Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая активность замещенных производных хинолина

Министерство здравоохранения Российской Федерации.

¡московский ордена трудового красного знамени медицинский стоматологическим институт ш1. и. а. семашко"

рГБ оя

' ■кМ

' "На правах рукописи

УДК 615.07.615.23:547.821:547.831:547.035.

ПАНАСЕНКО АЛЕКСАНДР БОРИСОВИЧ

. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ , ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛИНА

14,00.25 — Фарчяколопш

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МРЙЭЙ - i9B4

Работа выполнена на кафедре фармакотерапии и фармакокииетики Украинской фармацевтической академии.

Научный руководитель:

— академик АНТК Украины, заслуженный деятель науки н техники Украины, доктор фармацевтических наук, профессор Б. А. САМ У РА.

Официальные оппоненты:

— доктор медицинских наук, профессор Ю. Ф. КРЫЛОВ;

— член-корреспондент АМН России, доктор медицинских наук, профессор В. К. ЛЕПАХИН.

Ведущая организация — Институт фармакологи АМН России.

Московского ордена Трудового Красного Знамени медицинского стоматологического института имени Н. А.. Семашко (103472, Москва, ул. Долгоруковская, 15, строение 4).

С диссертацией ложна . ознакомиться в библиотеке ММСЦ (ул. Вучетича, д. 10 а).

Защита диссертации состоится

1994 г.

в

час. на заседании специализированного совета Д 084.08.01

Автореферат разрслам

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук, профессор

J

Л. Л. КИРИЧЕНКО

...... . . „ОБЩАЯ ХАРАКГЕВ^СЖ,?АЕОТЫ..

Актуальность проблемы. Важной проблемой современней^фармакологической науки является созпанке. более. эффективных и менее токсичных лекарственных препаратов.регулирующихвыдели-, телькуп «функции почек, течение воспалительного процесса, системную и регионарнуя гемодинамику.. В..создании лекарственных вешеств регулирующих »изкеннсважные функции организма .основное значение принадлежит .целенаправленному, синтезу новых химических соединений.................

Целенаправленный псиск нсек'х лекарственных препаратов ведется ка. ссксве различных, классов^органических соединений, ■ среди ^которых несомненный, интерес представляют азотистые ге-терсциклы и, в частности, гетероциклическая система хинолкка, .производные которого нашли „ широкое, применение-в мепицине. к.->-.:,-'В- .связи;С;эт»;м. научный .и практический,.интерес, представ-, ляет исследование фармакологической активности новых синтетических соединений в ряду производных хинслина. ..

Работа Еыполнена на..кафедре фармакотерапии е соответстЕ* с. планом .научно-исследовательских работ Украинской фармацевта ческой академии по проблеме."Фармакология к фармация" IНомера государственной регистрации 77006118;и.790С9223), а также по целевой программ-:: изыскания .новых лекарственных препаратов. , ; • . .

Цель и задачи исследования . Целью настояшего исследования является изыскание новых эффективных и малотсксичнкх

вешеств, обладающих диуретической, противовоспалительной,

анальгеткческсй, нейротропней и другими.видами активности в

сяду замешенных производных хкнолина, а также отбор- наиболее

активных соединений' для доклинического"гкспериментаяьксго кзу- * чения. . "

Для' достижения' поставленной сели необходимо было решить следуюшие'задачи:

I. Осуществить компьютерный прогноз возможных видов фармакологической активности с"помошью комплекса программ-"ОРАШ". ■ '

' ' 2. На'основании анализа результатов компьютерного прогноза провести фармакологический скрининг 56 впервые' синтезированных замешенных хккслкна. '**"' ' 3,-Среди изученный соединении отобрать наиболее активные ""'Еешества; для преведеккя Укскеркм&н?ахьксго >склин^'ес:сргс ::зу •

' ' 'чения. ! '-•'■'' ' .. ......

4. Провести доклиническое изучение специфической актиЕНОС-ти' -к' хр"сническсйгтсксичности наи^слее'йкткЕНОто; соединения в "• ' 'соответствии с требованиями Фармакологического"комитета.

Научная новизна.:Впервые-проведен компьютерный•прогноз ' спекрра фармакологической'актиЕНссти замешенных производных хиколкка:с•помощью комплекса"программ'"ОРАКУЛ" ив опытах на лабораторных животных изучена зависимость фармакологической * активности'"ст'• химическое'структуры. Отобраны наиболее активные соединения"; обладающие" диуретической, противовоспалительной, анальгетическсй активностями. Установлены некоторые закономер-'• '"кости зависимости фармакологической активности от химической структуры"исследуемых соединений. Проведено доклиническое изучение нового комплексного'диуретисеского средства'2-метокси-бензилиденгидразидхинслил-2-тисуксусной кислоты ^.мсктиоСенхин^.

.Научная новизна подтверждена тремя авторскими свидетельствами.

Практическая значимость работы.На основании проведенных исследований установлены некоторые закономерности зависи-»'' мости фармакологической активности от химической структуры замещенных производных хинолина.Отобраны наиболее активные вещества с выраженными влияниями на ввделительнуп функцию ' почек и обладающих противовоспалительной,анальгетической

активностями.

Результаты доклинического исследования моктиобенхина использованы при составлении нормативно-технической документации с целью ее представления в Фармакологический комитет для получения разрешения на клинические испытания.

Результаты структурно-фармакологического анализа производных хинолина используются в учебном процессе на.кафедг? фармакотерапии и фармакокинетики Украинской фармацевтической академии.

Апробация работы. Основное содержание работы докладывалось на научных конференциях Украинской фармацевтической академии.Научно-прахтической конференции "Реализация тучных достижений в практической медицине"(Харьков.1991 г.).Всесоюзной научно-практической конференции "Состояние и перспективы развития фармации в Сибири и на Дальнем Востоке.(Томск.1991г.), научно-практической конференции "Результаты лечения пострадавших на Чернобыльской АЭС и создание новых лекарственных препаратов" (Харьков.1992г.).По теме диссертации опубликовано 7 научных работ из них 3 авторских свидетельства.

Объем и структура диссертации.Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста.включающих введение.

-5 глаз, заключение, выводы, приложение. Содержит 19 таблиц V! 13 рисунков. Список литературы включает 190 источников з том числе иностранных 85 .

На эазиту выносится:

1. Результаты экспериментального исследования зависимости фар.\акслогическсй активности от химической структуры замещенных производных хинолина.

2. Результаты доклинического исследования моктиобенхина как диуретического средства с раскрытием некоторых сторон механизма действия.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРГАцИИ

1. 3 сбзср« литературы освещены вопросы изучения фармакологической активности лекарственных прегаратов, полученных на основе хинолина, показаны основные пути проведения целенаправленного фармакологического скрининга с целью создания новых лекарственных препаратов в ряду производных хинслина. Проведен анализ результатов фармакологических и синтетических исследований. Показана актуальность и перспективность изыскания фармакологически активных веществ в ряду замененных производных хинслина ■

2. Материалы и методы исследования.

В качестве ойьекта исследования использовались 56 новых химических соединений, впервые синтезированных на кафедре неорганической химии Запорожского медицинского института под руководством доктора химических наук, профессора А.АЛ1&ртыновсксго ^структуры 1-7).

- б -

-СОО-Х

R

I

S-CH-CHrCOO'X

Структура I (Соед. 1-7)

Структура 2 (Соед. 8-12)

Структура 3 (Соед. 13-24)

"НлСО

Структура 4 (Ссед. 25)

NH-N=R

N NH-N=R

N CHi

Структура 5 (соед. 26 , 28 - 47)

Структура 6 (Соед. 27, 48, 49)

Структура 7 (Соед. 5U-56)

Данные соединения представляют собой кристаллические вещества, окрааенные в желтый или белый цвет, кристаллизуются из этанола в виде игл. Растворимы изучаемые вещества в ДЬЬА, даСО, этаноле, а некоторые растворимы в горячей воде. При хранении в обычных условиях устойчивы. Изучаемые соединения вводили животным в виде тонкодксперснсй волной суспензии, стабилизированной твиком-80 1Б*С-42-167-?2).

3. Компьютерное прогнозирование спектра фармакологической ахтизнссти замешенных хинолина.

Изучение зависимости фармакологической активности от химической структуры в ряду замещенных производных хинолина было проведено на основания компьютерного прогнозирования спектра фараколсгичесхой активности с помошью комплекса программ "ОРАКУЛ" (.Оптимизированной Распознающий Алгоритм Конструирования Усовершенствованных Лекарств4. Результаты машинного прогнозирования оценивались с помошью коэффициентов доверия, характеризующих вероятность прогнозируемого ряда активности и коэффициентов эффективности прогноза, отражающих прогностическую ценность признака.

Компьютерный прогноз впервые синтезированных замещенных хинолина был проведен лабораторией автокатизирсванной обработки химической'информации института органического синтеза АН Латвии под руководством староего научного сотрудника А.Б.Розенблита. Результаты электронного статистического анализа связи структура-фармакологическая активность представ. .у. лены в таблице I.

Таблица I "

Анализ компьютерного прогнозирования спектра фармакологической активности впервые синтезированных замещенных хинолина

Прогнозируемый вид (Ьоличество! Коэффициент коэффициент фармакологической ! соединений} доверия 1 эффективности

активности I I !

Нейрол ептическая 54 0.24 - 0.36 9.1 - 10.4

Анальгетическая 40 0.28 - 0.31 0.4 - 7.6

Противовоспалительная 42 0.12 - 0.24 8.1 - 11.2

Наропанижапцая 49 0.31 - 0.42 11.1- 14.8

Диуретические 38 0.28 - 0.41 5.1- 7.4

Салуретическая 30 0.17 - 0.21 5.7- 7.1

Антибактериальная 34 0.68 - 0.78 9.1- 13.5

Транквилизирующая 30 0.21 - 0.34 8.5- 10.1

Антипротозойная 28 0.19 - 0.32 П.1- 14.8

Противотуберкулезная 24 0.10 - 0.24 0.1- 7.8

Противовирусная 21 0.29 - 0.41 7.1- 9.4

М естноанест езирущая 10 0.09 - 0.10 3.9- 5.4

Антидепрессанттая 12 0.12 - 0.20 5.0- 0.4

Сосудорасииряпцая 8 0.13 - 0.19 4.9- 5.8

Проведенный анализ машинного прогнозирования спектра фармакологической активности с помощью ЭШ показал целесообразность изучения влияния замещенных производных хинолиш на выделительную функцию почек,нервную системна также исследование анальгетической^жаро-понижапцей и противовоспалительной активности.

4. Зависимость фармакологической активности от химической структуры замещенных производных хинолина.

Структурно фармакологический анализ замешенных хинелика проводили ка основании результатов проведенных экспериментальных исследований на лабораторных животных выполненных в объеме простого бариикологического скрининга.

Анализ изучения острой токсичности солей хинолил-2-тио-карбоновых кислот 1соед. 1-12/ показал, что ЛД^ данных ве-

шеств находится в интервале от 74,6 до 67и,5 мг/кг. Наиболее

токсичной.оказалась морфолиновая соль (Ссед. 2), ЛД^ которой

74,8 мг/кг. Острая токсичность солей хинолин-2-тиокарбоновых

кислот в значительной мере зависит от характера катисккого

компонента, стерификация или гидразирование хиколил-2-тиокар-

боновых кислот г.рвыпает токсичность.

.Менее токсичными оказались большинство производных 2-йенацклме7илтио-4-фенацилкетилткс-2-метил-6-метоксихинолиноз \,соед. 13-25), ДД^у которых находилось в диапазоне от В4,5 до 1548,и мг/кг. Наименее токсичным сказалось соединение 21, ЛДсц которого разно 164Б,ч мг/кг.

Острая токсичность 2-гидразино- к 4 -гидразино-2-метил--6-метсксипроизводных хинолина находилось в интервале от 62,5 до 55j мг/кг.

Малотоксичныыи веществами оказались также большинство производных илиденгидразидов хинолил-2-тиокарбоновых кислот, ДП^ которых равна от 79,5 до 416 мг/кг.

таким образом, в ряда'' -произвсдккх 2- и 4-тиохинолиноз острая токсичность синтезированных хинолиноз определяется •характером заместителей карбоксидной. или карбонильной группах.-

- 1и г

Среди солей хинолил-2-тискарбоновых кислот 11-12) умерен- ■ кый анальгетический эффект ют 1,8 до 9,6 оказывает соедине-низ 1-4, 7-12.

Производные 2-фенацилме?илтио-4-феноцил.четилтио-2-метил--6-метсксихинолинсв оказывает более выраженное аяальгетичес-хое действие. Так,соединение 19 и 21 уменьшает количество "уксусных корчей" в среднем на 15^. Наиболее выраженный анальгетический эффект среди всех изученных был выявлен,в р^ду 2-гидразино- к 4-гидраэино-2-метил-6-метокси производных хинолина \26-49), у соединения 41, которое уменьшает количество "уксусных корчей" на 24,2*.

Большинство производных илиденгидразилсз хинслил-2-тиокарбо-новых кислот 5и-56 не обладает акальгетическиыи свойствами. Умеренный анальгетический эффект оказывает соенинение 54 или 56 которые уменьшает хсличество"ухсусньгх корчей" на 15,9-2иД*.

Изучение протизоасспалительнсй активности исследуемых веществ проводили на модели формалинового отека. Установлено, что большинство соединений обладает умеренной антиэхсудативной ; активность»? так среди солей хинолил-2-тиокарбоновах кислот |

выраженный антиэксудативкиЯ эффект оказывает соединение 6 и 7, которое снижает отек лапки в среднем 49 и 37* соответственно.

Умеренную противовоспалительную активность проявляет производные 2-фенацилметилтио-4-фенацялмет1!лтио-2-метил-6-окси-метоксихшолинов. Наиболее выраженное антиэхсудативнсе действие, среди 2-гидразкно- и 4- гидразино-2-метил-6-метоксипроиз- ! водные хиколина, было выявлено у соединений 39-41, противовос- ¡' палигельные среди синтезированных веществ наиболее токсичными !

сказались соединения, содержащие гидразиновую, гидраз>щну® или гидразонную группы, т.е. вещества, у которых аминогруппа гид-разинового остатка не замещена и реакционнссг.особна. Замещение одного или двух атомов водорода в аминогруппе ведет к снижения токсичности.

Анализ экспериментальных данных изучения взаимодействия исследуемых соединений с барбитуратами показывает, что соли хинолил-2-тиокарбонсвых кислот влияют на продолжительность этамянаг-нахшеаопосна неоднозначно. Однако,большинство исследуемых соединений оказывает умеренное деприлг/ругщее действие, увеличивая продолжительность наркотического сна в среднем на 6,3-75,9. Слабо выраженное пробуждазазее действие к5,б/о) оказывает соединение 1и.

В ряду производных 2-4енацилметилтис-4-фенацилметилтио--2-метил-6-метоксихинслинов Ссоед. 13-255 большинство веществ вызывает увеличение продолжительности наркотического сна в среднем на 15,9 - 1иЗ,5,-з. Наибольаий депримируюший эффект оказызает соединение 25, которое в дозе 4,и9 мг/кг увеличивает продолжительность наркотического сна на 1иЗ,5 /о.

Большинство 2-гкдразкно- и 4-глдразино-2-ыетил-б-метокси-производнкх хинолина 1соед. 26-49/ оказывает увеличение продолжительности йт&минал-натриевого сна в среднем на 11,5-131,8/1. Антагонизм по отношению к барбитуратам оказывают соединения 4«, 41, 46 , 47, которые уменьшают наркотический сон на 5,7-

26,2/с.

Выраженную депримирующую ахтизность, среди производных илиденгидразидоз хинолил-2-тиокарбоновых кислот оказывают

'соединения си, 51 и 53, которые увеличивает барбитуратовый сон в средне« на 61,8 - 95,7л . Аналепт'/чезкиз сзыйстга 116,37°) проявляют соединения 54, содержащие в молекуле 2-метоксибен-зилиденовый заместитель.

Таким образом,нейротнопная активность -производных 2- и 4-тиохинолинов зависит от характера заместителя в карбоксиле или в карбениле. Блокирование остатка гидразина в илиден-гидраэидах, в гидра зонах и илиденгидразонах в большинстве слу-чаез способствует появлению выраженной аналептической активности. Для 2-илиденгдаразиков хкнолина нейролептическая активность определяется характером илиденового фрагмента.

Противссудорожнсе действие исслепуемых соединений изучено на модели взаимодействия из судорожными ядами. Анализ полученных экспериментальных данных свидетельствует о том, что среди изученных производных хинолина выявлены соединения I, 2, 6-12, 17-19, 21, 32, 36, 39-41, 46, 47 и 56 потенцируют судорожные действия кора зола, кордиамина и камфоры, укорачивая латентный период первых судорожных проявлений, а также увеличивает тяжесть течения клоникс-тонических судорог и вызывает гибель всех животных.

Антиконвульсивные свойства выявлены у соединений 4-6, 13-15, 22-31, 42-45, 49-51, 53, 55. Наиболее выраженным анти-конвульсивкыы действием среди изучаемых веществ обладает соединение 43, которое вызывает полную защиту от судорог и предотвращает гибель животных. Антиконвульсивная активность соединения 43 сопоставима с противосудорожными свойствами эталонных препаратов сравнения ммцокалмоя, фе'ноб'ароиталоя и цифенином.

Изучение акальгетической активности было проведено на подели "уксусных корчей" в опытах на белых крысах линии Вистар. Анализ полученных экспериментальных данных показывает, что большинство изученных соединений обладает анальгетическим эффектом различной степени.

Высокой противовоспалительной активностью обладают произ-зодные илиденгидразидов хинолил-2-тиокарбоновых кислот. Противовоспалительная активность соединения 54 уступает действию вольтарена.

Исследование диуретической активности солей хинолкл-2-тиохарбсновых кислот (1-12) показало, что шесть соединений проявляют антидиуретический эффект, уменьшают количество выделяемой мочи в среднем 16-56/«. Соединения 2, 6, 7 и 9 увеличивают диурез в среднем на 46-91;в.

Более выраженное антидиуретическое действие было обнаружено у производных 2-фенацил-ыетилтио-4-фенацилметилтио-2-метил--6-ыгтоксихинолинов 113-25). Среди данной группы веществ наиболее выраженный, антидиуретический аффект проявляет соединение 22, которое в дозе 1и,8 мг/кг уменьшает количество выделяепой мочи в среднем на 81/ь. Данное соединение представляет интерес для доклинического исследования в качестве антадиуретического средства для лечения несахарного диабета.

Большинство 2-гидразк.с- и 4-гидразино-2-меткл-6-метокси-произзодных хинолина также проявляют антидиуретический эффект, а некоторые из которых превосходят эталонный препарат сравнения ацкурехрин.

Наиболее выраженный диуретический эффект был выявлен у

' соединения 54, среди производных илиденгидразидоз хинолил -2-тиокарбсновых кислот 5и-56. Диуретический эффект соединения 54 превосходит действие гипотиаэида на 1и2,6р и уступает фу-

Для выяснения нехоторых сторон механизма диуретической и антидиугетичесхой активности исследуемых веиестз были проведены опыты по изучения их влияния на выделение зоды и электролитов при избыточном содержании воды и натрия в организме. Установлено, что соединения б, 25, 56, 4и, 41, 54, гиг.стиазид и фуросемид увеличивают диурез и проявляют салуре-тический эффект. Наиболее активным оказалось соединение 54, которое увеличивает водный диурез в среднем на 147,6,0, экскрецию натрия на 25,6/э и экскрецию калия на 14,9;ъ. Гипотиазид увеличивает водный диурез на 64.« и усиливает выделение ионов -натрия на 45,1 и калил на 32,7 /5, фуросемид псвыпзет водный диурез на 265,6/з и усиливает экскрецию натрия на 11)6,4» и калия'на 43,6/в. Антидиуретический эффект соединений 12, 15,. ; 17, 23, 35, 37 связан с усилением реабссрбции ионов натрия и калия.

Аналогичные результаты получены з экспериментах и после ■ солевой нагрузки. Таким образом,диуретический и антидиуретический эффект связан с их влиянием на процессы реабсорбции и экскреции ионов натрия и калия.

Исследования однократных введений отобранных веществ на суточное потребление воды, диурез и экскрецию электролитов показали, что вещества увеличивающие диурез вызывают усиление экскреции электролитов и потребление жидкости.

5. Специфическая активность и безвредность 2-ыетокси-бензилиденгидразидхинолил-2-тиоуксуснсй кислоты (.моктиобенхи Для доклинического изучения порошок-субстанция данного соединения наработано в условиях полуукрупнекного лабораторного синтеза .на кафедре неорганической химии Запорожского медицинского института доктором химических наук а.А.Мартынов

с ким.

Данное соединение представляет собой белый кристалличес кий порезок, устойчивый в обычных условиях, растворимый в этаноле, ДМФА, диоксане, нерастворимый в воде.

Ыоктиобенхин вводили животным в виде 3-5,о тонксдиспер-снсй водной эмульсии, стабилизированной твином-би (Б*С-42-167-72).

Изучение острой токсичности было проведено в опытах на белых беспородных мышах. Установлено, что ДЦ-^ моктиобенхи-на при внутрибршиннсм введении составляет 2иб,и + 15,<-.мг/к при подкожном 275,11,4 иг/кг, а при пероральком 357,и + 13,4 мг/кг. Признаки токсического действия данного соединения проявляемые у мышей спустя 2и-4и минут после введения имели сходную картину токсического действия.

У большинства животных острое введение токсических доз

Молекулярная масса: 351,4и82

Ерутто-формула: СтсНтгЛ;0<5$

'19г17*3^2

Структурная формула моктисбенхина

наблюдалось учащенное дыхание и повышалась двигательная актив- • ность мышей. Периодически появлялись клскикотснические судороги, которые сменялись отдельными подергиваниями конечностей.

Острую токсичность моктиобе;:х;с-:а изучили также и в опытах на белых крысах линии Вкстар. Устансалено, что ДЦ^ при внутри-бршиннсм введении равно 231,5 кг/кг, при подкожном 294,7 мг/кг, при пероральнсм - 367,5 мг/кг. 3 соответствии с классификацией К.К.Сидорова, данное соединение относится к калстокскчкым веществам.

С целью характеристики возможного повреждающего действия моктисбенхина при длительном применении била изучена хроническая токсичность в опытах на белых крысах линии Бистар. Перед началом опыта и через 45 дней и к концу экспериментов проведены лабораторные исследования крови и функции почек > условиях водной нагрузки. Установлено, что моктиобенхии после трехмесячного введения не вызызает у животных статистически-достоверных морфологических изменений структуры тканей жизненноважных органсз и систем, а также не влияет на основные показатели крови.

При изучении хронической токсичности проведено исследование влияния ксктиобенхина на выделительную функцию почек. Перед началом опыта, затем через 45 и 9и дней после ежедневного введения моктиобенхина определяли экскрецию электролитов и креатинина. Установлено, моктиобенхии обладает выраженным диуретическим действием а также вызывает увеличение экскреции креатинина, ионов натрия и калия.

С целью изучения некоторых сторон механизма мочегонного

эффекта били проведены исследования влияния моктиобенхина на суточное потребление жидкости, диурез и экскрецию электролит« Установлено, что м»ктиобенхин на 26,3* увеличивает потреблен! воды и оказывает салуретическое действие, окскреция иснов наг рня увеличилась в средне« на 55,4*, а калия - ка 5,3/ь. Вывел! 'кие креаткнина увеличилось в среднем на 12*, что свидетельствует об улучшении фильтрационной функций почек под действием мохтиобенхина. Ясследоваякгевлияния моктиобенхина на диурез, экскрецию креаткнина и электролитов после водной и солевой нагрузок, показало, что изучаемое соединение увеличивает диу] больше в опытах с солевой нагрузкой чем при водной нагрузке. ;.!октиобенхин вызывает уменьшение сбьема внутрисосудистой жидкости в среднем на 9,3*, снижает количестзо электролитов ионе ..натрия на 7,6 калия на 4*. Более I у гаженное салуретическо« действие оказывает фурасеиид, который уменьшает обьем внутри-сосудистой жидкости в среднем на 13 *, а также снижает количество ионов натри» ка 15,4,<з и калия на 16*.

Таким образом, моктиобенхин достоверно увеличивает дкуре: почечну» экскрецию натрия и калия, а также уменьшает обьем внутрксосудистой жидкости и концентрации электролитов. Салуре ткческая активность моктиобенхика ниже чем у фурасемида; поэтому он является более безопаскам диуретическим препарате?.

При изучении ульцерогенного действия на слизистую сболот. ку желудочно-кишечного тракта голодавших животных установлено что моктиобепх?-., в дозах и,1 ДД^ и о,и5 ДЦ^, не вызывал повреждающего действия на слизистую оболочку' желудка и двеках цатиперсткой кишки. В дозе и,3 ДЦ^ц моктиобенхин у некоторых животных оказывал повреждение слизистой оболочки желудочно-

- 1В -

ишечнсго тракта, ко в 16,5 раза меньше, чем при введении цетилсалициловой кисло?«.

Исследования возмолсксго раздражавшего действия было изуче-о з опытах на кроликах породы шиншилла. Установлено, что мок-исбенхин не изменяет величину диаметра зрачка и не оказывает аздражаэдего действия на слизистую глаз.

Таким образом, преимуществом нового фармакологического редстга моктиобенхина - по сравнению с имеющимися диуретичес-у.т средствам/ является наличие совокупности фармакологических войств, позволявших сказывать значительное влияние на функцию организма и является белее безопасным препаратом по сравнению : гипотказидсм и фуросемидсм.

вывода

. В результате уксперкментальных исследований на лабораторных зизсткых подтвержден хо.упьютегнь:"! прогноз фармакологической активности 56 соединений. :. Острая токсичность большинства вегестз находится в интервале 141,6-652,и мг/кг при внутрибрхЕиннсм введении. Токсичность вешества позкзается при введении в боковую цепь феккльного, нитробензилидексвого, дигидроиндольного и диэтиламинобензк-л1щенового заместителей, з. Ссе.динекия 25, 27, , 43 , 44 потенцируют действие этамикал-натрия и по депримиругщей активности превосходят аминазин. Соединения 4и, 41 проявляют антотонизм по отношению к действия этаминал-натрия. 5. Выраженное акальгетическое и протизоэоспалительное действие проявляют соединения 39 и 4и.

6. Диуретическая активность соединений 7, 35, 39 и 54 превосходит действие гипотказида, но уступает фуросемиду.

7. Антидиуретическая активность соединений 29, 33, 34, 35 и 37 превосходит действие адиурекркна.

S. Проведено доклиническое изучение 2-метоксибензилиденгидра-зидхинолил-2-тиоуксусной кислоты (моктиобенхин/, в котором сочетается диуретическая и противовоспалительная активност]

9. Широкий спектр фармакологической активности, высокий терапевтический индекс и,отсутствие выраженного побочного действия позволяют рекомендовать ыоктиобенхин для первой фазы клинических испытаний.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБШОВАННКл ПО ТЕМЕ ДИССЕРгАцИИ

1. A.c. 14662иб. 2,4/Дккитрофенилг5и1разокфена1;илметилмеркапто--2-хинолина, обладавший диуретической и аналептической активность» /А.А.Еражко, А.А.Уартынсзский, Б.А.Самура и А.Б.Панасенко/ СССР/. 4247285 I8.u5.I987; Для служебного пользования. - б с.

2. А^с. I4662u7 2-1 -эткл-5-хлор-2,3-дигидгоиндолон-2-илиден--3)-гкдразинхшолин, проявляющий антидиуретическуа активное /А.А.Мартыновский, А.А.Бражко, Б.А.Саиура, А.Б.Панасенко/ СССР/. 42и826и. и.и3.1987; Для служебного пользования. -4с.

3. A.c. 1529679.2 -й!етоксибензклиденгидгазидхинолил-2-тиоук-сусной кислоты, обладающий диуретической активностью./ А.А.йртыковский, Б.А.Саыура, А.А.Бражко, Т.А.Ковалева и

и А.Б.Панасенко/ СССР/. 4372и1и 27.Ul.1963; Для служебного пользования. - 4 с.

4. Влияние функциональных заместителей тиолепединов и

- 2и -

9-тисакридкнов ка биологическую ахтивнссть 1Б.А.Самура, А.А.Бражко, Т.В.Панасекко, В.Г.Булвх, А.Б.Пвкасеккс/. Реализация научных достижений в практической фармации: Тез. докл. - Харьков IS9I с. 14и. 5. Синтез, свойства и биологическая активность 2-бром-2-метил-ахридскил-9-тисуксусных кислот и их производных /А.А.Мартыновский, В.Г.Булвх, 3.А.Голуб, Т.З.Гй-асекко, Е.А.Красных, Л.А.Смельянчик, С.В.асхлов, А.Б.Панасенкс/. Состояние и перспектива развития фармации в Сибири и на Дальнем Есстске: Тез. дскл. - Томск 19У1. с. 76. 5. Поиск биологически активных вешеств на ccncje тиозамещенных хаььмйм и акрвдкха /Л.Л.Ь'артыкевсхий, Н.Л.Ледая, Т.В.Пака-' •'■ секко. В.И.Гайдаи, А.А.Бражко, Л.А.Смельянчих, А.Б.Паквсеккс/ Материалы научно-практической конференции по результатам - лечения- пострадавших на-Чернобыльской АаС и создания.-ковых-к.ч-'ки ......•

лекарственных препаратов: Тез. докл. - Харьков, 1992 c.iiu. 7.Синтез, свойства и биологическая активность илвдекгкдразидсв замещенных акридинил-9-тискарбоновых кислот /А. A.Map-tvkci-ский, Б.А.Самура, Е.А.Красных, H.A.Левая, Т.В.Панасекко, Л.А.Смельянчик, А.Б.Панасенко/. Результаты лечения пострадавших ка Чернобыльской АсС и создание новых лекарственных препаратов: Тез дскл. - ларьков, 1992. - с. III.