Автореферат и диссертация по медицине (14.00.04) на тему:Дискретный плазмаферез и Т- активин в комплексном лечении респираторного папилломатоза у детей

РГ6 од

министерство здравоохранения рф

~чг

российский государственный медицинскии университет им. н. и. пирогова

На правах рукописи

АШУРОВ ЗАКИР МАДАТ ОГЛЫ

УДК 616-006.52-053-08:615.37

ДИСКРЕТНЫЙ ПЛАЗМАФЕРЕЗ И Т-АКТИВИН В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РЕСПИРАТОРНОГО ПАП И ЛЛ ОМАТОЗА У ДЕТЕП

14.00.04 — болезни уха, горла и носа 14.00.36 — аллергология н иммунология

Автореферат диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских паук

МОСКВА—1994 г.

С/' /

Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор | М. А. ШУСТЕР, | доктор медицинских наук, профессор В. Г. ЗЕНГЕР, доктор биологических наук К. И. САВИЦКАЯ.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор М. Р. БОГОМИЛЬСКИЙ,

доктор медицинских наук, профессор Д. Г. ЧИРЕШКИН.

Ведущая организация — Российская медицинская академия последипломного образования.

Защита состоится «............»..............................1994 г. в .................. часов

на заседании специализированного совета К 084.14.01 при Российском Государственном Медицинском Университете. 117369, Москва, ул. Островитянова, дом 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института!

Автореферат разослан «............».,..,...............................1994 г. •

Ученый секретарь

специализированного совета, ' ■ •

д. м. н., профессор

а. п. чадаев.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема лечения рееппратор-ого напплломатоза (РП) у детей до настоящего времени стается во многом неразрешенной. Папилломы являются са-tofi частой доброкачественной опухолью гортани у взрослых Тгачти единственной опухолью этого органа у детей. Будучи о гнстоморфологическому строению доброкачественным образованием, у детей они чаще всего отличаются упорным ре-шдивнровапнем, бурным ростом, приводящим к резкому сужению дыхательной трубки вплоть до полного ее закрытия, трожая тем самым жнзпп ребенка, почти никогда не малнг-¡изпруются. Папилломатоз дыхательных путей и, в первую »чередь, папилломатоз гортани, в течение многих десятилетии [ривлокает пристальное внимание отечественных п зарубежных детских отоларингологов. Основное внимание Зыло направлено па изучение патогенеза, клиники и разра-jotkh эффективных методов хирургического и конеерватшшо-"0 лечения (Д. Г. Чнрешкпн, 1971 г.; П. А: Вознесенская, 1974 г.; 1Г. А. Преображенский и еоавт., 1988 г., AI Е. Впппц-\Нi'i и соавг., 1989 г.; П. И. Васильева, 1991 г.; Д\. Д\. Якубов, 1991 г.; Abramson А. Z et al, 1987; Helmuth R. A. et al, 1037; 7raissac Z. et al, 1987; Krajina Z. et al 19Я8; Zeventhal B. et al, 19Я8).

Одной из первых теории, пыгающейся объяснить возникновение респираторного папнлломатоза, была теория хронического раздражения слизистой оболочки верхних дыхательных путей различными вредными факторами. К таким раздражителям относили острые и хронические заболевания верхних дыхательных путей (А. А. Арутюнова, 1927 г.; Е. С. Златопольская, 19-18 г.; Р. К. Усманов, 1954 г.; П. А. Вознесенская, 1974 г.).

Однако не доказано, является ли длительное раздражение несомненной причиной появления опухоли, или она лишь подготавливает почву, на которой вследствии воздействия од-

з ■

пого или нескольких факторов будут образовываться папилло мы, не проводились объективные исследования, определяющш состояние микробной флоры верхних дыхательных путей дл} объективизации этой теории.

Хотя и определена вирусная причина заболевания, не удалось выявить характерные антигенные комплексы в плазме крови и разработать противовирусные препараты для проведения этиопатогспстпческих методов терапии.

Методы эндоларпнгеальной хирургии не решили главную проблему этого тяжелого заболевания у детей — проблему предотвращения рецидивов, а точнее продолженного роста папиллом. Отсутствует патогенетический подход и существующие методы терапии не исключают частых рецидивов.

Исследованиями последних лет установлено, что в основе патогенеза лежат нарушения иммунологической реактивности организма, которые выражаются в дефиците преимущественно Т-системы иммунитета, наличии циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и антител к вирусу папилломы человека в плазме крови больных (II. А. Вознесенская и соавт., 1977 г.; В. Н. Горбачевский и соавт., 1983 г.; И. И. Абабий и соавт., 1984 г.; А. С. Кузнецова п соавт., 1985 г.; В. Н. Писанко и соавт., 1987 г.; В. Н. Селин и соавт., 1987 г.; Г. Э. Тимен и соавт., 1988 г.; В. II. Тимошенскип и соавт., 1990 г.; Э. А. Цветков и соавт., 1990 г.; И. В. Савенко, 1991 г.; ChouXhi н. Z. et ai, 1987). Это способствует возникновению аутоиммунной агрессии, которая влияет на течение заболевания (рецидив— ремиссия — рецидив).

Все изложенное выше является основанием для проведе-ппя исследовании по изучению возможностей и эффективности применения нммунотропного лечения с целью коррекции нмунных нарушений и выведения из сосудистого русла больных с РП патологических белков, вызывающих аутоиммунную агрессию.

В качестве целенаправленной пммунокоррекции за последние 10 лет в различных отраслях медицины широко применяется препарат — Т-актнвнн, обладающий иммуномоду-ляторными свойствами (В. Я. Арноп и соавт., 1983 "г.; В. Я. Арион и соавт., 1984 г.; А. Г. Чучалип и соавт., 1984 г.; М. И. Балабалкин и соавт., 1989 г.; О. А. Скрябина, 1990 г.).

Новым методом борьбы с аутоиммунной агрессией и коррекции гомеосгаза, является разрабатываемая в последние годы гравитационная хирургия крови, ее методы нашли применение в лечении более 50 заболеваний (О. К. Гаврилой,

А

984 г.; Д. Ненов и еолвт., 1987 г.; М. С. Суманкулоп й оавт., 1988 г.; Д. С. Дурягшг, 1989 г.; Д. Е. Палшжпн, 991 г.; А. П. Калинин и соавт., 1992 г.; И. II. Нспмарк п ■оапт., 1992 Г.; М. П. Гречапыи, 1992 г.; De Grausar G„ 1932; Ват. auer R.et al, 1986; Saito H. et al, 1987; Duquesnay В., 1988).

Включение одного n:s методов гравитационной хирургии фони — плазмафереза в лечение аутоимунных заболевании .■оказало его высокую эффективность.

Терапевтический эффект плазмафереза обусловлен удале-ием из сосудистого русла вместе с плазмой крови больного атологпческнх веществ (антигенов, антител, иммуппых ком-лексов и др.) с последующе]"! заменой полноценном допорс-oíi плазмой.

Все это позволило включить Т-активпн и плазмаферез г> '¡ечение РП у детей.

До настоящего времени, у детей с РП методика лечения Г-активипом и дискретным плазмаферезом не были разрабо-аны, отсутствовали показания п противопоказания для их ¡рпмепенин, не были изучены их влияние на течение иатоло-пческого процесса, показатели гомсстаза п иммунитета.

Цель исследования. Разработать различные аспекты ио-1Ы.х методов лечения респираторного папнлломатоза у детей [утелг применения методов экстракорпоральной детокепкацип i .некоторых методой пммунокоррекции (пммуномодулятор Т-1КТИВИИ, дискретный плазмаферез, дискретный плазмаферез ¡ сочетании с Т-актпвнном) и оценить их эффективность.

Задачи исследования:

1. Разработать оптимальную методику проведения дие-<ретиого нлазмафереза в комбинации с современными иммуно-коррегирующимн средствами у детей с респираторным иапил-'|Оматозом. Определить показания и противопоказания к применению дискретного нлазмафереза и пммунокоррегпрующей герашш у детей с РП.

2. Изучить иммунологический и микробиологический аспекты системы антиинфекционнон резистентности (САПР) у детей, страдающих респираторным панилломатозом, и влияние иммунной системы и микробной флоры на течение заболевания.

3. Изучить влияние разработанной методики лечения па гемодинамику, некоторые показатели гомеостаза и на иммунологический аспект САЙР.

4. Оцепить эффективность дискретного плазмафереза пммунокоррекции в комплексном лечении респираторного п пнлломатоза.

Научная новизна. Изучен иммунологический и микробц логический аспекты системы антппнфекцноипой разистентпо ти у детей, страдающих респираторным папилломатозом.

При тяжелых формах респираторного папилломатоза детей научно обоснован, разработан и применен в комплек пой терапии дискретный плазмаферез в сочетании с пммуш коррегирующнми средствами, определены показания и ирот! г.опоказанин.

Изучено изменение основных показателен гемодипамию некоторые показатели гомеостаза, иммунологического аспект САПР в процессе проведения дискретного плазмафереза пммунокоррегпрующеп терапии. Определено влияние дискрс пого плазмафереза и иымунокоррекцин на течение и распрс странеппоеть процесса. Доказана эффективность дискретно! плазмафереза как метода борьбы с аутоиммунной агрессне при респираторном напплломатозе у детей.

Практическая ценность. В работе изучена и показан роль иммунологических закономерностей и микробной флор верхних дыхательных путей и толстой кишки в течение ресгп раторного папилломатоза. Выявлена эффективность дискрет пого плазмафереза н методов пммунокоррекции в комплекс ном лечении тяжелых форм респираторного папилломатоза детей.

Установлена роль плазмафереза и методов пммунокоррег пни в комплексном лечении тяжелых форм респираторног папилломатоза у детей, что позволяет избежать осложнен» и применять их в детских ЛОР-отделепиях.

Включение дискретного плазмафереза и современны методов пммунокоррекции в комплексном лечении тяжелы форм респираторного папилломатоза у детей позволили улуч шить его результаты, что выразилось в удлинении периодо ремиссии и значительном сокращении числа рецидивов.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены н Московском областном паучпо-практичееком обществе отор! иоларингологов (1992 г.), научно-практической конференци ЛОР-клпннкп МОНИКИ (1991 г., 1992 г.). Тема диссертаци включена в программу ФУВ МОНИКИ, доложена в виде лек цпп (1991 г., 1992 г., 1993 г.).

Апробация диссертации состоялась па расширенной на учпоп конференции сотрудников ЛОР-клиники совместно

сотрудниками курса усовершенствования врачей и лаборатории клинической микробиологии МОНИКИ (1993 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано о научных работ.

Внедрение в практику. Метод дискретного илазмафереза в комбинации с современными иммунокоррегирующимн средствами при лечении респираторного папплломатоза у детей внедрены в оториноларингологическом отделении Д\01ШК11.

Структура и объем работы. Диссертация изложена па 158 страницах машинописи, состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендации, указателя литературы, содержит 25 таблиц, 6 рисунков, 6 примеров. Указатель литературы включает 218 наименований, в юм числе 14-1 работы отечественных и 74 работы .зарубежных авторов.

Содержание работы. В основу работы положен анализ клинических наблюдений и результаты исследования 72 детей, больных респираторным папнлломатозом (РП) в возрасте от 1 до 15 лет (40 мальчиков и 32 девочки) за период с 1989 г. по 1993 г. Возраст у 55 детей был до 8 лет. Давносг,, заболевания у 34 пациентов была до 2 лет и у 38 — более 3 лет (табл. 1). Была выделена группа больных с первичным папнлломатозом, состоящая из 20 детей в возрасте от ! до 8 лет. У остальных 52 больных с частым и очень частым ре-цидивированпем был констатирован рецидивирующий папил-ломатоз (у 26 больных распространенная форма и у 26 обту-рирующан форма).

Больные с распространенными и обтурирующнми формами обоих групп (первичный и рецидивирующий папилломатоз) по тактике лечения разделены следующим образом: в первой группе было 16 детей, в лечении которых был применен пм-мупомодулятор Т-активнп. Вторая группа состояла пз 22 больных, терапия которых проводилась с применением дискретного илазмафереза (ДНА). В третью группу вошли 18 больных, лечение которых проводилось применением дискретного илазмафереза в сочетании с Т-актпвином (табл. 2).

Число рецидивов во всех трех группах было от 2 до 12 в год. У 8 больных отмечался рост панн,злом в области рото-и гортапоглотки, 2 из ппх поэтому ранее произведена двусторонняя тонзнллэлтомня. В связи с частым реиидшифоиакием папиллом 8 детям в прошлом произведена трахеостомпи, причем у 6 из них процесс был распространен па трахею, а у одного ребенка ц на устье главных бронхов.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

Таблица 1

Группы Распространенность Пол До 1 года От 1 до 2 лет От 2 до 3 лет От 3 до 5 лет От 5 до 8 лет От 8 до 12 лет I От 12 до 15 лет ИТОГО

М д

Первичный папиллома-тоз 1 | 7 ' 6 1 1 2 ! 2 5 2 2 1 --- 13

II 2 2 1 — 1 3 ~~- _ 4

1" ! 3 \ - - I ~ - I - 3

—

ВСЕГО 20 12 8 2 4 5 6 2 1 — 20

Рецидивирующий па-пилломатоз 1 1 - I - I 1 _ _ _ —

II 15 11 _ 1 1 12 5 3 4 26

III 13 13 — — 1 6 10 5 4 26

ВСЕГО 52 28 24 — 1 2 18 15 8 8 | 52

ИТОГО 72 40 32 2 5 7 24 | 17 9 8 72

1 — ограниченная форма.

II — распространенная форма. III — обтурирующая форма.

данные о лечении больных

Группы Распространенность Только тактивин Только плазмефе-рез Комбинированное лечение

эпичный 1 — 13 — — —

илломатоз II — 4 — —

III — 3 — 3 —

^идивирующий пилломатоз I II — 26 10 9 7

III — 26 6 9 11

ЕГО 52 16 18 18

ОГО 56 16 22 18

I — ограниченная форма.

II — распространенная форма. II — обтурирующая форма.

?

У всех детей до поступления в нашу клинику (кр( первичных), основным методом лечения был хирургичсск но у 22 папилломы обрабатывались ироспидиновой мазью, проведены ингаляции проеппдином, а 7 — курс лечения шп фероиом.

В качестве основного метода удаления папиллом был оран интсрументальный (щипцовой), на базе зндоларппгеа ной микрохирургии.

После каждой микроларннгоскоиической операции п изводилось морфологическое исследование удаленных ткан при которм у всех обнаружена типичная картина РП.

При поступлении в детское оториноларнгологнческое деление по поводу респираторного папилломатоза все де кроме тщательного оториноларннгологпчсского обследован; осматривались педиатром, проводилось ЭКГ и рентгеноло ческое исследование органов грудной клетки. Независимо возраста ребенка и возможности произвести осмотр горта путем непря'моп ларингоскопии всем детям проводилась гк наркозная прямая ларингоскопия с обязательным осмотр^ гортани и верхнего отдела трахеи с помощью западногерма! кого операционного микроскопа OPMI—6. Осмотр н удален папиллом из трахеи и бронхов осуществляли при iiomol бронхоскопического набора Фриделя с укороченным тубусс Подавляющее число микрохирургических вмешательств со ровождалось фотографированном гортани через мпкроскс При необходимости ларингоскопическая картина в процес операции фиксировалась на видеозаписи.

В работе изучались вопросы методики лечения Т-актив пом, проведение дискретного плазмафереза у детей разлп пых возрастных групп, объем и состав плазмаэкстракцип плазмазамещения, определение количества сеансов и интерн ла между проведением дискретного плазмафереза для досп жепия стойкого клинического эффекта, изменение осповнь показателен гемодинамики: частоту сердечных сокращен!! (ЧСС), артериальное (АД) и центральное венозное давлеш (ЦВД) во время проведения ДПА; влияние 'метода на мо[ фологическнй и биохимический состав крови, показатели све[ тывающей системы крови, на иммунологический аспект систс мы антппнфекциоиной резистентности (САПР). Лаборато[ пыи контроль проводили до и после курса лечения.

Материалом для исследования в лаборатории клнничее кой микробиологии служила пробы, взятые со слизпсто оболочки носа, зева и содержимое толстой кишки. В достав ленном материале проводили выделение, идентификации

фооргагшв и определение чувствительности к яптибакте-льным препаратам. Все методики общепринятые.

Иммунологический аспект системы антнпнфекнионпой истептпостп (САПР) включал определение уровня нммун-юбулинов Л, G, М методом радиальной иммуиодпффузип Мапчипи в Л\Е|Мл, гемолитического комплемета по 50% олнзу, уровня циркулирующих иммунных комплексов, фа-птарную активность и индекс нейтрофплов в незавершеп-[ И завершенном вариантах СО Staphylococcus aureus 209 Р, еделение содержания 'Г-лпмфоцитов методом спонтанного сткообразовапия с эритроцитами барана — Т-РОК, оп-елеппе содержания В-лпмфоцитов методом спонтанного ро-(ообразованпя с эритроцитами мыши — В-РОК.

Числовые результаты обработаны методами вариацион-статистикн по Стыодепту.

Результаты комплексного иммуно-мпкробиологического ^следования больных с различным характером течения респираторного папилломатоза

Среди обследованных нами пациентов были впервые обившиеся в стационар МОНИКИ по поводу РП и дети с го и очень часто рецидивирующими формами заболевания.

Результаты оценки микробиологического п н.ммунологп-шго аспекта САЙР при их сопоставлении с различным актером течения патологического процесса позволили ус-:>вить у обследованных при поступлении в стационар нали. дпебактери'оза верхних дыхательных путей и толстой 1кн. Это было подвтреждепо данными о недостаточности .итпой реакции организма па наличие чужеродных апти-зв.

Микробный пейзаж слизистых оболочек носа и зева у ьных с первичным и рецидивирующим папплломатозом ха-теризовался полным отсутствием пормоцепоза на слизне-оболочке носа у рецидивирующих, т. е. дисбноз этой ниши выявлен у Ю0%! обследованных. Он проводился в нчии золотистого стафилококка, нейссернп, а также энте-

2 Ч

рококков в концентрациях 10—10 КОЕ/тампон. Днсбиоз с. зпстой оболочки зева выявлен у всех больных обеих гру По если у первичных он был обусловлен отсутствием ро< (20%), отсутствием непссернй (100%), наличием энтерою ков и ацпнетобактеров (но 20% каждый), а также otcvtcti см зеленящего стрептококка в 40%| случаев, то у больных рецидивами в формировании мцкроэкологни участвовали i! ОТ И СТ Ы i I II 3 пидермальный стафилококки (42% и 25% coi нетсвенно), эптеробактер (25%), дрожженодобные грибы i да кандпада (20%).

Анализ данных о факторах САПР (иммунологнческ аспект) при РП позволил установить, что у больных с нерв: ni,гм папплломатозом несколько выше индекс захвата не: рофнлов в завершенном варианте; несколько снижен уровс СП и существенно снижено содержание ЦИК по сравнению группой пациентов, страдающих редидивирующими форма патологического процесса. Вместе с тем, следует подчеркну что у больных с рецидивами наличествовала слабая тенд( ция к завершенности фагоцитоза, которая полностью отсут< повала при первичных формах (табл. 3). Это явилось, нашему мнению, с одной стороны свидетельством того фак' что первичные больные уже при поступлении в стационар л гут быть охарактеризованы как группа риска для рециди заболевания, если не принять мер, способствующих актнви: цьп изученных показателей. С другой стороны, можно дума' что для борьбы с возбудителями у описываемого контингеп используется наиболее древняя филогенетическая защити реакция — фагоцитоз нентрофилов. Повышенный' (othoi тельно первичных) уровень СИ может, вероятно, отража реакцию организма на новый бактериальный антиген, с кот рым больной ранее не встречался, вместе с тем, антиг должен обладать достаточным влиянием на организм (т. не быть нормальным обитателем). Это и приводит к повыв пню не только СИ, но и ЦИК. Последнее, со своей сторон может явиться свидетельством того, что определяемые уров иммуноглобулинов являются только частью, оставшейся пос формирования иммунных комплексов.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ФАКТОРОВ СИСТЕДШ АНТИИНФЕКЦИОННОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ (ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ АСПЕКТ) У ПЕРВИЧНЫХ И РЕЦИДИВИРУЮЩИХ БОЛЬНЫХ РЕСПИРАТОРНЫМ

ПАПИЛЛОМАТОЗОМ

Таблица 3

Группы больных Число больных Факторы системы антиинфекционной резистентности

■ФА % ФИ Ту; МЕ/мл СН 50 ЦИК РОК %

н|зав зав н|зав зав М С А Т Вм

Первичные и 4ГТ9-Ь 45.7 ±5.9 3,7 + 0,3 4,5 + 0,7 147.5 + 10,8 123,8 + 121 69,6 ^.7,4 41,8 ±2,1 28,8 ±4.3 45.3 и.5,1 26,6 ±3,7

Рецидивирующие 16 38.7+ 3,8 35.5 +4.6 3,8± 0,1 3,4± 0,1 137,8+ 9,7 128,7 + 1Р 76,0 ±8,7 49,1 + 3.6 66,3 + 10,1 48,8 ±2,8 22,1 ±2,2

При развитии рецидивирующих форм заболевания отмечена адекватная реакция организма как в иммунологическом, так п в микробиологическом аспектах СЛИР: изменения мик-роэкологнп слизистых оболочек отражались в иммунологическом аспекте САПР, т. е. комплекс факторов иммунологическою аспекта САПР являлся маркером состояния микробиологического аспекта системы и наоборот. Из последнего заключения следует, что выбранные нами параметры иммунологического н микробиологического обследования больных с РГ1 отражали течение патологического процесса и могли быть использованы для объективизации его характера (первичный РГ1 — рецидивирующий РП).

Изучение факторов иммунологического аспекта САПР у детей, подвергшихся традиционному лечению (инструментальное удаление папиллом) показало, что к выписке больных из стационара существенно снижался удельный вес активных нептрофнлов, возрастали уровни комплемента и 'й'М, появилась уверенная тенденция к увеличению уровня 'кА. При отсутствии достоверных изменении остальных изученных показателен отмеченное выше свидетельствовало о нарушении фагоцитарной функции у указанной категории больных и о том, что применившийся метод лечения не привел к се восстановлению. Можно думать также о появлении нового бактериального антигена (реакция в 1яМ), с которым ранее организм не встречался (высвобождение СИ), и предположить появление в значительных количествах органных антигенов (реакция в 1ргА).

В целом положительных изменений в факторах иммунологического аспекта САПР (в границах исследования) обнаружено не было. Более того, можно думать о наличии у больных ко времени выписки из стационара воспалительного процесса, обусловленного представителями УПБ.

Таким образом, нарушение иммунологического аспекта САЙР мы рассматриваем как один из признаков активности аутоиммунного процесса при РП у детей.

Методика лечения Т-активином, дискретным плазмаферезом и дискретным плазмаферезом в сочетании с Т-активином у детей с респираторным папилломатозом

Дозировки и схема введения Т-актпвнна при РП разработаны в лаборатории молекулярной иммунологии НИИ физико-химических исследовании.

Цельный вес больных (%) со сниженными относительно нормы факторами системы антиинфекционной резистентности пролеченных Т-активином

РисД

Удельный вес больных Ш со сниженными относительно нормы

факторами системы антиинфекционной резистентности цролеченныз дискретным плазнаферезом в сочетании с Т-активинонрис

I

1 - ад X, н/зав 4 - Б НЕ/нл 7 - ЦИК

2 - т, н/зав 5 - Я МЕ/мл 8 - Т-РОК X

3 - И МЕ/мл 8 - СН 9 - Вм-РОК I

Лечение Т-актипииом проводили сразу после операции, вводили подкожно, ежедневно 1 раз п день, 5 инъекции, после пятидневного перерыва еще 5 инъекции по тон же схеме. Время введения Т-активина с 18 до 20 часов, связано с суточным ритмом колебаний сывороточной тн.мпческой активности, «пик» которой достигается в указанное время.

Эффективная одноразовая доза Т-активина — 100 м1\Г/ 1,0 мл 0,01% раствора для взрослых, для детей от 1 до 3 лет — от 20 до 40 мКГ/мл, от 3 до 7 лет — от 40 до 60 м1\Г7 .мл, от 7 до 14 лет— 60—80 мКГ/мл, старше 14 лет — 100 м КГ/мл.

После выписки из стационара детям с целыо поддерживающей терапии назначали введение Т-активина 1 раз в 10 диен в течение 4—6 месяцев.

Курсы можно повторять (до 3—5) с интервалом в 3—4 месяца.

Осложнения и побочные явления при применении Т-актн-випа у детей мы не наблюдали, все больные с РП введение препарата перенесли хорошо.

Дискретный плазмаферез проводили в специально оборудованном кабинете бригадой, состоящей из хирурга и медицинской сестры.

После катетеризации подключичной пли кубитальной вены по Сельдингеру, определялись основные показатели гемодинамики: АД, ЦВД, ЧСС. У всех больных они были в пределах нормальных возрастных показателей. Всем больным до п после ДПА проводилось электрокардиографическое исследование, при котором отклонение от возрастной нормы не наблюдалось. При проведении ДПА основные показатели гемодинамики постоянно контролировали.

Внутривенно вводился гепарин из расчета 100—150 Ед/ кг массы тела и проводилась эксфузня крови в полимерный контейнер типа «Гемакон-500», «Компопласт-300» с гемокоп-сервантом. Объем однократной эксфузпн зависел от показателен гемодинамики, веса и возраста больного. В процессе эксфузпн не допускалось снижение АД до критического уровня, увеличение ЧСС выше 10% от исходных значений.

Было исследовано влияние эксфузии 12—]6%• объема циркулирующей крови у детей различного возраста.

Определено, что при эксфузпн 16% объема циркулирующей крови V детей в возрасте от 3 до 7 лет происходит снижение АД со 100,?± 1,67 до 90,2+2,56 мм рт. ст., ЦВД с 72,6 +2,16 мм води, ст., до 50,2±2,4 мм води, ст., увеличение чпе-

ла сердечных сокращений с 104,1+2,11 до 110,4+2,06. У детей в возрасте от 7 до 10 лет АД снижалось с 105,5+1,48 до 100,3+2,2 мм рт. ст., ЦВД с 82,4+1,02 до 65,1+2,04 мм води, ст., увеличение ЧСС с 96,2+1,91 до 102,4+2,11. У детей в оюзрастс от 10 до 13 лет АД снижалось с 110,2+2,6 до 100,0+2,44 мм рт. ст., ЦВД с 96,6+1,49 до 72,2+1,62 мм водн. ст., увеличение ЧСС с 84,5+1,84 до 87,1 + 1,56, в возрасте свыше 13 лет АД снижалось с 115,0+2,06 до 108,1+2,15 м рт. ст., ЦВД с 96,0+1,49 до 78,2+1,62 мм водн. ст., увели, чение ЧСС с 84,5+1,84 до 87,1 + 1,56.

Исследование показало, что при зксфузии 16% объема циркулирующей крови больного во время ДПА, основные показатели гемодинамики не снижались до критического уровня. Проведенное исследование позволило определить объем однократной эксфузии крови v детей различного возраста: 3—5 лет — 150—180 мл, 5—1 лет — 180—220 мл, 7—10 лет — 200—280 мл, 10—13 лет — 300—400 мл. Общий объем плазмаэкстракцпи и плазмазамещения соответствовал объему циркулирующей плазмы больного.

В процессе работы была разработана оптимальная методика ДПА при респираторном папилломатозе у детей различного возраста. После эксфузии крови проводили центрифугирование полимерного контейнера с кровью, при 3000 об/мин. в течение 7 минут, при таком режиме центрифугирования часть лейкоцитов остается во взвешенном состоянии и удаляется вместе с плазмой, что усиливает иммунодепрессантный эффект ДПА. Отделенные эритроциты ре'инфузировались больному в 30—50 мл 0,9% раствора хлористого натрия. При этом после первой плазмаэкстракцпи плазмапотсря компенсировалась 0,9% физиологическим раствором хлористого натрия, а после ¡второй и третьей — альбумином и протеином, а при последующих плазмаэкстракциях — донорской плазмой. Объем плазмапотсри полностью компенсировался плазмой и плазмазаменитслями.

В результате проведения ДПА в 3-х группах с интервалами между сеансами в 24, 48 it 72 часа, было выявлено, что более быстро стойкий клинический эффект наступет при ежедневном проведении ДПА. Это связано с более быстрым выведением из организма патологических веществ, вызывающих аутоиммунную агрессию и истощением факторов патологической аутоиммунной реакции и систем обратной связи.

Было определено, что для достижения стойкого клинического эффекта требуется 3—4 сеанса ДПА.

Во время проведения ДПА для инактивации нитратного гемоконсерваита, введенного вместе с донорской плазмой, Сольному внутривенно вводился 10% раствор хлористого кальция из расчета 10 мл на 500'мл плазмы.

При проведении ДПА отмечались следующие осложнения: аллергическая реакция на введение донорской плазмы и плазмазамснптслей — у 2-х больных и гипертермия — у 5 больных. Указанные осложнения были купированы введением дееепснбизнрующих препаратов, в дальнейшем этим больным ДПА проводили с плазмазамещением альбумином и протеином, а количество сеансов было снижено до 3 раз за один сеанс с интервалами между сеансами в 48 часов.

При лечении больных ДПА в сочетании с Т-активпном, между сеансами ДПА вводили Т-актнвин в возрастной дозировке, а в конце курса вводили 5 инъекций Т-активнна ежедневно гто схеме.

Влияние Т-активина, дискретного плазмафереза и дискретного плазмафереза в сочетании с Т-активином на иммунологический аспект системы антиинфекционной резистентности и на некоторые показатели гомеостаза

Выбранный в соответствии с данными литературы комплекс терапевтических мероприятии пациентов с РП включал непосредственное воздействие на факторы иммунологического аспекта САЙР (Т-активин, дискретный плазмаферез, а также комплекс Т-активина с дискретным плазмаферезом), особое внимание было уделено реакции организма на применение Т-активина, а также комплекса Т-активнн и дискретный плазмаферез.

Влияние Т-активина на изученные факторы иммунологического аспекта САПР проявилось в достоверном увеличении фагоцитарной активности нейтрофплов (ФА) в незавершенном варианте и тенденции к таковому — в завершенном. Сходные изменения отмечены для индекса захвата нейтрофплов и переваривания антигенов внутри клетки (ФП). Достоверно снизилась концентрация и показана выраженная тенденция к уменьшению содержания ЦИК. Остальные изученные параметры остались без изменения. Следует отметить, что достаточно неожиданным оказалось отсутствие влияния препарата на Т-РОК и, соответственно, на Вм-РОК-

Анализ удельного веса больных со сниженными до лечения Т-активином показателями САЙР (рис. 1) позволил установить, что после проведенной терапии несколько умень-

шилось число пацпентоп с дефицитом ФА, 1й'М, и ЦНК и возросло до 90% — с дефицитом ФИ; абсолютного большинства достиг удельный вес больных со сниженными относительно нормы значениями № и ЦИК; в 2 раза увеличилось их число с недостаточностью Т-РОК. Последнее вероятно свидетельствует о достижении индивидуальной нормы у обследованных.

Анализ влияния комплексной терапия с использованием Т-активпна и дискретного плазмафереза свидетельствовал, что этот вид лечения способствовал достоверному увеличению удельного веса фагоцитирующих пейтрофнлов в завершенном варианте и индекса захвата антигена каждым фагоцитом. В остальных показателях либо не выявлено изменений, либо отмечена более или менее выраженная тенденция <к их снижению. Исключением из последнего утверждения явились концентрации ЦИК, абсолютные значения которых снизились почти в два раза.

В удельном весе больных со сниженными до лечения факторами САПР (рнс. 2) изменения под влиянием терапии более заметны. Резко возросло число пациентов с дефицитом ФА в незавершенном варианте, СИ, Т-РОК; незначительно увеличилось — с недостаточностью ФИ в незавершенном варианте, ^А, Вм-РОК, В последнем случае недостаточность выявлена у всех обследованных.

Определение влияния ДПА на морфологический состав крови, проведенное у 40 больных с РГ1, для чего проводилось исследование данных показателен до плазмафереза, через 1 и 7 суток после ДПА, выявило, что данный метод не приводит к их существенному изменению.

Исследование влияния ДПА на биохимические показатели сыворотки крови, концентрацию общего белка и его фракций, проведенное у 28 больных, заключается в снижении уровня билирубина, холинэстеразы, щелочной фосфатазы, в увеличении общего количества белка, его альбуминовой и глобули-новой фракций.

Таким образом, было установлено, что дискретный плаз-маферез не приводит к 'нарушению гомеоетаза, гемодинами-чсским и биохимическим изменениям, с его помощью возможна коррекция нарушений гуморального гомеоетаза у детей.

Дискретный плазмаферез и Т-активин в комплексном лечении респираторного папилломатоза у детей

Как показали наши исследования, у детей с респираторным папилломатозом имеются грубые нарушения иммуногенеза, п после проведения одного курса лечения (Т-активином, дискретным плазмаферезом, дискретным плазмаферезом в

сочетании с Т-активином) выявленные изменения иммунитета подвергаются значительной коррекции. Однако, до настоящего времени вопрос о длительности стимулирующего иммунологического воздействия плазмафереза и Т-активина остается малоизученным и разноречивым. Исходя из наших данных, это действие не превышает 4 месяцев, а далее показатели иммунитета возвращаются к исходным значениям. Это явилось основанием для проведения .повторных курсов лечения.

В первой группе из 3 человек (лечение с Т-активином) и во второй группе 7 детей (лечение ДПЛ) с увеличением длительности ремиссий более чем в 2 раза и в третьей группе (лечение ДПЛ в сочетании с Т-активином) 4 детям с отрицательным результатом повторили курсы лечения но той же схеме.

При изучении отдаленных результатов лечения (табл. 4), в первой группе из 16 больных, находившихся под нашим наблюдением в сроки до 3,5 лет после курса лечения, признаков рецидива папиллом не отмечено у 9 (56,3+05%') больных, у 4 (25,0+0,6%') детей отмечено явное увеличение длительности ремиссии более чем в 2 раза, у 3 (18,7+0,5%) больных, после проведения курса лечения мы не отмечали положительных признаков в течение патологического процесса и результаты у них были расценены как отрицательные.

Во второй группе из 22 больных (табл. 4), находившихся под нашим наблюдением в сроки до 3,5 лет после сеансов ДПЛ, признаков рецидива не отмечено у !3 (59,1+0,5%), у 5 (22,8+0,3%) детей наступило явное увеличение длительности ремиссий более чем в 2 раза. У 4 больных (18,1 + 0,8%) после проведения сеансов ДПЛ мы не отмстили положительных признаков в течении патологического процесса п результаты у них были расценены как отрицательные.

В третьем'! группе из 18 больных (табл. 4), находившихся код нашим наблюдением в сроки до 3,5 лет после курса лечения, признаков рецидива папиллом не отмечено у 12 (66,6+ 0,6%) детей, у 4 (22,2 + О,2%0 детей отмечено явное удлинение ремиссий более чем в 2 раза, причем при рецидиве до лечения на операции обнаруживали полную обтурацию просвета гортани. У всех этих детей кроме удлинения ремиссий можно было отметить значительное изменение ларингоскопической картины: разрастание папиллом вместо распространенного становилось ограниченным, что ни у одного ребенка не привело к обгурашш голосовой щели, лишь отмечались небольшие солнтарные плотные папилломы, размером пе превышающие 1—2 мм. У 2 (11,1+0,1%) детей после прове-

деия курса лечения мы не отмечали положительных сдвигов в течение патологического процесса и результаты у них были расценены как отрицательные. ОБЩИЕ ДАННЫЕ О БОЛЬНЫХ, У КОТОРЫХ БЫЛИ ИЗУЧЕНЫ ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

Таблица 4

Кол-во больных

Характеристика процесса

т ДПА ДПА4-Т

Клиническое излечение 9 13 12

Ограниченная форма 4 5 4

Распространенная форма 3 4 2

Обтурирующая форма — — —

ВСЕГО 16 22 18

Нормальная гортань 9 13 12

Одна голосовая складка 4 5 4

Голосовая складка и область комис-

суры — — 1

Обе голосов, складки и область

комиссуры — 2 1

Голосовые и желудочковые складки 1 1 —

Надгортанник и черпалонадгортанные 1

складки 1 —

(Обтурбация с множественной лока- — — —

лизацией) — — —

ВСЕГО 16 22 18

Свободное дыхание 9 13 12

Стеноз гортани 1 степени 6 7 6

Стеноз гортани 2 степени 1 2 —

Стеноз гортани 3 степени — — —

Стеноз гортани 4 степени — — —

ВСЕГО 16 22 18

Громкий голос 9 13 12

Легкая охриплость 4 5 4

Выраженная охриплость 3 4 2

Афония — — —

ВСЕГО 16 22 18

Клиническое излечение 9 13 12

Редкое рецидивирование 4 5 4

Частое рецидивирование 3 4 2

Очень частое рецидивирование — ' —

ВСЕГО 16 22 18

При оценке отдаленных результатов заболевания мы обратили внимание на следующий факт — чем раньше от начала заболевания мы применяли лечение, тем лучшие клинические результаты были получены. Это доказывается тем, что в первой группе 7 больным, во второй группе 10 больным и в третьей группе 8 больным с клиническим излечением лечение было проведено в сроки до одного года от начала заболевания. Сюда же можно отнести 4 больных с клиническим излечением, у которых респираторный папилломатоз был диагностирован впервые и в лечении был применен один курс дискретного плазм афереза.

Сравнительная оценка влияния различных методов терапии на изученные показатели иммунологического аспекта САПР выявила недостаточную эффективность традиционного метода лечения сравнительно с предложенными нами. Установлено, что Т-активпн оказывал выраженное положительное влияние на фагоцитоз пептрофилов, а комплекс Т-акти-шша с плазмаферезом — на содержание ЦИК. Последнее подтверждено снижением н явной тенденцией к таковому в 1кА.

Полученные данные свидетельствуют, что Т-активпн показан всем детям с РП; дискретный плазмаферез следует применять при часто и очень часто рецидивирующем течении заболевания, при распространенных и обтурирующих формах заболевания п при неэффективности традиционных методов лечения.

Противопоказаниями к проведению дискретного плазма-фереза являются аллергические реакции па введение донорской плазмы и плазмазаменителей. Относительными противопоказаниями при проведении ДПА, требующими компенсации, являются:

1. Снижение АД ниже 90 мм рт. ст. и низкое ЦВД.

2. Содержание гемоглобина ниже 90 г/л.

Таким образом, дискретный плазмаферез и Т-активпн являются патогенетически обоснованными, высокоэффективными методами в комплексном лечении тяжелых форм респираторного паиплломатоза у детей.

Резюмируя сказанное выше, можно с достаточным основанием утверждать, что эндоларипгсальная микрохирургия и методы экстракорпоральной детокенкацин и пм.мунокоррекнин обеспечивают высокий процент «клинического излечения», удлинняют периоды ремиссии, сокращают число рецидивов.

Включение ДПА и Т-активнпа в комплексную терапию

респираторного напнлломатоза открывает новые возможности в лечении данной патологии у детей,

ВЫВОДЫ

1. Течение патологического процесса у детей с респираторным папплломатозом (РП) адекватно отражается комплексом факторов системы антнинфекционной резистентности (САПР), который должен использоваться для объективизации степени заболевания и оценки методов его терапии.

2. Всем детям с РП показано применение Т-активина, курсы которого следует повторять от 3 до 5 раз с интервалом в 3—4 месяца.

3. Стойкий клинический эффект у детей с первичным РП достигается при проведении 3—4 сеансов дискретного плаз-мафереза (ДПА) с плазмаобменом равным объему циркулирующей плазмы.

4. При эксфузии 12—46% объема циркулирующей крови (ОЦК) дискретный нлазмаферез не приводит к нарушению гомеостаза, гемодипамическим изменениям, но способствует коррекции нарушенного гуморального гомеостаза у детей.

5. Сравнительная оценка влияния различных методов терапии на иммунологический аспект САПР детей с тяжелыми формами РП выявила выраженное положительное воздействие Т-активина на фагоцитоз нептрофнлов, а ДПА в сочетании с Т-активииом — на содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Положительного влияния традиционной терапии на изученные факторы САПР нами (не обнаружены.

6. Применение ДПА и Т-активина в комплексном хирургическом лечении тяжелых форм РП у детей позволяет улучшить результаты лечения, проявляющиеся в статистически достоверном удлинении сроков ремиссии и уменьшении числа рецидивов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Дискретный плазмаферез и Т-активип являются высокоэффективными патогенетически обоснованными методами лечения РП и должны применяться при часто и очень часто рецидивирующих формах заболевания, при неэффективности консервативной терапии респираторного папнлломатоза у детей.

2. Оптимальной при проведении ДПА является эксфузий 12—10%' ОЦК больного, в течение одного сеанса требуется 3—6 эксфузнй крови в зависимости от возраста больного.

3. Во время проведения ДПА требуется постоянный копт-роль за основными показателями гемодинамики: при снижении АД — ниже 90 мм рт. ст., низком уровне гемоглобина (ниже 90 г/л) показано проведение пнфузнонпои подготовки.

4. Для достижения клинического эффекта необходимо 3—1 сеанса ДПА с интервалом 24 часа, общий плазмаобмен должен составлять не менее объема циркулирующей плазмы больного.

5. У детей объем плазмапотери должен полностью компенсироваться донорской плазмой и плазмазаменнтслямн.

6. Эффективная одноразовая доза 0,01% раствора Т-акти-вппа для детей: от 1 до 3 лет — от 20 до 40 мКГ/мл, от 3 до 7 лет — от 40 до 60 мКГ/мл, от 7 до 14 лет — от (50 до 1Р0 мКГ/мл, старте 14 лет — 100 мКГ/мл, при схеме введения — подкожно, ежедневно одни раз в течение 5 дней, после пятидневного перерыва еще 5 инъекций. Время введения препарата от 18 до 20 часов.

7. Эффективно«, применения ДПА и Т-активнпа оценивается динамикой общего самочувствия ребенка, данными иммунологического аспекта САПР и течением заболевания.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ашуров 3. М. «Иммунокоррегируюин эффект дискретного плазмафереза в комплексном лечении тяжелых форм ■ папилломатоза гортани у детей». В кн.: «Повышение эффективности использования достижений медицинской науки в практике здравоохранения». Тезисы докладов VII научно-практической конференции молодых ученых и врачей Московской области, Москва, 1991, с. 8.

2. Шустер М. А., Ольшанский А. Я., Селин В. Н., Дават-дарова Г. М., Ашуров 3. М. «Применение дискретного плаз-мофереза при тяжелых формах папилломатоза гортани у детей». Вестник оториноларингологии, A'b 1, 1992, с. 27—29.

3. Ашуров 3. М., Зенгер В. Г., Савицкая К. И. «Дискретный плазмаферез и Т-активин в комплексном лечении респираторного папилломатоза у детей»: 3 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Санкт-Петербург. Пульмонология (приложения), № 4, 1992, 786.

4. Дурягин Д. С., Ашуров 3. М., Наливкин А. Е., Селин В. Н. «Дискретный плазмафере,-! в детской хирургической п оторнноларингологической практике». В кн.: Современные методы диагностики и лечения в оториноларингологии. Республиканский сборник научных тдудов, Москва, 1992, с. 51 — 55.

5 ll-vJUw^.JU 7 Г-.7- , WW-^V

Me^oVo, S-V. '"^'UV^O^oJL «M-Oy^C^v „ ^ wvUrK^CИл q^v

елллсД cv^^TMOL

Подп. к пвч. 23. 03. 94 г. 23 ТМО з. 312 Тираж 120