Длительное применение 'бета'-адреноблокатора карведилола у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью

Заикин, Сергей Юрьевич

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Длительное применение 'бета'-адреноблокатора карведилола у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Заикин, Сергей Юрьевич Москва 2002 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Длительное применение 'бета'-адреноблокатора карведилола у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью

ЗАИКИН Сергей Юр|

На правах рукописи

РГБ ОД 1 1 !/,ЛР 2002

ДЛИТЕЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ [3-АДРЕНОБЛОК<рТОРА

КАРВЕДИЛОЛА У БОЛЬНЫХ С ТЯЖЕЛОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.00.06. - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2002

Работа выполнена на кафедре кардиологии и общей терапии Учебно-научного центра Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки РФ, профессор Б.А. Сидоренко

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Л.А. Алексеева

доктор медицинских наук, профессор С.Н. Терещенко

Ведущая организация: Российский Государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится «....» ............ 2002 г. в 14 часов на

заседании диссертационного совета (Д 121.001.01) в Учебно-научном центре Медицинского центра Управления делами Президента РФ по адресу: 103875, Москва, Воздвиженка, 6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учебно-научного центра Медицинского центра Управления делами Президента РФ.

Автореферат разослан января 2002 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Н.К. Розова

з, /. • ■- - ") О

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Первые попытки использования ß-адреноблокаторов для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) начались более 25 лет назад (F.Waagstein et al., 1975; Н.М. Мухарлямов, 1978). Предпосылками к их использованию стали данные о том, что прогноз больных с ХСН во многом определяется степенью нейрогуморальной активации, прежде всего симпатической нервной системы (J.N. Cohn et al., 1984). Повышение уровня норадреналина у больных с ХСН происходит пропорционально увеличению тяжести заболевания и сопровождается более высокой смертностью (N. Sharpe et al., 1988; Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев, 1995). Благодаря проведению больших многоцентровых контролируемых исследований, в которых участвовало более 10000 больных, к настоящему моменту получены убедительные результаты о возможности эффективного и безопасного применения различных ß-адреноблокаторов в лечении ХСН П-Ш функционального класса (ФК) {US Carvedilol Programme, MER1T-HF, CIB1S-I1, BEST).

Однако до сих пор не удавалось получить бесспорных доказательств эффективности и безопасности какого-либо из ß-адреноблокаторов у самой тяжелой категории больных с ХСН IV ФК, так как доля таких больных даже в самых крупных из проводившихся ранее исследований оказалась недостаточной для получения статистически достоверных результатов.

Цель исследования

Изучить клиническую эффективность, переносимость и безопасность неселективного ß-адреноблокатора с вазодилатирующими свойствами карведилола при длительном применении у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, а также его влияние на течение и исходы заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить переносимость карведилола в период титрования и поддерживающей терапии у больных с ХСНIV ФК по NYHA.

2. Оценить клиническую эффективность карведилола по сравнению с плацебо на фоне базисной терапии у больных с ХСН IV ФК.

3. Оценить влияние длительной терапии карведилолом на системную гемодинамику, сократительную функцию левого желудочка и электрическую активность сердца.

4. С помощью лабораторных данных оценить влияние терапии карведилолом на функцию почек, печени, электролитный баланс и метаболизм глюкозы.

5. Определить частоту серьезных побочных эффектов терапии карведилолом по сравнению с плацебо у больных с тяжелой ХСН.

6. Оценить влияние длительной терапии карведилолом на течение и исходы заболевания у больных с тяжелой ХСН.

7. Сопоставить собственные данные (фрагмент многоцентрового исследования) с общими результатами международного многоцентрового исследования Carvedilol Prospective randomized Cumulative Survival Trial {COPERNICUS).

Научная новизна

Впервые в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании изучена эффективность и безопасность длительной терапии неселективным ß-адреноблокатором с вазодилатирующими свойствами карведилолом у больных с тяжелой ХСН, обусловленной выраженной систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 25 %). Показано, что добавление карведилола к стандартной терапии ХСН у больных IV ФК по NYNA, не влияя на общее число смертельных исходов, приводит к снижению доли смертей в результате сердечно-сосудистых причин на 25% за счет уменьшения случаев внезапной смерти на 33% и смерти в результате прогрессирования ХСН, а также снижает риск госпитализации на 57%, в основном, за счет уменьшения числа госпитализаций из-за

декомпенсации ХСН на 66%. Вероятность общего неблагоприятного исхода снизилась с 60% в группе контроля до 37% у больных, получавших карведилол, то есть на 38%.

Установлено, что карведилол при длительном применении достоверно улучшает показатели сократительной функции левого желудочка.

Отмечена хорошая переносимость карведилола как на этапе титрования дозы, так и в период поддерживающей терапии.

Исследование COPERNICUS, в котором мы принимали участие, показало, что карведилол является Р-адреноблокатором, добавление которого к базисной терапии достоверно улучшает выживаемость больных с тяжелой ХСН, снижая общую смертность на 35% (р=0,00013).

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой клинической эффективности и хорошей переносимости неселективного Р-адреноблокатора с вазодилатирующими свойствами карведилола у больных с тяжелой ХСН. Добавление карведилола в индивидуально подобранных дозах к базисной терапии больных с ХСН IV ФК приводит к снижению числа случаев сердечно-сосудистой смерти и общего числа госпитализаций (а по данным исследования COPERNICUS снижает общую смертность). В период лечения карведилолом уменьшается выраженность систолической дисфункции левого желудочка, не возникает каких-либо неблагоприятных сдвигов со стороны клинических и биохимических анализов крови, а частота побочных эффектов в группе лечения карведилолом меньше, чем у больных получающих плацебо.

Внедрение в практику

Рекомендации по применению карведилола у больных с тяжелой ХСН используются в клинической практике кардиологов и терапевтов Центральной клинической больницы МЦ УД Президента РФ.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на совместном заседании кафедры кардиологии и общей терапии Учебно-научного центра и врачей Центральной

клинической больницы Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации 24 декабря 2001 г.

Публикации.

По теме диссертации опубликованы 2 работы и 2 приняты к печати.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложение собственных результатов, изложение результатов исследования COPERNICUS, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы. Библиография включает в себя 222 отечественных и зарубежных источника. Диссертация содержит 28 таблиц и 9 рисунков.

Содержание работы Материалы и методы исследования

Настоящая работа проводилась в рамках многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования COPERNICUS, целью которого было изучить влияние неселективного Р-адреноблокатора карведилола на прогноз жизни и течение заболевания у пациентов с ХСНIV ФК (по NYHA).

Критерии отбора больных в исследование

В исследование включались мужчины и женщины старше 18 лет, страдающие ХСН IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ < 25 %. Течение ХСН должно было быть стабильным перед рандомизацией, что определялось по следующим критериям: отсутствие госпитализации по любому поводу на протяжении двух недель до рандомизации; отсутствие внутривенных вливаний на протяжении двух недель до рандомизации; изменения веса тела < 2,5 кг в течение двух недель рандомизации; креатинин сыворотки < 250 ммоль/л при рандомизации; отсутствие изменений в дозе препаратов, принимаемых внутрь по поводу ХСН на протяжении одной недели рандомизации; отсутствие влажных хрипов в легких, асцита и периферических (кроме минимальных) отеков при

рандомизации. В базисную терапию ХСН должны были входить диуретики и . ингибиторы ЛПФ (или блокаторы АТ,-рецепторов), терапия которыми проводилась не менее 2 месяцев до включения в исследование. Пациенты могли дополнительно получать препараты дигиталиса, гидралазин, нитраты ■ или амиодарон, но лечение ими должно было быть начато или прекращено в пределах двух месяцев до включения в исследование.

В исследование не включались больные, имеющие потенциально обратимые формы кзрдиомнопатнн (активный миокардит, токсическая, эндокринная кардиомиопатия и др.), пациенты, с предшествующим или планируемым в течение 12 месяцев хирургическим вмешательством на сердце, а также перенесшие инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию в предшествующие исследованию 2 месяца. В исследование также не включались лица, имеющие синдром слабости синусового узла или нарушения атриовеитрикулярной проводимости более, чем 1 степени, без функционирующего ЭКС, а также заболевания, являющиеся противопоказанием к назначению (3-адреноблокаторов или имеющие плохой прогноз жизни, включая злокачественные новообразования.

Общая характеристика обследованных больных

Первичное обследование прошли 96 больных. После тщательного отбора в исследование был включен 51 больной (41 мужчина и 10 женщин) в возрасте от 35 до 86 лет (в среднем 62 года), с компенсированной ХСН, соответствующей IV ФК по ЫУНА, и ФВ ЛЖ < 25 %. Общая характеристика больных, включенных а исследование, представлена в таблице ].

У 45 из 51 больного причиной ХСН была ИБС, в том числе 44 пациента имели документированный инфаркт миокарда в анамнезе, в том числе 7 больных перенесли повторные инфаркты миокарда. У 6 больных была дилатационная кардиомиопатия (ДКМП).

Таблица I

Характеристика больных, включенных в исследование

Показатели п= 51 %

Возраст, годы 62,5+12

мужчины 41 80

женщины • 10 20 .

ИБС 45 88

ДКМП 6 12

Длительность ХСН, мес 28 ±24

ФВ ЛЖ, % 21,8 ± 1,8

Базисная терапия

Ингибиторы АПФ 43 84

Лозартан 8 16

Диуретики 51 100

Дигоксин 13 26

Спиронолактон 11 22

Амиодарон 6 12

Аспирин 41 80

Нитраты 43 84

Сопутствующие заболевания распределились следующим образом постоянная форма мерцательной аритмии на момент включения в исследованж была у четырех больных, гипертоническая болезнь у 13, сахарный диабет у 5 хронический бронхит у 6, язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстно? кишки у 9 человек. Трое наблюдаемых больных в анамнезе имели ОНМК Продолжительность ХСН составила от 3 до 98 месяцев (в среднем 28 месяцев) Исходная ФВ ЛЖ составила в среднем 21,8%.

Все больные, не менее двух месяцев до включения в исследование получали терапию ингибиторами АПФ (84%) или блокаторами АТГ рецепторо!

(16%) и диуретиками. Сердечные гликозиды принимали 26%, нитраты - 84%, аспирин - 80%, амиодарон - 12% больных.

Характеристика основной и контрольной (плацебо) групп.

Больные рандомизировались на основную (карведилол) и контрольную (плацебо) группы двойным слепым методом, то есть ни исследователь, ни больной не знали о том, к какой группе относится пациент. По характеру терапии больные по существу не различались, за исключением наличия или отсутствия карведилола. Важнейшие клинико-инструментальные данные обеих групп приведены в таблице 2.

Таблица 2

Характеристика больных основной н контрольной групп

Критерии Карведилол, п=25 Плацебо, п=26

Возраст, годы 62,5 ± 12 63 ± 11

Мужчины 20 (80%) 21(80%)

же 22 (88%) 23 (88%)

ДКМП 3 (12%) 3 (12%)

Длительность ХСН, мес. 26 ±21 30 ±27

ФВ ЛЖ, % 21,44 ±2 22,2 ± 1,8

Обе группы существенно не различались по таким основным показателям как пол, возраст, продолжительность заболевания, этиология ХСН и степень снижения насосной функции сердца.

Протокол исследования предусматривал три последовательные стадии наблюдения: период скрининга и рандомизации, период титрования дозы и период поддерживающей терапии. Средняя продолжительность наблюдения составила 17 месяцев.

Подбор дозы препарата начинался с оценки эффекта первой дозы. При этом начальная доза препарата составляла 3,125 мг или соответствующее количество плацебо. До и через 2 часа после назначения препарата (или плацебо) оценивалось общее состояние больного, ЧСС, уровень САД и ДАД.

После оценки эффекта первой дозы проводилось ступенчатое титрование дозы препарата (карведилола или плацебо): 6,25 мг, 12,5 мг, 25 мг и 50 мг в сутки каждые две недели при условии хорошей переносимости дозы. Если пациент был недостаточно толерантен к препарату на протяжении периода повышения дозы, период подбора удлиняли для достижения максимально планируемой дозы испытываемого препарата.

В периоде поддерживающей терапии очередные визиты проводились с интервалом 8 недель. Оценивалось клиническое состояние, динамика функционального класса ХСН, изменение показателей системной и внутрисердечной гемодинамики, а также параметры ЭКГ и лабораторные показатели. На протяжении всего периода наблюдения оценивалось возникновение серьезных побочных эффектов и основные исходы у больных с тяжелой ХСН.

В соответствии с целями исследования, помимо общеклинического обследования, всем пациентам до начала и в конце лечения проводилась регистрация ЭКГ, Эхо-КГ ( с оценкой конечного диастолического объема (КДО), конечного систолического объема (КСО) и ФВ ЛЖ) и лабораторные тесты (гемоглобин, тромбоциты, натрий и калий плазмы, креатинин, глюкоза, у-ГТ, билирубин, АСТ и АЛТ).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью методов вариационной статистики с использованием пакетов стандартных статистических программ Microsoft Excel 97. Определялось среднее значение (М), стандартное отклонение (о), а также ошибка среднего значения (m). Достоверность различий оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента для средних значений независимых рядов измерений двух малых выборок. Достоверными считали различия при р<0,05. Результаты представлены в виде M ± а.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты подбора дозы препарата. Подбор дозы препарата начинался с оценки эффекта первой дозы, при этом начальная доза препарата составляла 3,125 мг или соответствующее количество плацебо. Динамика клинико-инструментальных данных под влиянием первой дозы плацебо и карведилола представлена в таблице 3.

Таблица 3

Динамика ЧСС и АД через два часа после приема первой дозы препарата

Плацебо Карведилол

Параметр До теста Через 2 часа 1а % Р До теста Через 2 часа 4-Д% Р

САД, 129 ± 15 124113 3,9 >0,05 121 ± 15 115 ± 16 5 <0,01

мм рт.ст.

ДАД, 80,4 + 7 77 + 7 4,2 >0,05 79 ±8 75,3 ± 9 5 <0,01

мм рт.ст.

ЧСС, уд/мин 81,6 ±12 78+11 4,4 >0,05 82,4 ±10 76,8+10 7 <0,01

В контрольной группе после приема первой дозы плацебо через 2 часа ЧСС уменьшилась в среднем с 82,4 до 76,8 уд. в мин (на 4,4 %), САД уменьшилось на 3,8 %, а ДАД - на 4.2 %. При этом лишь изменение ЧСС было статистически достоверно (р< 0,05), что. вероятно, связано с влиянием дополнительных факторов.

В основной группе после приема карведилола в дозе 3,125 мг через два часа было отмечено достоверное урежение ЧСС в среднем с 82,4 до 76,8 уд/мин или на 6,8 % и снижение уровня САД в среднем со 121 до 115 мм рт.ст. (на 5%). Среднее значение ДАД также уменьшилось на 5%. Все параметры изменились высоко достоверно (р< 0,01).

Чтобы исключить влияние дополнительных (неучтенных) факторов на величину ЧСС, мы провели статистический анализ полученных изменений в

обеих группах. Урежение ЧСС в основной группе оказалось высоко достоверным при сравнении с группой плацебо, что отражает эффект длительной терапии карведилолом на этот показатель.

По нашим данным ни в одном случае не было зарегистрировано ухудшения общего состояния, снижения САД ниже 90 мм.рт.ст., брадикардии менее 50 уд. в мин., которые могли бы потребовать отмены препарата. Все больные смогли продолжить участие в исследовании, то есть начать титрование лекарственного препарата (или плацебо).

Период титрования для большинства больных продолжался 8 недель.

В контрольной группе у большинства больных (88%) удалось выйти на максимальную титруемую дозу (рис. 1). Титрование было приостановлено на 33-й дозе плацебо у 3-х больных. Из них одна больная в течение 2-х недель принимала 4-ю дозу плацебо, однако, в последующем доза была уменьшена до 3-й из-за ухудшения ХСН. У второго больного титрация также была приостановлена из-за ухудшения течения ХСН и АУ-блокады 1-й степени. Однако в последующем (в процессе поддерживающей терапии) доза плацебо была увеличена до 4-й ступени. У третьего больного с исходно низким АД назначение 4-й дозы плацебо сопровождалось еще большим снижением АД, в связи с чем больной продолжил исследование на дозе 3.

Один больной отказался от дальнейшего участия в исследовании из-за побочных явлений (слабость, сонливость, снижение АД, частый жидкий стул на фоне приема первой дозы плацебо). После прекращения приема плацебо все вышеуказанные явления прекратились.

Пплацебо Окарведилол Рисунок 1. Распределение больных по переносимости доз карведилола или плацебо к концу периода титрования (%)

В основной группе успешно завершили процесс титрования 22 из 25 больных. Суточная доза карведилола составила 6,25 мг у двух больных (9 %), 25 мг - у трех больных (14 %), 50 мг - у 17 больных (77 %)(см.рис.1). Соответственно, у больных, завершивших процесс титрования, целевая доза карведилола 50 мг в сутки достигнута у 77%. Средняя доза карведилола составила 43,2 мг в сутки. Причины прекращения дальнейшего титрования дозы карведилола у больных были различными.

У одной больной титрование препарата было остановлено на дозе 6,25 мг из-за декомпенсации ХСН и снижения АД при увеличении дозы карведилола. У другого больного отмечены явления бронхоспазма, проявляющегося сухим кашлем, при назначении карведилола в дозе 12,5 мг в сутки. Эти явления полностью исчезли при возврате на прием карведилола в дозе 6,25 мг. Оба больных продолжили и завершили исследование на дозе карведилола 6,25 мг в сутки. У двух больных при назначении карведилола в дозе 50 мг в сутки

отмечено значительное снижение ЛД и ЧСС, сопровождающееся головокружением, слабостью, из-за чего титрование было приостановлено. В последующем у одного из больных доза была увеличена до 50 мг в сутки, а другой больной принимал 25 мг карведилола в сутки до завершения исследования. У третьего больного на суточной дозе карведилола 12,5 мг развился ишемический инсульт. После выписки из стационара состояние больного нормализовалось, гемодинамические параметры были стабильными, что позволило увеличить дозу карведилола до 25 мг в сутки. Двое больных основной группы умерли в титрационном периоде. Обе смерти были внезапными через 2 и 10 дней после назначения первой дозы карведилола (6,25 мг). Еще один больной через две недели после назначения первой дозы препарата (переносимость была хорошей) был госпитализирован в отделение кардиореанимации с диагнозом: ИБС. Повторный мелкоочаговый инфаркт миокарда. Пароксизм мерцательной аритмии. Перерыв в приеме препарата составил две недели. Неоднократное повторное назначение препарата приводило к снижению АД, сопровождающемуся слабостью, головокружением, в связи с чем от дальнейших попыток назначения препарата решено отказаться. Больной выбыл из исследования.

Таким образом, у подавляющего большинства больных прием плацебо не вызывал каких-либо нежелательных эффектов, на что указывает хорошая переносимость всех доз, включая самые высокие. Что касается больных, получавших карведилол, то у них, несмотря на достижение в большинстве случаев целевой дозы карведилола, на этапе титрования отмечены случаи внезапной смерти при приёме малых доз карведилола. В связи с чем больные с ХСН IV ФК в начале терапии карведилолом должны быть под тщательным врачебным контролем.

Эффективность и переносимость длительной терапии карведилолом

Настоящий раздел содержит сведения об эффектах карведилола по сравнению с плацебо при длительной терапии у больных с тяжелой ХСН. Оценивалось клиническое состояние, динамика функциональнго класса ХСН, изменение показателей системной и внутрисердечной гемодинамики, лабораторные показатели, а также серьезные побочные эффекты и основные исходы у больных с тяжелой ХСН. Общая длительность наблюдения больных в нашем исследовании в среднем составила 17 месяцев, длительность периода поддерживающей терапии 15 месяцев.

Все больные контрольной и основной группы показали хорошую переносимость индивидуально подобранных доз препаратов, ни в одном случае не отмечено побочных эффектов, требовавших прекращения терапии исследуемым препаратом. При этом у одного больного основной группы в периоде поддерживающей терапии удалось даже увеличить индивидуально подобранную в период титрования дозу карведилола.

Динамика клинического состояния больных и ФК ХСН в группах сравнения. На протяжении всего исследования проводилось динамическое наблюдение за клиническим состоянием больных. На каждом визите оценивались основные признаки ХСН (наличие периферических отеков, застойных хрипов в легких, асцита), с помощью опросника фиксировалась общая оценка состояния (по самооценке больного), а в конце исследования врачем оценивался ФК ХСН (по ЫУНА).

Перед включением в исследование все больные были клинически стабильны, то есть у них не было периферических отеков, застойных хрипов в легких и асцита. К концу исследования в контрольной группе, на фоне традиционной терапии ХСН, отмечено появление периферических отеков у 3 больных, застойных хрипов в легких у 1 и асцита у одного больного.

В основной группе у больных, получавших карведилол наряду с традиционной терапией, отечный синдром к концу исследования встречался в 2

случаях. Ни у одного больного не было отмечено появления влажных хрипов в легких и асцита.

Данные об изменении субъективной оценки общего состояния больных в результате лечения представленны в таблице 4.

. Таблица 4

Субъективная оценка состояния больных к концу лечения

Оценка состояния Плацебо, п=20 Карведилол, п=19

Значительное 0 0

ухудшение

Незначительное 3(15%) 1 (5%)

ухудшение

без перемен 15(75%) 13 (68%)

Незначительное 2(10%) 4 (22%)

улучшение

Значительное 0 1 (5%)

улучшение

Как видно, у большинства больных групп сравнения субъективное состояние не изменилось, однако в группе плацебо, по сравнению с больными принимающими карведилол, чаше наблюдалось "незначительное ухудшение" состояния (15 % и 5%, соответственно). Напротив, в группе карведилола чаше фиксировалось "незначительное улучшение" состояния (22% и 10%). У одного больного основной группы в процессе лечения карведилолом субъективно состояние "значительно улучшилось".

При включении в исследование у всех больных тяжесть ХСН соответствовала IV ФК, то есть они имели симптомы сердечной недостаточности в покое или при минимальной физической нагрузке. К концу исследования у 4 (20%) больных из группы плацебо тяжесть ХСН соответствовала III ФК, у остальных больных по-прежнему отмечались симптомы тяжелой ХСН. Из 19 пациентов, принимавших карведилол. к концу исследования улучшили функциональный класс 6 (31%) больных, причем у одного из них (5%) тяжесть ХСН соответствовала II ФК.

Таким образом, при длительной терапии карведилолом у больных с тяжелой ХСН отмечалась тенденция к улучшению общего состояния (как объективного, так и субъективного) и ФК ХСН, однако из-за небольшого числа наблюдений изменение всех показателей не было статистически достоверным.

Влияние длителыюй терапии карведилолом па показатели системной гемодинамики и сократительной функции сердца в группах сравнения. В течение периода наблюдения регистрировались следующие гемодинамические показатели: значения САД, ДАД, ЧСС, а также Эхо-КГ параметры (КДО, КСО, ФВ ЛЖ). Нами оценивалось изменение этих показателей в конце исследования по сравнению с рандомизационным визитом.

В контрольной группе, где исходная ЧСС составила в среднем 77,2 уд/мин, отмечено достоверное урежение ЧСС до 70 уд/мин, (р< 0,05). У 8 больных отмечено урежение ЧСС, у 8 больных ЧСС не изменилась, у 2 увеличилась. При подробном анализе отмечено, что уменьшение ЧСС имело место у больных, которые принимали дигоксин (3 больных) или дигоксин с амиодароном (4 больных).

В основной группе исходная ЧСС составила в 82,4 уд/мин. В результате длительной терапии карведилолом этот показатель достоверно уменьшился до 68 уд/мин. (р< 0,01). У 2 больных ЧСС не изменилась, у 15 больных уменьшилась, ни у одного больного не было отмечено учащения ЧСС. Урежение ЧСС в основной группе оказалось высоко достоверным при сравнении с группой плацебо, что отражает эффект длительной терапии карведилолом на этот показатель. При оценке изменений как систолического, так и диастолического артериального давления не было отмечено достоверных различий в группах сравнения.

Динамика эхокардиографических показателей в группах сравнения представлена в таблице 5.

Так, в группе плацебо отмечалась тенденция к увеличению КДО и КСО на 5 % (р>0,2). ФВ ЛЖ увеличилась также недостоверно - на 4%

(0,9 процентных пунктов) (р>0,5). Изменения всех показателей носили разнонаправленный характер.

Таблица 5

Сравнительная характеристика эхокарднографических показателей у больных с ХСН основной и контрольной групп

плацебо карведилол

Парамет До После д, Р До После Д,% Р

ры лечения лечения % лечения лечения

КДО,мл 212 + 56 224 ±56 + 5 0,7 236 ±86 241 ±99 + 2 0,9

КСО,мл 164 + 45 172 ±51 + 5 0,9 186 ±72 171 ±86 -8 <0,05

ФВ, % 22,7+1,7 23,6±4,6 + 4 0,3 21,7+2,1 30,3+6,7 +28,5 <0,01

В основной группе длительная терапия карведилолом приводила к достоверному уменьшению среднего значения КСО и увеличению ФВ ЛЖ, в то время как КДО не изменился. Так, за время наблюдения КСО уменьшился в среднем на 8% (р<0,05), а прирост ФВ составил 28,5 % (или 8,6 процентных пунктов) (р<0,01). При этом значимое увеличение ФВ ЛЖ более чем на-5 процентных пунктов отмечалось у большинства больных основной группы (75%).

Таким образом, длительная терапия карведилолом у больных с тяжелой ХСН, обусловленной выраженной систолической дисфункцией, приводит к значительному улучшению сократительной способности миокарда. В нашем исследовании отмечено достоверное увеличение ФВ ЛЖ у больных на фоне приема карведилола с 21,7 до 30,3 %.

При анализе основных параметров ЭКГ за время наблюдения в основной группе отмечено достоверное урежение ЧСС с 79,5 до 66,5 уд. в мин (р<0,01). Кроме того, терапия карведилолом приводила к достоверному увеличению интервала (ЗЯБ, в среднем со 132 до 141 мсек, что, вероятно, связано с ухудшением проведения по ножкам пучка Гиса.

По результатам лабораторных данных длительная терапия карведилолом больных с ХСН IV ФК не оказывала влияния на функцию печени, почек, электролитный состав плазмы крови, а также процессы кроветворения и метаболизм глюкозы.

Частота нежелательных явлений в группах сравнения. Переносимость терапии карведилолом была не хуже, а по некоторым параметрам даже лучше, чем плацебо. Наиболее частым побочным эффектом в группе карведилола была гипотония и брадикардия, которая возникала, в основном, в начале терапии на стадии подбора дозы, однако после коррекции сопутствующей терапии гемодинамические параметры обычно стабилизировались. С другой стороны, в группе карведилола значительно реже наблюдалась декомпенсация ХСН, которая отмечалась у 40% больных, принимавших традиционную терапию, против 20% в группе дополнительно принимавших карведилол. Кроме того, у пациентов, принимавших карведилол, значительно реже отмечались случаи обострения ИБС и пароксизмы мерцательной тахиаритмии, что, по-видимому, связано с антиангинальным и антиаритмическим эффектами препарата. Признаки ухудшения периферического кровообращения в группе карведилола встречались не чаще, чем в группе плацебо, что может быть связано с вазодилатирующим эффектом карведилола.

Таким образом, добавление карведилола у больных с тяжелой ХСН хорошо переносится, а при длительном применении снижает частоту декомпенсации сердечной недостаточности на 50% и обладает дополнительным антиангинальным и притивоаритмическим эффектами. По одному больному основной и контрольной групп выбыли из исследования из-за побочных явлений на этапе титрования дозы. Ни один больной, вступивший в период поддерживающей терапии, не выбыл из исследования в результате побочных явлений терапии.

Влияние длительной терапии карведилолом на основные исходы заболевания у больных с тяжелой ХСН.

На протяжении всего периода наблюдения анализировались такие исходы заболевания как общее количество случаев смерти, смерть в результате сердечно-сосудистых причин, смерть от прогрессирования ХСН и частота внезапной смерти, а также общая частота госпитализаций и частота госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН. Рассчитывался комбинированный риск смерти и госпитализации.

Общая частота смертельного исхода и анализ причин смерти в группах сравнения представлены в таблице 6.

Таблица 6

Общая смертность и анализ причин смерти в группах сравнения

Причины смерти Плацебо, п=25 Карведилол, п=24 4-Д, %

Общее число случаев смерти 5 (20 %) 5 (20 %)

Смерть в результате сердечнососудистых причин 4(16%) 3 (12 %) 25

Внезапная смерть 3 (12%) 2 (8%) 33

Смерть от прогрессирования ХСН 1 (4 %) 0

Смерть от ОНМК 0 1 (4 %)

Другие причины 1 (4%) 2 (8%)

В контрольной группе за период наблюдения умерло 5 пациентов. Трое больных умерли внезапно. Один больной с ДКМП умер от прогрессирования ХСН. Еще один больной, принимавший плацебо, умер в результате геморрагического шока во время операции аорто-коронарного шунтирования.

Таким образом, за период поддерживающей терапии в группе плацебо общая частота смертельного исхода составила 20%, смерть в результате сердечно-сосудистых причин - 16%. Трое больных (12%) умерли внезапно, в одном случае (4%) причиной смерти было прогрессирование ХСН и один

больной умер во время операции аорто-коронарного шунтирования в результате интраоперационных осложнений (что расценено как другие причины смерти).

В течение периода наблюдения в основной группе, как и в контрольной, умерло пятеро больных, но причины смерти в группах сравнения были различными (см. табл. 6). Двое больных основной группы умерли в периоде титрования доз. Обе смерти были внезапными, через 2 и 10 дней после назначения первой дозы карведилола (6,25 мг в сутки). Короткий период приема препарата, отсутствие изменений параметров гемодинамики при оценке эффекта первой дозы, высокая частота внезапной смерти у больных с тяжелой ХСН ставят под сомнение связь смертельного исхода с приемом карведилола, тем не менее, мы учитывали эти случаи смерти при анализе основных исходов заболевания.

У двух больных, принимавших карведилол, причиной смерти была терминальная стадия рака, диагностированная на 5-м и 10-м месяце наблюдения.

Еще один больной (с ОНМК в анамнезе) умер от повторного ОНМК через 1,5 месяца поддерживающей терапии.

Следовательно, за период наблюдения в основной группе общая частота смертельного исхода составила 20%, смерти в результате сердечно-сосудистых , причин - 12%, а частота внезапной смерти - 8 %.

Таким образом, добавление карведилола к традиционной терапии, включающей ингибиторы АПФ и диуретики у больных с тяжелой ХСН не приводило к уменьшению общего числа смертей, но снижало на 25% частоту смертей в результате сердечно-сосудистых причин за счет уменьшения случаев внезапной смерти на 33% и смерти в результате прогрессирования ХСН (0 в группе карведилола, против 4% в группе традиционной терапии).

Данные о госпитализациях в группах сравнения представлены в таблице

Таблица 7

Влияние терапии карведилолом на частоту госпитализации

Причины госпитализации Ппацебо, п=25 Карведилол, П=24 Д,%

Общее количество госпитализаций 10(40%) 4(17%) 57

Декомпенсация ХСН 6 (24 %) 2 (8%) 66

ИБС 2 (8 %) 1 (4%) 50

ОНМК 0 1 (4 %)

Тахиаритмии 2 (8%) 0

В контрольной группе зафиксировано 10 госпитализаций. В б случаях причиной госпитализации была декомпенсация ХСН (в одном случае с летальным исходом), двух - ИБС (в одном случае ОИМ) и в двух случаях пароксизм мерцательной аритмии. Общий риск госпитализации составил 40%, госпитализации из-за декомпенсации ХСН 24%.

В группе карведплола за период наблюдения было 4 госпитализации. Причиной госпитализации в одном случае была ИБС (нестабильная стенокардия), в двух случаях - декомпенсация ХСН и в одном случае -повторное ОНМК, закончившееся смертью больного. Общий риск госпитализации составил 17%, госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН - 8%.

Следовательно, терапия карведилолом у больных с тяжелой ХСН приводила к снижению риска госпитализации на 57%, а госпитализации из-за декомпенсации ХСН на 66%.

Как и при анализе серьезных побочных эффектов отмечено снижение риска госпитализации по поводу обострения ИБС и тахиаритмий, что подтверждает антиангинальную и противоаритмическую активность карведилола.

Таким образом, по нашим данным, добавление карведилола к стандартной терапии ХСН у больных IV ФК (по МУТ^А), не влияя на общее число смертельных исходов, приводило к снижению доли смертей в результате

сердечно-сосудистых причин на 25% за счет уменьшения случаев внезапной смерти на 33% и смерти в результате прогрессировать ХСН, а также снижало риск госпитализации на 57%, в основном, за счет уменьшения числа госпитализаций из-за декомпенсации ХСН на 66%. Вероятность общего неблагоприятного исхода снизилась с 60% в группе контроля до 37% у больных, получавших карведилол, то есть на 38%. (рис. 2)

F плацебо О карведилол

Рис. 9. Исходы заболевания в группах сравнения

Данные, полученные нами, вошли в общую статистику многоцеитрового исследования COPERNICUS, в котором при лечении карведилолом отмечено снижение риска смерти на 35 %, а комбинированного риска смерти и госпитализации на 24 %. Частота серьезных побочных эффектов, требовавших прекращения терапии исследуемым препаратом в исследовании COPERNICUS, была выше в группе плацебо (18,5 % - в течение года), чем в группе карведилола (14,8 %) (р = 0,02).

ВЫВОДЫ

1. У больных с тяжелой ХСН (IV ФК, ФВ < 25 %), получающих комбинированную медикаментозную терапию (диуретики и ингибиторы АПФ), добавление индивидуально подобранных доз карведилола хорошо переносится. Начало терапии с малых доз (3,125 мг) карведилола не вызывает развития гипотонии, брадикардии и других серьезных побочных эффектов. Целевая доза карведилола - 50 мг в сутки может быть достигнута у большинства больных с тяжелой ХСН при условии ступенчатой схемы титрования под тщательным врачебным контролем.

2. При длительной терапии карведилолом у больных с тяжелой ХСН отмечалась тенденция к улучшению общего состояния (как объективного, так и субъективного) и ФК ХСН, однако, из-за небольшого числа наблюдений в нашем исследовании, изменение всех показателей не было статистически достоверным.

3. У больных с тяжелой ХСН, получающих карведилол в индивидуально подобранной дозе, общее число нежелательных побочных явлений достоверно не отличается от их частоты у больных, получающих плацебо. Декомпенсация ХСН, обострение ИБС и тахиаритмии реже встречаются у больных, леченных карведилолом, по сравнению с плацебо. С другой стороны, гипотония и брадикардия чаще встречаются среди больных, получающих карведилол.

4. Добавление карведилола к традиционной терапии у больных с тяжелой ХСН вызывает улучшение сократительной функции левого желудочка, что проявляется достоверным уменьшением КСО и увеличением ФВ в среднем с 21,7 до 30,3 %.

5. Терапия карведилолом, в индивидуально подобранных дозах, приводит к достоверному урежению ЧСС, не оказывая существенного влияния на уровень системного АД и параметры ЭКГ (за исключением ЧСС).

6. Карведилол при длительном применении не вызывает ухудшения функции почек и печени и не оказывает существенного влияния на электролитный состав крови и уровень глюкозы.

7. Добавление карведилола к стандартной терапии ХСН у больных IV ФК (по NYNA), не влияя на общее число смертельных исходов, приводит к снижению доли смертей от сердечно-сосудистых причин на 25%, что происходит за счет уменьшения случаев внезапной смерти на 33% и смерти в результате прогрессирования ХСН. Терапия карведилолом снижает риск госпитализации на 57%, в том числе за счет снижения частоты декомпенсации ХСН на 66%. Общий риск неблагоприятного исхода уменьшается на 38%.

8. По данным многоцентрового исследования COPERNICUS (в статистику которого вошли результаты нашего центра) снижение относительного риска смерти при лечении карведилолом составило 35 % (р = 0,00013), а комбинированный риск смерти или госпитализации при терапии карведилолом снизился на 24 % (р <0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Карведилол может быть рекомендован для длительного применения у больных с ХСН IV ФК, ФВ<25%, получающих традиционную терапию, включающую ингибиторы АПФ, диуретики и сердечные гликозиды.

2. Перед началом терапии карведилолом больные должны быть клинически компенсированы, то есть у них не должно быть влажных хрипов в легких, асцита и периферических отеков (кроме минимальных).

3. Терапия карведилолом должна начинаться с дозы 3,125 мг 2 раза в день, и постепенно увеличиваться один раз в 2 недели под контролем гемодинамическнх параметров, а также клинического состояния и самочувствия больного. Максимальная доза карведилола не должна превышать 25 мг 2 раза в день.

Публикации по материалам диссертации

1. Б.А.Сидоренко, С.Ю.Заикин, И.К.Иосава, И.В.Ревунова, Д.В.Преображенский. Место (3-адреноблокаторов в лечении хронической сердечной недостаточности. // Кремлевская медицина, 4, 2001 стр. 7-10

2. С.Ю. Заикин, И.К. Иосава, С.С Васечкин, А.К. Груздев, Б.А. Сидоренко Длительное применение неселективного Р-адреноблокатора с вазодилатирующими свойствами карведилола у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. // Кардиология, 4, 2002 (принята к печати).

3. Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, Л.А. Алексеева, Н.М. Полубоярова, И.К. Иосава, С.Ю. Заикин, И.В. Ревунова. Опыт применения Р-адреноблокаторов при лечении хронической сердечной недостаточности: достижения, неудачи и перспективы. // Международный медицинский журнал, 2002 (принято к печати).

4. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. // The New England Journal of Medicine, Vol. 344, No. 22, 1651 - 1658 (Многоцентровое исследование)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД артериальное давление АПФ ангиотензннпревращающнй фермент ВСА внутренняя симпатнкомиметическая активность ДКМП дилатационная кардиопатия ИБС ишемическая болезнь сердца ИМ инфаркт миокарда КДД конечно-диастолическое давление КДО конечно-диастолический объем КСО конечно-систолический объем РАС ренин-ангиотензиновая система САС симпатико-адреналовая система cJjB ЛЖ фракция выброса левого желудочка ФК функциональный класс ( по NYHA ) ХСН хроническая сердечная недостаточность ЧСС частота сердечных сокращений

ММА им. И.М.Сеченова Подписано в печать^^ 200 2г. Тираж /

Оглавление диссертации Заикин, Сергей Юрьевич :: 2002 :: Москва

Список сокращений.

Список сокращенных названий основных многоцентровых контролируемых исследований Р-адреноблокаторов в лечении ХСН

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Место Р-адреноблокаторов в лечении больных с ХСН

Обзор литературы

1.1. Роль нейрогуморальной активации в становлении и прогрессировании ХСН

1.2. Характеристика Р-адреноблокаторов, используемых в лечениии ХСН

1.3. Фармакологическая характеристика карведилола и его клиническое применение

1.3.1. Фармакологический профиль

1.3.2. Химическое строение, токсикологическая характеристика, фармакокинетика

1.3.3. Переносимость и безопасность карведилола у больных с ХСН

1.4. Результаты клинических исследований с применением

Р-адреноблокаторов у больных с ХСН.

ГЛАВА 2. Характеристика больных и методы исследования

2.1.Критерии отбора больных в исследование

2.2.Критерии тяжести ХСН

2.3.Общая характеристика обследованных больных

2.4.Характеристика основной и контрольной групп

2.5.Схема обследования больных

2.6. Методы исследования

ГЛАВА 3. Результаты исследования

3.1. Титрование дозы карведилола.

3.1.1. Оценка эффекта первой дозы

3.1.2. Результаты титрования дозы

3.2. Эффективность и переносимость длительной терапии карведилолом у больных с тяжелой ХСН.

3.2.1. Переносимость различных доз карведилола в период поддерживающей терапии

3.2.2. Динамика клинического состояния больных и ФК ХСН в группах сравнения.

3.2.3. Влияние длительной терапии карведилолом на показатели системной гемодинамики и сократительной функции сердца в группах сравнения

3.2.4. Динамика электрокардиографических показателей

3.2.5. Изменения лабораторных данных под влиянием длительной терапии карведилолом

3.2.6. Частота серьёзных нежелательных явленый

3.2.7. Влияние длительной терапии карведилолом на основные исходы заболевания у больных с тяжелой ХСН

3.3. Результаты многоцентрового исследования COPERNICUS

Введение диссертации по теме "Кардиология", Заикин, Сергей Юрьевич, автореферат

Актуальность проблемы

За последние два десятилетия достигнуты значительные успехи в изучении патогенетических механизмов ХСН, которые способствовали разработке новых подходов к ее лечению. В частности, в многочисленных клинических и экспериментальных исследованиях была доказана важная роль в патогенезе ХСН внесердечных нарушений и в особенности значение гиперактивации нейрогуморальных систем. Оказалось, что лишь лекарственные препараты, которые подавляют чрезмерную активацию ренин-ангиотензигожш (РАС) и симпатико-адреналовой (САС) систем способны увеличивать продолжительность жизни больных с ХСН.

Наряду с ингибиторами АПФ, являющимися " золотым стандартом " в лечении ХСН, для подавления чрезмерной активации нейрогуморальных систем у больных с ХСН в последние годы все шире стали использовать p-адреноблокагоры. Однако, применение (3-адреноблокаторов, обладающих кардиодепрессивным действием, не всегда безопасно у больных с систолической дисфункцией левого желудочка. Все (3-адреноблокаторы могут вызывать декомпенсацию ХСН, особенно в начале терапии (148). Только лишь результаты длительных контролируемых многоцентровых клинических исследований с оценкой влияния p-адреноблокаторов на прогноз больных позволили рассматривать эти препараты в качестве основного средства лечения больных с ХСН (9).

К 1999 г. закончено несколько больших многоцентровых исследований (US Carvedilol Programme, MRRIT-HF, CIBIS-II, BEST) по применению Р-адреноб локаторов у больных с ХСН, в которых участвовало более 10000 больных (47, 134, 148, 214). Эти исследования дали убедительный ответ о возможности эффективного и безопасного применения различных Р-адреноблокаторов в лечении ХСН II-III ФК.

Таким образом, в 1999 году ß-адреноблокаторы были рекомендованы к использованию в качестве основных средств лечения ХСН II-III ФК, дополнительно к ингибиторам АПФ, мочегонным и при необходимости сердечным гликозидам (9).

Однако, до последнего времени наиболее спорным вопросом оставалась возможность эффективного и безопасного использования ß-адреноблокаторов у самой тяжелой категории больных с ХСН IV ФК. Доля таких больных даже в самых крупных из проводимых ранее исследований (MERIT-HF, CIBIS-II, US-carvedilol, BEST) была недостаточной для получения статистически достоверных результатов. В связи с этим остается весьма актуальной проблема эффективности и безопасности препаратов этого класса у больных с тяжелой ХСН, в частности применения нового неселективного ß-адреноблокатора с вазодилатирующими свойствами карведилола у больных с ХСН IV ФК.

Цель исследования

Задачи исследования

1. Изучить переносимость карведилола в период титрования и поддерживающей терапии у больных ХСН IV ФК по NYHA.

2. Оценить клиническую эффективность карведилола по сравнению с плацебо у больных с ХСН IV ФК.

3. Оценить влияние длительной терапии карведилолом на системную гемодинамику, сократительную функцию левого желудочка и электрически и > активность сердца.

6. Оценить влияние длительной терапии карведилолом на течение и исходы заболевания у больных с тяжелой ХСН.

7. Сопоставить собственны? данные (фрагмент многоцентрового исследования) с общими результатами международного многоцентрового исследования Carvedilol Prospective randomized Cumulative Survival Trial (COPERNICUS).

Научная новизна

Впервые в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании изучена эффективность и безопасность длительной терапии неселективным ß-адреноблокатором с вазодилатирующими свойствами карведилолом у больных с тяжелой ХСН, обусловленной выраженной систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 25 %). Показано, что добавление карведилола к стандартной терапии ХСН у больных IV ФК по NYNA, не влияя на общее число смертельных исходов, приводит к снижению доли смертей в результате сердечно-сосудистых причин на 25% за счет уменьшения случаев внезапной смерти на 33% и смерти в результате прогрессирования ХСН, а также снижает риск госпитализации на 57%, в основном, за счет уменьшения числа госпитализаций из-за декомпенсации ХСН на 66%. Вероятность общего неблагоприятного исхода снизилась с 60% в группе контроля до 37% у больных, получавших карведилол, то есть на 38%.

Отмечена хорошая переносимость карведилола, как на этапе титрования дозы, так и в период поддерживающей терапии. Частота серьезных побочных эффектов в группе лечения карведилолом ниже, чем в группе больных получающих плацебо.

Исследование COPERNICUS в котором мы приняли участие показало, что карведилол является Р-адреноблокатором, добавление которого к базисной терапии достоверно улучшает выживаемость больных с тяжелой ХСН, снижая общую смертность на 35% (р=0,00013).

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой клинической эффективности и хорошей переносимости неселективного p-адреноблокатора с вазодилатирующими свойствами карведилола у больных с тяжелой ХСН.

Добавление карведилола, в индивидуально подобранных дозах, к базисной терапии больных с ХСН IV ФК приводит к снижению числа сердечно-сосудистых смертей и общего числа госпитализаций (а по данным исследования COPERNICUS снижает общую смертность).

В период лечения карведилолом уменьшается выраженность систолической дисфункции левого желудочка, не возникает каких-либо неблагоприятных сдвигов со стороны клинических и биохимических анализов крови, а частота побочных эффектов в группе лечения карведилолом меньше, чем у больных получающих плацебо.

Карведилол в индивидуально подобранных дозах может быть рекомендован для длительного применения у больных с тяжелой ХСН, в дополнение к комбинированной медикаментозной терапии, включающей диуретики и ингибиторы АПФ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Длительное применение 'бета'-адреноблокатора карведилола у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью"

выводы

2. При длительной терапии карьедилолом у больных с тяжелой ХСН отмечалась тенденция к улучшению общего состояния (как объективного, так и субъективного) и ФК ХСН, однако из-за небольшого число наблюдений в нашем исследовании изменение всех показателей не было статистически достоверным.

5. Терапия карведилолом в индивидуально подобранных дозах приводит к достоверному урежению ЧСС, не оказывая существенного влияния на уровень системного АД и параметры ЭКГ (за исключением ЧСС).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Карведилол может быть рекомендован для длительного применения у больных с ХСН IV ФК, ФВ<25%, получающих традиционную терапию, включающую ингибиторами АПФ, диуретиками и сердечные гликозиды.

2. Перед началом терапии карведилолом больные должны быть клинически компенсированы, то есть у них не должно быть влажных хрипов в легих, асцита и периферических отеков (кроме минимальных).

3. Терапия карведилолом должна начинаться с дозы 3,125 мг 2 раза в день, и постепенно увеличиваться один раз в 2 недели под контролем гемодинамических параметров, а также клинического состояния и самочувствия больного. Максимальная доза карведилола не должна превышать 25 мг 2 раза в день.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Заикин, Сергей Юрьевич

1. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Лопатин Ю.М., Беленков Ю.Н. Роль различных клинических, гемодинамических и нейрогуморальных факторов в определении тяжести хронической сердечной недостаточности. Кардиология 1995; 11:4-12.

2. Мареев В.Ю., Гхани Первез, Лопатин Ю.М. и др. Отрицательные инотропные средства как один из путей лечения сердечной недостаточности. Сравнительная эффективность метопролола и дилтиазема.//Кардиология. 1994-№6 - с. 99-105.

3. Мареев В.Ю., Патогенетические механизмы развития различных форм рефрактерной сердечной недостаточности и их лечение. //Автореферат дисс. на соиск.ст.док.мед.наук М., 1990, 52 с.

4. Мареев В.Ю. Результаты наиболее интересных исследований по проблемме сердечной недостаточности в 1999 году. Аналитический обзор.// "Сердечная недостаточность" 2000-№1-т.1 -с.8-17

5. МареевВ.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных сердечной недостаточностью.//" Consilium medicum 11 1999, т. 1 № 3 109146

6. Мухарлямов Н.М. Ранняя стадия недостаточности кровообращения и механизмы ее компенсации. //М.,Медицина, 1978. 247 с.

7. Мухарлямов Н.М., Мареев В.Ю. Лечение хронической сердечной недостаточности. //.¡"Медицина", 1985. 208 с.

8. Наумов В.Г. Клиника-инструментальная характеристика, дифференциальная жиагностика и прогноз больных с дилатационной кардиомиопатией (результаты 15-ти летнего проспективного наблюдения).: Автореф. дис. док. мед. наук. М., 1995 52 стр.

9. Отчет о научной сессии КНЦ РАМН "Хроническая сердечная недостаточность" от 21.01.1993 г.// Кардиология 1993-№12 - с.54-55.

10. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Бета-адреноблокаторы. М., 1996 г. 192 с.

11. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Лечение и профилактика хронической сердечной недостаточности. М., 1997 г. 192 с.

12. Сидоренко Б. А., Преображенский Д.В. Лекарственные средства применяемые при лечении сердечной недостаточности. Кардиология 1995; 1:79-92.

13. Albrighson CR, Zabko-Potapovich В., Brooks DP. Effect of carvedilol on mitogen-stimulated mesangial cell proliferation; Pharmacol Commun I: 267272; 1992.

14. Anand IS, Veall N, Kaira GS, Ferrari R, Sutton G, Lipkin D, Harris P, Poole-Wilson PA. Treatment of heart failure with diuretics: body compartments, renal function and plasma hormones. Eur Heart J. 1989; 10-445-450.

15. Anderson JL, Gilbert EM, O'Connell JB, Renlund D et al. Long-term (2 year) beneficial effects of beta-adrenergic blockade with bucindolol in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy.! Am Cardiol, 1991, 17:1373-1381.

16. Anderson JL, Lutz JR, Gilbert EM, Sorensen SG, Yanowitz FG, Menlove RL, Bartholomew M. A randomized trial of low-dose beta-blockade therapy for idiopathic dilated cardiomyopathy. Ami Cardiol. 1985:55:471-475.

17. Andersson B, Blomstrom-Lundquist C, Hedner T, Waagstein F. Exercise hemodynamics and myocardial metabolism during long term beta-adrenergic blockade in severe heart failure. J Am Coil Cardiol. 1991:18:1059-1066.

18. Andersson B, Hamm C, Persson S, et al. Improved exercise hemodynamic status in dilated cardiomyopathy after beta-blockade treatment. J Am Coil Cardiol, 1994, 23:1397-1404.

19. Andresen MC, Kunze DL. Ionic sensitivity of baroreceptors. Circ Res. 1987;61(suppl l):l-66-l-71.

20. Anker SD, Chua TP, Ponikowski P, Harrington D, Swan JW, Kox WJ, Poole-Wilson PA, Coats AJS. Hormonal Changes and Catabolic/ Anabolic Imbalance in Chronic Heart Failure and Their Importance for Cardiac Cachexia. Circulation, 1997; 96:526-534.

21. Anker SD, Egerer KR, Volk HD, Kox WJ, Poole-Wilson PA, Coats AJ. Elevated soluble CD 14 receptors and altered cytokines in chronic heart failure. Am J Cardiol,1997; 79:1426-1430.

22. Anonymous. Effects of carvedilol, a vasodilator-beta-blocker, in patients with congestive heart failure due to is«. • emic heart disease. Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Circulation. 1995; 92:212-218.

23. Australia and New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Randomised, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Lancet. 1997; 349:375-80.

24. Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Effects of Carvedilol, a vasodilator-beta-blocker, in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Circulation. 1995; 92:212-218.

25. Awan NA, Needham KE, Evenson MK, et al. Therapeutic application of prazosin in chronic refractory congestive heart failure: tolerance and "tachyphylaxis" in perspective. Am J Med. 1981; 71:153-160.

26. Batsch W., Sponer G., Strein K., Muller-Beckmann B., Kling L., Bohm E., Martin U., Borbe HO. Pharmacological characteristics of the stereoisomers of carvedilol; Eur J Clin Pharmacol, 38(2): 104-107; 1990.

27. Bohm M, Deutsch HI, Hartmann D, La Rosee K, Stablein A. Improvement of postreceptor events by metoprolol treatment in patients with chronic heart failure. J Am Coil Cardiol. 1997; 30:992-996.

28. Bohm M, Gierschik P, Jakobs KH, Pieske B, Schnabel P, Ungerer M, Erdmann E. Increase of Gia in human hearts with dilated but not ischemic cardiomyopathy. Circulation. 1990; 82:1249-1265.

29. Bohm M, La Rosee K, Schwinger RH, Erdmann E. Evidence for reduction of norepinephrine uptake sites in the failing human heart. J Am Coil Cardiol. 1995;25:146-153.

30. Boissel JP, Leizorovicz A, Picolet H, Peyrieux JC, for the APSI Investigators. Secondary prevention after high risk acute myocardial infarction with low-dose acebutolol.Am J Cardiol. 1990:66: 252-260.

31. Bolli R. Mechanisms of myocardial stunning. Circulation 1990; 82:723-738.

32. Bristow M, Gilbert EM, Abraham WT, et al for the MOCHA investigators. Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure. Circulation 1996; 4:280716.

33. Bristow MR, Anderson FL, Port JD, et al. Differences in beta-adrenergic neuroeffector mechanisms in ischemic versus idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulatwn. 1991:84:1024-1039.

34. Bristow MR, Ginsburg R, Minobe W, et al. Decreased catecholamine sensitivity and b-adrenergic receptor density in failing human hearts. N Engl J Med. 1982:307:205-211.

35. Bristow MR, O'Connell JB, Gilbert EM, et al. Dose response of chronic beta-blocker treatment in heart failure from either idiopathic dilated cardiomyopathy or ischemic cardiomyopathy. Circulation. 1994:89:16321642.

36. Brodde OE. Beta I and beta 2-adrenoceptors in the human heart: properties, function and alterations in chronic heart failure. Pharmacol Rev. 1991:43:203242.

37. Brodde OE. The Pharmacology of Bisoprolol. . Pharmacother. Rev. 1997; 8:21-33.

38. Chadda K, Goldstein S, Byington R, Curb JD. Effect of propranolol after acute myocardial infarction in patients with congestive heart failure. Circulation. 1986:73:503-510.

39. Chidsey CA, Braunwald E, Morrow AG, Mason DT. Myocardial norepinephrine concentration in man: effects of reserpine and of congestive heart failure. N Engi J Med. 1963, 269:653-658.

40. Chidsey CA, Braunwald E, Morrow AG. Catecholamine excretion and cardiac stores of norepinephrine in congestive heart failure. Am J Med. 1965:39:442-451.

41. CIBIS II Investigators and Committees // Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study ( CIBIS II): a randomiset trial Lancet, 1999; 353 (9146): 9-13

42. CIBIS investigators and committees. A randomized trial of beta-blockade in heart failure: the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 1994; 90; 1765-73.

43. Clark AL, Poole-Wilson PA, Coats AJS. Exercise limitation in chronic heart failure: central role of the periphery. J Am Coil Cardiol; 1996; 28:1092-1102.

44. Cleland JGF, Bristow MR, Erdmann E, Remme WJ, Swedberg K, Waagstein F. Beta-blocking agents in heart failure. Should they be used and h ^w? Eur Heart J. 1996, 17:1629-1639.

45. Cohn J, Fowler MB, Bristow MR, et al. Safety and efficacy of Carvedilol in severe chronic heart failure. J Card Failure. 1997; 3:173-179.

46. Cohn JN, Levine TB, Olivari MT, Gerberg V, Lura D, Francis GS, Simon AB, Rector T. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engi J Med. 1984; 311:819-823.

47. Cohn JN. Vasodilators in heart failure: conclusions from V-HeFT II and rationale for V-HeFT III. Drugs 1994; 47(Suppl 4):47-58.

48. Colucci WS, Packer M, Bristow MR, et al. Carvedilol inhibits clinical progression in patients with mild symptoms of heart failure. Circulation 1996; 94:2800-2806.

49. CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Study. N Engl J Med. 1987;316: 1429-1435.

50. Cruikshank JM, Neil-Dwyer G, Degaute JP, et al. Reduction of stress catecholamine induced cardiac necrosis by beta-I selective blockade. Lancet. 1987:2:585-589.

51. Cubeddu LX, Fuenmayor N., Varin F., Villagra VG, Colindres RE, Powell JR. Clinical pharmacology of carvedilol in nirmal volunteers; Clin Pharmacol Ther, 41: 31-44; 1987.

52. Currie PJ, Kelly MJ, McKenzie A, Harper RW, Lim YL, Federman J, Anderson ST, Pitt A. Oral beta-adrenergic blockade with metoprolol in chronic severe dilated cardiomyopathy. J Am Coil Cardiol. 1984;3:203-209.

53. Daly PA, Sole MJ. Myocardial catecholamines and the pathophysiology of heart failure. Circulation. 1990;82(suppl l):l-35-133.

54. Das Gupta P., Jain D., Lahiri A., Raftery EB. Long-term efficacy and safety of carvedilol, a new beta-blocking agent with vasodilating properties, in patients with chronic ischemic heart disease; Drug Invest, 4: 263-272; 1992.

55. Del Monte F, Kaumann AJ, Poole-Wilson PA, Wynne DG, Pepper J, Harding SE . Coexistence of functioning beta 1- and beta 2-adrenoceptors in single myocytes from human ventricle. Circulation 1993; 88:854-863

56. Domanski MJ. Beta-blocker Evalution of Survival Trial (BEST). J Am Coll Cardiol 2000; 35: Suppl A: 202A-203A. abstract.

57. Doughty RN, MacMahon S, Sharpe N. Beta-lbtockers in heart failure: promising or proved? J Am Coil Cardiol. 1994:23:814-821.

58. Doughty RN, Rodgers A, Sharpe N, MacMahon S. Effects of beta-blocker therapy on mortality in patients with heart failure: a systematic overview of randomised controlled trials, Eur Heart J. 1997; 8:560-65.

59. Doughty RN, Sharpe N . Beta-adrenergic blocking agents in the treatment of congestive heart failure: mechanisms and clinical results. Annual Review of Medicine 1997;48:103-114.

60. Downing SE, Lee JC. Contribution of alpha-adrenoceptor activation to the pathogenesis of norepinephrine cardiomyopathy. Circ Res 1983; 52: 471-8.

61. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT- HF). Lancet. 1999; 353:2001-07.

62. Eggersten R. Beta-adrenoceptor blockade and vasodilation in essential hypertension hemodynamic studies at rest and during exposure to stress; Acta Med Scand: 1-46, Suppl 689; 1984.

63. Eggersten RS, Sivertsson R., Andren L., Hansson L. Hemodynamic effects of carvedilol, a new beta-adrenoceptor blocker and precapillary vasodilator in essential hypertension; J Hypertens, 2: 529-534; 1984.

64. Eichhorn EJ, Bendotto JB, Malloy CR, et al. Effects of beta-adrenergic blockade on myocardial function and energetics in congestive heart failure. Circulation. 1990:82:473-483.

65. Eichhorn EJ, Heesch CM, Bamett JH, et al. Effect of metoprolol on myocardial function and energetics in patients with non-ischemic dilated cardiomyopathy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Coil Cardiol. 1994:24: 1310-1320.

66. Eichhorn EJ, McGhie AA, Bendotto JB, et al. Effects of bucindolol on neurohormonal activation in congestive heart failure. Am J Cardiol. 1991:67: 67-73.

67. EichhornEJ.The paradox of beta-adrenergic blockade for the management of congestive heart failure. Am J Med. 1992:92:527-538.

68. Eriebacher JA, Bhardwaj M, Suresh A, Leber G, Goldweit RS. Beta-blocker treatment of idiopathic and ischemic dilated cardiomyopathy in patients with ejection fraction <20%. Am J Cardiol. 1993:71:1467-1469.

69. Feidman MD, Alderman JD, Aroesty JM, et al. Depression of systolic and diastolic myocardial reserve during atrial pacing tachycardia in patients with dilated cardiomyopathy. J Clin Invest; 1988; 82:1661-1669.

70. Feuerstein GZ, Yue TL, Cheng HY, Ruffolo RR. Myocardial protection by the novel vasodilating beta-blocker, Carvedilol: potential relevance of antioxidant activity; J Hypertens, 11(4): 41-48; 1993.

71. Figulla HR, Kellerman AB, Stille-Siegener M, Heim A, Kreuzer H. Significance of coronary angiography, left heart catheterisation, and endomyocardial biopsy for the diagnosis of idiopathic dilated cardiomyopathy. Am Heart J. 1992; 1 124:1251-1257.

72. Fisher ML, Gottlieb SS, Plotnick GD, et al. Beneficial effects of metoprolol in heart failure associated with coronary artery disease: a randomized trial. J Am Coil Cardiol. 1994:23:943-950.

73. Gaffney TE, Braunwald E. Importance of the adrenergic nervous system in the support of circulatory function in patients with congestive heart failure. Am J Med. 1963;34:320-324.

74. Gage J, Rutman H, Lucido D, Le Jemtel TH. Additive effects of Dobutamine and arnrinone on myocardial contractility and ventricular performance in patients with severe heart failure. Circulation. 1986; 74:367-373.

75. Garg R, Yusuf S, for the Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. JAMA. 1995:273:1450-56.

76. Gilbert EM, Abraham WT, Olsen S, et al. Comparative hemodynamic, left ventricular functional and antiadrenergic effects of chronic treatment with metoprolol versus Carvedilol in the failing heart. Circulation 1996; 94:28172825.

77. Gilbert EM, Anderson JL, Deitchman D, et al. Long-term beta-blocker vasodilator therapy improves cardiac function in idiopathic dilated cardiomyopathy: a double-blind, randomized study of bucindolol versus placebo. Am J Med. 1990: 88:223-229.

78. Gilbert EM, Olsen SL, Mealey P, Volkman K, Larrabee P, Bristow MR. Is beta receptor up-regulation necessary for improved LV function in dilated cardiomyopathy? Circulation, 1991;84(suppl II): 11-469. Abstract.

79. Gilbert EM, Olsen SL, Renlund DG, Bristow MR. Beta-adrenergic receptor regulation and left ventricular function in idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 1993;71:23C-29C.

80. Gottlieb SS, McCarter RJ, Vogel RA. Effect of beta-blockade on mortality among high risk and low risk patients after myocardial infarction. N Engl J Med. 1998;339:489-97.

81. Grupp IL, Lorenz JN, Walsh RA, Boivin GP, Rindt H. Overexpression of alphai B-adrenergic receptor induces left ventricular dysfunction in the absence of hypertrophy. Am J Physiol 1998; 275: H 1338-H 1350.

82. Haeusler G, Schliep HJ, Schelling P, et al. High PI Selectivity and favourable pharmacokinetics as the outstanding properties of bisoprolol. Cardiovasc Pharmacol. 1986; 8 (suppi II): S2-15.

83. Hall SA, Cigarroa CG, Marcoux L, et al. Time course of improvement in left ventricular function, mass and geometry in patients with congestive heart failure treated with beta-adrenergic blockade. J Am Coil Cardiol. 1995; 25:1154-6131.

84. Harding SE, Brown LA, Wynne DG, Davies CH, Poole-Wilson PA . Mechanism of beta- adrenoceptor desensitisation in the failing human heart. Cardiovasc Res. 1994; 28:1451-1460.

85. Harrington D, Anker SD, Chua TP, Webb-Peploe KM, Ponikowski PP. Poole-Wilson PA, Coats AJS. Skeletal muscle function and its relation to exercise tolerance in chronic heart failure. Am Coil Cardiol 1997; 30:1758-1764.

86. Hash TW, Prisant LM . Beta-blocker use in systolic heart failure and dilated cardiomyopathy. J Am Coil Cardiol. 1997; 37:7-19.

87. Hashimoto H., Tanaka M., Kanda A., Akashi A. Analysis of the mechanism underlying the vasodilatator action of carvedilol in pithed spontaneously hypertensive rats; Drugs, 36(6): 31-36; 1988.

88. Hasking GJ, Esler MD, Jennings Gl, Burton D, Johns JA, Korner PI. Norepinephrine spillover to plasma in patients with congestive heart failure: evidence of increased overall and cardiorenal sympathetic nervous activity. Circulation. 1986;73:615-21.

89. Hattori Y., Nakaya H., Endou M , Nakao Y., Kanno M. Vascular effects of carvedilol, a new beta-adrenoceptci antagonist with vasodilating properties, in isolated canine coronary artery; J Cardiovasc Pharmacol, 13: 572-579; 1989.

90. Hausdorff WP, Caron MG, Lefkowitz RJ. Turning off the signal: desensitization of beta-adrenergic receptor function. FASEB J. 1990: 4:28812889.

91. Heber ME, Bringen GS, Caruana MP, Lahiri A., Raftery EB. Carvedilol for systemic hypertension; Am J Cardiol, 59: 400-405; 1987.

92. Heidenrich PA, Lee TT, Massie BM. Effect of beta-blockade on mortality in patients with heart failure: a meta-analysis of randomized clinical trials. JAm Coil Cardiol 1997; 30: 27-34.

93. Heilbrunn SM, Shah P, Bristow MR, et al. Increased preceptor density and improved hemodynamic response to catecholamine stimulation during long-term metoprolol therapy in heart failure from dilated cardiomyopathy. Circulation. 1989:79:483-490.

94. Henderson EB, Kahn JK, Corbett JR, et al. Abnormal 1123 metaiodobenzylguanidine myocardial washout and distribution may reflect myocardial adrenergic derangement in patients with congestive heartfailure. Circulation. 1988:78:1192-1199.

95. Ho K. K., Pinsky J. L., Kannel W. B., Levy D. The epidemiology of heart failure: The Framingham Study. J Am Coll Cardiol 1993; 22:6A-13A.

96. Imperato-McGinley J, Gautier T, Ehlers K, et al. Reversibility of catecholamine-induced dilated cardiomyopathy in a child with pheochromocytoma. N Engi J Med. 1987; 316:793-797.

97. Jaeschke R, Oxman AD, Guyatt GH. To what extent do congestive heart failure patients in sinus rhythm benefit from digoxin therapy? A systematic overview and meta-analysis. Am J Med. 1990; 88:279-286.

98. Kaye DM, Lambert GW, Lefkovits J, Morris M, Jennings G, Esler MD. Neurochemical evidence of cardiac sympathetic activation and increased central nervous system norepinephrine turnover in severe congestion. J Am Coil Cardiol; 1994;23:570-578.

99. Kraus F, Rudolph C, Rudolph W. Effectivity of digitalis in patients with chronic heart failure and sinus rhythm: an over view of randomised doubleblind placebo-controlled studies. Herz. 1993; 18:95-117.

100. Krum H, Sackner-Bernstein J, Goldsmith RL, et al. Double-blind, placebo-controlled study of the long-term efficacy of Carvedilol in patients with severe chronic heart failure. Circulation. 1995:92: 1499-1506.

101. Kukin ML, Kaiman I, Mannino M, et al. Combined alpha-beta-blockade (doxazosin and metoprolol) compared with beta-blockade alone in chronic congestive heart failure. Am J Cardiol. 1996;77:486-491.

102. Lahiri A, Rodrigues EA, Al-Khawaja I, et al. Effect of a new vasodilating beta-blocking drug, Carvedilol, on left ventricular function in stable angina-pectoris. Am J Cardiol. 1987; 59:769-774.

103. Lechat P, Escolano S, Golmard JL, et al on behalf of CIBIS investigators. Prognostic value of bisoprolol-induced hemodynamic effects in heart failure during the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study. Circulation. 1997; 96; 2197-205.

104. Lechat P, Packer M, Chalon S, Cucherat M, Arab T, Boissel JP. Beta-blockers in heart failure: meta-analysis of randomized trials. Circulation 1998,98:118491.

105. Lechat P. Beta-blockade treatment in heart failure: the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) project. / Cardiovasc Pharmacol. 1990:16:158-163.

106. Lechat P.Beta-blocker treatment in heart failure. In: Puddu PE, Bing RJ, Campa PP, Poole-Wilson PA (eds.) Congestive Heart Failure. Rome: Cardioricerca 1987, S 465-498.

107. Leimbach WNJ, Wallin BG, Victor RG, Aylward PE, Sundlof G, Mark AL. Direct evidence from intraneural recordings for increased central sympathetic outflow in patients with heart failure. Circulation. 1986; 73:913-919.

108. Leuenberger U, Kenney G, Davis D, Clemson B, Zeiis R. Comparison of norepinephrine and isoproterenol clearance in congestive heart failure. Am J Physiol. 1992;263:H56-H60.

109. Leung WH, Lau CP, Wong CK, Cheng CH, Tai YT, Lim SP. Improvement in exercise performance and hemodynamics by labetalol in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Am Heart J. 1990; 119:884-890.

110. Lipkin DP, Poole-Wilson PA. Symptoms limiting exercise in chronic heart failure. Br Med J. 1986; 292:1030-1031.

111. Lown B, Verrier RL. Neural activity and ventricular fibrillation. N Engl J Med. 1976:294: 1165-1170.

112. Lund-Johansen P., Omvik P., Nordrehaug JE. Long-term hemodynamic effects of antihypertensive treatment; Clin Invest, 70: 58-64; 1992.

113. Lysko PG, Lysko KA, Yue TL, Webb CL, Gu JL, Feuerstein GZ. Neuroprotective effects of Carvedilol, a new antihypertensive agent, in cultured rat cerebellar neurons and gerbil global brain ischemia; Stroke, 23: 1630-1635; 1992.

114. Marwood JF, Stokes GS. Studies on the vasodilator actions of bucindolol in the rat. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1986; 13:59-68.

115. MERIT-HF Study Group // Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) Lancet, 1999; 353 (9169): 2001-2007

116. Nagakava Y., Akedo Y., Kaku S., Orimo H. Effects of Carvedilol on common carotid arterial flow, peripheral hemodynamics and hemorrheologic variables in hypertension; Eur J Clin Pharmacol, 38(2): 115-119; 1990.

117. Narula J, Haider N, Virmani R, DiSalvo TG, Kolodgie FD, Hajjar RJ, Schmidt U, Semigran MJ, Dee GW, Khaw BA. Apoptosis in myocytes in end-stage heart failure. N Engi J Med. 1996; 335:1182-1189.

118. Nemanich JW, Veith RC, Abrass IB, Stratton JR. Effects of metoprolol on rest and exercise cardiac function and plasma catecholamines in chroniccongestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic cardiomyopathy. Am J Cardiol. 1990:66:843-848.

119. Neugebauer G., Akpan W., Kaufmann B., Reiff K. Stereoselective disposition of Carvedilol in man after intravenous and oral administration of the racemic compound; Eur J Clin Pharmacol, 38(2): 108-111; 1990.

120. Nicholas G, Oakley C, Pouleur H, et al. Xamoterol in severe heart failure. Lancet. 1990;336:1-6.

121. Nichols AJ, Sulpizio AC, Ashton DJ, Hieble JP, Ruffolo RR. In vitro pharmacologic profile of the novel beta-adrenoceptor antagonist and vasodilatator, Carvedilol; Pharmacology, 39: 327-336, 1989

122. Nolan J, Batin P, Andrews R, et al. Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure:results of the United Kingdom Heart Failure Evaluation and Assessment Trial (UK-Heart). Circulation. 1998; 98:1510-16.

123. Ohistein EH, Douglas SA, Sung C-P, et al. Carvedilol, a cardiovascular drug, prevents vascular smooth muscle cell proliferation, migration and neointimal formation following vascular injury. Proc Nati Acad Sei USA. 1993; 90:6189-6193.

124. Olivetti G, Abbi R, Quaini F, Kajstura J, Cheng W, Nitahara JA, Quaini, Di Loreto C, Beltrami CA, Krajewski S, Reed JC, Anversa P. Apoptosis in the failing human heart. N Engi J Med. 1997; 336:1131-1141.

125. Olsen SL, Gilbert EM, Renlund DG, Taylor DO, Yanowitz FD, Bristow MR. Carvedilol improves left ventricular function and symptoms in chronic heartfailure: a double-blind randomized study. J Am Coil Cardiol. 1995:25:12251231.

126. Packer M, Arver JR, Rodeheffer RJ, et al. for the PROMISE Study Research Group. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. N EngiJMed. 1991;325:1468-1475.

127. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. for the US Carvedilol study group. The effect of Carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med.1996: 334:1349-1355.

128. Packer M, Gottlieb SS, Kessler PD. Hormone-electrolyte interactions in the pathogenesis of lethal cardiac arrhythmias in patients with congestive heart failure. Am 3 Med. 1980;80(suppl 4A): 2j-30.

129. Packer M, Lee WH, Kessler P, Gottlieb SS, Bernstein JL, Kukin ML. Role of neurohormonal mechanisms in determining survival in patients with severe chronic heart failure. Circulation, 1987;75 (suppl IV):80-92.

130. Packer M. Pathophysiologic mechanisms unrorlying the effects of beta-adrenergic agonists and antagonists ion functional capacity and survival in chronic heart failure. Circulation. 1990:82:77-88.

131. Patel MK, Chan P., Betteridge LJ, Schachter M., Sever PS. Inhibition of human vascular smooth muscle cell proliferation by the novel multiple-action antihypertensive agent Carvedilol; J Cardiovasc Pharmacol, 25: 652-657; 1995.

132. Pfeffer MA, Stevenson LW. Beta-adrenergic blockers and survival in heart failure. N Engi J Med. 1996; 334:1396-1397.

133. Pierpont GL, Francis GS, DeMaster EG, Olivari MT, Ring WS, Goldenberg IF, Reynolds S, Cohn JN. Heterogeneous myocardial catecholamine concentrations in patients with congestive heart failure. Am J Cardiol 1996; 60:316-321.

134. Podrid PJ, Fuchs T, Candinas R. Role of the sympathetic nervous system in the genesis of ventricular arrhythmia. Circulation, 1990; 82 (suppl 1): 1-1031 113.

135. Pollock SG, Lystash J, Tedesco C, Craddock G, Smucker ML. Usefulness of bucindolol in congestive heart failure. Am J Cardiol. 1990;66:603-607.

136. Poole-Wilson PA . Chronic heart failure: cause, pathophysiology, prognosis, clinical manifestations, investigations. In: Julian DG, Camm AJ, Fox KF, Hall RJC, Poole-Wilson PA (eds.) Diseases of the Heart. 1989; London: Balliere-Tindall, S 24-36.

137. Poole-Wilson PA . Relation of pathophysiologic mechanisms to outcome in heart failure. J Am Coil Cardiol. 1993; 22(Suppl A):22-29.

138. Poole-Wilson PA, Ferrari R . Role of skeletal muscle in the syndrome of chronic heart failure. Review. [120 refs]. J Mol Cell Cardiol 1996; 28:22752285.

139. Pousset F, Copie X, Lechat P, et al. Effects of bisoprolol on heart rate variability in heart failure. Am J Cardiol. 1996; 77: 612-17.

140. Remes J, Tikkanen I, Fyhrquist F, Pyorala K . Neuroendocrine activity in untreated heart failure. Br Heart J. 1991; 65:249-255.

141. Ruffolo RR, Gellai M., Hieble JP, Willette RN, Nichols AJ. The pharmacology of carvedilol; Eur J Clin Pharmacol, 38(2): 82-88; 1990.

142. Schwartz BM, Sackner-Bernstein J, Penn J, et al. Which patients with chronic heart failure are most likely to show hemodynamic and functional improvement following long-term beta-blockade? JAm Coil Cardiol. 1992;19:341A. Abstract 822-3.

143. Schwinger RHG, Bohm M, Miiller-Ehmsen J, et al. Effect of inotropic stimulation on the negative force-frequency-relationship in the failing human heart. Circulation. 1993; 88:2267-2276.

144. Shanes JG. Beta-blockade: rational or irrational therapy for congestive heart failure? Circulation. 1987:76:971-973.

145. Sharpe N, Murphy I, Smith H, Hannan S.Treatment of patients with symptomless left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Lancet. 1988:255-259.

146. Sigmund M, Jakob H, Becker H . Effects of metoprolol on myocardial beta-adrenoceptors and Gia-proteins in patients with congestive heart failure. Eur J Clin Pharmacol. 1996; 51:127-132.

147. Simmons WW, Freeman MR, Grima EA, Hsia TW, Armstrong PW. Abnormalities of cardiac sympathetic function in pacing-induced heart failure as assessed by 1-123 metaiodobenzylguanidine scintigraphy. Circulation. 1994:89:2843-2851.

148. Sinoway LI. Neurovascular interactions in humans: implications for congestive heart failure. Heart Failure. February/March 1989:199-205.

149. Smith WM. Epidemiology of congestive heart failure. Am J Cardiol 1985; 55:3-8.

150. Sobotka PA, Gunnar RM. The use of beta-blockade therapy in the treatment of congestive heart failure. Clin Cardiol. 1992:15:630-635.

151. Sole MJ, Heike CJ, Jacobowitz DM . Increased dopamine in the failing hamster heart: transvesicular transport of dopamine limits the rate of norepinephrine synthesis. Am J Cardiol 1982; 49:1682-1690.

152. SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med. 1992;327:685-691.

153. SOLVD Investigators. Effect ofenalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med. 1991;325:293-302.

154. Sponer G., Bartsch W., Strein K., Muller-Beckmann B., Bohm E. Pharmacological profile of carvedilol as a beta-blocking agent with vasodilating and hypotensive properties; J Cardiovasc Pharmacol, 9: 317-327; 1987.

155. Sung CP, Arleth AJ, Ohlstein EH. Carvedilol inhibits vascular smooth muscle cell proliferation; J Cardiovasc Pharmacol, 21: 221-227; 1993.

156. Sutton GC. Epidemiologic aspects of heart failure. Am Heart J. 1990; 120:1538-1540.

157. Suzuki M, Ohte N, Wang ZM, Williams DL Jr, Little WC, Cheng CP. Altered inotropic response of endothelin-1 in cardiomyocytes from rats with isoproterenol-induced cardiomyopathy. Cardiovasc Res 1998; 39: 589-99.

158. Swedberg K, Hjalmarson A, Waagstein F, Wallentin 1. Adverse effects of beta-blocker withdrawal in patients with congestive cardiomyopathy. Br Heart J. 1980; 44:134-142.

159. Swedberg K, Hjalmarson A, Waagstein F, Wallentin 1. Beneficial effects of long term beta-blockade withdrawal in patients with congestive cardiomyopathy. Br Heart J. 1980;44:1 17-133.

160. Swedberg K, Hjalmarson A, Waagstein F, Wallentin 1. Prolongation of survival in congestive cardiomyopathy by beta-receptor blockade. Lancet. 1979; 1:1374-1376.

161. Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J., Wilhelmsen J. Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation, to mortality. Circulation 1990:82:1730-1736/

162. Swedberg K.Exercise testing in heart failure: a critical review. Drugs 1994;47; (Suppl 4): 14-24.

163. Tanaka M., Masumura H., Tanaka S., Akashi A. Studies on the antihypertensive properties of carvedilol, a compound with beta-blocking and vasodilating effects; J Cardiovasc Pharmacol, 10(11): 52-57; 1987.

164. The BEST Steering Committee. Design of the Beta-blocker Evaluation Survival Trial. Am J Cardiol. 1995;75: 1220-23.

165. The Beta-Blocker Pooling Project (BBPP). Subgroup findings from randomized trials in post infarction patients: the Beta-Blocker Pooling Project Research Group. Eur Heart J. 1988:9:8-16.

166. The CIBIS-II Scientific Committee. Design of the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II). Fund Clin Pharmacol 1997; II: 38-42.

167. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engi J; 1987; Med 316:1429-1435.

168. The Digitalis Investigation Group (DIG). The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N EngiJ Med 1997; 336:525-533.

169. The German and Austrian Xamoterol Study Group. Double-blind placebo-controlled comparison of digoxin and xamoterol in chronic heart failure. Lancet 1988; 1:489-493.

170. The Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group, 3-year follow-up of patients randomised in the Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy Trial. Lancet. 1998; 351: 1 180-81.

171. The Xamoterol in Severe Heart Failure Study Group. Xamoterol in severe heart failure. Lancet 1990; 336: 1-6. Erratum, Lancet 1990; 336:698.

172. Thomas JA, Marks BH. Plasma norepinephrine in congestive heart failure. Am J Cardiol. 1978:41: 223-243.

173. Tomlinson B., Cronin CJ, Graham BR, Prichard BNC. Hemodynamics of carvedilol in normal subjects compared with propranolol, pindolol and labetolol; J Cardiovasc Pharmacol, 10(11): 69-75; 1987.

174. Tonet J, Frank R, Fontaine G, Grosgogeat Y. Efficacy and safety of low doses of beta-blocker agents combined with amiodarone in refractory ventricular tachycardia. PACE. 1988:11:1984-1989.

175. Townend JN, Littler WA Angiotensin converting enzyme inhibitors in heart failure: how good are they? Br Heart J. 1993; 69:373-375.

176. Ungerer M, Bohm M, Eice JS, Erdmann E, Lohse MJ. Altered expression of beta-adrenergic receptor kinase and beta 1-adrenergic receptors in the failing human heart. Circulation 1993; 87:454-463.

177. Viquerat CE, Daly P, Swedberg K, et al. Endogenous catecholamine levels in congestive heart failure: relation to severity of hemodynamic abnormality. Am J Med. 1985;78:45&460.

178. Von Mollendorff E., Abshagen U., Akpan W., Neugebauer G., Schroter E. Clinical pharmacologic investigations with carvedilol, a new beta-blocker with direst vasodilator activity; Clin Pharmacol Ther, 39: 677-682; 1986.

179. Von Mollendorff E., Sponer G., Strein K., Bartsch W„ Muller-Beckmann B., Neugebauer G., Czerwek H., Bode G., Schnurr E. Carvedilol; Scriabine, A (ed.) New Cardiovascular Drugs, Raven Press, New York, 135-153; 1987.

180. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, et al. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet. 1993:342:1441-1446.

181. Waagstein F, Hjalmarson A, Vamauskas E, Wallentin 1. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J. 1975; 37: 1022-36.

182. Wang W, McClain JM, Zucker IH. Aldosterone reduces baroreceptor discharge in the dog. Hypertension. 1992:19:270-277.

183. White HD, Norris RM. Brown MA, Brandt PWT, Whitlock RML, Wild CJ Left ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction. Circulation. 1987; 76:44-51.

184. White M, Gilbert EM, Anderson JA, et al. Do beta-blocking agents improve left ventricular function in subjects with ischemic dilated cardiomyopathy? JAm Coil Cardiol. 1993;21:115A. Abstract 725-6.

185. White M, Yanowitz F, Gilbert EM, et al. Role of beta-adrenergic receptor downregulation in the peak exercise response in patients with heart failure due to idiopathic dilative cardiomyopathy. Am J Cardiol. 1995; 76:1271-1276.

186. Whyte K, Jones CR, Howie CA, Deighton N, Sumner DJ, Reid JL. Haemodynamic, metabolic, and lymphocyte beta 2-adrenoceptor changes following chronic beta-adrenoceptor antagonism. Eur Heart J. 1987:32:237243.

187. Wisenbaugh T, Katz I, Davis J. Long-term (3 month) effects of a new beta-blocker (nebivolol) on cardiac performance in dilated cardiomyopathy. J Am Coil Cardiol. 1993:21:1094-1100.

188. Wit AL, Cranefield PF. Triggered and automatic activity in the canine coronary sinus. Circ Res. 1977:41:433-445.

189. Witte K, Thackray S., Banerjll T. // Uhdate of ELITE II, BEST, CHAMP and IMPRESS clinical trials in heart failure: Europ. J. Heart Failure 2000; 2 (1) 107-112

190. Woodley SL, Gilbert EM, Anderson JA, et al. Beta-blockade with bucindolol in heart failure caused by ischemic versus idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation. 1991:84:2426-2441.

191. Yokota Y, Nomura H, Kawai H, Tsumura Y, Takeuchi Y, Kurozumi H, Takerada A, Fukusaki H. Effects of long term beta-blockade (metoprolol) therapy in patients with dilated cardiomyopathy. Jap Circ J; 1991 -.55:343-355.

192. Yoshikawa T, Port JD, Asaro K, et al. Cardiac adrenergic receptor effects of Carvedilol. Eur Heart J. 1996; 17 (Suppl. B):8-16.

193. Yue T, Cheng H, Lysko PG, et al. Carvedilol, a new vasodilator and beta-adrenoceptor antagonist, is an antioxidant and free radical scavenger. J Pharmacol Exp Ther. 1992:263:92-98.

194. Yue T-L, Liu T, Feuerstein G. Carvedilol, a new vasodilator and beta-adrenoceptor antagonist, inhibits oxygen radical mediated lipid peroxidation in swine ventricular membranes. Pharmacol Communications 1992; 1:27-35.

195. Yusuf S, Peto R, Lewis JA, Collins R, Sleight P. Beta-blockade during and after myocardial infarction an overview of the randomized trials. Prog Cardiovas Dis. 1985:27:335-371.

196. ZeUs R, Davis D. The sympathetic nervous system in congestive heart failure. Heart Failure. February /March 1986:21-32.

Автореферат диссертации по медицине на тему Длительное применение 'бета'-адреноблокатора карведилола у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью

Оглавление диссертации Заикин, Сергей Юрьевич :: 2002 :: Москва

Введение диссертации по теме "Кардиология", Заикин, Сергей Юрьевич, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Заикин, Сергей Юрьевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций