Автореферат и диссертация по медицине (14.00.04) на тему:Значение метода фотодинамической терапии в лечении некоторых первичных и рецидивных опухолей в оториноларингологии

На правах рукописи

УДК 616.21-006-085.849.19

Слоева Анна Ивановна

ЗНАЧЕНИЕ МЕТОДА ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ НЕКОТОРЫХ ПЕРВИЧНЫХ И РЕЦИДИВНЫХ ОПУХОЛЕЙ В ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИИ

14.00.04. - Болезни уха, горла и носа

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 2004

Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Зенгер Владимир Георгиевич доктор медицинских наук, профессор Странадко Евгений Филиппович

Официальные оппопенты:

доктор медицинских наук, профессор Антонив Василий Федорович доктор медицинских наук, профессор Кожанов Леонид Григорьевич

Ведущее учреждение - Государственное учреждение Научно-клинический центр оториноларингологии Министерства здравоохранения и социального развития

Российской Федерации

Защита состоится "Л " " ОгТ4 у^1 " 2004 г. в/^ часов

на заседании диссертационного совета Д.850.003.01 в Государственном учреждении здравоохранения "Московский научно-практический Центр оториноларингологии" Департамента здравоохранения г. Москвы по адресу: 125284, Москва, 2-ой Боткинский проезд, дом 5, корпус 14.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения здравоохранения "Московский научно-практический Центр

оториноларингологии" Департамента здравоохранения г. Москвы.

Автореферат разослан"

2004 г.

Общая характеристика работы Актуальность проблемы обусловлена широкой распространенностью, ростом заболеваемости и смертности от онкологических болезней ЛОР-органов и несовершенством существующих методов их лечения [Старинский В.В. и др., 2002; Якубовская Р.И., 2002; Stewart M.G., 1998].

Среди современных лазерных технологий, используемых в лечении злокачественных новообразований и ряда неопухолевых заболеваний, особое место принадлежит фотодинамической терапии, признанной наиболее органощадящим, а также относительно безвредным, легко переносимым методом, что позволяет повторять при необходимости лечение многократно [Странадко и др., 1998; Dougherty Т. J., 1988].

Наиболее широко в мировой литературе освещены возможности фотодинамической терапии с использованием в качестве фотосенсибилизаторов производных гематопорфирина, фталоцианина и 5-аминолевуленовой кислоты при лечении рака кожи, позволяющей излечивать 44,4 - 100% больных с различными формами заболевания [Странадко Е.Ф. и др., 1994, 1999; Астраханкина Т.А., 1995; Третьякова Е.И., 2001; Сухова Т.Е., 2001; Капинус В.Н. и др., 2002; Рябов М.В., 2002; Dougherty T.J., 1981; McCaughan J.S., 1990; Gluckman J.L. et al., 1991; Wilson B.D. et al., 1992; Biel MA., 1995; Schweitzer V.G., 2001]. Однако, работ, посвященных изучению фотодинамической терапии рака кожи конкретных локализаций - ухо, нос - в литературе нами не встречено.

Перспективным является применение фотодинамической терапии с производными гематопорфирина больным ранними стадиями рака гортани, при котором излечение достигается в 62 - 91% случаев [Biel M.A., 1992, 1994; De Corbiere S., 1992; Feyh J. et al., 1993], а также респираторного папилломатоза [Wenig B.L. et al., 1990; Abramson A.L. et al., 1993; Biel M.A., 1992; Feyh J., 1992], однако, данный опыт принадлежит в основном зарубежным исследователям. Отечественных научных работ, посвященных этой проблеме, немного [Быков В.Л. и др., 1995; Чиссов В.И. и др., 1998; Соколов В.В. и др., 1999; Вакуловская Е.Г., Шенталь В.В., 1999; Кулаев М.Т. и др., 2000; Плужников М.С. и др., 2002]. Особенности анестезиологического обеспечения при фотодинамической терапии опухолей гортани в мировой научной литературе практически не освещаются.

Исходя из вышеизложенного, изучение возможностей фотодинамической терапии в лечении ряда первичных и рецидивных опухолей ЛОР-органов является важной и актуальной.

Цель исследования

Целью исследования явилось повышение эффективности лечения больных с некоторыми первичными и рецидивными опухолями ЛОР-органов путем применения фотодинамической терапии с отечественными фотосенсибилизаторами и лазерным воздействием.

Исходя из указанной цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Разработать методики фотодинамической терапии с применением трех отечественных фотосенсибилизаторов - фотогема, фотосенса и радахлорина при опухолях кожи, локализующихся в области носа и уха, опухолях гортани и некоторых других новообразованиях.

2. На основании ближайших результатов лечения провести анализ клинической эффективности метода фотодинамической терапии с применением вышеуказанных фотосенсибилизаторов больных с первичными и рецидивными опухолями уха, носа и гортани в зависимости от характера опухолевого роста, гистологической формы, локализации и стадии.

3. Определить показания для применения фотодинамической терапии в лечении больных с первичными и рецидивными опухолями уха, носа и гортани в соответствии с полученными результатами анализа клинической эффективности фотодинамической терапии.

4. Изучить влияние фотодинамической терапии с радахлорином на патоморфоз опухолей и некоторые показатели гомеостаза больных.

5. Оценить методики проведения анестезиологического обеспечения при фотодинамической терапии опухолей гортани, обратив особое внимание на чрескатетерную высокочастотную вентиляцию легких.

6. Выявить возможные осложнения фотодинамической терапии.

Научная новизна исследований

Разработаны оптимальные параметры фотодинамической терапии рака кожи уха, носа, рака гортани и респираторного папилломатоза с отечественными

фотосенсибилизаторами фотогемом, фотосенсом и радахлорином.

Впервые в клинической практике оториноларингологии применен фотосенсибилизатор радахлорин, определена его эффективность, исследовано влияние на патоморфоз опухолей и некоторые показатели гомеостаза больных.

Впервые проведена оценка эффективности лечения методом фотодинамической терапии опухолей конкретных локализаций: уха, носа и гортани с учетом гистологического строения опухоли, характера заболевания, локализации и стадии опухоли.

Проведена оценка методики общей анестезии при фотодинамической терапии опухолей гортани с использованием метода чрескатетерной высокочасточной искусственной вентиляции легких.

Практическая значимость работы

Определены показания к применению фотодинамической терапии в оториноларингологии.

Разработаны методики лечения больных первичными и рецидивными опухолями уха, носа и гортани методом фотодинамической терапии с отечественными фотосенсибилизаторами фотогемом, фотосенсом, радахлорином.

Определена возможность проведения фотодинамической терапии опухолей гортани под общей анестезией с применением чрескатетерной высокочастотной искусственной вентиляции легких.

Проведена оценка эффективности фотодинамической терапии с тремя фотосенсибилизаторами (фотогемохм, фотосенсом и радахлорином) у больных с опухолями вышеуказанных локализаций.

Реализация результатов исследования

Метод фотодинамической терапии первичных и рецидивных опухолей уха, носа и гортани внедрен в практику ЛОР-отделения МОНИКИ, отделения лазерной онкологии и фотодинамической терапии ГНЦ лазерной медицины МЗ РФ. Результаты исследования включены в педагогический процесс курса оториноларингологии кафедры хирургии ФУВ МОНИКИ.

Материалы диссертации доложены на заседании взрослой секции Московского научно-практического общества оториноларингологов (2002, г. Москва); на научно-практической конференции "Актуальные вопросы фониатрии

и реконструктивной хирургии гортани" (2002, г. Москва), на научно-практической конференции российских ученых "Актуальные аспекты лазерной медицины", (2002, г. Калуга), на 3-ей ежегодной конференции "Современные информационные ресурсы в организации здравоохранения" в рамках Итоговой коллегии Минздрава России (2003, г. Москва), на заседании Московского областного научно-практического общества оториноларингологов (2002, 2003, г. Москва), на Всероссийской научно-практической конференции "Физические методы лечения в оториноларингологии" (2003, г. Элиста), на заседании детской секции Московского научно-практического общества оториноларингологов (2004, г. Москва).

Работа апробирована на совместной научной конференции сотрудников ЛОР-отделения МОНИКИ, курса оториноларингологии кафедры хирургии ФУВ МОНИКИ, отделения лазерной онкологии и фотодинамической терапии ГНЦ лазерной медицины МЗ РФ, НИЦ ММА им. И.М.Сеченова (2004, г. Москва).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе получено 2 патента РФ (№ 20001328114 от 09.01.2002.; № 2217194 от 27.11.2003.).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы и 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 211 источников, из них 100 отечественных и 111 иностранных.

Работа иллюстрирована 48 рисунками и 21 таблицей.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Фотодинамическая терапия с отечественными препаратами фотогемом, фотосенсом, радахлорином - эффективный метод лечения опухолей в оториноларингологии.

2. Фотодинамическая терапия может применяться в качестве самостоятельного метода лечения при первичном и рецидивном раке кожи уха и носа всех клинических форм и стадий, первичном раке гортани при локализации опухоли с экзофитным ростом размером до 1 см на голосовых складках, ограниченных рецидивах рака гортани с теми же характеристиками, в

том числе в трахеостоме, в стационарных или амбулаторных условиях, независимо от возраста больных.

3. Фотодинамическая терапия - эффективный альтернативный неинва-зивный (в сравнении с другими хирургическими методами) метод лечения больных тяжелыми формами рецидивирующего респираторного папилломатоза, позволяющий добиться макроскопической ремиссии заболевания, снизить частоту рецидивов, избежать возникновения рубцовых изменений в гортани и трахее.

Содержание работы

Общая характеристика больных

Для решения поставленных задач проведен анализ клинических наблюдений за 91 больным первичными и рецидивными опухолями уха, носа, гортани и ряда других локализаций в возрасте от 14 до 88 лет, среди них 57 мужчин и 34 женщины, пролеченных методом фотодинамической терапии (ФДТ) в ЛОР-клинике МОНИКИ и отделении лазерной онкологии и фотодинамической терапии ГНЦ лазерной медицины МЗ РФ за период с 1994 по 2004 годы со сроком наблюдения до 5,5 лет.

По локализации и характеру опухолевого процесса выделено пять групп больных. I группа - 23 пациента имело рак кожи уха, из них у 12 больных диагностирован первичный рак, у 11 - рецидив рака. П группа - 29 больных имело новообразование носа, из них у 11 - первичный рак, у 18 - рецидив рака. У 31 больного опухоль локализовалась в гортани: III группа - среди 18 больных раком гортани у 6 - был первичный рак, у 12 - рецидив рака; IV группа - у 13 пациентов имел место рецидивирующий респираторный папилломатоз. в V группу вошли единичные наблюдения за больными с другими опухолями ЛОР-органов, пролеченные методом ФДТ, среди них 1 больному лечение проводилось по поводу рецидива рака ротоглотки, еще 1 - рецидива рака носоглотки, у 2 больных был рецидив рака среднего уха после неоднократных радикальных операций и лучевой терапии, у 1 больной - первичный рак гортаноглотки крайне запущенной стадии, 3 больных имели папилломы полости носа (2 - рецидивы, 1 - первичную).

Среди больных со злокачественными новообразованиями, особенно в группе с рецидивами, преобладал пожилой возраст пациентов, что обусловило

высокую частоту тяжелой сопутствующей патологии, часто являвшейся основанием для отказа от лечения традиционными методами.

В соответствии с Классификацией распространенности первичных злокачественных опухолей кожи по системе ТОМ среди пациентов с первичным раком кожи носа и уха больных поверхностными новообразованиями (Т1), было всего 2, опухоли с инфильтрацией подлежащих тканей от минимальной до глубокой (Т2, ТЗ) определялись у 16 больных, в 5 случаях отмечалось прорастание опухолью хрящевых структур наружного уха (Т4). Соответствие символу Т1 у больных с рецидивом рака кожи отмечено в 2 случаях, Т2 - в 5, ТЗ -у 5 больных, большинство рецидивных опухолей кожи носа и уха соответствовали символу Т4 - у 17 пациентов. У 1 больного выявлены регионарные и отдаленные метастазы.

По клинической форме заболевания у 4 больных отмечен поверхно-стелящийся - рак кожи, у 4 - узловая (экзофитная) форма, 18 больных имели инфильтративно-язвенную и 26 - смешанную форму роста опухоли.

Среди пациентов с первичным раком гортани (по классификации рака гортани по Международной системе ТОМ) у 4 опухоль локализовалась на голосовых складках (у 2 определялась I стадия, у 2 - П стадия заболевания), у 1 больной опухоль II стадии локализовалась в подскладковом отделе, у 1 -диагностирована веррукозная карцинома надгортанника II стадии. Среди больных с рецидивом рака гортани 7 пациентов пролечены по поводу рецидива в (ларинго)трахеостоме (после комбинированного лечения), у 1 больной рецидивная опухоль локализовалась на голосовых складках (после лучевой терапии), у 1 - занимала все этажи гортани (после полного курса лучевой терапии при невозможности хирургического лечения из-за тяжелой сопутствующей патологии), 3 пациентам проведено паллиативное лечение с целью гемостаза и уменьшения объема опухоли при обширных кровоточащих новообразованиях, прорастающих мягкие ткани передней поверхности шеи.

По классификации Д.Г.Чирешкина [1971] у всех 13 больных респираторным папилломатозом (РП) ФДТ проводилась по поводу очередного рецидива. У И больных имело место поражение только гортани, у 2 - гортани и трахеи. У 10 больных выявлена распространенная форма, у 3 - обтурирующая форма У 1

больной признаков стеноза не было выявлено, у 2 пациентов зафиксирован стеноз 1а степени, у 6-16 степени и у 4 - 3-4 степени. Все пациенты с 3-4 степенью стеноза дыхательных путей (всего 4) уже были ранее трахеостомированы из-за тяжелого течения заболевания. Афония отмечалась у 4 больных, выраженная охриплость - у 9 пациентов. Большинство больных (И) имело часто рецидивирующее течение болезни, в 1 случае у больной было очень часто рецидивирующее течение и в 1 - редко рецидивирующее течение.

Сравнительный анализ эффективности лечения у больных РП проводился по сумме баллов (или индексу папиллом), рассчитанному для каждого больного [Н.КазЫша й а1., 1985]: при индексе папиллом от 1 до 5 - слабая степень тяжести - установлена нами у 5 больных, от 6 до 11 - умеренная - у 6 пациентов, более 12 -тяжелая - у 2 больных.

Характер предшествующего лечения у больных с рецидивом рака был разнообразным. ФДТ проводилась в 5 случаях после ранее проведенного хирургического лечения, в 13 случаях - после лучевой терапии, большая часть больных - 21 - подверглась ранее комбинированному лечению, остальным проводилась криодеструкция, электродеструкция, лазерная фотодеструкция. Большая часть больных РП ранее получала комплексное традиционное лечение.

По данным цитологических и гистологических исследований у больных верифицировано 7 морфологических типов опухолей: у 47 пациентов определен базально-клеточный рак кожи (у 20 - уха, у 27 - носа), у 2 - метатипический рак кожи (у 1 - уха, у 1 - уха), у 2 - плоскоклеточный рак кожи (у 1 - уха, у 1 - уха); 16 больным лечение проводилось при плоскоклеточном ороговевающем раке (у 2 больных раком среднего уха, у 13 больных раком гортани и у 1 - раком гортаноглотки), 5 - при плоскоклеточном неороговевающем раке (у 3 больных раком гортани, 1 - раком ротоглотки, 1 - раком носоглотки); у 2 пациентов верифицирован недифференцированный рак (1 - кожи ушной раковины, 1 -гортани); у 1 - веррукозная карцинома надгортанника; у 16 - папилломы (у 13 -гортани, у 3 - полости носа).

Методы исследования и лечения

Перед проведением лечения больные подвергались традиционному обследованию. Абсолютными противопоказаниями для лечения методом ФДТ

были декомпенсированная сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность, заболевания печени и почек в стадии декомпенсации, системная красная волчанка, кахексия, беременность. Относительными противопоказаниями мы считали аллергические заболевания, отдаленные и регионарные метастазы. ФДТ некоторым больным с метастазами проводилась с паллиативной целью.

Для более детального осмотра полости носа и при локализации опухоли в гортани, трахее проводили фиброриноскопию или фиброларинготрахеоскопию с помощью гибкого риноларингобронхоскопа Р-3 INFANT, японской фирмы "Olympus", диаметром 3,8 мм, а также видеозапись эндоскопической картины до и в разные периоды после ФДТ с помощью фибробронхоскопа "Olympus-BF-40", Япония.

В качестве фотосенсибилизаторов (ФС) нами использовались отечественные препараты, разрешенные Фармакологическим государственным комитетом МЗ РФ для медицинского применения и промышленного выпуска: фотогем - производное гематопорфирина, фотосенс - фталоцианин алюминия и радахлорин - производное хлорина е6.

ФС применяли в основном в средних дозах: фотогем от 1,5 до 3,5 мг/кг, фотосенс - от 0,5 до 1,0 мг/кг, радахлорин - от 0,5 до 0,9 мг/кг. Период до проведения лазерного воздействия и длительность периода повышенной кожной фоточувствительности для фотогема составляли 24-48 часов и 4-6 недель, соответственно, для фотосенса - 24-48 часов и 6-8 недель, для радахлорина - 1-5 часов (оптимально 3 часа) и 2-7 дней.

Введение препаратов производили внутривенно капельно или струйно медленно в затемненном помещении (в зараннее подготовленном процедурном кабинете или палате) с допустимым искусственным освещением 50-100 Люкс. Сразу после введения ФС больному рекомендовали соблюдать "темновой" режим.

В качестве источников света при ФДТ с фотогемом нами использовались следующие установки: 1. Установка лазерная «Яхрома - 2» на основе лазера на парах меди, ГНПП «Исток», г. Фрязино, Моск. обл., длина волны - 630 нм, выходная мощность до 2 Вт; 2. Лазерная терапевтическая установка на парах золота, работающая в импульсно-периодическом режиме, «Металаз-М», длина волны - 628 нм, выходная мощность до 1,5 Вт; производитель - НПО

«МЕХАТРОН ЛТ». При работе с фотосенсом использовали твердотельный аппарат лазерный для ФДТ на алюминате иттрия АЛФДТ-0,67/500 «Альфа-Фотосенс» с выходной мощностью до 2 Вт и длиной волны 670 нм; производитель - НИИ «Полюс», г. Москва. При ФДТ с радахлорином облучение проводилось терапевтической лазерной установкой для фотодинамической терапии на лазерных светоизлучательных диодах ЛАХТА-«МИЛОН»; производитель - ООО «МИЛОН лазер», Санкт-Петербург, выходная мощность -до 2,5 Вт, длина волны 662 нм. Для подведения световой энергии для ФДТ применяли моноволоконные световоды фирм-производителей с микролинзой на конце или шлифованным торцом, со сферическим и цилиндрическими диффузорами различной длины (от 0,5 до 4 см) по специальным методикам в соответствии с характером локализации и особенностями опухоли.

При проведении ФДТ больным с опухолями гортани и носоглотки под местной анестезией, которая достигалась аппликацией раствора лидокаина 10%, для проведения световода использовали фибробронхоскоп "Olympus-BF-40", Япония. Под общей анестезией при ФДТ опухолей гортани производили прямую ларингоскопию, облучение опухоли гортани осуществляли через клинки ларингоскопов различных размеров из набора "Klemsasser О." фирмы "К. Storz" с фиксирующим устройством. Облучение просвета трахеи проводили через укороченный тубус дыхательного бронхоскопа Фриделя при ригидной трахеоскопии.

Параметры светового воздействия рассчитывали по специальным формулам [Странадко Е.Ф. и др., 2002]. Диапазон подводимой энергии при раке кожи колебался от 150 до 1200 Дж/см2, при выходной мощности от 0,5 до 2,5 Вт и плотности мощности от 0,05 до 1,0 Вт/см2. Длительность лазерного воздейсвия составляла от 5 до 32 минут. При ФДТ у больных с опухолями гортани (и трахеи) из-за возможности возникновения жизненно-опасных осложнений в виде отека слизистой гортани и трахеи вследствие бурной реакции на воздействие, рефлекторного спазма гортани требовалось строгое дозирование параметров. Параметры облучения при раке гортани варьировали от 200 до 450 Дж/см2, при респираторном папилломатозе - от 150 до 300 Дж/см2. Выходная мощность лазерного излучения составляла от 0,5 до 2,5 Вт, плотность мощности - от 0,05 до 1,0 Вт/см2. Время лазерного воздейсвия равнялось от 10 до 35 минут.

Фотогем применен для лечения 11 пациентов, фотосенс - 27 больным, 53 пациента пролечены новым отечественным ФС радахлоргаюм. Всего проведено 114 курсов ФДТ: 13 - с фотогемом, 33 - с фотосенсом, 68 - с радахлорином.

Лечение больных проводилось как в стационарных, так и в амбулаторных условиях. В стационаре пролечено 35 больных (38,5%), из них 13 -рецидивирующим респираторным папилломатозом, 10 - больные раком гортани, 1 - раком гортаноглотки и всего 11 пациентов с новообразованиями уха и носа. Амбулаторное лечение проведено 56 больным (61,5%) - большинству пациентов с раком кожи уха и носа (46 больных), 8 больным раком гортани, 1 - раком носоглотки, 1 - раком ротоглотки.

Сеансы ФДТ при опухолях гортани проводили как без анестезии, так и с аппликационной анестезией или общей анестезией.

Для трахеотомированных больных с опухолями гортани применяли тотальную внутривенную анестезию с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) через трахеостому.

В качестве оптимального метода общей анестезии при ФДТ опухолей гортани у нетрахеотомированных пациентов без признаков стеноза дыхательных путей или со стенозом 1 степени мы избрали и впервые применили наркоз с чрескатетерной высокочастотной искусственной вентиляцией легких (ЧВЧ ИВЛ) в условиях тотальной внутривенной анестезии на основе дипривана, калипсола и фентанила в малых дозировках. Всего было проведено 12 операций с ФДТ у 7 больных рецидивирующим ресгаграторным папилломатозом и 1 больного раком гортани. ЧВЧ ИВЛ осуществляли с помощью респиратора для струйной нормо-высокочастотной ИВЛ "Бриз-301". В качестве дыхательного газа был использован медицинский кислород. Инсуфляционный катетер практически не перекрывал операционного поля, не мешал манипуляциям оператора, а при необходимости мог быть перемещен оператором в передние или задние отделы гортани.

Исследование центральной гемодинамики, ритма сердца и некоторых метаболических показателей осуществляли при помощи мониторной системы "Dinamap Plus 8720" (Criticon). Контроль адекватности анестезии при проведении ФДТ осуществляли по данным оценки состояния сердечно-сосудистой системы

по показателям ЧСС, АД, КОС, газового состава крови (р02, рС02) и некоторых показателей метаболизма (калий, натрий).

Послеоперационное течение раневого процесса зависило от характера заболевания. В целом пациенты переносили лечение удовлетворительно.

В случае стационарного лечения, больные наблюдались ежедневно. При амбулаторном лечении - обязательно в первые трое суток, далее еженедельно.

Оценку результатов лечения-проводили через 4-6 недель с момента проведения курса ФДТ по следующим критериям ВОЗ:

1. Полная резорбция опухоли (ПР) - отсутствие визуальных и пальпаторных признаков опухолевого роста, что подтверждалось негативными результатами морфологических исследований.

2. Частичная резорбция опухоли (ЧР) - уменьшение максимального размера опухолевого узла на 50 %, а также, когда при внешнем полном отсутствии опухоли при морфологических исследованиях выявлялись опухолевые клетки.

3. Отсутствие эффекта (БЭ) - уменьшение опухоли меньше, чем наполовину, или отсутствие изменения ее размеров.

Заключение об эффекте проведенного лечения при рецидивирующем папилломатозе гортани давали на основании наличия или отсутствия при повторных осмотрах макроскопических признаков папиллом без повторных биопсий. Для оценки результатов лечения больных рецидивирующим респираторным папилломатозом, помимо вышеуказанной, мы использовали методику определения изменения скорости роста папиллом (СРП) [Abramson A.L. и соавт., 1992].

С целью отражения изменений, происходящих в опухолях при ФДТ с радахлорином, проведено 36 гистологических исследования раковых опухолей до и в разные сроки на протяжении первой недели после лечения и 24 гистологических исследования папиллом гортани до и сразу после окончания сеанса ФДТ. Все исследования проводились в отделении патоморфологии МОНИКИ. Материалом для гистологических исследований служили биоптаты из опухолей. Материал фиксировали 10% раствором формалина, заливали в парафин, срезы окрашивали гематоксилином и эозином. Использовался микроскоп «Carl Zeiss», JENAVAL.

Определяли также влияние ФДТ с радахлорином на основные показатели гомеостаза и гемодинамики. Исследовали ЧСС и АД до введения ФС, после введения ФС, до фотоактивации, после фотоактивации и ежедневно в послеоперационном периоде. Проводили исследование общей коагулирующей и антикоагулирующей активности крови: тромбиновое время, фибринолитическую активность, концентрацию фибриногена, протромбиновое время, протромбиновый индекс, свободный гепарин, время свертывания крови, длительность кровотечения; морфологического состава крови и некоторых биохимических показателей крови до ФДТ, через 2-7 суток и через 1 месяц после ФДТ.

Статистическая обработка результатов исследований проведена методом вариационной статистики на персональном компьютере Apple Macintosh. Для стандартизации и анализа, полученных данных использовался табличный процессор Excel из пакета Microsoft. Office for Mac v.X, включающий в себя программную надстройку Data-Analysis. Достоверность различия значений (р) оценивали с помощью критерия Стьюдента-Фишера. При р<0,05 различия считали достоверными. При проведении корреляционного анализа расчитывали коэффициент корреляции (г). Связь анализируемых показателей считали значительной при r>0,3 (прямая связь) и r<-0,3 (обратная связь).

Результаты исследования и лечения

Каких-либо специфических для радахлорина изменений при изучении биоптатов опухолей после ФДТ нами не отмечено. Во всех случаях ФДТ приводила к повреждениям паренхимы и стромы опухоли, начальные проявления которых отмечались уже непосредственно сразу после фотоактивации и достигали своего максимума к 6 - 7 суткам. При этом характер изменений был однотипным и не зависел от морфологического строения опухоли.

При исследовании биоптатов папиллом, взятых сразу после окончания облучения, выявлялись значительные изменения, отражающие пусковой механизм фотохимической реакции. Во всех случаях отмечалось уменьшение высоты эпителиального пласта, реакция базальных клеток была менее выражена. Определялись признаки очаговой сосудистой реакции в строме сосочков, что выражалось гиперемией сосудов, реакцией эндотелия, появлением стазов в виде

слипания эритроцитов, экстравазации. При этом воспалительные изменения отсутствовали, была менее выражена дистрофия эпителия. После облучения значительно уменьшалась базальная и митотическая активность, количество митозов в поле зрения снижалось, определялись единичные митозы в поле зрения.

Проведенные исследования (п=20) не выявили какого-либо отрицательного действия на морфологический состав крови, биохимические показатели, а также состояние свертывающей и противосвертывающей системы пациентов. Все изменения в течение первой недели после операции находились в пределах допустимых норм и совпадали по времени с картиной нарастающих некротических изменений в опухоли, что подтверждалось динамикой выявленных патоморфологических критериев повреждения опухоли при ФДТ и механизмов противоопухолевой защиты (некроз, апоптоз, повреждения сосудов, пролиферативная активность, десмопластическая и воспалительная реакция). Гемодинамические показатели, также не претерпевали резких колебаний. Оценивая в целом влияние ФДТ, нужно отметить, что общесоматических осложнений лечения у больных мы не выявили. Частота возникших негативных реакций (связанных с введением препаратов или фототоксичностью чаще при несоблюдении пациентами ограничения светового режима) после проведения 114 курсов лечения 91 больному - 7,7% - относительно не высока, по характеру они не были жизненно-опасными и достаточно быстро ликвидировались в амбулаторных условиях Ни разу не отмечалось усугубления течения сопутствующих заболеваний. Наиболее часто возникали негативные реакции после лечения с фотосенсом (р<0,05) - в 18,5% случаев (на 27 больных и 33 курса ФДТ с фотосенсом); с фотогемом этот показатель составил 7,7% (на 11 больных и 13 курсов ФДТ); с радахлорином (р<0,05) - 3,8% (на 53 больных и 68 курсов ФДТ).

Наиболее многочисленной группой больных, пролеченных с использованием разработанной методики ФДТ, были пациенты с раком кожи носа и уха. Общие черты строения этих органов позволили отработать методику и провести анализ результатов лечения методом ФДТ этих групп больных совместно.

Терапевтический эффект был достигнут у всех 52 пролеченных больных (100%). ПР достигнута у 37 больных (71%), ЧР - у 15 больных (29%), что говорит о высокой эффективности данного метода лечения. При первичном раке кожи уха

и носа частота наступления ПР оказалась достоверно выше (р<0,05) и составила 87% (85,9+12,8%), а при рецидиве рака - 58,6% (57,6+10,1).

При использовании фотогема ПР была достигнута в 62,5% случаев, при среднем показателе количества курсов на 1 больного 1,4+0,25 (п=8), при лечении с фотосенсом - в 82,3% случаев, при среднем количестве курсов 1,2+0,33 (п=17), для радахлорина эти показатели составили 66,7% и 1,2+0,36 (п=27) соответственно. Учитывая неоднородность распределения больных по тяжести заболевания сравнение не проводилось.

Наилучший эффект отмечен при изолированном поражении кожи наружного уха (83,3% - ПР) и наружного носа (78,3% - ПР), независимо от стадии заболевания. При распространении опухоли в полость носа абсолютная эффективность лечения составила 50%, а при сочетанном поражении ушной раковины и слухового прохода - 60%. В целом применение ФДТ позволило излечить 72,4% больных раком кожи носа и 69,6% пациентов с раком кожи уха.

При лечении новообразований Т1 и Т2 при первичном раке кожи - в 100% (п=10) случаев была достигнута ПР опухоли. При первичной опухоли ТЗ (п=8) ПР достигнута у 75% больных и у 25% - ЧР (лечение пациентов по объективным причинам было ограничено одним курсом ФДТ при небольших дозах подведенной плотности энергии). Необходимо отметить, что у больных с первичным раком кожи ушной раковины Т4 (п=5) излечение наступило в 80% случаев.

В группе больных с рецидивами излечение больных раком кожи, соответствующему символу Т1-Т2 (п=7) наступило в 85,7% случаев, при опухоли ТЗ (п=5) - в 80% случаев, подавляющее число больных имели запущенную опухоль Т4 (п=17) и после ФДТ у 41,2% больных была зафиксирована ПР опухолей.

Полученные результаты лечения (ПР) в 4 группах больных соответствующих каждому символу первичной опухоли (Т1-Т4) достоверно различались (р<0,01): 100% (п=4), 92% (90+10%; п=13), 77% (77,5+2,5%; п=13) и 50% (60,6+19,4%;п=22), соответственно.

При ФДТ поверхностно-стелящегося рака кожи носа и уха - получено 100% (п=4) излечение (р<0,05). При узловой, инфильтративно-язвешюй и

смешанной формах ПР опухолей наблюдалась в 75% (83,3+16,6%; п=4), 72,2% (72,3+16,7%; п=18) и 65,4% (66,6 ± 16,6%; п=26), соответственно.

На основании проведенного исследования можно достоверно говорить о высокой эффективности ФДТ при базально-клеточной форме рака кожи (р<0,05),: в 76,6% случаев зафиксирована ПР опухолей (87% - при первичном базально-клеточном раке и 67% - при рецидивном). Репрезентативность других форм рака кожи в группе пациентов с новообразованиями уха и носа мала. Однако, положительный терапевтический эффект присутствовал во всех случаях.

При ретроспективном анализе выявлена зависимость эффекта ФДТ в данной группе от плотности подводимой энергии (г=0,46).

Во всех случаях после ПР опухоли у больных раком уха и носа были получены хорошие, удовлетворяющие пациентов, косметические результаты. При ЧР опухоли, как правило, мы отмечали значительное улучшение в локальном статусе и стабилизацию процесса длительностью до 1 года (в среднем 2-3 месяца).

При наблюдении за больными в сроки от 1 до 61 месяца (средний срок наблюдения - 12+8,8 месяцев), лечение которых закончилось ПР опухоли, отмечены лучшие результаты при лечении больных первичным раком (р<0,01): из прослеженных 20 пациентов у 18 (90%) не отмечено развития рецидива, тогда как в группе больных, получавших ранее лечение по поводу данного заболевания-(прослежено 18 больных), рецидив не возник у 10 (55,6%) больных. У 2 (10%) больных первичным раком возникли рецидивы через 10 и 13 месяцев. Худшие отдаленные результаты отмечены после ФДТ рецидива опухоли. В этой группе повторное заболевание развилось у 8 (44,4%) больных в сроки от 3 до 24 месяцев (средний срок возникновения рецидива-11,2+4,9 месяцев).

В группе больных раком гортани (п=18) объективный противоопухолевый эффект наблюдался у 16 больных (89%). Из них ПР опухоли наблюдалась у 7 пациентов (39%), ЧР - у 9 (50%). У 3 больных (11%) результат лечения был расценен как БЭ, в этих случаях отмечалось визуальное уменьшение опухоли менее, чем на 50%.

При первичном раке гортани полный эффект отмечен в 4 случаях (66.7%), -частичный - в 2 случаях (33,3%), отсутствие эффекта не отмечено. При рецидиве рака гортани частота наступления ПР составила 25% (3 больных), ЧР отмечалась

в 58,3% случаев (7 больных), у 2 больных (16,7%) существенного уменьшения размера опухоли не отмечено. Таким образом, в группе больных раком гортани, пролеченных методом ФДТ сохранялась закономерность большей эффективности этого лечения при первичном раке по сравнению с рецидивным (р<0,05).

Хороший эффект отмечен при лечении первичного рака голосовых складок I и II стадии, во всех 4 случаях (100%) достигнута ПР. Большее число пациентов (7) были пролечены по поводу рецидива рака гортани в (ларинго)трахеостоме после комбинированного лечения. У 3 больных (43%) с ограниченными рецидивами без инфильтрации подлежащих тканей достигнута ПР опухоли. У 3 больных (43%) отмечался более обширный рецидив со стенозированием трахеостомы и трахеи. После ФДТ, приведшей к ЧР опухоли, отмечена реканализация просвета трахеи и трахеостомы. У 1 пациента с рецидивом в ларинготрахеостоме после гемиларингэктомии и лучевой терапии мы недооценили глубины опухолевой инфильтрации (БЭ).

С паллиативной целью ФДТ проведена 3 больным с обширными рецидивными кровоточащими опухолями, прорастающими мягкие ткани шеи. В этих случаях отмечен хороший гемостатический эффект, временная стабилизация процесса, а у 2 из них - ЧР опухоли.

В данной группе больных лечение проводилось при 4 гистологических типах рака гортани: плоскоклеточном ороговевающем, плоскоклеточном неороговевающем, недифференцированном раке и веррукозной карциноме. Ни в одном из этих случаев опухоль не оказалась абсолютно резистентной к ФДТ. При плоскоклеточных формах рака ПР опухоли отмечена в 50% наблюдений.

Прослежены следующие закономерности. В 8 случаях опухоль характеризовалась экзофитной формой роста, при которой получен прекрасный эффект - ПР составила 87,5% случаев (р<0,001). Остальные новообразования имели смешанную форму роста, то есть имели экзо- и эндофитный компоненты, что определило отсутствие излечения больных в этой группе. На исход лечения также значительное влияние оказывал размер опухолевого очага (г=-0,66). Таким образом, ФДТ оказалась эффективным методом лечения рака гортани с экзофит-ным ростом опухоли размером не более 1 см, в ряде случаев - до 2 см в диаметре.

При наблюдении за больными в сроки от 3 месяцев до 5 лет (средний срок наблюдения 26,4±9,2 месяца), лечение которых закончилось ПР опухоли у 3 (75%) больных первичным раком гортани и у 2 (66,7%) больных с рецидивом, получавших ранее традиционное лечение, не отмечено развитие рецидива после ФДТ. Из них 2 больных наблюдаются без рецидива 5 лет, а 2 умерли через 1 год и 1 год 2 месяца от острой сердечной недостаточности, при этом признаков рецидива рака гортани не было. У 1 больного (25%) первичным раком гортани и у 1 (33,3%) - с рецидивом рака возникло повторное заболевание через 3 и 5 месяцев.

Терапевтический эффект при лечении 13 больных рецидивирующим респираторным папилломатозом отмечен в 100% случаев, абсолютная эффективность метода (ПР) составила 77% (10 больных). Методом корреляционного анализа установлена высокая зависимось между индексом папиллом и результатом лечения (г=-0,59) и индексом папиллом и количеством курсов ФДТ, необходимых, для достижения, макроскопической ремиссии заболевания (г=0,51).

Проведение повторных курсов лечения (максимально - 3) не приводило к развитию резистентности к данному лечению или какому-либо отрицательному влиянию на организм. Ни у одного пациента после проведенного лечения не зафиксировано появления рубцов в гортани и трахее или усугубления уже имеющегося рубцового процесса.

Более щадящее отношение к нетрахеотомированным больным, выражающееся в подведении меньшей дозы света (не более 250 Дж/см длины диффузора (см2 площади поверхности) при условии больших доз радахлорина (0,8 мг/кг), позволило во всех случаях избежать трахеостомии при хороших результатах лечения.

Дыхательная и голосовая функции были восстановлены или улучшены у всех пролеченных больных.

Для 9 из 13 больных проведен анализ влияния ФДТ на течение рецидивирующего респираторного папилломатоза на основе рассчета СРП до и после лечения при наблюдении в сроки от 6 до 54 месяцев. У 1 из 9 анализируемых пациентов мы достигли "клинического излечения" с длительностью безрецидивного периода 4,5 года. У 5 больных СРП после ФДТ

уменьшилась, причем в 4 случаях существенно - на 29,4%, 50%, 51% и 55%. У двух пациентов показатель СРП остался на прежнем уровне. У одной пациентки зафиксировано увеличение СРП. В целом можно говорить о тенденции к уменьшению последней после ФДТ (в среднем на 28%). Большее ослабление процесса рецидивирования заболевания, по нашим данным, наблюдалось при больших дозах радахлорина (г=0,71) и не зависило от дозы света

Исследованные нами параметры газообмена, общей гемодинамики больных с опухолями гортани в условиях тотальной внутривенной анестезии с применением ЧВЧ ИВЛ поддерживались на удовлетворительном уровне. После экстубации признаки дыхательной недостаточности отсутствовали. Состояние метаболических процессов крови у пациентов данной группы во время ФДТ также характеризовалось определенной стабильностью.

В дополнительную группу вошли единичные наблюдения за больными с другими опухолями ЛОР-органов. пролеченных нами методом ФДТ, с целью очертить возможные перспективы применения данного метода в оториноларингологии.

ПР и отсутствие рецидива после лечения при наблюдении сроком от 4 до 13 месяцев отмечены у больного с повторным рецидивом плоскоклеточного рака ротоглотки после предшествующих лучевой терапии (СОД 135 Гр) и ПХТ при невозможности радикального хирургического лечения и у трех больных с папилломами полости носа. У остальных больных опухоли имели значительную распространенность, ФДТ носила паллиативный характер и позволила уменьшить новообразования в размерах, достичь улучшения в локальном статусе: уменьшить мокнутие, кровоточивость.

Выводы

1. Разработанные методики ФДТ с отечественными ФС фотогемом, фотосенсом и радахлорином позволили получить непосредственный объективный противоопухолевый эффект у 96,3+4,9% больных с удовлетворяющими пациентов косметическими и функциональными результатами: у 100% больных с опухолями кожи уха и носа (в том числе ПР опухоли у 71% больных), в 89% случаев - при раке гортани (ПР у 39% больных), и в 100% - при рецидивирующем респираторном папилломатозе (ПР у 77% больных).

2. Эффективность ФДТ при первичных злокачественных опухолях выше, чем при рецидивных. ПР при первичном раке кожи уха и носа отмечалась в 87% случаев, при рецидивах - в 58,6% случаев, у больных раком гортани - в 66,7% и 33,3%, соответственно.

3. Эффективность ФДТ при раке кожи уха и носа в значительной степени зависит от стадии и клинической формы роста опухоли: ПР наблюдалась у 100% больных при соответствии опухоли символу Т1, 92% - при Т2, 77% - при ТЗ и 50% - при Т4. При ФДТ поверхностно-стелящегося рака кожи носа и уха ПР опухолей наблюдалась в 100% случаев, тогда как при узловой, инфильтративно-язвенной и смешанной формах - в 75%, 72,2% и 65,4%, соответственно.

4. При ФДТ рака гортани с радикальной целью имеет значение размер, характер роста и локализация опухоли: ПР отмечена при лечении экзофитных новообразований размером до 1см с локализацией на голосовых складках или в трахеостоме.'

5. Эффект ФДТ при респираторном папилломатозе зависит от количества папилломатозных разрастаний и количества, курсов лечения. У больных, с умеренной и тяжелой формой (оценка по Н.КаяЫша) необходимо проведение не менее 2 курсов ФДТ. При лечении больных тяжелыми формами рецидивирующего респираторного папилломатоза отмечается тенденция к уменьшению скорости роста папиллом (в среднем на 28%), причем имеется прямая зависимость от дозы радахлорина, а также не отмечено склонности к образованию рубцов.

6. Объективный противоопухолевый эффект ФДТ проявляется при следующих морфологических типах опухолей: базально-клеточный рак кожи, метатипический рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, плоскоклеточный ороговевающий рак, плоскоклеточный неороговевающий рак, недифференцированный рак, веррукозная карцинома, плоскоклеточные папилломы.

7. Каких-либо специфических для радахлорина изменений при изучении патоморфоза опухолей не отмечено. Во всех случаях ФДТ приводит к повреждениям паренхимы и стромы опухоли, начальные проявления которых отмечаются уже непосредственно сразу после фотоактивации и достигают своего

максимума к 6 - 7 суткам. При этом характер изменений однотипный и не зависит от морфологического строения опухоли.

8. В качестве анестезиологического пособия при проведении ФДТ трахеотомированным больным с опухолями гортани применяется тотальная внутривенная анестезия с искусственной вентиляцией легких (с подачей газонаркотической смеси через трахеостому). У нетрахеотомированных больных без признаков стеноза и со стенозом дыхательных путей 1 степени оптимальным методом обезболивания является наркоз с чрескатетерной высокочастотной искусственной вентиляцией легких. Этот метод обеспечивает оптимальные условия для лазерного воздействия: хороший обзор для хирурга и прекрасную доступность тканей для лазерного света, сопровождается поддержанием адекватного газообмена, стабильной общей гемодинамикой и отсутствием метаболических нарушений.

9. ФДТ у большинства больных, исключая нетрахеотомированных пациентов с опухолями гортани, может проводиться в амбулаторных условиях, в том числе у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, у престарелых и ослабленных пациентов, имеющих противопоказания для традиционного лечения.

10. Большое значение имеют паллиативные возможности данного лечения: уменьшение объема опухоли, гемостаз, стабилизация процесса, при этом чаще всего не требуется госпитализация в стационар. Проведение повторных курсов лечения не ведет к развитию резистентности.

11. После лечения методом ФДТ нами не выявлено общесоматических осложнений. ФДТ с радахлорином не оказывает отрицательного влияния на состояние гемодинамики и показатели гомеостаза у больных с первичными и рецидивными опухолями уха, носа и гортани.

Практические рекомендации 1. На основании нашего опыта ФДТ при лечении первичных и рецидивных опухолей в оториноларингологии показаниями для проведения лечения являются: 1) Первичный и рецидивный базалыюклеточный, плоскоклеточный, метатипический рак кожи, соответствующий символам Т14 с локализацией на крыльях, скате носа, в области носогубных складок, ушных раковин, наружного

слухового прохода, в том числе с деструкцией хрящевых структур. 2) Первичный рак гортани при локализации опухоли с экзофитным ростом

размером до 1 см на голосовых складках. Ограниченные рецидивы рака гортани с теми же характеристиками, в том числе в трахеостоме. 3) Рецидивные и остаточные опухоли указанных локализаций, а также ротоглотки, носоглотки, резистентные к традиционным методам лечения. 4) Тяжелые формы рецидивирующего респираторного папилломатоза; папилломы полости носа. 5) Высокий риск осложнений после хирургического и лучевого методов лечения у пожилых и соматически отягощенных больных раком ЛОР-органов. Отказ больных от традиционных методов лечения.

2. ФДТ в ЛОР-практике может проводиться в амбулаторных условиях, исключая нетрахеотомированных пациентов с опухолями гортани. При этом возникающие осложнения редки, проведение повторных курсов лечения не вызывает развития резистентности к лечению и отрицательно не сказывается на здоровье пациентов.

3. В качестве анестезиологического пособия (если оно необходимо) при проведении фотодинамической терапии трахеотомированным больным с опухолями гортани применяется тотальная внутривенная анестезия с искусственной вентиляцией легких (с подачей газонаркотической смеси через трахеостому); у нетрахеотомированных больных без признаков стеноза и со стенозом дыхательных путей 1 степени оптимальным методом обезболивания является наркоз с ЧВЧ ИВЛ.

4. При ФДТ опухолей в оториноларингологии в зависимости от локализации и характера новообразования используется наружное облучение с торца световода и внутриполостное облучение сферическими или цилиндрическими диффузорами различной длины (1-4 см).

5. При средних терапевтических дозах вводимого фотосенсибилизатора (фотогема, фотосенса и радахлорина) адекватной средней плотностью энергии при лечении первичного и рецидивного рака кожи уха и носа является 300 Дж/см2 и 500 Дж/см2, соответственно, с индивидуальной корреляцией в зависимости от тяжести поражения.

6. Применение фотодинамической терапии при первичном и рецидивном раке гортани ограничено размерами, локализацией и формой роста опухоли.

7. При распространенных опухолях гортани облучение следует начинать с более глубоких, труднодоступных отделов и проводить несколькими полями.

8. У больных респираторным папилломатозом с умеренной и тяжелой формой (оценка по Н.КазЫгаа) для достижения макроскопической ремиссии заболевания необходимо проведение не менее 2 курсов ФДТ.

9. Проведение лечения нетрахеотомированным больным с опухолями гортани требует четкого дозирования параметров ФДТ. При подведении плотности энергии более 250 Дж/см2 (см длины диффузора) выраженность реактивных явлений может быть слишком сильной.

10. Применение больших доз радахлорина (в терапевтическом диапазоне) способствует ослаблению процесса рецидивирования респираторного папилломатоза.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Новый подход в лечении тяжелых форм ювенильного респираторного папилломатоза // Рос. оторинолар.: Матер, научно-практич. конф. "Актуальные вопросы фониатрии и реконструктивной хирургии гортани" - М., 2002. - №1 - С. 67-68. (в соавт. с Ашуровым З.М., Зенгером В.Г., Е.Ф. Странадко Е.Ф., Исаевым В.М., Кадыровой Э.В.).

2. Клинический опыт применения фотодинамической терапии в оториноларингологии // Нов. оторинолар. и логопат. - 2002. - №3. - С. 103-105. (в соавт. с Инкиной А.В., Тюкиным В.Ю.).

3. Фотодинамическая терапия опухолевых заболеваний гортани // Рос. оторинолар.: Матер, научно-практич. конф. "Актуальные вопросы фониатрии и реконструктивной хирургии гортани", 2002, г. Москва. - 2002. - №1. - С. 75-76. (в соавт. с Зенгером В.Г., Странадко Е.Ф., Ашуровым З.М.).

4. Новые возможности лечения тяжелых форм респираторного папилломатоза // Матер, научно-практич. конф. рос. ученых "Актуальные вопросы лазерной медицины", Калуга, 2002 г. - 2002. - С. 166-168. (в соавт. с Ашуровым З.М., Зенгером В.Г., Странадко Е.Ф., Исаевым В.М., Шабаровым В.Л.).

5. Способ фотодинамической терапии опухоли. Патент № 20001328114 от 09.01.2002. (в соавт. с Зенгером В.Г., Рогаткиным Д.А., Наседкиным А.Н., Странадко Е.Ф., Исаевым В.М., Рябовым М.В., Маркичевым Н.А., Фетисовым И.С., Лесковым И.В.).

5. Перспективы лечения ювенильного респираторного папилломатоза // Матер. 20 нац. конгр. по бол. орг. дых., Москва, ноябрь 2002. -М. - 2002. - С. 83. (в соавт.

Ашуровым З.М., Зенгером В.Г., Странадко Е.Ф., Исаевым В.М., Шабаровым В.Л., Кадыровой Э.В.).

6. Результаты лечения больных респираторным папилломатозом с использованием фотодинамической терапии // Матер, научно-практич. конф. «Коммуникативные нарушения голоса, слуха и речи», Москва, 29-30 мая 2002. -М. - 2002. - С. 17-18. (в соавт. с Ашуровым З.М., Странадко Е.Ф., Исаевым В.М, Инкиной А.В., Тюкиным В.Ю.).

7. Способ лечения респираторного папилломатоза гортани. Патент № 2217194 от 27.11.2003. (в соавт. с Ашуровым З.М., Зенгером В.Г., Странадко Е.Ф., Исаевым В.М., Шабаровым В.Л.).

8. Опыт применения фотодинамическое терапии при лечении опухолей гортани // Труды Всерос. конф. «Проблемы реабилитации в оториноларингологии» с международным участием и семинара «Актуальные вопросы фониатрии». Самара. - 2003. - С. 425-427. (в соавт. с Зенгером В.Г., Ашуровым З.М., Странадко Е.Ф., Исаевым В.М., Шабаровым В.Л.).

9. Физические методы при лечении респираторного папилломатоза у детей // Рос. оторинолар. - №4(7). - 2003. - С. 29-33. (в соавт. Ашуровым З.М., Зенгером В.Г., Странадко Е.Ф., Кадыровой Э.В.).

10. Патоморфологические' критерии эффективности лечения больных с новообразованиями гортани фотодинамической терапией // Веста, оторинолар.: Матер. Рос. научно-практич. конф. «Опыт лечебной работы и обучения в оториноларингологии», Москва, 2003. - М. - 2003. - С. 230-231. (в соавт. с Ашуровым З.М., Зенгером В.Г., Поляковой Г.А., Инкиной А.В.).

11. Многолетний опыт лечения респираторного папилломатоза // Рос. оторинолар. - 2004. - №3(10) - С. 128-131. (в соавт. с Ашуровым З.М., Зенгером В.Г., Исаевым В.М., Кадыровой Э.В.).

12. Применение фотодинамической терапии при лечении некоторых злокачественных опухолей головы и шеи // Рос. оторинолар.: Мат. Всерос. научно-практ. конф. с междунар. участ. "Нов. мед. технологии в отор1шоларингологии", г. Москва, 28-29 сент. 2004 г. - 2004. - №5 - С. 170-173. (в соавт. с Странадко Е.Ф., Зенгером ВТ.).

13. Респираторный папилломатоз - современное состояние // Рос. оторинолар.: Мат. Всерос. научно-практ. конф. с междунар. участ. "Нов. мед. технологии в оториноларингологии", г. Москва, 28-29 сент. 2004 г. - 2004. - №5 - С. 11-15. (в соавт. с Ашуровым З.М., Исаевым В.М., Кадыровой Э.В.).

14. Фотодинамическая терапия рака кожи "неудобных" локализаций в области уха и носа // Лазерная медицина: Мат. Междунар. научно-практ. конф. "Лазерные технологии в мед. науке и практ. здравоохр.", г. Москва, 7-8 окт. 2004 г. - 2004. -№ 3- С.22. (в соавт. с Странадко Е.Ф., Зенгером В.Г.)

15. Фотодинамическая терапия респираторного папилломатоза с новым фотосенсибилизатором хлоринового ряда // Лазерная медицина: Мат. Междунар. научно-практ. конф. "Лазерные технологии в мед. науке и практ. здравоохр.", г. Москва, 7-8 окт. 2004 г. - 2004. - №3- С. 24. (в соавт. с Ашуровым З.М., Зенгером В.Г., Странадко Е.Ф., Решетниковым А.В.).

Заказ №834. Объем 1 пл Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Нетроруш». Г. Москва, ул. Палиы-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

»1654$

Актуальность проблемы

За последнее десятилетие во всем мире отмечается рост заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний JIOP-органов [Старинский В.В. и др., 2002; Stewart M.G., 1998].

Одними из наиболее часто встречаемых опухолевых заболеваний в оториноларингологии являются опухоли гортани, составляющие 55-70% случаев среди продуктивных процессов верхних дыхательных путей [Погосов B.C. и др, 1989; Kramp В., Sievert U., 1989]. Они сопровождаются нарушениями дыхательной и фонаторной функции, приводят к инвалидизации [Ольшанский В.О. и др, 1987; Битюцкий П.Г. 1990; Пачес А.И., 1996; Kramp В., Sievert U., 1989; Stewart M.G., 1998].

Проблема лечения рака кожи, занимающего в мире по распространенности 2-3 место, нередко становится актуальной в оториноларингологии, учитывая частую локализацию в области носа и ушной раковины, когда даже относительно небольшие по размерам опухоли способны вызывать деструкцию хряща, поражение полости носа и органа слуха, лечение которых является сложным [Пачес А.И., 1996; Пустынский И.Н. и др., 2002].

Существующие сегодня методы лечения в ЛОР-онкологии, основными из которых являются хирургический, лучевая терапия, химиотерапия, не всегда оказываются достаточно эффективными, органощадящими, обладают множеством побочных эффектов, имеют известные ограничения при необходимости повторного лечения [Якубовская Р.И., 2002]. Несмотря на многообразие существующих методов лечения респираторного папилломатоза, этиотропное лечение по сей день отсутствует [Ашуров З.М., 1999]. Больные подвергаются многократным хирургическим вмешательствам, направленным на удаление папиллом, что приводит к формированию рубцового стеноза и необходимости последующей трахеостомии, зачастую способствуя дальнейшему распространению папилломатозного роста [Чирешкин Д.Г. и др.,1993; Leventhal B.G. et al., 1991].

Среди современных лазерных технологий, используемых в лечении злокачественных новообразований и ряда неопухолевых заболеваний, особое место принадлежит фотодинамической терапии (ФДТ), основанной на способности определенных фотосенсибилизаторов (ФС) с макроциклической химической структурой селективно накапливаться в опухолевой ткани и под действием кванта света определенной длины волны вызывать фотохимическую реакцию, приводящую к гибели опухолевых клеток [Странадко и др., 1998; Dougherty T.J., 1988]. Заживление происходит по типу естественных репаративных процессов, поэтому метод является наиболее органощадящим, а также относительно безвредным, легко переносимым, что позволяет повторять при необходимости лечение многократно.

Опыт ФДТ при опухолях головы и шеи в основном касается применения ФС первого и второго поколения - производных гематопорфирина и фталоцианина, обладающих рядом серьезных недостатков, основным из которых является длительный период повышенной фоточувствительности.

Наиболее широко в мировой литературе освещены возможности ФДТ с использованием в качестве фотосенсибилизаторов производных гематопорфирина, фталоцианина и 5-аминолевуленовой кислоты (АЛА) при лечении рака кожи, позволяющей излечивать 44,4 - 100% больных с различными формами заболевания [Странадко Е.Ф. и др., 1994, 1999; Астраханкина Т.А., 1995; Третьякова Е.И., 2001; Сухова Т.Е., 2001; Капинус В.Н. и др., 2002; Рябов М.В., 2002; Dougherty T.J., 1981; McCaughan J.S., 1990; Gluckman J.L. et al., 1991; Wilson B.D. et al., 1992;

Biel M.A., 1995; Schweitzer V.G., 2001]. Однако, работ, посвященных изучению ФДТ рака кожи конкретных локализаций - ухо, нос - в литературе нами не встречено.

Перспективным является применение ФДТ с производными гематопорфирина больным ранними стадиями рака гортани, при котором излечение достигается в 62 - 91% случаев [Biel М.А., 1992, 1994; De Corbiere S., 1992; Feyh J. et al., 1993], а также респираторного папилломатоза [Wenig B.L. et al., 1990; Abramson A.L. et al., 1993; Biel M.A., 1992; Feyh J., 1992], однако, данный опыт принадлежит в основном зарубежным исследователям. Отечественных научных работ, посвященных этой проблеме, немного [Быков B.J1. и др., 1995; Чиссов В.И. и др., 1998; Соколов В.В. и др., 1999; Вакуловская Е.Г., Шенталь В.В., 1999; Кулаев М.Т. и др., 2000; Плужников М.С. и др., 2002]. Особенности анестезиологического обеспечения при ФДТ опухолей гортани в мировой научной литературе практически не освещаются.

Исходя из вышеизложенного, изучение возможностей ФДТ в лечении ряда первичных и рецидивных опухолей JIOP-органов является важной и актуальной.

Цель исследования

Целью исследования явилось повышение эффективности лечения больных с некоторыми первичными и рецидивными опухолями ЛОР-органов путем применения фотодинамической терапии с отечественными фотосенсибилизаторами и лазерным воздействием.

Исходя из указанной цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Разработать методики фотодинамической терапии с применением трех отечественных фотосенсибилизаторов - фотогема, фотосенса и радахлорина при опухолях кожи, локализующихся в области носа и уха, опухолях гортани и некоторых других новообразованиях.

2. На основании ближайших результатов лечения провести анализ клинической эффективности метода фотодинамической терапии с применением вышеуказанных фотосенсибилизаторов больных с первичными и рецидивными опухолями уха, носа и гортани в зависимости от характера опухолевого роста, гистологической формы, локализации и стадии.

3. Изучить влияние фотодинамической терапии с радахлорином на патоморфоз опухолей и некоторые показатели гомеостаза больных.

4. Оценить методики проведения анестезиологического обеспечения при фотодинамической терапии опухолей гортани, обратив особое внимание на чрескатетерную высокочастотную вентиляцию легких.

5. Выявить возможные осложнения фото динамической терапии.

Научная новизна исследований

Разработаны оптимальные параметры фотодинамической терапии рака кожи уха, носа, рака гортани и респираторного папилломатоза с отечественными фотосенсибилизаторами фотогемом, фотосенсом и радахлорином.

Впервые в клинической практике оториноларингологии применен фотосенсибилизатор радахлорин, определена его эффективность, исследовано влияние на патоморфоз опухолей и некоторые показатели гомеостаза больных.

Впервые проведена оценка эффективности лечения методом фото динамической терапии опухолей конкретных локализаций: уха, носа и гортани с учетом гистологического строения опухоли, характера заболевания (первичного или рецидивного), локализации и стадии опухоли.

Проведена оценка методики общей анестезии при фотодинамической терапии опухолей гортани с использованием метода чрескатетерной высокочасточной искусственной вентиляции легких.

Практическая значимость работы

Определены показания к применению фотодинамической терапии в оториноларингологии.

Разработаны методики лечения больных первичными и рецидивными опухолями уха, носа и гортани методом фотодинамической терапии с отечественными фотосенсибилизаторами фотогемом, фотосенсом, радахлорином.

Определена возможность проведения фотодинамической терапии опухолей гортани под общей анестезией с применением чрескатетерной высокочастотной искусственной вентиляции легких.

Проведена оценка эффективности фото динамической терапии с тремя фотосенсибилизаторами (фотогемом, фотосенсом и радахлорином) у больных с опухолями вышеуказанных локализаций.

Реализация результатов исследования

Метод фотодинамической терапии при опухолях JIOP-органов внедрен в практику JIOP-отделения МОНИКИ, отделения лазерной онкологии и фотодинамической терапии ГНЦ лазерной медицины МЗ РФ. Результаты исследования включены в педагогический процесс курса оториноларингологии кафедры хирургии ФУВ МОНИКИ.

Материалы диссертации доложены на заседании взрослой секции Московского научно-практического общества оториноларингологов (2002, г. Москва); на научно-практической конференции "Актуальные вопросы фониатрии и реконструктивной хирургии гортани" (2002, г. Москва), на научно-практической конференции российских ученых "Актуальные аспекты лазерной медицины", (2002, г. Калуга), на 3-ей ежегодной конференции "Современные информационные ресурсы в организации здравоохранения" в рамках Итоговой коллегии Минздрава России (2003, г. Москва), на заседании Московского областного научно-практического общества оториноларингологов (2002, 2003, г. Москва), на Всероссийской научно-практической конференции "Физические методы лечения в оториноларингологии" (2003, г. Элиста), на заседании детской секции Московского научно-практического общества оториноларингологов (2004, г. Москва).

Результаты научных исследований освещены в 15 научных работах, в том числе получено 2 авторских свидетельства на изобретение (№ 20001328114 от 09.01.2002. "Способ фотодинамической терапии опухоли"; № 2217194 от 27.11.2003. "Способ лечения респираторного папилломатоза гортани").

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Фотодинамическая терапия с отечественными препаратами фотогемом, фотосенсом, радахлорином - эффективный метод лечения опухолей в оториноларингологии.

2. Фотодинамическая терапия может применяться в качестве самостоятельного метода лечения при первичном и рецидивном раке кожи уха и носа всех клинических форм и стадий, первичном раке гортани

2N()Mo) при опухоли с экзофитным ростом размером до 1 см, ограниченных рецидивах рака гортани с теми же характеристиками, в том числе в трахеостоме, в стационарных или амбулаторных условиях, независимо от возраста больных.

3. Фотодинамическая терапия - эффективный альтернативный неинвазивный (в сравнении с другими хирургическими методами) метод лечения больных тяжелыми формами рецидивирующего респираторного папилломатоза, позволяющий добиться макроскопической ремиссии заболевания, снизить частоту рецидивов, избежать возникновения Рубцовых изменений в гортани и трахее.

ВЫВОДЫ

1. Разработанные методики фотодинамической терапии с отечественными фотосенсибилизаторами фотогемом, фотосенсом и радахлорином позволяют получить непосредственный объективный противоопухолевый эффект у 96,3±4,9% больных с удовлетворяющими пациентов косметическими и функциональными результатами: у 100% больных с опухолями кожи уха и носа (в том числе полную резорбцию опухоли - у 71% больных), в 89% случаев - при раке гортани (полную резорбцию - у 39% больных), и в 100% - при рецидивирующем респираторном папилломатозе (полную резорбцию - у 77% больных).

2. Эффективность фотодинамической терапии при первичных злокачественных опухолях выше, чем при рецидивных. При первичном раке кожи уха и носа полная резорбция составляет 87% случаев, при рецидивах - 58,6%, у больных раком гортани - 66,7% и 33,3%, соответственно.

3. Эффективность фото динамической терапии при раке кожи уха и носа в значительной степени зависит от стадии и в меньшей - от клинической формы роста опухоли. Полная резорбция имеет место у всех больных при соответствии опухоли символу Т1, у 92% - при Т2, у 77% -при ТЗ и у 50% - при Т4. При фотодинамической терапии поверхностно-стелящегося рака кожи носа и уха достижение полной резорбции возможно во всех случаях, при узловой, инфильтративно-язвенной и смешанной формах - в 75%, 72,2% и 65,4%, соответственно.

4. Применение фотодинамической терапии при раке гортани с радикальной целью ограничено размером и характером роста опухоли: полная резорбция имеет место при экзофитных новообразованиях размером до 1см.

5. Эффект фотодинамической терапии при респираторном папилломатозе зависит от количества папилломатозных разрастаний и количества курсов лечения. У больных с умеренной и тяжелой формой (по H.Kashima) необходимо проведение не менее 2 курсов фотодинамической терапии. После лечения склонности к образованию рубцов не выявлено. При фотодинамической терапии с радахлорином у больных тяжелыми формами рецидивирующего респираторного папилломатоза существует тенденция к уменьшению скорости роста папиллом (в среднем на 28%), причем увеличение дозы радахлорина способствует ослаблению процесса рецидивирования.

6. Объективный противоопухолевый эффект фотодинамической терапии проявляется при следующих морфологических типах опухолей: базально-клеточный рак кожи, метатипический рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, плоскоклеточный ороговевающий рак, плоскоклеточный неороговевающий рак, недифференцированный рак, веррукозная карцинома, папиллома.

7. Во всех случаях фотодинамическая терапия с радахлорином приводит к повреждениям (геморрагическому некрозу) паренхимы и стромы опухоли, начальные проявления которых отмечаются уже непосредственно сразу после фотоактивации и достигают своего максимума к 6 - 7 суткам.

8. В качестве анестезиологического пособия при проведении фотодинамической терапии трахеотомированным больным с опухолями гортани возможно применение внутривенной анестезии с искусственной вентиляцией легких (с подачей газонаркотической смеси через трахеостому). У нетрахеотомированных больных без признаков стеноза и со стенозом дыхательных путей 1 степени оптимальным методом обезболивания является наркоз с чрескатетерной высокочастотной искусственной вентиляцией легких. Этот метод обеспечивает оптимальные условия для лазерного воздействия - хороший обзор для хирурга и прекрасную доступность тканей для лазерного света, сопровождается поддержанием адекватного газообмена, стабильной общей гемодинамикой и отсутствием метаболических нарушений у пациентов.

9. Фотодинамическую терапию у большинства больных, исключая нетрахеотомированных пациентов с опухолями гортани, можно проводить в амбулаторных условиях, в том числе у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, у престарелых и ослабленных пациентов, имеющих противопоказания для традиционного лечения.

10. Большое значение имеют паллиативные возможности фото динамической терапии: уменьшение объема опухоли, гемостаз, стабилизация процесса, при этом чаще всего не требуется госпитализация в стационар. Проведение повторных курсов лечения не ведет к развитию резистентности.

11. Фото динамическая терапия с фотогемом, фотосенсом и радахлорином не вызывает у больных с первичными и рецидивными опухолями JIOP-органов общесоматических осложнений. Использование в качестве фотосенсибилизатора радахлорина не оказывает отрицательного влияния на состояние гемодинамики и показатели гомеостаза, позволяет значительно снизить частоту побочных реакций (по-сравнению с фотосенсом и фотогемом).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании нашего опыта при лечении первичных и рецидивных опухолей в оториноларингологии показаниями для проведения фотодинамической терапии являются: 1) Первичный и рецидивный базальноклеточный, плоскоклеточный, метатипический рак кожи, соответствующий символам Т\-4 с локализацией на крыльях, скате носа, в области носогубных складок, ушных раковин, наружного слухового прохода. 2) Первичный рак гортани (T^NoMq) при экзофитной опухоли размером до 1 см. Ограниченные рецидивы рака гортани с теми же характеристиками, в том числе в трахеостоме. 3) Рецидивные и остаточные опухоли указанных локализаций, а также ротоглотки, носоглотки, резистентные к традиционным методам лечения. 4) Тяжелые формы рецидивирующего респираторного папилломатоза; папилломы полости носа. 5) Высокий риск осложнений после хирургического и лучевого методов лечения у пожилых и соматически отягощенных больных раком JIOP-органов. Отказ больных от традиционных методов лечения.

2. Фото динамическую терапию в ЛОР-практике можно проводить в амбулаторных условиях, исключая нетрахеотомированных пациентов с опухолями гортани. При этом возникающие осложнения редки, проведение повторных курсов лечения не вызывает развития резистентности к лечению и отрицательно не сказывается на здоровье пациентов.

3. В качестве анестезиологического пособия (если оно необходимо) при проведении фотодинамической терапии трахеотомированным больным с опухолями гортани следует применять тотальную внутривенную анестезию с искусственной вентиляцией легких (с подачей газонаркотической смеси через трахеостому); у нетрахеотомированных больных без признаков стеноза и со стенозом дыхательных путей 1 степени оптимальным методом обезболивания является наркоз с ЧВЧ ИВЛ.

4. При фотодинамической терапии опухолей в оториноларингологии в зависимости от локализации и характера новообразования следует использовать наружное облучение с торца световода и внутриполостное облучение сферическим или цилиндрическими диффузорами различной длины (0,5 - 4 см).

5. При средних терапевтических дозах вводимого фотосенсибилизатора (фотогема, фотосенса и радахлорина) адекватной средней плотностью энергии при лечении первичного и рецидивного рака кожи уха и носа является 300 Дж/см^ и 500 Дж/см^, соответственно, с индивидуальной корреляцией в зависимости от тяжести поражения.

6. Применение фотодинамической терапии с радикальной целью при первичном и рецидивном раке гортани ограничено размерами и формой роста опухоли.

7. При распространенных опухолях гортани облучение следует начинать с более глубоких, труднодоступных отделов и проводить несколькими полями.

8. У больных респираторным папилломатозом с умеренной и тяжелой формой (по H.Kashima) для достижения макроскопической ремиссии заболевания необходимо проведение не менее 2 курсов фотодинамической терапии.

9. Проведение лечения нетрахеотомированным больным с опухолями гортани требует четкого дозирования параметров фотодинамической терапии. При подведении плотности энергии более 250 Дж/см2(см длины диффузора) у больных со стенозом дыхательных путей 1 степени выраженность реактивных явлений может быть слишком сильной.

10. Применение больших доз радахлорина (в терапевтическом диапазоне) способствует ослаблению процесса рецидивирования респираторного папилломатоза.