Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Дисплазия соединительной ткани у беременных: особенности клинического течения и прогнозирование желудочковой экстрасистолии высоких градаций

На правах рукописи

Гусева Екатерина Сергеевна

ДИСПЛАЗИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ У БЕРЕМЕННЫХ:

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ЖЕЛУДОЧКОВОЙ ЭКСТРАСИСТОЛИИ ВЫСОКИХ ГРАДАЦИЙ

14.01.04 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

25 СЕН 2014

Чита-2014

005552715

005552715

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Читинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ларёва Наталья Викторовна Официальные оппоненты:

Протасов Константин Викторович - доктор медицинских наук, профессор. Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Иркутская государственная медицинская академия постдипломного образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры терапии и кардиологии, проректор по научной работе

Калягин Алексей Николаевич - доктор медицинских наук, доцент. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Иркутский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, проректор по лечебной работе и постдипломному образованию

Ведущая организация: ГБОУ ВПО "Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого" Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится " 09 " октября 2014 года в Ю00 на заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения России, 672090, г. Чита, ул. Горького, 39а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (672090, г. Чита, ул. Горького, 39а) и на сайте: http:/ /www.chitgma.ru/nauka/zashchita-dissertatsij?task=item.view&id=4

Автореферат разослан

п

0S - c¿¿¿/¿¿7^

2014 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.118.01 д.м.н., профессор

И.Н. Гаймоленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Активно обсуждаемым в настоящее время вопросом являются наследственные нарушения соединительной ткани (Акатова Е.А.,2010; Алексенко Е.Ю. и др.,2009,ЗемцовскийЭ.В., 2011; Малеев Э.Г. и др., 2011, Москвина Ю.В., 2012, Нечаева Г.И. и др., 2011). Несмотря на полиорганность поражений при дисплазии соединительной ткани (ДСТ), отрицательное влияние на продолжительность и качество жизни пациентов в наибольшей степени оказывают изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (Земцовский Э.В. и др., 2011, Мазур H.A., 2003, Оншценш Е.Ф., 2005, Яковлев В.М. и др., 2001, GoullardL. et al., 2004). В современных литературных источниках опубликовано достаточно внушительное количество исследований, посвященных сочетанию беременности и дисплазии соединительной ткани (Аксененко В.А., 2008, Бакашвили Ш.Б., 2011, Жарская О.М., 2013, Ко-зинова О.В., 2009, Порываева М.Ю., 2011, Трунченко И.В. и др., 2009, Тукай К.С., 2009, Kucharczyk-Petryka Е. et al., 2005, Plotti G.et al., 2005). При этом не до конца раскрытым остается вопрос о развитии прогностически неблагоприятных желудочковых аритмий у женшин с малыми аномалиями сердца в дебюте гестационного периода, а также о заложенном в их основу патогенезе. Учитывая профилактический приоритет современной российской медицины, важным аспектом является прогнозирование и выявление нарушений ритма сердца именно на ранних сроках гестации, для проведения своевременной коррекции выявленных изменений.

Цель исследования: изучить особенности клинического течения, частоту встречаемости аритмического синдрома и его характер, вегетативный статус и лабораторные маркеры синдрома соединительнотканной дисплазии у женшин в первой половине беременности, разработать критерии прогнозирования желудочковой экстрасистол ии высоких градаций. В связи со сказанным нами решались следующие задачи:

1. Провести полное клиническое обследование беременных с дисплазией соединительной ткани для оценки фенотипа заболевания.

2. Оценить частоту встречаемости нарушений сердечного ритма и их характер у беременных с дисплазией соединительной ткани и без таковой, а также у женщин с малыми аномалиями сердца вне беременности.

3. Изучить особенности вегетативного статуса в указанных когортах пациенток.

4. Определить концентрацию карбокситерминальныхтелопептидов, го-моцистеина и магния сыворотки крови.

5. Выявить взаимосвязь и взаимовлияние изучаемых показателей, разработать методику прогнозирования желудочковой экстрасистолии высоких градаций у беременных с дисплазией соединительной ткани.

Научная новизна. В ходе проведенной работы установлено, что беременные женщины с пролапсом митрального клапана (ПМК) и другими малыми аномалиями сердца (MAC) составляют группу риска по развитию прогностически неблагоприятных аритмий, в числе которых полиморфные и парные желудочковые экстрасистолы (ЖЭ). Выявлены особенности фенотипа, сопряженные с развитием ЖЭ высоких градаций у женщин с ДСТ в первой половине беременности - это астеническая или плоская форма грудной клетки, сколиоз и крыловидные лопатки. В патогенезе возникающих у беременных с ДСТ нарушений ритма сердца раскрыта роль вегетативного дисбаланса, проявляющегося в виде уменьшения периферических вагусных влияний и увеличения относительного вклада центральных нейрогуморальных модуляций при смещении вегетативного баланса в сторону преобладания активности симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС). Установлено, что повышенное коллагеноразрушение, определенное путем исследования концентрации продуктов деградации коллагена I типа - карбок-ситерминальных телопептидов также заложено в патогенетическую основу прогностически неблагоприятных нарушений ритма сердца у беременных с ДСТ. Выявлено, что у женщин с малыми аномалиями развития в первой половине гестационного периода имеет место нарушение компенсаторно-приспособительных механизмов работы сердечнососудистой системы, проявляющееся снижением объемных показателей кардиогемодинамики, таких как минутный объем крови (МО) и ударный объем (УО). Произведена оценка вклада каждого из изученных параметров в развитие прогностически неблагоприятных нарушений ритма сердца, выявлены показатели, в наибольшей степени сопряженные с развитием аритмий. Предложена модель прогнозирования развития желудочковой экстрасистолии высоких градаций у женщин с дисплазией соединительной ткани в первой половине беременности.

Теоретическая и практическая ценность работы. Результаты проведенного исследования доказали возможность развития неблагоприятных нарушений ритма сердца у беременных женщин, имеющих пролапс митрального клапана и малые аномалии сердца. Выявленные особенности фенотипа, позволяют уже на этапе прегравидарной подготовки или в первой половине беременности отнести женщину, имеющую определенные признаки ДСТ, в группу риска развития прогностически

неблагоприятных ЖЭ. Установленные факторы риска развития аритмий, наиболее значимые в прогностическом плане параметры лабора-торно-инструментальных данных и предложенная модель прогнозирования, позволили впервые создать алгоритм курации беременных женщин с ДСТ для врачей терапевтов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Беременные женщины с пролапсом митрального клапана и малыми аномалиями сердца составляют группу риска по развитию желудочковой экстрасистолии высоких градаций, наличие которой сопряжено с некоторыми особенностями фенотипа и клинической картины.

2. В основу развития желудочковой экстрасистолии высоких градаций у беременных с дисплазией соединительной ткани заложены особенности вегетативного обеспечения сердечной деятельности, характеризующиеся уменьшением периферических вагусных влияний и увеличением центральных нейрогуморальных модуляций, а также повышенная степень деградации волокон коллагена 1 типа, оцененная по уровню карбокситерминальных телопептидов сыворотки крови.

3. Предикторами неблагоприятной желудочковой экстрасистолии у женщин с дисплазией соединительной ткани в первой половине беременности являются сниженные объемные показатели кардиогемодина-мики, отражающие напряжение компенсаторно-приспособительных механизмов работы сердечно-сосудистой системы, а также повышенная концентрация гомоцистеина сыворотки крови.

4. Такие показатели, как сниженные ударный и минутный объемы, повышенная концентрация карбокситерминальных телопептидов и гомоцистеина сыворотки крови, а также сниженное значение относительного вклада высокочастотного компонента спектральных показателей вариабельности ритма сердца обладают прогностической значимостью в плане развития у беременных с дисплазией соединительной ткани желудочковой экстрасистолии высоких градаций.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты настоящего исследования внедрены в работу консультативного отдела Забайкальского краевого консультативно-диагностического центра. Материалы исследования используются в учебном процессе на 5 и 6 курсах Читинской государственной медицинской академии: на кафедрах госпитальной терапии, поликлинической терапии с курсом медицинской реабилитации и на кафедре терапии ФПК и ППС.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на XVIII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", Москва,

11- 15 апреля 2011 года; II Международном конгрессе "Кардиология на перекрестке наук" совместно с V Международным симпозиумом по эхо-кардиографии и сосудистому ультразвуку и XVIII ежегодной научно-практической конференцией "Актуальные вопросы кардиологии", Тюмень, 18-20 мая 2011 года; X Съезде кардиологов и терапевтов центрального федерального округа России "От научных достижений до реализации в практику", Рязань, 20 мая 2011 года; III Съезде терапевтов Южного федерального округа, Ростов-на-Дону, 17-18 октября 2013года; II Съезде терапевтов Приволжского федерального округа, Нижний Новгород, 24-25 октября 2013 года; VIII Национальном конгрессе терапевтов, Москва, 20-22 ноября 2013 года; II съезде терапевтов Забайкальского края, Чита, 13-14 марта 2014 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них публикаций в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ - 3.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, иллюстрирована 28 таблицами и 2 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, двух глав собственных результатов исследования, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 149 отечественных и 81 зарубежного источника.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено обследование 120 женщин. Основную группу составили 62 женщины с признаками ДСТ, не имеющие сопутствующей соматической патологии в первой половине беременности, средний возраст которых 25 [23; 30] лет.

Критерииями исключения из исследования послужили заболевания сердечно-сосудистой системы (ИБС, артериальная гипертен-зия, пороки сердца, кардиомиопатии), сосудистые заболевания головного мозга, системные заболевания соединительной ткани, патология органов дыхания, заболевания центральной нервной системы, заболевания органов пищеварения, сахарный диабет, хронический алкоголизм, наркомания, курение, нарушения функции щитовидной железы, злокачественные новообразования, болезни крови, хроническая почечная и печеночная недостаточность, воспалительные заболевания, ожирение, повреждения грудной клетки в анамнезе, отсутствие беременности, прием в течение длительного времени лекарственных препаратов.

После проведения комплексного инструментального обследования, включающего суточное мониторирование ЭКГ, в зависимости от наличия прогностически неблагоприятных ЖЭ, женщины 1 группы ретроспективно были разделены на 2 подгруппы. В 1А подгруппу было включено 30 женщин (48,4%), у которых были выявлены прогностически неблагоприятные ЖЭ. 1Б подгруппа представлена 32 женщинами (51,6%) без ЖЭ высоких градаций. В качестве прогностически неблагоприятных аритмий были рассмотрены полиморфные и парные желудочковые экстрасистолы.

Вторую группу (группу контроля) составили 28 беременных без признаков ДСТ и без соматической патологии; их средний возраст 27 [25; 31] лет. В 3 группу было включено 30 небеременных женщин с ДСТ, средний возраст которых 28 [24; 32] лет.

У женщин основной группы при проведении эхокардиографическо-го исследования (ЭХОКГ), пролапс митрального клапана 1-2 степени с регургитацией 1-2 степени диагностировался в 39 случаях, что составило 63% от всех женщин основной группы. Количество женщин с ПМК в подгруппах основной группы было сопоставимым: 19 в 1А и 20 в 1Б. В 11 случаях (28,2%), 6 из которых были у женщин 1А подгруппы, 5 у женщин 1Б подгруппы, пролапс визуализировался на фоне диспласти-чески измененных створок (неоднородность, удлинение, уплотнение, избыточность и фестончатое их строение). Ложные хорды (ЛХ) левого желудочка регистрировались у 25 женщин основной группы (40%): 12 в 1А подгруппе, 13 в подгруппе 1Б. Реже были диагностированы пролапсы аортального (ПАК) и трикуспидального клапанов (ПТК) у 6 женщин (10%), открытое овальное окно (ООО) у 5 женщин (8%), малая аневризма межпредсердной перегородки у 2 (3,3 %). Описанные МАС также были сопоставимы в двух подгруппах основной группы.

У женщин контрольной группы в 13 случаях (46%) при проведении ЭХОКГ патологии не было выявлено, у 15 женщин (54%) визуализировалась единичная ЛХ.

В 3 группе выявлены следующие особенности строения сердца: ПМК 1-2 степени с регургитацией 1-2 степени выявлен в 24 случаях (80%), в 7 случаях на фоне диспластически измененных створок. ЛХ левого желудочка выявлены у 18 женщин (60%). В 5 случаях визуализировалось ООО (17%). ПАК, как и ПТК выявлены в 2 случаях (6,6%).

Все беременные были обследованы в первой половине гестационного периода. Средние сроки беременности в 1А подгруппе составили 16 [14,5;17] недель, в 1Б подгруппе -15,5 [14; 17] недель и 15,5 [13;17] недель во 2 группе.

Суточное мониторирование ЭКГ с исследованием временных показателей вариабельности ритма сердца (SDNN, SDNNi, pNN50, rMSSD) проводилось в течение 24 часов при помощи монитора "Карди-отехника-4000". Для обработки спектральных индексов сердечного ритма (Тр, VLF, LF, HF, LF/HF, VLF%, LF%, HF%) использовался анализ Фурье для 5-минутного окна записи.

Оценка общего вегетативного тонуса осуществлялась с помощью вычисления вегетативного индекса Кердо (ВИК).

Эхокардиографическое исследование проводилось по стандартной методике на аппарате" Vivid-7 Dimension Pro" с определением комплекса общепринятых морфофункциональных параметров.

Для изучения степени разрушения коллагена I типа в сыворотке крови женщин количественно определяли карбокситерминальные телопеп-тиды (СКТП) коллагена I типа с помощью коммерческой тест-системы "Serum CrossLaps Elisa" методом иммуноферментного анализа на аппарате "Тесап".

Концентрацию гомоцистеина и ионов магния в сыворотке крови всем женщинам определяли на биохимическом анализаторе "SYNCHRON СХ 09 PRO".

Исследования качества жизни (КЖ) проводилось путем однократного анкетирования каждой женщины по программе Medical Outcomes Study Short Form (SF-36).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи программы "Statistica 6.0". Результаты представлены как медиана (Me) и интерквартильный размах (25-й и 75-й перцентили). Перед проведением расчетов все вариационные ряды тестировались на нормальность при помощи расчета статистики Колмогорова-Смирнова, а также методом оценки коэффициентов асимметрии и эксцесса. Применялись непараметрические методы статистики: вычисление критериев Манна-Уитни, Крускалла-Уоллиса, Дана. Для сравнения дискретных величин использовался критерий Пирсона %-квадрат, при необходимости вводилась поправка Йейтса на непрерывность. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. С целью выявления признаков, в наибольшей степени сопряженных с возникновением желудочковой экстрасистолии высоких градаций, был применен пошаговый дискриминантный анализ с включением.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ Особенности субъективного статуса обследованных женщин

Установлено, что максимальное количество жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы и жалоб общего характера предъявляли женщины в подгруппе 1 А. Выявлено, что беременные, имеющие жалобы на перебои в работе сердца и приступы учащенного седцебиения составляют группу риска по развитию неблагоприятных аритмий.

Данные объективного обследования женщин с дисилззиен соединительной ткани в период гестации

При анализе стигм дисэмбриогенеза межгрупповые различия выявлены по таким фенотипическим признакам, как сколиоз и крыловидные лопатки. При сравнении форм грудной клетки установлено, что в 1А подгруппе количество женщин с плоской ее формой было значимо больше, чем в 1Б подгруппе и 2 группе (р<0,05). Таким образом, выявленные у женщин 1А подгруппы особенности грудного скелета, позволяют рассматривать их в качестве фенотипических предикторов прогностически неблагоприятных желудочковых аритмий. Результаты суточного мониторирования ЭКГ Полученные в ходе данного исследования результаты явились причиной разделения беременных основной группы на 2 подгруппы, так как у 30 представительниц (48,4 %) 1 группы были выявлены прогностически неблагоприятные ЖЭ, в то время как у 32 женщин (51,6%) таковых выявлено не было (табл. 1).

Таблица 1

Выявленные у обследованных женщин нарушения ритма сердца

НРС 1 А, г>=30 1Б, п=32 2, п=28 з, п=30

Отсутствие НРС 0 6* 9* 8*

Депрессия ST 7 0* 0* 2

Суправентрикуиярная экстрасистолия 14 13 11 13

Пароксизмы суправентрикулярной экстрасистолии j 0 0 1

Желудочковая экстрасистолия I класс по Ryan 0 4 2 6*

Желудочковая экстрасистолия II класс по Ryan 0 8* 2 1

Желудочковая экстрасистолия III класс по Rnbii 17 0* 0* 0*

Желудочковая экстрасистолия IVA по Ryan 7 0* 0* 0*

Желудочковая экстрасистолия IVB по Ryan 6 0* 0 0

Примечание: ^-статистическая значимость различий по сравнению с 1А подгруппой

Особенности вегетативного статуса обследованных женщин

Работа надсегментарного отдела ВНС оценивалась путем расчета ВИК, средние групповые значения которого представлены в таблице 2.

Таблица 2

Сравнительные данные значений ВИК в группах обследованных женщин

Значение ВИК Мат-\УМпеу и Тез!; Р

1А 1Б 2 3 Р1А-1Б Р1А- 2 Р1А- 3 Р1Б- 3 Р1Б-2

28 [25,5; 31,8] 23,5 [19,5; 31] 23 [19; 30] 20 [16,25; 25,75] 0,0032 0,008 0,000083 0,022 0,49

При анализе спектральных показателей ВРС было установлено, что в 1А подгруппе статистически значимо снижались ТР (на 15,3%), УЬР (на 14,8%) и ОТ (на 38%), а также увеличивался параметр ЬБ/НР на 24,5% (р<0,05) по сравнению с 3 группой. В подгруппе 1Б значимое снижение было характерно для УЫ7 по сравнению с 3 группой (р<0,05). При этом у беременных пациенток с неблагоприятной ЖЭ на фоне ДСТ ЬР/НР на 28,3% превышал аналогичный показатель в 1Б подгруппе (р<0,05). Процентный вклад высокочастотного компонента (НР%) в 1А подгруппе статистически значимо уменьшался по сравнению с 3 группой и был меньше аналогичного в 1Б подгруппе на 33,3%.

По сравнению со 2 группой в 1А подгруппе выявлены более низкие значения ТР (разница 15,2%), НР (разница 49%) и НР% (разница 41,2%) и более высокое значение вагосимпатического баланса с разницей 43,3% (р<0,05). В 1Б подгруппе ЬР/НР был выше по сравнению с группой контроля на 21% (р<0,05).

УЬР% в 1А группе на 10,5% превышал аналогичное значение в группе контроля (р<0,05) и на 8,9 % в подгруппе 1Б (р<0,05).

При проведении анализа временных показателей ВРС выявлена следующая динамика: в 1А подгруппе рШ50 был на 38,5% ниже, БОК^ на 33% ниже, гМБББ на 35,5% и на 17,6% ниже по сравнению с

3 группой (р<0,05). В 1Б подгруппе статистически значимая разница по сравнению с 3 группой была характерна для показателя БЭ^ (19,2%).

При сравнении временных параметров ВРС беременных женщин с ДСТ с группой здоровых беременных, были выявлены статистически значимо более низкие значения всех показателей в 1А подгруппе (р<0,05) и более низкое значение БОНЫ в подгруппе 1 Б. Среднее значение БОШ в 1А группе было ниже на 17,2%, (ШБЗО на 21%, БОИМ на 9,8% и

рЫН50 на 36% чем в подгруппе 1Б (р<0,05). Как видно, более низкая вариабельность ритма в 1А подгруппе обусловлена, в основном, снижением вагусных модуляций.

При проведении корреляционного анализа по Спирмену между показателями ВРС и нарушениями ритма сердца были выявлены связи, представленные в таблице 3.

Таблица 3

Корреляционные взаимосвязи между показателями вариабельности ритма сердца и выявленной экстрасистолией, у2

SDNN rMSSD pNNSO HF LF/HF HF% LP/o

НРС -0,531 -0,342 -0,526 -0,385 0,391 -0,418 0,213

Примечание: в таблице приведены только статистически значимые коэффициенты корреляции (р<0,05).

Показатели кардпогемодинамики (КГД)

Установлено, что в подгруппе 1Б наблюдались более высокие значения КДР и всех объемных показателей КГД по сравнению с 3 группой, так УО в 1Б подгруппе превышал аналогичный параметр в 3 группе на 15,3%, значение МО - на 20,8%, УИ - на 8,3% и СИ - на 15,8% соответственно. ОПСС в 1Б подгруппе было на 12,5% ниже, чем в 3 группе.

В 1А подгруппе при сравнении со 2 группой были выявлены более низкие значения ЛП, КДР, КДО, ММЛЖ, а также всех объемных показателей (р<0,05 при всех сравнениях). Значение УО в 1А подгруппе уступало аналогичному параметру 2 группы на 18%, МО - на 22,7%, УИ -на 13,8%, а СИ - на 17,5%, соответственно. По объемным параметрам были выявлены и межгрупповые различия, так значение УО в 1А подгруппе было на 14,6% ниже, чем в 1Б подгруппе, МО - на 20% ниже, УИ -на 11% и СИ - на 21% соответственно (табл. 4).

Таблица 4

Сравнительный анализ показателей КГД у обследованных женщин (Медиана [25й; 75й перцентили])

показатель Группа 1А, п=30 Группа 1Б, п=32 Группа 2 п=28 Группа 3 п=30

ЛП 35 [33,5; 36] 36 [35; 37] 36 [35; 37]** 35 [33; 35]

КДР 45 [43; 47] 46 [44,5; 47,5] * 47 [45,8; 48]** 45 [43; 45]

кдо 92 [84; 102] 99,5 [88; 108] 102 [92; 108]** 90 [83; 92]

ммлж 106 [100,5; 113,8] 111 [99,5; 117,5] 112 [105,5; 126]** 100 [95; 102]

УО 61,5 [54,5; 69] 72 [64; 78]*(**) 75 [68; 78]** 61 [58,25; 61]

МО 4,25 [3,6; 5,1] 5,3 [4,9; 5,75]*(**) 5,5 [5,2; 6,5]** 4,2 [4,1; 4,2]

УИ 37,5 [36; 43] 42 [38; 48]*(**) 43,5 [40,75; 47]** 38,5 [36; 39]

СИ 3,01 [2,7; 3,4] 3,8 [3,2; 4,3]*(**) 3,65 [3,1; 4,6]** 3,2 [2,74; 3,14]

опсс 1280 [1155; 1492] 1189 [1122; 1352]* 1143,5 [1005; 1390] 1359 [1210; 1348]

Примечание: * - статистически значимые различия с 3 группой, ** - статистически значимые различия с1 А под группой (р<0,05).

Концентрация карбокситерминальных телопептидов сыворотки крови

При исследовании концентрации СКТП получены результаты, отраженные в таблице 5.

Таблица 5

Сравнительный анализ концентрации СКТП в обследуемых группах (Медиана [25й; 75й перцентили])

Значение СКТП, нг/мл Mann-Whitney U Test; Р

1А !Б 2 3 Р1А-1Б Р1А-2 Р1А-3 Р1Б-3 Р1Б-2

0,81 [0,5; 0,98] 0,5 [0,3; 0,61] 0,45 [0,3; 0,6] 0,43 [0,34; 0,54] 0,00021 0,000003 0,00012 0,48 0,047

Уровень маркера катаболизма коллагена в 1А подгруппе на 44,4% превышал аналогичный показатель во 2 группе и был на 38,3% выше по

сравнению с подгруппой 1Б (р<0,05), при этом различалась и концентрация СКТП в подгруппе 1Б и группе 2 (р<0,05).

При проведении корреляционного анализа по Спирмену между концентрацией СКТП в первой половине беременности и выявленными нарушениями ритма сердца установлена связь средней силы (г=0,449; р=0,000031).

Концентрация гомоцнстеина в сыворотке крови беременных с дисплазией соединительной ткани

Выявленные в ходе исследования результаты представлены в таблице 6.

Таблица б

Сравнительный анализ концентрации гомоцнстеина

Значение гомоцнстеина, мкмоль/л МатЛУЪЙпгу и Теэ^ Р

1А 1Б 2 3 Р1А-1Б Р1А- 2 Р1А- 3 Р1Б- 3 Р1Б-2

5,8 [4,65; 6,4] 4 [3,1; 4,85] 3,9 [2,75; 5,5] 8,58 [7,2; 11] 0,00023 0,00011 0,000002 0,000002 0,79

. При проведении корреляционного анализ по Спирмену между уровнем гомоцистеина и ЖЭ выявлена положительная корреляционная связь (г=0,302; р=0,009).

Содержание ионов магния в сыворотке крови женщин с дисплазией соединительной ткани во время беременности

При исследовании сыворотки крови на содержание в ней ионов магния значимых различий в группах беременных женщин между собой выявлено не было (р>0,05 при всех сравнениях).

Анализ качества жизни обследованных женщин При анализе показателей КЖ установлены особенности, присущие беременным с неблагоприятными ЖЭ на фоне ДСТ - повышенное восприятие боли, низкая жизненная активность и такие особенности психологического статуса, как подавленность, частое отсутствие ощущения счастья. Для всех беременных с ДСТ характерной особенностью является низкий эмоционально-психологический статус, повышенное восприятие боли, сниженное социальное функционирование и сниженное общее состояние здоровья по сравнению с женщинами 2 группы. Характерной особенностью всех женщин с ДСТ является сниженное эмоциональное функционирование.

Вклад клинических, лабораторных и инструментальных показателей в развитие аритмического синдрома у беременных женщин с дисплазией соединительной ткани

Для выявления наиболее значимых в прогностическом плане признаков развития ЖЭ высоких градаций у беременных на фоне ДСТ применялся пошаговый дискриминантный анализ с включением. Анализу подвергались спектральные параметры ВРС, значения размеров левых отделов сердца, все показатели КГД, а также средние значения пульса, систолического и диастолического артериального давления, значения ВИК, СКТП, гомоцистеина, магния и показатели качества жизни. Наибольшую значимость продемонстрировали такие показатели как УО, СКТП, МО, гомоцистеин и НР% (табл.7).

Таблица 7

Показатели, продемонстрировавшие наибольший вклад в развитие прогностически неблагоприятных НРС

Показатель Частная лямбда Уилкса Р Р

УО 0,758435 16,57867 0,001156

СКТП 0,816231 9,10023 0,005521

МО 0,835263 7,01478 0,009672

гомоцистеин 0,880217 6,21685 0,011031

НР/о 0,905115 5,11908 0,033231

В ходе последующих этапов проведения дискриминантного анализа были получены коэффициенты линейных классификационных функций, после чего модель дискриминантного анализа Э = а + Ь*х1 + ... + Ьк*хк (где О - значение функции, а - константа, Ьк - дискриминантный коэффициент при соответствующем независимом признаке, хк - независимая переменная), для развития прогностически неблагоприятных ЖЭ приобрела вид:

О = - 436,215+0,341 *х 1 +36,216*х2+2,56*хЗ+1,615*х4+0,275 *х5.

Для отсутствия прогностически неблагоприятных ЖЭ:

О = -449,112+0,693*х1+24,125*х2+4,001*х3+0,429*х4+0,702*х5.

При проведении проверки было продемонстрировано, что модель позволяет со 100%-й точностью предсказывать как появление прогностически неблагоприятных ЖЭ у беременных женщин с ДСТ. так и отсутствие таковых.

выводы

1. У 48,4 % обследованных в первой половине беременности женщин с дисплазией соединительной ткани при проведении мониторирования ЭКГ по Холтеру выявлена прогностически неблагоприятная желудочковая экстрасистолия (полиморфная, парная), в то время как у 51,6 % беременных с малыми аномалиями сердца результаты суточного мониторирования сопоставимы с результатами здоровых беременных.

2. В качестве фенотипических признаков, в наибольшей степени сопряженных с развитием прогностически неблагоприятной желудочковой экстрасистолия у беременных с дисплазией соединительной ткани, определены плоская или астеническая форма грудной клетки, сколиоз и крыловидные лопатки.

3. Для беременных с желудочковой экстрасистолией высоких градаций на фоне дисплазии соединительной ткани характерно снижение показателей вариабельности ритма сердца, преимущественно за счет уменьшения периферических вагусных влияний, а также увеличение относительного вклада центральных нейрогуморальных модуляций при смещении вегетативного баланса в сторону умеренного преобладания симпатической активности.

4. У женщин с прогностически неблагоприятной желудочковой экстрасистолией на фоне дисплазии соединительной ткани во время беременности установлено повышение концентрации маркера катаболизма коллагена I типа по сравнению с другими группами беременных. Выявленная взаимосвязь между концентрацией карбокситерминаль-ных телопептидов сыворотки крови и желудочковой экстрасистолией позволяет рассматривать усиленное коллагеноразрушение, как один из патогенетических механизмов, заложенных в основу аритмического синдрома. В качестве предиктора неблагоприятных желудочковых аритмий в обследованной когорте женщин определена повышенная концентрация гомоцистеина.

5. У беременных женщин с желудочковой экстрасистолией высоких градаций на фоне дисплазии соединительной ткани установлены особенности кардиогемодинамики, указывающие на напряжение адаптационных механизмов работы сердечно-сосудистой системы, в виде снижения значений основных объемных показателей (ударный и минутный объемы крови, ударный и сердечный индексы).

6. У беременных с неблагоприятной желудочковой экстрасистолией на фоне дисплазии соединительной ткани при оценке качества жизни выявлено повышение ощущения боли, снижение баллов по шкалам

"психологическое здоровье" и "жизненная активность". Для всех беременных женщин с малыми аномалиями сердца характерно снижение балла по шкалам "эмоциональное функционирование", "социальное функционирование", "общее состояние здоровья" и повышение восприятия боли по сравнению с группой здоровых беременных.

7. В качестве наиболее значимых факторов риска развития желудочковой экстрасистолии высоких градаций выделены: сниженные значения ударного, минутного объемов крови и относительного вклада высокочастотного компонента спектральных показателей вариабельности ритма сердца, а также повышенная концентрация карбокситер-минальных телопептидов и гомоцистеина сыворотки крови.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ НАУЧНЫХ ВЫВОДОВ

1. Беременные женщины с фенотипическими признаками дисплазии соединительной ткани, прежде всего, имеющие особенности строения грудного скелета и характерные для аритмического синдрома жалобы, должны быть отнесены в группу риска развития желудочковой экстрасистолии высоких градаций. Женщины этой категории нуждаются в динамическом наблюдении врачом терапевтом на протяжении всего гестационного периода, консультации врача кардиолога, проведении ЭХОКГ исследования с оценкой показателей кардиоге-модинамики, проведении суточного мониторирования ЭКГ по Холте-ру с оценкой вариабельности ритма сердца для более раннего выявления аритмического синдрома и своевременной его коррекции.

2. В качестве прогностически значимых маркеров развития нарушений ритма сердца высоких градаций в протокол исследования беременных с дисплазией соединительной ткани следует внести показатель деградации коллагена I типа - карбокситерминальные телопептиды сыворотки крови, а также гомоцистеин сыворотки крови.

3. Для внедрения в работу врачей терапевтов, врачей семейной и общей практики предложен алгоритм ведения беременных с ЖЭ на фоне ДСТ (приложение 1).

ПРИЛОЖЕНИЕ № 1. Алгоритм курацин женщин с ЖЭ на фоне ДСТ в первой половине беременности.

Жалобы со стороны CCC, особенности фенотипа, низкий балл по шкалам VT, МН, BP

Определение СКТП

Определение ВРС на коротких участках ^

Введение данных в модель прогнозирования

Неблагоприятные HPC по прогнозу

Холтер ЭКГ с оценкой ВРС /--

\>Х

Отсутствие НРС по прогнозу

Выявление неблагоприятных НРС

, III

.--Ы при

Отсутствие НРС

Наблюдение во II и III триместрах, ем препаратов магния

Печение (препараты магния, р-АВ), контроль кардиолога

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ НО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Публикации в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации

1. Гусева Е.С. Карбокситерминальный телопептид коллагена I типа, как предиктор нарушений ритма сердца у беременных женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Е.С. Гусева, Н.В. Ларёва Н Сибирский медицинский журнал. - 2013. - №7. - С. 86-89.

2. Мониторинг вариабельности ритма сердца у беремениых женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Е.С. Гусева [и др.] // Проблемы женского здоровья. -2014. - №1. - С. 5-10.

3. Некоторые особенности кардиогемодинамики у беременных женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Е.С. Гусева [и др.] // Забайкальский медицинский вестник. - 2013. - №2. - С. 7-11.

Публикации в прочих изданиях:

4. Гусева Е.С. Дефицит ионов магния, как причина развития нарушений ритма и проводимости сердца у беременных женщин с пролапсом митрального клапана / Е.С. Гусева, Н.В. Ларёва // Кардиология на перекрестке наук: сборник материалов II международного конгресса. - Тюмень, 2011. - С. 120-121.

5. Гусева Е.С. Исследование временных параметров вариабельности ритма сердца у беременных женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Е.С. Гусева, Н.В. Ларёва // Сборник материалов III Съезда терапевтов Южного федерального округа. -Ростов-н/Д., 2013. - С. 55-56.

6. Гусева Е.С. Мониторирование центральной гемодинамики у беременных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Е.С. Гусева, Н.В. Ларёва // Сборник материалов III Съезда терапевтов Южного федерального округа. - Ростов-н/Д., 2013. - С. 55.

7. Гусева Е.С. Нарушения ритма сердца при недифференцированной дис-плазии соединительной ткани у беременных женщин / Е.С. Гусева, Н.В. Ларёва// От профилактики к высоким технологиям: сборник материалов X Съезда кардиологов и терапевтов ЦФО России. - М.Рязань, 2011. - С. 48-50.

8. Гусева Е.С. Особенности кардиогемодинамики у беременных женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани и нарушениями ритма сердца / Е.С. Гусева, Н.В. Ларёва // Сборник материалов VIII национального конгресса терапевтов. - М., 2013. -С. 92.

9. Гусева Е.С. Особенности нейровегетативного статуса у беременных женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Е.С. Гусева, Н.В. Ларёва, С.С. Иванова И Сборник материалов II Съезда терапевтов Приволжского федерального округа. -Нижний Новгород, 2013. - С. 58.

10. Гусева Е.С. Оценка общего вегетативного тонуса у беременных женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Е.С. Гусева, Н.В. Ларёва // Сборник материалов VIII национального конгресса терапевтов. - М., 2013. - С. 91-92.

П. Гусева Е.С. Оценка частоты встречаемости нарушений сердечного ритма у беременных женщин с синдромом соединительнотканной дисплазии / Е.С. Гусева, Н.В. Ларёва // Человек и лекарство: сборник материалов XVIII Российского национального конгресса. - М., 2011. - С.45-46.

12. Гусева Е.С. Формы грудной клетки у беременных женщин с нарушениями ритма сердца на фоне дисплазии соединительной ткани / Е.С. Гусева, Н.В. Ларёва // Сборник материалов II Съезда терапевтов Забайкальского края. - Чита, 2014. - С. 88-89.

13. Концентрация гомоцистеина у беременных женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани. / Е.С. Гусева [и др.] // Сборник материалов II Съезда терапевтов Приволжского федерального округа. - Нижний Новгород, 2013. - С. 57-58.

14. Повышенное коллагеноразрушение, как патогенетическая основа нарушений ритма сердца у беременных женщин с дисплазией соединительной ткани / Е.С. Гусева [и др.] // Сборник материалов И Съезда терапевтов Забайкальского края. - Чита, 2014. - С. 89-90.

15. Показатель катаболизма коллагена I типа в крови беременных женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Е.С. Гусева [и др.] // Сборник Материалов II Съезда терапевтов Приволжского федерального округа. - Нижний Новгород, 2013. - С. 58-59.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

вик - вегетативный индекс Кердо

вне - вегетативная нервная система

ВРС - вариабельность сердечного ритма

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДСТ - дисплазия соединительной ткани

жэ - желудочковые экстрасистолы

ИФА - иммуноферментный анализ

кгд - кардиогемодинамика

кдо - конечный диастолический объём

КДР лж - конечный диастолический размер левого желудочка

кж - качество жизни

лж - левый желудочек

лп - левое предсердие

лхлж - ложные хорды левого желудочка

МАС - малые аномалии сердца

ммлж - масса миокарда левого желудочка

МО - минутный объем

мое - минутный объем сердца

МПП - межпредсердная перегородка

ННСТ - наследственные нарушения соединительной ткани

НРС * нарушения ритма сердца

ООО - открытое овальное окно

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

ПАК - пролапс аортального клапана

ПМК - пролапс митрального клапана

птк - пролапс трикуспидального клапана

САД - систолическое артериальное давление

СИ - сердечный индекс

сктп - карбокситерминальные телопептиды

ссз - сердечно-сосудистые заболевания

УО лж - ударный объем левого желудочка

УИ - ударный индекс

чсс - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭХОКГ -эхокардиография

НР - мощность в диапазоне высоких частот 0,15 - 0.4 Гц

ЬБ - мощность в диапазоне низких частот 0,04 - 0,15 Гц

рЫИ50% - доля последовательных интервалов Ы-Ы, различие между

которыми превышает 50 мс гМЗБО - квадратный корень из среднего квадратов разностей величин

последовательных пар интервалов М-Ы ЗОЬПЧ - стандартное отклонение величин нормальных интервалов 1Щ - средняя для стандартных отклонений от средних значений продолжительности синсусовых интервалов Тр - общая мощность спектра вариабельности ритма сердца

УЬБ - мощность в диапазоне очень низких частот 0,003 - 0,04 Гц

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 20.08.2014. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman Формат 60x84 Ч1(. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100. Заказ № 94/2014.

Отпечатано в редакционно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39-а.