терапию ИБС и артериальной гипертензии, которая позволила максимально уменьшить клиническую симптоматику, стабилизировать цифры артериального давления. Все больные получали аспирин ежедневно в дозе 0,125 г в сутки. 30 больных (93,7%) получали бета-адреноблокаторы. У двух (6,2%) больных в терапии был использован антагонист кальция, а у 7 пациентов (21,8%) - статины. Наряду с этим, все больные получали ингибиторы АПФ, диуретики. Препараты, имеющие в качестве основного механизма действия влияние на метаболизм миокарда, кроме триметазидина, не использовались.

После выписки больные получали рекомендации не изменять подобранную схему базисной терапии. Комплайнс лечения и течение забо-

левания контролировали при ежемесячных визитах больных на амбулаторных приемах.

На втором этапе исследования больным назначали триметазидин (препарат «Предуктал» фирмы Servier) по схеме, использованной в международных контролируемых исследованиях TRIMPOL-II, TEMS, LIST, TACT, то есть по 0,02 г 3 раза в сутки после еды на протяжении 12 недель. По прошествии этого срока, больные второй раз проходили полное обследование.

Нагрузочный ЭКГ-тест проводили на тредмиле «Stress-Test ST-2001» (Нидерланды) с использованием модифицированного протокола Брюса (Mod. R.Bruce ). Эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование проводили на ультразвуковом сканере Aspen (Siemens-Acuson) датчиком 3,5 МГЦ с использованием одно-, двумерного, допплеровского и цветного допплеровского режимов. В одно- и двумерном режимах определяли индекс конечного диастолического диаметра (ИКДД, мм/м2) полости ЛЖ, диаметр левого предсердия (ЛП, мм), фракцию выброса (ФВ, %) по методу Симпсона, массу миокарда (ММ, г), толщину межжелудочковой перегородки (МЖП, мм) и задней стенки (ЗСЛЖ, мм) ЛЖ. Допплеро-метрические показатели определяли по общепринятым методикам с использованием режима импульсноволнового и непрерывного допплера. Для количественной оценки ДФ ЛЖ кроме показателей, рекомендованных Европейским Комитетом по номенклатуре и стандартизации (скорость раннего (Е) и позднего (А) диастолического наполнения, отношение E/A, время изоволюметрического расслабления ЛЖ (IVRT), время замедления волны Е (DT)), рассчитывали внутрижелудочковое снижение скорости митрального кровотока в раннюю диастолу (Е-Е3см/Е). С этой целью определение скорости Е проводили дважды, устанавливая контрольный объем на уровне створок митрального клапана и на 3 см апикальнее створок (Е3см). При оценке типа ремоделирования ЛЖ анализировали значения индекса массы миокарда (ИММ, г/м2) и относительной толщины стенок ЛЖ (2Т/ДД), показатели индекса сферичности (ИС) и величину миокардиального стресса (MC) ЛЖ в систолу и диастолу.

Стресс-эхокардиографию проводили после предварительной отмены за 24 часа антиангинальных препаратов. Перед исследованием и в конце каждой ступени регистрировали АД, частоту сокращений сердца и ЭКГ. Внутривенную инфузию добутамина проводили в кубитальную вену механическим дозатором ступенчато титрованием вверх в дозах 5,10,20,30,40 мкг/кг/мин по 5 мин на каждой ступени. Анализ движения стенок ЛЖ осуществляли в 8 сегментах с использованием общепринятой 4-х балльной системы оценки, где за 1 балл принимали нормокинез, за 2 балла - гипокинез, за 3 балла- акинез, и 4 балла - дискинез. Кроме того, определяли индекс нарушения сегментарной сократимости (ИНСС) -

отношение суммы баллов сократительной способности миокарда ЛЖ на общее количество сегментов. Четырех - и двухкамерные изображения в дальнейшем анализировали с использованием специальной компьютерной программы «Ultra Magic Promed". Систола и диастола ЛЖ автоматически синхронизировалась с ЭКГ. Для оценки региональной ДДФ тех же сегментов использовали метод импульсно-волновой тканевой доп-плерографии с определением региональных ранней и поздней диастоли-ческих пиковых скоростей «е» и «а». Признаками региональной ДДФ считали значение соотношения е/а<1.

В работе исследованные величины были представлены в виде: выборочное среднее значение ± стандартная ошибка средней величины. Достоверность различий средних величин независимых выборок оценивали с помощью параметрического критерия Стьюдента и непараметрических критериев Вилкоксона и Манна-Уитни в зависимости от типа распределения показателей. При проверке статистических гипотез нулевую гипотезу отбрасывали при уровне значимости менее 0,05. Все статистические процедуры проводили на PC IBM Intel Pentium IV с использованием пакета прикладных программ "Statistica 5.0".

В третьей главе проведена оценка толерантности к физической нагрузке и состояния глобальной систолической и диастолической функций ЛЖ у больных после перенесенного ИМ. Результаты проведенного исследования показали, что у пациентов в среднем ФК стенокардии составил 1,8±0,14. У всех больных нагрузочная ЭКГ-проба была положительной. Отклонение стандартизированных показателей нагрузочной ЭКГ-пробы у пациентов относительно нормы свидетельствовало о выраженных ишемических изменениях в миокарде. Так, степень депрессии ST на ЭКГ у больных варьировала в диапазоне от 1,3 мм до 3,5 мм, в среднем составив 2,56 ± 0,54 мм. Другие амплитудно-временные параметры нагрузочной ЭКГ-пробы позволили сделать вывод о среднем уровне толерантности к физической нагрузке у пациентов в исходном состоянии. При проведении тредмил-теста нарушения ритмической деятельности сердца наблюдали у 15 человек (46,9%), в преобладающем проценте случаев в виде экстрасистолии.

Сравнительный анализ показателей эхокардиографии нормальными значениями выявил умеренное увеличение толщины МЖП на 11,8%, значимое повышение ММ на 81,8%, а ИММ на 6,5%. Кроме того, у пациентов были отмечены высокие значения ИС в систолу и диастолу (близки к 1), выраженный по интенсивности показатель МС в систолу, наблюдаемые на фоне незначительного снижения показателей систолической функции ЛЖ. Так, ФВ была снижена на 23%,УИ - на 39%, а СИ - на 17,9%. Вышеуказанные изменения свидетельствовали о гипертро-

фии ЛЖ, развивающейся на фоне нарушенной сократительной функции ЛЖ и перегрузки его объемом (ИКСО ЛЖ превышал норму на 11,7%, а ИКДО ЛЖ незначительно превышал верхнюю границу нормы). При этом, у больных было отмечено увеличение линейных размеров левого предсердия относительно нормы на 16,6%. Поскольку 2Т/ДД была менее

0.45, то можно говорить об эксцентрическом типе гипертрофии ЛЖ. Высокие значения ИС в систолу и диастолу, выраженный показатель МС указывали на гемодинамически невыгодную сферичность ЛЖ и его объемную перегрузку.

При допплерометрическом исследовании трансмитрального потока крови у больных было установлено снижение соотношение Е/А менее

1, удлинение 1УЯТ ЛЖ более 80 мсек, снижение ОТ более 30%, что свидетельствовало о наличии глобальной ДДФ ЛЖ. Выявленная глобальная ДДФ ЛЖ присутствовала на всех этапах стресс-эхокардиографии, в наибольшей степени проявляясь на пиковой дозе добутамина.

В четвертой главе у больных после перенесенного ИМ была произведена оценка состояния региональной систолической и диастоличе-ской функций ЛЖ.

Исходно при проведении стресс-эхокардиографии из 496 исследованных сегментов на всех этапах нагрузки было выявлено 187 (37,5%) нормокинетичных участков, что свидетельствовало об отсутствии признаков ишемии в них. В 77 (15,7%) сегментах на всех этапах нагрузки имела место стойкая акинезия, что позволило расценивать их как рубцо-во—измененный миокард. В 232 (46,8%) сегментах были обнаружены признаки ишемии. Среди 232 гипокинетичных сегментов 68 (13,7% от общего количества исследованных сегментов) характеризовались стойкой гипокинезией до и во время всей нагрузки; 89 (18,0%) были с «двухфазным ответом», специфичным для гибернирующего миокарда; в 75 (15,1%) сегментах гипокинезия появлялась на пике нагрузке, что указывало на скрытую ишемию. ИНСС в покое до лечения составил в среднем по группе 1,78±0,06.

При оценке региональной Д ДФ ЛЖ было выявлено, что наибольшей степенью нарушения локального расслабления обладали сегменты с рубцово-измененным и гибернирующим миокардом.

Так, в сегментах с нормальной сократимостью на всех этапах стресс-эхокардиографии (неишемизированные сегменты) отмечено пропорциональное нагрузке увеличение скоростей е и а при отсутствии достоверной закономерности в динамике показателя е/а, служащего маркером нарушения региональной ДФ.

В сегментах с появлением гипокинезии на пиковой нагрузке (скрытая ишемия) показатели региональной ДФ до введения добутамина не отличались от показателей неишемизированных сегментов. Наруше-

ние региональной ДФ было выявлено на пиковой нагрузке, когда параллельно с появлением гипокинезии достоверно увеличивалась региональная поздне-диастолическая пиковая скорость с одновременным недостоверным снижением ранне-диастолической скорости и достоверным уменьшением соотношения е/а.

В сегментах с «двухфазным ответом» (гибернацией) ещё до введения добутамина имелось нарушение региональной ДФ, проявляющееся в снижении ранне-диастолической региональной пиковой скорости, увеличении региональной поздне-диастолической пиковой скорости и уменьшении соотношения е/а, с временным улучшением ДФ на малой дозе добутамина за счет увеличения ранне-диастолической региональной пиковой скорости и соотношения е/а и повторным ухудшением ДФ на пиковой дозе вследствие увеличения поздне-диастолической пиковой скорости, приводящего к снижению е/а.

В сегментах с гипо- или акинезией отмечалось стойкое нарушение региональной ДФ на всех этапах стресс-ЭхоКГ - снижение ранне-диастолической и увеличение поздне-диастолической региональной пиковой скорости и уменьшение соотношения е/а.

На следующем этапе исследования была изучена связь между количественными параметрами ишемии миокарда и показателями региональной систолической и диастолической функций сердца. С этой целью были исследованы корреляционные связи между временем до появления, степенью и продолжительностью депрессии ST и продолжительностью восстановительного периода по результатам тредмил теста с одной стороны, и показателями региональной систолической и диастолической функции ишемизированных сегментов - ИНСС, е/а, с другой стороны.

Сравнительный анализ корреляционных связей у больных после перенесенного ИМ выявил тесную взаимосвязь между этими параметрами, при этом наибольшая выраженность зависимости наблюдалась в гибернирующем миокарде.

Взаимосвязь между показателем е/а и характеристиками нагрузочной ЭКГ-пробы в гибернирующем миокарде имела большую выраженной на малой дозе добутамина, а в сегментах со скрытой ишемией - на пиковой дозе добутамина.

Для изучения связи между ФК ХСН у больных ИБС после перенесенного ИМ и показателями региональной систолической и диастолической функций применяли критерий х2 и множественный линейный регрессионный анализ. Больные изучаемой группы имели только I и II ФК ХСН, в связи с чем неблагоприятной тенденцией считалось наличие II ФК по сравнению с I ФК ХСН. Развитие II ФК ХСН зависело от количества акинетичных (х2 = 37,8; р<0,05) и гибернирующих (х2 = 41,2; р<0,05) сегментов, ИНСС (х2 = 30,7; р<0,05), величины е/а в акинетич-

ных (%2 = 49,2; р<0,05) и гибернирующих (%2 = 52,3; р<0,05) сегментах, а также от показателя е/а в сегментах со скрытой ишемией (х2 = 22,1; р<0,05). Вместе с тем, у больных изучаемой группы связь между повышением ФК ХСН с количеством нормокинетичных (х2 =2,3; р>0,05), ги-покинетичных С/2 = 3,6; р>0,05) сегментов, участков со скрытой ишемией (х2 = 4,1; р>0,05), максимальной дозой добутамина (х2 = 1,8; р>0,05) и временем инфузии при выполнении стресс-эхокардиографии (х2 = 2,4; р>0,05) отсутствовала. Кроме того, не установлена прогностическая значимость в повышении ФК ХСН для величины е/а в нормокинетичных (Х2 =1,3; р>0,05) и гипокинетичных (х2 = 4,7; р>0,05) сегментах.

Изучение прогностической значимости региональной ДДФ различных сегментов миокарда для развития глобальной ДДФ выявило, что наибольший вклад в развитие глобальной ДДФ вносит снижение е/а для акинетичных сегментов миокарда (х2 = 51,04; р<0,05), а также для сегментов с гибернацией (х2 = 48,5; р<0,05). Развитие глобальной ДДФ существенно не зависело от величины е/а для гипокинетичных (х2 = 3,54; р>0,05), нормокинетичных (х2 = 2,34; р>0,05) сегментов, а также сегментов со скрытой ишемией (х2 = 2,11; р>0,05).

Итак, при изучении региональной систолической и диастоличе-ской функций ЛЖ у больных ИБС с перенесенным ИМ было установлено, что нарушение расслабления сегментов с рубцово-измененным и ги-бернирующим миокардом находилось в тесной взаимосвязи с выраженностью ишемии миокарда, оцененной по результатам тредмил-теста, и имело значимое влияние на развитие глобальной ДФ и ХСН и повышение ФК ХСН. Проведение стресс-эхокардиографии с добутаминовой пробой и оценка региональной систолической и диастолической функций при условии применения в последующем многомерного статистического анализа является информативным методом для выявления независимых факторов риска развития нарушений глобальной функции сердца, ишемических изменений в миокарде и ХСН.

В пятой главе было изучено влияние триметазидина на систолическую и диастолическую дисфункцию ЛЖ у больных после перенесенного ИМ. В течение лечения триметазидином произошло процентное перераспределение ФК стенокардии в пределах группы, установленное по клиническим данным и показателям тредмил-теста. У 3 больных ФК стенокардии снизился с III до II, у 7 больных (21,9%) со II ФК до I. В целом, после применения триметазидина ФК стенокардии снизился с 1,8±0,14 до 1,5010,013 (р<0,05).

После лечения триметазидином у 29 больных (90,6%) нагрузочная ЭКГ-проба оставалась положительной, появились пациенты с отрицательной нагрузочной пробой - у 3 (9,4%) и снизился процент больных,

прекративших выполнение физической нагрузки при тредмил-тесте из-за приступа стенокардии.

Параметры нагрузочного ЭКГ-теста у пациентов до и после лечения триметазидином отражены в таблице 1. В результате применения триметазидина у больных произошло значимое снижение степени депрессии БТ на ЭКГ и удлинение времени до появления депрессии БТ на ЭКГ. Все показатели, характеризующие толерантность к физической нагрузке после фармакологического воздействия значимо изменились: увеличилась общая продолжительность нагрузки (р<0,05), повысился объем внешней выполненной работы (р<0,05) и уменьшилась продолжительность восстановительного периода (р<0,05). Таким образом, у больных с перенесенным ИМ после 3-х месячного приема триметазидина имелось достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке и, соответственно, уменьшение ФК стенокардии.

Динамика морфофункциональных показателей ЛЖ до и через 3 месяца от начала терапии триметазидином отражена в табл.2. Под влиянием лечения размеры ЛП, ИКДД, ЗСЛЖ и МЖП достоверно не изменились, уменьшение ММ ЛЖ носило характер тенденции. Среднее значение ФВ исходно было снижено, после курса приема триметазидина наблюдалось её увеличение на 17,4% (р<0,05). Кроме того, у больных после терапии триметазидином уменьшилась сферичность ЛЖ в систолу и диастолу и уменьшился показатель МС, что свидетельствовало о приобретении более выгодной цилиндрической формы ЛЖ. Таким образом, несмотря на короткую продолжительность курса, лечение триметазидином у больных с перенесенным ИМ привело к улучшению глобальной систолической функции, сопровождалось тенденцией к снижению ММ ЛЖ и препятствовало патологическому ремоделированию сердца.

Таблица 1.

Влияние триметазидина на показатели нагрузочной ЭКГ-пробы на тредмиле

Показатели тредмил теста До лечения (п=32) После лечения (п=32)

Общая продолжительность нагрузки, сек 672,1±14,2 750,6±18,3*

Объем внешней выполненной работы, МЕТ 8,39 ± 0,065 9,43±0,082*

Степень депрессии БТ на ЭКГ, мм 2,56 ±0,054 1,71 ±0,021*

Время до появления депрессии БТ на ЭКГ, сек 667,9±15,2 748,0±18,0*

Продолжительность депрессии БТ на ЭКГ, сек 1,48 + 0,63 1,30±0,28

Продолжительность восстановительного периода, сек 2,5 ±0,12 1,3±0,04*

Максимальное значение ЧСС, в мин 123,2+2,4 119,6±1,8

Максимальное систолическое артериальное давление, мм рт.ст. 158,7±2,9 146,7+2,1 *

Максимальное диастолическое артериальное давление, мм рт.ст. 100,2+1,9 98,5±1,3

Отношение двойного произведения на наибольшей ступени нагрузки к двойному произведению до нагрузки. 1,4 ±0,02 1,1 ±0,03

Примечание: * - достоверные различия между значениями показателей до и после лечения триметазидином при р<0,05.

Таблица 2.

Влияние триметазидина на морфофункциональные показатели ЛЖ.

Показатели До лечения (п=32) После лечения (п=32)

Moi ?фометрия

КДР, мм 56,0±2,5 5 5,3 ±2,3

ИКДЦ, мм/м2 28,1±1,5 27,4±1,3

ИКДО, мл/м2 63,5±1,7 65,4±1,4

ИКСО, мл/м2 39,1±2,1 37,6±1,9

МЖП, мм 12,3±0,3 11,1±0,9

ЗСЛЖ, мм 10,3±0,3 10,2±0,9

2Т/ДД 0,40±0,002 0,41 ±0,005

ММ, г 272,7+15,5 255,0±23,7

ИММ, г/м2 136,3+0,4 127,9±1,1

ЛП, мм 40,8±0,9 40,2±1,6

ИСс 0,77±0,0003 0,53+0,0001

ИС d 0,78±0,0006 0,62±0,00

МС с, г/см2 92,3±2,1 81,2±1,9

Систолическая функция

ФВ, % 38,5±1,4 45,2±1,4*

УИ, мл/м2 24,4+1,2 27,8±1,4

СИ,л/мин/м2 1,97±0,005 2,0±0,003

Примечание: * - достоверные различил между значениями показателей до и после лечёния триметазидином при р<0,05

Результаты влияния триметазидина на региональную сократимость ЛЖ, полученные после анализа стресс-эхокардиографии, пред-ставлеы в таблице 3. После курса лечения триметазидином увеличилось количество нормокинетичных сегментов на 23,0%, количество акине-тичных сегментов осталось неизменным и на 24,1% уменьшилось количество сегментов с гипокинезией, в основном, за счет сегментов с ги-бернацией (на 48,3%) при недостоверном уменьшении количества сегментов со скрытой ишемией. О повышении толерантности к фармакологической нагрузке свидетельствовало также увеличение продолжительности инфузии и дозы введенного добутамина. На фоне терапии ИНСС в покое недостоверно снизился до 1,66±0,06. Таким образом, лечение триметазидином способствовало достоверному улучшению как глобальной, так и региональной систолической функции миокарда ЛЖ.

Таблица 3.

Результаты влияния триметазидина на региональную систолическую функцию ЛЖ.

Функциональное состояние сегмента (п = 496) Количество сегментов

До лечения После лечения

Нормокинезия на всех этапах нагрузки Акинезия на всех этапах нагрузки (руб-цовый миокард) Гипокинезия (всего) на всех этапах нагрузки с временным восстановлением сократимости на малой дозе (гибернация) появлением на пиковой дозе (скрытая ишемия) 187 (37,7%) 77(15,5%) 232 (46,8%) 68 (13,7%) 89 (18,0%) 75 (15,1%) 243 (49,0%)* 77 (15,5%) 176 (35,5%)* 66 (13,3%) 46 (9,3%)* 64(12,9%)

Максимальная доза добутамина, мкг/кг/мин 26,0±2,08 36,6±2,33**

Время инфузии, мин. 19,0911,12 24,1411,49*

ИНСС до нагрузки, баллы 1,78±0,06 1,6610,06

Примечание: * - достоверные различия между значениями показателей до и после лечения триметазидином при р<0,05; ** - достоверные различия между значениями показателей до и после лечения триметазидином при р<0,01.

Изучение влияния лечения триметазидином на показатели глобальной ДФ ЛЖ выявило следующие закономерности. После курса три-метазидина достоверное улучшение глобальной ДФ отмечено только в состоянии покоя (Е/А-0,88±0,03 и 0,98±0,02 соответственно, р<0,05; Е-Е3см/Е - 37,8±2,8 и 24,0±1,4 соответственно, р<0,01). На малой и пиковой дозах добутамина улучшение глобальной ДД по динамике показателя E/A носило характер тенденции, а по снижению показателя Е-Езсм/Е было достоверным на малых нагрузках. Состояние глобальной ДФ ЛЖ, помимо других факторов, зависело от региональной ДФ отдельных сегментов, находящихся в состоянии той или иной степени выраженности ишемии, а улучшение глобальной ДФ, видимо, вызвано уменьшением количества ишемизированных сегментов. Результаты исследования региональной ДФ сегментов, степень ишемической систолической дисфункции которых была предварительно определена при стресс-эхокардиографии, представлены в таблице 4. Данные в этой таблице отражают динамику показателя е/а при двух исследованиях, выполненных до и после лечения триметазидином. При этом сравнивались сегменты идентичные не по локализации, а по характеру кинетической реакции на нагрузку, и следовательно, по степени выраженности ишемии.

Таблица 4.

Динамика региональной ДФ сегментов с различной степенью ишемической систолической дисфункции по показателю е/а.

Сегменты, п = 496 До нагрузки На малой дозе добутамина На пиковой дозе добутамина

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

Нормокинезия 0,93±0,06 п = 187 0,96*0,08 п = 243 0,90±0,10 0,89*0,09 0,86±0,12 0,87*0,11

Гипокинезия на всех этапах нагрузки 0,70±0,07 п =68 0,73±0,05 п = 66 0,69*0,04 0,76±0,08 0,70*0,06 0,71*0,08

Гипокинезия на пиковой дозе 0,94±0,06 п = 75 0,93*0,07 п = 64 0,91*0,06 0,92*0,07 0,76iftft4* 0,75*0,9*

С временным востановлением сократимости на малой дозе (ги-бернация) 0,63±0,03 п = 89 0,67*0,03 п - 46 одаиук* одащоб* 0,67*0,07 0,68*0,06

Акинезия 0,65±0,05 п = 77 0,66*0,04 п = 77 0,68*0,03 0,67*0,07 0,60*0,05 0,63±0,08

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с соответствующим показателем до нагрузки

У больных наблюдаемой группы состояние региональной ДФ сегментов с ишемией и гибернацией на всех этапах стресс-ЭхоКГ было таким же, как и до лечения.

Итак, улучшение глобальной ДФ после лечения триметазидином было вызвано уменьшением общего количества ишемизированных сегментов, среди которых наибольшее значение для восстановления ДФ в покое имели сегменты с гибернирующим миокардом, численно сократившихся с 61 до 46%. Гибернирующий миокард наиболее чувствителен к метаболической терапии и его наличие после перенесенного ИМ является предиктором эффективности медикаментозной терапии ДДФ ЛЖ. Результаты нашего исследования подтверждают, что восстановление функции гибернирующего миокарда может происходить не только после реваскуляризации, но и под влиянием медикаментозной терапии, в частности, триметазидином.

Выводы

1. На основании корреляционно-регрессионного анализа доказано, что важнейшим фактором, определяющим состояние глобальной диа-столической функции ЛЖ является распространенность и выраженность ишемии.

2. Стресс-эхокардиография с добутамином с оценкой кинетической реакции различных сегментов ЛЖ на нагрузку и особенностей их региональной ДФ относится к информативным методам ранней диагностики диастолической и систолической дисфункции ЛЖ у больных ИБС после перенесенного ИМ.

3. У больных ИБС после перенесенного ИМ наибольший вклад в формирование глобальной ДДФ ЛЖ вносят сегменты с акинетичным и гибернирующим миокардом, обладающие наибольшей степенью регионарной ДДФ.

4. Триметазидин, воздействуя на энергетические процессы в кардио-миоцитах, способен повышать толерантность к физической нагрузке и восстанавливать глобальную систолическую и диастолическую функции ЛЖ у больных с ИБС после перенесенного ИМ.

5. Улучшение функционального состояния ЛЖ после лечения триметазидином вызвано уменьшением общего количества ишемизированных сегментов, среди которых наибольшее значение для восстановления ДФ в покое имеют сегменты с гибернирующим миокардом, наиболее чувствительным к метаболической терапии.

6. При отсутствии возможностей выполнения хирургической рева-скуляризации больным с ИБС после перенесенного ИМ и наличием систолической или диастолической дисфункции ЛЖ и, особенно, наличием гибернирующего миокарда, показана терапия триметазидином, наряду с препаратами, влияющими на гемодинамические показатели.

Практические рекомендации

1. Метаболическая терапия Т является эффективным методом лечения систолической и диастолической дисфункции ЛЖ и может быть рекомендована больным с ИБС после перенесенного ИМ, особенно, при наличии гибернирующего миокарда.

2. Стресс-эхокардиография с добутамином в сочетании с тканевой допплерэхокардиографией является высокоинформативным методом оценки функционального состояния сегментов ЛЖ и рекомендуется для ранней диагностики диастолической и систолической дисфункции ЛЖ у больных ИБС после перенесенного ИМ и определения показаний к назначению метаболической терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.Кастанаян A.A., Неласов Н.Ю., Ерошенко О.Л., Казарян Н.Б. Оценка раздельного вклада рубцово - измененного и ишемизированного миокарда в патогенез диастолической дисфункции левого желудочка // Тезисы Ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «От артериальной гипертензии к сердечной недостаточности», М., 2001, С.30.

2. Кастанаян A.A., Неласов Н.Ю., Ерошенко О.Л., Казарян Н.Б. Оценка глобальной и регионарной сократимости у больных, страдающих ИБС, по данным фармакологической стресс-ЭХО КГ // Доклады и тезисы областной научно - практической конференции «Актуальные вопросы современной кардиологии», Ростов - на - Дону,2001, С.47.

3.Первый опыт использования трансмитрального кровотока для определения диастолической дисфункции // 55-я итоговая научная конференция студентов молодых ученых и специалистов, Ростов - на - Дону, 2001, С.116.

4. Ерошенко О.Л., Казарян Н.Б. Исследование диастолической функции левого желудочка во время стресс-эхокардиографии // Тезисы докладов 8-й международной конференции «Современное состояние методов не-

инвазивной диагностики в медицине», «АНГИОДОП - 2001», Сочи, 2001, С.69-70.

5. Кастанаян А.А., Неласов Н.Ю.Ю Ерошенко O.JL, Казарян Н.Б., Дро-ботя Н.В. Влияние 3-КАТ ингибитора триметазидина на показатели глобальной и региональной систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка у больных с сочетанным постинфарктным ише-мическим синдромом // Кардиология, том 43, №9,2003, С.21-27.

6. A. Kastanajan, N.Nelasov, N Drobotia, О. Eroshenko and N.Kazarian. The Effects of Partial Fat Acid Inhibitor Trimetazidine on Global and Regional Diastolic Left Ventricle Function in Patients with Hibernating Myocardium // Proceedings of the 5 International Congress on Coronary Artery Disease, Florence (Italy), 2003, P.441-444.

Принятые сокращения

АД - артериальное давление

ДДФ - диастолическая дисфункция

ДФ - диастолическая функция

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИНСС - индекс нарушения стенки в систолы

ЛЖ - левый желудочек

ЛН - левое предсердие

МЖП - межжелудочковая перегородка

ММ - масса миокарда

СК - стенокардия

Т - триметазидин

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЭКГ - электрокардиограмма

Эхо - КГ -эхокардиография

ИКДС - индекс конечного диастолического диаметра

ИММ - индекс массы миокарда

УО - ударный обьем

ИС - индекс сферичности

МС - миокардиальный стресс

LIST - Limitation of Size by Trimetazidine

TACT - Trimetazidine in patients with effort Angina in Combination with existing Therapy

TEMS - Trimetazidine European Multicenter Study TRIMPOL 2 - Trimetazidine in POLand

ТРИУМФ - ТРИметазидин в лечении больных стабильной стенокардией: Уникальная Метаболическая эффективность

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 292 . Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПЖЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 47-34-88

1 к

I

I

»19 155

РНБ Русский фонд \

и

2005-4 14164