Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Диуретические и противоотечные свойства полиосма

Актуальность проблемы. Процессы отека и набухания головного мозга представляют собой одну из наиболее актуальных проблем современной медицины. С высоким постоянством отек мозга сопровождает самые разнообразные неврологические и общесоматические заболевания [33] . Отек мозга является наиболее тяжелым последствием острых нарушений мозгового кровообращения. Он развивается уже в первые часы после возникновения очага кровоизлияния, травмы мозговой ткани, при острых нарушениях мозгового кровообращения и гипоксии мозговой ткани. Отек мозга способен как поддерживать и усиливать выраженность расстройств гемоциркуляции и гипоксии мозговой ткани, так и самостоятельно определять исход острого сосудистого расстройства [2, 37].

В условиях клиники для борьбы с отеком широко применяются дегидратирующие средства из группы осмотически активных соединений (маннит, мочевина и др.) [14, 18, 44]. Однако существующие противоотечные препараты обладают рядом побочных эффектов в виде увеличения объема циркулирующей крови и притока крови к сердцу, повышения частоты сердечных сокращений, минутного объема крови, артериального давления, а также гипокалиемии, что требует особой осторожности при их использовании в клинике [18, 40, 44]. Более того, дегидратация мозга после применения указанных препаратов кратковременна и обусловлена удалением воды не из отечной, а из нормальной ткани, и нередко сопровождается эффектом '"отдачи" [39] . В связи с этим весьма актуальным является поиск и изучение новых эффективных препаратов для борьбы с отеком мозга.

Цель работы. Исследование эффективности применения 3 0% раствора полиэтиленоксида 400 для внутривенного введения (Полиосм) в качестве диуретического и противоотечного средства .

Задачи исследования.

1. Оценить противоотечный эффект Полиосма в условиях моделей отека-набухания клеток мозговой ткани различной этиологии (ишемия мозга и острая гипертоническая энцефалопатия).

2. Изучить динамику основных параметров вязко-эластических свойств кранио-спинальной системы в условиях острой гипертонической энцефалопатии и их изменение под влиянием Полиосма.

3. Исследовать влияние внутривенного введения препарата на динамику осмотической активности плазмы крови и диуретическую функцию почек.

4. Исследовать влияние Полиосма на показатели системной и церебральной гемодинамики.

5. Изучить основные фармакокинетические показатели при внутривенном введения Полиосма.

Научная новизна.

1. На моделях отека мозга при ишемии мозга и острой гипертонической энцефалопатии выявлен быстро наступающий и стойкий противоотечный эффект Полиосма и обнаружено преходящее улучшение локального мозгового кровотока. В условиях гипертонической энцефалопатии препарат способен ограничивать рост внутричерепного давления и упругости кранио-спинальной системы.

2. Показано быстрое возрастание осмотической активности плазмы крови при внутривенном введении Полиосма, аналогичное действию маннита. Установлены отчетливые диуретические и нат-риутретические свойства Полиосма, превосходящие по выраженности и длительности эффект маннита.

3. Полиосм при внутривенной инфузии обладает умеренным влиянием на системную гемодинамику.

4. С использованием бесчастевой модели рассчитаны основные фармакокинетические показатели для Полиосма.

Научно-практическая значимость. Результаты экспериментальных исследований обосновывают целесообразность клиническо6 го применения Полиосма в качестве осмотического диуретика, тормозящего развитие отека-набухания мозга и не вызывающего резких изменений системной и церебральной гемодинамики. Доказана перспективность применения препарата на ранних стадиях развития отека-набухания клеток головного мозга.

Апробация. Материалы были представлены на 1-м съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995 г.), 5-ом Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Москва, 1996 г.), на научной конференции, посвященной 40-летию кафедры фармакологии АРМУ (Барнаул, 1996 г.) и итоговой конференции Института фармакологии Томского научного центра РАМН (1996 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 5 тезисов и 4 статьи в центральной печати.

выводы

1. Курсовое трехдневное внутривенное введение Полиосма в терапевтической дозе (в объеме, содержащем 30% раствор поли-этиленоксида 400 в дозе 1 г/кг) при отеке мозга, вызванном ишемией мозга у крыс, сопровождается выраженным и стойким про-тивоотечным эффектом, проявляющимся в восстановлении размеров межклеточных пространств. Противоотечное действие препарата приводит к улучшению локального кровотока в теменной коре мозга крыс.

2. В условиях модели острой гипертонической энцефалопатии у крыс внутривенная однократная инъекция терапевтической дозы Полиосма вызывает быструю и стойкую инволюцию отека-набухания мозговой ткани и предупреждает снижение локального кровотока в теменной коре мозга крыс.

3. В условиях модели острой гипертонической энцефалопатии у кошек внутривенная 3 0-минутная инфузия Полиосма в терапевтической дозе вызывает снижение центрального венозного и внутричерепного давлений до исходных значений и ограничивает рост упругости кранио-спинальной системы.

4. Полиосм, вводимый внутривенно крысам в терапевтической дозе, обладает выраженным диуретическим и натриуретическим эффектами как за счет увеличения клубочковой фильтрации, так и снижения канальцевой реабсорбции натрия и воды. Внутривенное введение Полиосма приводит к быстрому нарастанию осмотической активности плазмы крови, схожему по динамике с действием ман-нита. В равных дозах Полиосм по длительности действия превосходит маннит.

5. 30-минутная внутривенная инфузия Полиосма кошкам обладает умеренным действием на системную гемодинамику: отсутствуют существенные изменения системного артериального давления и сердечной деятельности; повышение объема циркулирующей крови в значительной степени компенсируется увеличением диуреза, о чем свидетельствуют невысокие значения центрального венозного дав

102 ления. Внутривенная инфузия Полиосма вызывает снижение общего периферического сопротивления, сопротивления сосудов мозга и увеличение мозгового кровотока.

6. После однократного внутривенного введения кошкам Полиосма в объеме, содержащем 30% раствор полиэтиленоксида 400 в дозе 1 г/кг, зафиксировано быстрое нарастание концентрации полиэтиленоксида 400 в плазме крови и моче. Выявлена биэкспонен-циальная зависимость концентрации полимера в плазме крови от времени: I фаза - быстрая, характеризующая распределение препарата в организме, с временем полувыведения и константой элиминации соответственно равными 41 мин и 0,017 мин-1; II фаза -с медленным снижением концентрации полимера в крови с временем полувыведения, равным 4,8 ч и константой элиминации 0,143 ч'1.

103

8. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Осмотически активные вещества, хорошо фильтрующиеся в клубочках и нереабсорбирующиеся в почечных канальцах, наиболее удовлетворяют современным требованиям, предъявляемым к осмотическим диуретикам [18, 40] . Вещества с большим молекулярным весом не подвержены реабсорбции в нефроне, поэтому их диуретический эффект выше, чем у низкомолекулярных соединений [18, 55] .

Известно, что ПЭО 4О'О выводится только через почки [13]. Об этом же свидетельствуют данные о распределении полимера, меченного с помощью радиоактивного С14, в организме животных, продемонстрировавшие высокую радиоактивность в почечных канальцах уже через 30 мин после введения препарата [11, 50].

При внутривенном введении ПЭО 4 00 в дозе б г/кг массы повышал диурез у крыс в 300 раз, клубочковую фильтрацию на 37%, при этом увеличивался просвет дистальных и проксимальных канальцев. Л. Н.Винниченко и соавторы связывают возрастание клу-бочковой фильтрации с изменениями центрального слоя базальной мембраны, а возрастание экскреции воды и ионов Ыа - с расширением просвета канальцев, что коррелирует с увеличением диуреза [13] ,

Эти результаты согласуются с полученными нами данными на крысах и кошках, характеризующими Полиосм как типичный осмотический диуретик. Вместе с тем, в терапевтической дозе (1 г/кг в пересчете на ПЭО 4 00) препарат вызывает более умеренное увеличение диуреза (в 3-4 раза). Наряду с диуретическим, препарат оказывает и натриуретический эффект. Повышение экскреции натрия определяется как увеличением фильтрационного заряда, так и ослаблением канальцевой реабсорбции иона Ыа. Доказательством этому могут служить эксперименты на кошках, когда к моменту окончания эксперимента, несмотря на нормализацию скорости клубочковой фильтрации, и, вследствие этого, уменьшение фильтрационного заряда иона Иа, натриурез почти в 2 раза превосходил исходные показатели исключительно за счет ослабления канальцевой реабсорбции иона. Что касается экскреции иона К, то она под влиянием препарата также увеличивалась, хотя и в меньшей степени, чем выделение натрия. Следует указать, что, по мнению Г.А.Глезера [18], данные о гипокалиемическом действии осмотически активных агентов сильно преувеличены и, как правило, не требуется специального назначения калийсодер-жащих препаратов для одновременного применения с осмотическими диуретиками,

В экспериментах на крысах с внутривенным введением Полиосма и манннита за 4 ч нами получены данные о схожем влиянии препаратов на функции почек. Необходимо отметить, что маннит и Полиосм, схожие по механизму диуретического действия, различаются по продолжительности эффекта. Длительность действия ман-нита в среднем составляет 3-5 ч, и, по данным Д.Е.Пекарского и О.П.Чижик [55], через 5 ч препарат в крови уже не определяется. Для ПЭО 4 00 показано, что в первые 12 ч из организма с мочой выводится 77% от введенного внутривенно ПЭО 400, а остальное количество полимера - в течение суток [64] . С этим согласуются наши данные серии опытов, где выявлено длительное влияние Полиосма на диурез у крыс за 2 4 ч. Через 2 4 ч после введения Полиосма скорость клубочковой фильтрации в 1,5 раза превышала аналогичный показатель группы, получавшей маннит, вследствие чего также в 1,5 раза возрастал диурез. Наблюдаемые процессы сопровождались увеличением фильтрационного заряда и экскреции Иа (в 1,5-1,6 раза) по отношению к манниту.

Процессы отека и набухания головного мозга сопровождают самые различные неврологические и общесоматические заболевания. Одно из первых мест среди этиологических предпосылок развития отека-набухания мозга занимает энцефалопатия, являющаяся порождением весьма широко распространенной гипертонической болезни [14, 33] . Развитие выраженного отека отмечается также при ишемическом инсульте мозга [33, 49, 8 6]. Необходимо отметить, что отек-набухание головного мозга является ведущей причиной летального исхода при острых церебральных расстройствах [2, 14, 30, 32, 33, 72] .

При терапии отека-набухания головного мозга широко применяются препараты, относящиеся к группе осмотических диуретиков. Противоотечный эффект осмотически активных веществ напрямую связан с усилением диуреза. Более того, если гипотензион-ный эффект при внутривенном введении маннита в клинических условиях не сопровождается форсированным увеличением диуреза, необходимо немедленно прекратить вливания, поскольку происходит нескомпенсированное увеличение объема циркулирующей крови [18, 32, 34]. Наиболее мощным противоотечным действием обладают мочевина, глицерин и маннит, применяемые в гипертонических концентрациях (10-30%). Механизм дегидратирующего действия этих препаратов заключается в повышении осмотического давления плазмы крови, в результате чего определенный объем жидкости поступает из ткани мозга в просвет сосудов. При этом препараты проявляют выраженный антигипертензивный эффект [18, 40], улучшаются показатели эластических свойств кранио-спинальной системы, такие, как упругость, коэффициент использования резерва, сопротивление дренажу ликвора [36, 75, 79]. Возникающие в результате внутривенного введения мочевины и маннита гемоди-люция, снижение коагуляционных и вязкостных свойств крови, возрастание объема циркулирующей крови и системного артериального давления вместе со снижением внутричерепного давления способствуют нормализации церебральной гемодинамики - увеличению кровоснабжения мозга [69]. Однако ряд авторов, отмечая выраженный дегидратирующий эффект этих препаратов, указывает, что обычно он является кратковременным и обусловлен удалением воды не только из отечной, но и из нормальной ткани, а также нередко сопровождается вторичным подъемом внутричерепного давления, зачастую превышающим первоначальные значения (так называемый эффект "отдачи") [32, 34, 40].

Имеются сведения о том, что применение осмотически активных средств более эффективно при цитотоксическом отеке [10, 34, 35]. В наших экспериментах в первые сутки после создания у крыс ишемии значительно возрастали активная и емкостная составляющие импеданса, что свидетельствует об уменьшении межклеточного пространства и нарушении стабильности клеточных мембран. Увеличение общего сопротивления ткани мозга означает развитие отека головного мозга по цитотоксическому типу [43,

1 П с; 1

Отек, индуцированный острой гипертонической энцефалопатией, в первую очередь вызывает изменения в состоянии межклеточных пространств за счет увеличения фильтрации жидкости из сосудистого русла. В то же время, в наших экспериментах наблюдалось резкое возрастание активного сопротивления при отсутствии значимых изменений емкостного сопротивления, что свидетельствует об отсутствии нарушения целостности клеточных мембран. Увеличение активного сопротивления может быть связано с изменением осмолярности нервной ткани [14], а также с развитием цитотоксического отека клеток мозга [33, 14] . Так, И.В.Ганнушкина и Н.Ю.Лебедева [14] указывают на то, что, хотя процесс формирования очага фильтрационного отека в эксперименте на крысах достигает своего максимума в течение первых 1-2 мин после начала повышения артериального давления, выход белков плазмы крови из сосудистого русла наблюдается уже через 30 сек после повышения артериального давления,

После внутривенного введения Полиосма наступает быстрый и выраженный дегидратирующий эффект как при ишемии мозга, так и при острой гипертонической энцефалопатии, выражающийся в прогрессивном снижении активного сопротивления. В литературе имеются сведения о более выраженном дегидратирующем влиянии ПЭО 4 00 на серое вещество мозга интактных крыс: внутривенное введение дозы 6 г/кг приводило к снижению количества воды в сером веществе головного мозга на 3,3%, тогда как в белом - только Но 1 та- го л~1 с,71

П.С1 , / О (.и, п / , и /] ш

Проявление дегидратирующего действия Полиосма после внутривенного введения при отеке головного мозга различной этиологии совпадает с максимальным повышением осмотической активности плазмы крови, что свидетельствует об участии осмотического компонента в снижении отека мозга. Наши данные о динамике осмолярности плазмы под влиянием Полиосма вполне согласуются с литературными сведениями: внутривенное введение 6 г/кг ПЭО 400, который является основой Полиосма, повышает осмоляр-ность плазмы в среднем на 13-15 моем/л в течение первых 10-15 мин после введения. Гиперосмотические свойства Полиосма обусловлены тем, что одна молекула ПЭО 400 способна связать 9,2 молекулы воды [83]. При этом происходит перераспределение внутри- и межклеточной жидкости: внутриклеточная жидкость по осмотическому градиенту выходит из клеток мозга в межклеточное пространство, а затем поступает в сосудистую систему [18, 33,

Л П 1 •пи.].

Благоприятное действие Полиосма на локальный мозговой кровоток при острой гипертонической энцефалопатии и преходящее - при ишемии мозга, вероятно, связано со снижением отека и степени сдавливания микроциркуляторного русла отечной тканью. Это подтверждают данные об увеличении скорости протока крови по всем звеньям микроциркуляторного русла без изменения диаметра сосудов при внутривенном введении 15% ПЭО 400 интактным животным [63].

Проблема взаимосвязи объемных изменений и сопровождающих их колебаний механических напряжений и давлений в полости черепа чрезвычайно многогранна. В ригидной полости черепа определяются три основных объема, способных изменять свою величину: мозговая ткань с оболочками, сосудистое русло с циркулирующей кровью и ликворная система. В норме эти величины строго сбалансированы [9], и при увеличение одного объема происходит компенсаторное уменьшение других. При этом ликворное давление, несмотря на изменение соотношения внутричерепных объемов, может остаться неизменным. Компенсаторные механизмы, принимающие участие в адаптации к появлению дополнительного объема в полости черепа, можно разделить на две группы: 1) быстрая компенсация, обусловленная в первую очередь перемещением венозной крови и ликвора из полости черепа; 2) более медленная компенсация, связанная с изменением резорбции и продукции ликвора. Скорость продукции ликвора постоянна и не зависит от изменений ликворного давления в пределах 0-30 мм рт.ст. Скорость резорбции ликвора является линейной функцией ликворного давления (пропорциональна градиенту давления системы ликвор-венозное русло с коэффициентом, обратная величина которого является так называемым сопротивлением дренажу) [15].

В адаптивных изменениях кранио-спинальной системы обязательно принимают участие физиологические механизмы, связанные с регуляцией сосудистого тонуса, стремящиеся обеспечить адекватное кровоснабжение мозга и энергетические его запросы [52]. Так, в условиях внутричерепной гипертензии всякое повышение ликворного давления передается на венозную систему. Ликворное давление является суммарной характеристикой разнонаправленных сил, действующих внутри черепа, и зависит от уровня венозного и артериального давления, объемной скорости мозгового кровотока, процессов секреции и реабсорбции мозговой жидкости, напряжения эластических мембран и других причин [41].

В условиях модели острой гипертонической энцефалопатии в группе контрольных животных наблюдалось стойкое повышение центрального венозного и внутричерепного давлений, выраженные нарушения вязко-эластических свойств кранио-спинальной системы и значительное увеличение сопротивление дренажу ликвора на протяжении всего наблюдения.

Внутривенная инфузия Полиосма предупреждала резкое повышение центрального венозного и внутричерепного давлений, а также сопротивления дренажу ликвора, поддерживая показатели вязко-эластических свойств кранио-спинальной системы экспериментальных животных на близком к исходному уровне. Это может быть обусловлено рядом эффектов препарата. Во-первых, как указывалось выше, внутривенное введение Полиосма способно вызывать быстрое и выраженное повышение осмотической активности плазмы крови к 10-30 мин на 9-14 мосм/л и к 1-2 ч на 9-5 мосм/л соответственно. Увеличение осмотической разницы на границе ликвор/венозная кровь под действием осмотически активных веществ может обусловливать улучшение дренажа спинномозговой жидкости [9, 36], а повышение резорбции ликвора и дополнительно введенного в кранио-спинальную систему искусственного ликвора при проведении РУ-теста - снижение сопротивления дренажу. Во-вторых, Полиосм обладает мощным диуретическим эффектом, который продемонстрирован в наших экспериментах и подтверждается литературными сведениями [8, 13, 57] . Диуретическое действие препарата в значительной степени компенсирует увеличение объема циркулирующей крови, наблюдающееся обычно при применении гиперосмотических агентов. Этот эффект Полиосма обусловливает, по-видимому, снижение центрального венозного давления и разгрузку венозной системы мозга, что, в свою очередь, способствует уменьшению упругости кранио-спинальной системы, о чем свидетельствует динамика показателей РУ1, РЕ1х и Е(Р). Снижение давления в венозной системе мозга также может сопровождаться уменьшением сопротивления дренажу ликвора. В-третьих, Полиосм проявляет отчетливое противоотечное действие на мозговую ткань. Уменьшение избытка жидкости в основном объеме кранио-спинальной системы - ткани головного мозга - способствует снижению упругости и повышению объемной податливости кранио-спинальной системы.

Полученные нами данные согласуются с результатами Г.Б.Вайнштейна и Л.Е.Пинегина [8] о влиянии внутривенного введения ПЭО 400 в дозе 6 г/кг на ликворное давление интактных животных. Введение ПЭО 40 0 приводило к значительному снижению ликворного давления в период всего эксперимента. По мнению авторов, механизмы этого снижения сходны с таковыми у маннита и обусловливаются в определенной мере осмотической дегидратацией мозговой ткани [8].

Внутривенное введение осмотически активных веществ из группы диуретиков вызывает изменения основных показателей гемодинамики, связанное с перераспределением внутри- и межклеточной жидкости [14, 18]. Так, при введении маннита увеличение объема циркулирующей крови приводит к повышению притока крови к сердцу и повышению минутного объема крови, частоты сердечных сокращений, системного артериального давления. При этом возможно развитие гипергидратации с перегрузкой сердца и возникновением нарушений кровообращения, отека легких, особенно у больных с поражением сердца и почек [18, 32] . Эти сведения являются обоснованием дальнейшего поиска новых эффективных осмотических диуретиков, лишенных вышеуказанных побочных эффектов.

По нашим данным, при введении Полиосма в дозе 1 г/кг ин-тактным животным изменений системного артериального и центрального венозного давлений, сердечного и ударного индексов не зафиксировано, однако отмечено некоторое увеличение объема циркулирующей крови, очевидно, связанное с гиперосмотическими свойствами Полиосма. Видимо, развивающееся при внутривенном введении осмотически активного ПЭО 4 00 повышение объема циркулирующей крови было в значительной степени скомпенсировано усилением диуреза под влиянием препарата. Закономерное снижение общего периферического сопротивления и сопротивления сосудов мозга, отразившееся в достоверном возрастании мозгового кровотока, наблюдавшееся к концу инфузии Полиосма, позволяет предположить наличие у препарата прямого вазодилятаторного эффекта, на что также указывали в своей работе Г.Б.Вайнштейн и Л.Е.Пинегин [8]. На отсутствие сдвигов системного артериального и венозного давлений указывают также В.М.Чередниченко и П.А.Бездетко при пероральном введении 50% раствор ПЭО 400 в дозе 1-1,5 г/кг [84]. Однако 30-минутная внутривенная инфузия раствора ПЭО 400 в дозе б г/кг (в 3-6 раз превышает терапевтические дозы осмотических диуретиков) интактным животным приводила к умеренному возрастанию артериального давления и резкому увеличению центрального венозного давления, которые постепенно снижались к концу наблюдений [8, 13, 88]. Нармализацию показателей гемодинамики авторы связывают с мощным диуретичиским действие ПЭО 4 00 в этой дозе: диурез составил 2 0 мл/кг массы тела [8].

Таким образом, в отличие от мочевины и маннита, Полиосм обладает умеренным воздействием на системную гемодинамику. Препарат практически не изменяет сердечной деятельности. Положительным эффектом Полиосма можно считать снижение общего периферического сопротивления и сопротивления сосудов мозга. Компенсация повышения объема циркулирующей крови увеличением диуреза и снижением общего периферического сопротивления, отсутствие резких изменений в работе сердца и повышения центрального венозного давления при применении Полиосма может быть существенным преимуществом препарата перед другими осмотическими диуретиками.

Фармакологический эффект осмотических диуретиков определяется их концентрацией в крови, при этом длительность эффекта прямо зависит от скорости снижения концентрации в крови. Поэтому исследования фармакокинетики Полиосма являются важным звеном его фармакологического изучения. Имеющиеся в литературе сведения о фармакокинетических характеристиках ПЭО 4 00 немногочисленны и противоречивы [11, 50] .

Анализ фармакокинетической кривой препарата, построенной по данным наших экспериментов, показал биэкспоненциальный характер зависимости.

В 1-ую фазу (до 1 ч после внутривенного введения По-лиосма) наблюдается быстрое снижение концентрации препарата в крови (в 2 раза), которое происходило у различных животных в промежутке 3 0-50 мин. Быстрое снижение концентрации ПЭО 4 00 в крови в эту фазу, вероятно, обусловлено преобладающим влиянием на фармакокинетику полимера процессов распределения и способности вещества быстро проникать в межклеточные пространства [48]. Это косвенно подтверждается значениями начального (V0) и периферического (Vp) объемов распределения.

Во II-ую фазу (1,5-24 ч после введения Полиосма) - фазу элиминации - отмечено более медленное уменьшение концентрации ПЭО 400 в крови.

Рассчитанные нами модельно-независимым методом Т1/2 и ке1 составили соответственно 5,33 ч и 0,13 ч-1, что в достаточной степени соотносится с аналогичными показателями, полученными при аппроксимации II-й части концентрационного профиля экспоненциальной функцией.

Сопоставление рассчитанных нами фармакокинетических параметров с соответствующими показателями, полученными в ранее проведенном исследовании при однократном внутривенном введении ПЭО 400 в дозе 1 г/кг кроликам [11], выявило существенные различия. Так, по данным этих авторов, максимальная концентрация вещества в крови не превышала 3 мг/мл, а через 3 ч полимер в крови не обнаруживался. Соответственно более низкими были значения площади под концентрационной кривой AUC (2,34 мг*ч/мл), стационарного объема распределения Vss (395,3 мл) и Ti/2 (38 мин) при более высокой скорости очищения организма от вещества: общий клиренс (С1) составил 426 мл/ч, ке] - 0,018 мин-1. Следует отметить, что величины Т1/2 и ке1 совпадают с аналогичными показателями, полученными нами при аппроксимации 1-й фазы концентрационной кривой экспоненциальной функцией. Следовательно, авторы не выявили 11-й фазы концентрационной кривой. Полученные нами фармакокинетические параметры представляются более надежными, поскольку, во-первых, согласуются со сведениями о том, что выделение ПЭО 4 00 из организма с мочой продолжается в течение 24 ч [31, 50] . Во-вторых, исследование распределения меченого ПЭО 4 00 в органах показало, что в течение б ч наблюдается быстрое снижение радиоактивности, а в последующие б ч происходит медленное уменьшение радиоактивности до следовых количеств [50]. Вместе с тем, нельзя исключить и видовых различий в фармакокинетике ПЭО 4 00.

Таким образом, проведенные исследования показали высокую осмотическую и диуретическую активность Полиосма, а также перспективность применения препарата для быстрого купирования отека-набухания ткани головного мозга различной этиологии (ишемия, острая гипертоническая энцефалопатия), при этом на модели ОГЭ у кошек показано нормализующее действие на внутричерепное давление и ограничение роста упругости кранио-спинальной системы. Внутривенное введение Полиосма в объеме, содержащем 1 г/кг ПЭО 40 0, приводило к снижению общего периферического сопротивления и сопротивления сосудов мозга, вследствие чего возрастал мозговой кровоток; препарат не вызывал резких изменений показателей системной гемодинамики, что является преимуществом нового препарата по сравнению с уже существующими (маннит, мочевина). Исследования фармакокинетиче-ских показателей доказали, что продолжительность и стойкость диуретического и противоотечного эффектов связана с длительной циркуляцией в крови ПЭО 400, являющегося основой Полиосма.

101