Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Дисгенезии коры головного мозга у детей, ассоциированные с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией

На правах рукописи

005008310

МИЛОВАНОВА Ольга Андреевна

ДИСГЕНЕЗИИ КОРЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА

У ДЕТЕЙ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ЭПИЛЕПТИЧЕСКИМИ СИНДРОМАМИ И СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ЭПИЛЕПСИЕЙ

14.01.11 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 9 ЯНВ 2012

Москва-2011

005008310

Работа выполнена в Г'БОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздравсоцразвития России

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Калинина Лариса Васильевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Левин Олег Семенович

доктор медицинских наук, профессор

Зенков Леонид Ростиславович

доктор медицинских наук, профессор

Иллариошкин Сергей Николаевич

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: Учреждение Российской академии медицинских наук «Научный Центр здоровья детей» РАМН

Защита состоится «09» февраля 2012 г. в 10 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.071.02. при ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России адресу: 123995, Москва, ул. Баррикадная, 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России по адресу: 125445, Москва, ул. Беломорская,

Д. 19.

2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Кицак В.Я.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Дисгенезии коры головного мозга представляют собой широкий спектр церебральных аномалий, возникающих в результате различных нарушений процесса развития коры.

В последние годы по данным K.L. Jones (2011) рождается около 1% детей с множественными врожденными пороками развития, что вносит значимый вклад в структуру причин младенческой смертности, заболеваемости и детской инвалидности (Muller R.F., Jong I.D., 2001; Калинина Л.В., 2008; Петрухин A.C., 2009).

Средний показатель частоты врожденных пороков ЦНС составляет около 2,16 на 1000 родившихся детей (Лазюк Г.И., 1991; Скворцов И.А., 2008). Однако их частота, по-видимому, выше, поскольку в неонатальном периоде фиксируются, в основном, резко выраженные церебральные аномалии, сочетающиеся с пороками лицевого черепа. Дисгенезии, выражающиеся в нарушении гистологического строения различных структур головного мозга, обычно не диагностируются (БелоусоваЕ.Д., Темин П.А., Лобов М.А., 2001; Барашнев Ю.И., Бахарев В.А., 2010) или выявляются при постмортальном морфологическом исследовании.

В настоящее время диагностика корковых дисгенезий (КД) головного мозга у детей улучшилась, что связано с широким применением и увеличением разрешающих возможностей методов прижизненной нейровизуализации, включающих нейросонографию (НСГ), рентгеновскую компьютерную томографию (РКТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга (Медведев М.И., 1998; ВатолинК.В., 2000; Мосин И.М., 2005; Алиханов А .А., 2009; Петрухин A.C., 2009; Гусев Е.И., Гехт A.B., 2011). Несмотря на это, истинная распространенность КД головного мозга изучена еще недостаточно. К настоящему времени известна лишь распространенность голопрозэнцефалии, которая, по данным последних

популяционных исследований, варьирует от 0,48 до 0,88 наЮ ООО новорожденных детей (Bullen P.J. et al., 2001).

Патоморфологическое исследование головного мозга не всегда позволяет верифицировать в иды КД из-за трудностей идентификации структуры головного мозга без послойного изучения неокортекса в строго детализированных его участках (Shaw С.М., 1987; Jellinger К., 1987).

В настоящее время установлено, что в 25 - 40% случаев КД проявляются эпилептическими приступами (Leventer R. et al., 2008). П о данным Р. Barth (1997) у пациентов с КД эпилепсия встречается значительно чаще - в 75% случаях.

Фармакорезистентные эпилептические приступы у пациентов с КД нередко сочетаются с непароксизмальными неврологическими нарушениями, которые приводят к глубокой инвалидизации. Указанные факты свидетельствуют о социальной значимости ранней диагностики и лечения корковых аномалий.

Между тем, анализ медицинской литературы, посвященный изучению КД, свидетельствует о недостаточной изученности вопросов, касающихся клинических проявлений КД, в том числе, семиологии наиболее часто встречаемых эпилептических синдромов и симптоматической эпилепсии, возрастной эволюции неврологических нарушений . В литературе недостаточно сведений о ранней диагностике КД, отсутствует информация о корреляции радиологических, клинических данных и патоморфологических нарушений, недостаточно публикаций, анализирующих эффективность противоэпилептической терапии, вопросы профилактики приступов и абилитации пациентов с КД, включая их обучение и социально-трудовую адаптацию.

Цель работы - оптимизация алгоритма ранней диагностики и ведение пациентов с КД, ассоциированными с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией.

Задачи исследования:

1. Определить структуру корковых дисгенезий головного мозга, ассоциированных с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией у детей.

2. Выявить факторы риска развития корковых дисгенезий.

3. Установить спектр неврологических проявлений корковых дисгенезий головного мозга.

4. Изучить возрастную эволюцию эпилептических синдромов и симптоматических эпилепсий у пациентов с корковыми дисгенезиями.

5. Исследовать клинические и функциональные изменения органа зрения у детей с корковыми дисгенезиями и оценить диагностическую значимость этих отклонений для ранней диагностики корковых дисгенезий.

6. Определить спектр аномалий внутренних органов у умерших пациентов с корковыми дисгенезиями по данным аутопсий.

7. Разработать алгоритм противоэпилептической терапии у пациентов с корковыми дисгенезиями и оценить ее эффективность.

Научная новизна работы:

Результаты диссертационной работы расширяют современные представления о церебральных дисгенезиях, определяют новое направление в диагностике КД и лечении эпилептических синдромов и симптоматической эпилепсии у детей.

На основании обследования 236 пациентов разработана система ранней диагностики КД, включающая комплексные клинические, нейровизуализационные, гистологические, нейрофизиологические и офтальмологические исследования КД, ассоциированных с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией.

Определена структура прижизненно верифицированных форм КД. Установлена высокая распространенность таких форм КД, как микроцефалия и фокальная корковая дисплазия. Приведены клинико-

радиологические характеристики редко встречающихся форм КД (гемимегалэнцефшгая и лиссэнцефалия).

Установлена семиотика эпилептических приступов, спектр эпилептических синдромов и их возрастная эволюция.

Изучена возрастная динамика двигательных нарушений при корковых мальформациях.

Определены типы КД, сочетающиеся с характерными, а в ряде случаев патогномоничными аномалиями зрительного нерва и сетчатки.

Впервые при постмортальных гистологических исследованиях выявлено доминирование сочетанных церебральных аномалий, имеющих общие структурные признаки: редукцию числа и плотности нейронов, преимущественно пирамидных клеток, нарушения цитоархитектоники слоев неокортекса, наличие дизморфичных нейронов.

Установлено, что определенные формы КД (микроцефалия, полимикрогирия, голопрозэнцефалия) у детей сочетаются с аномалиями внутренних органов.

По показаниям доказана необходимость раннего применения противоэпилептической терапии.

Практическая значимость работы:

Комплекс пр едложенных исследований позволяет обосновать этапы ведения пациентов с КД с учетом доступности инструментальных методов ранней диагностики (НСГ), которые могут быть использованы во всех специализированных медицинских учреждениях, в том числе лечебно-профилактических учреждениях (ЛПУ) на территории РФ.

Рекомендован алгоритм применения диагностических мероприятий при КД, который включает: анализ эпилептических проявлений, НСГ, РКТ, МРТ головного мозга, офтальмологическое обследование. Данный алгоритм позволяет выявить КД на ранних этапах развития ребенка, а также своевременно начать комбинированную противоэпилептическую терапию.

Основной метод идентификации типа КД in vivo - MPT головного мозга.

Предложены дифференциально-диагностические критерии КД у детей.

Учитывая высокую частоту патологических изменений внутренних органов у пациентов с микроцефалией, полимикрогирией и голопрозэнцефалией, необходимо включить в диагностический алгоритм эхокардиографию, УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

Наибольшая эффективность терапии КД, ассоциированных с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией, достигается за счет использования комбинации вальпроатов и топирамата.

Указанный алгоритм ведения пациентов может быть использован для решения вопросов прогнозирования при КД (включая качество жизни, эффективность терапевтического лечения, социальную и медицинскую абилитацию).

Реализация результатов исследования

Основные теоретические положения и практические рекомендации внедрены в клиническую практику консультативно-диагностических поликлинических и психоневрологических отделений Тушинской детской городской больницы, детской городской клинической больницы №13 им Н.Ф. Филатова, детской городской поликлиники № 126 СВАО г. Москвы, детской городской больницы №8 республики Татарстан (Казань), республиканской детской клинической больницы МЗ CP Чувашской республики (Чебоксары), а также включены в учебный процесс кафедры неврологии детского возраста ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России.

Апробация работы. Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании кафедр неврологии детского возраста, неврологии, педиатрии и лучевой диагностики детского возраста ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России, состоявшимся 8 сентября 2011 г.

Основные положения и результаты настоящей работы доложены на научно-практических конференциях: "Когнитивные расстройства у больных с эпилепсией раннего детского возраста" (Москва, 2005), "Современная фармакотерапия эпилепсии у детей" (Москва, 2007), "Избранные вопросы неврологии" (Смоленск, 2011), "Актуальные вопросы периоперационной церебропротекции и интенсивной неврологии" (Москва, 2011), X Московской научно-практической конференции неврологов (Москва, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 63 печатные работы, в том числе 1 монография, 20 статей в отечественной печати, из них 15 статей в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 285 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований с обсуждением, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Работа иллюстрирована 82 рисунками, 8 диаграммами и 14 таблицами. Библиография включает 325 литературных источников, из них 55 источников отечественной и 270 - зарубежной литературы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ранняя диагностика корковых дисгенезий головного мозга, ассоциированных с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией, включала диагностические мероприятия в следующей последовательности:

• клинический анализ неврологических синдромов;

• офтальмологическое обследование;

• лучевые методы диагностики (НСГ, РКТ), МРТ головного мозга.

Наибольшей информативностью для выявления КД являлась МРТ

головного мозга, что указывает на необходимость включения этого метода обследования в перечень диагностических мероприятий при подозрении на КД.

2. В структуре корковых дисгенезий, выявленных по данным исследования, преобладали микроцефалия и фокальная корковая дисплазия.

3. Основными клиническими проявлениями КД по данным наших наблюдений и исследований были эпилептические синдромы и симптоматическая эпилепсия. Клиническая структура эпилептических синдромов у пациентов имела возрастные особенности: в младенческом возрасте чаще встречались синдром Веста; в старшем возрасте -симптоматические фокальные эпилепсии. Наиболее значимыми диагностическими признаками КД были ранняя манифестация эпилептических приступов в младенчестве, аномалии зрительного нерва и/или сетчатки, аномалии головного мозга, выявленные при лучевых исследованиях (вентрикуломегалия, гипо- или агенезия мозолистого тела и прозрачной перегородки).

4. Получены новые данные, согласно которым общими гистологическими признаками КД были редукция числа и плотности нейронов, нарушения цитоархитектоники слоев коры больших полушарий головного мозга, наличие крупных дизморфичных клеток. Микроцефалия сопровождалась нарушением цитоархитектоники неокортекса, что позволило рассматривать её как вариант корковых дисгенезий головного мозга.

5. Важными факторами, осложняющими ведение пациентов с КД, сочетающихся с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией, были фармакорезистентность и обусловленная этим продолжительность их жизни. Фармакорезистентность эпилептических синдромов и симптоматической эпилепсии была отмечена у 82,1% пациентов вне зависимости от типа КД. Положительный эффект от проводимой противоэпилептической терапии производными вальпроевой кислоты в политерапии наблюдался у 17,9% пациентов.

6. Тяжелые формы КД у пациентов, такие как голопрозэнцефалия, полимикрогирия и микроцефалия сочетались с пороками развития сердца,

почек и магистральных сосудов. В связи с этим для точной диагностики и объективизации прогноза у детей с перечисленными формами КД применялись дополнительные методы исследования, позволяющие оценить соматический статус пациентов.

7. Максимальная частота летальных исходов была в первые 3 года жизни, возрастные периоды 6-7 и 12 - 14 лет жизни ребенка. Причиной смерти у 34,5% пациентов с КД были бронхопневмонии, острые вирусные респираторные заболевания, сепсис и полиорганная недостаточность, что подчеркивает значимость их ранней диагностики и терапии.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования Работа выполнена на кафедре неврологии детского возраста ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России (ректор - академик РАМН, профессор JI.K. Мошетова). Клинической базой кафедры является психоневрологическое отделение Тушинской ДГБ ДЗ №7 г. Москвы (главный врач - O.E. Куликова).

В исследование были включены 236 пациентов в возрасте от 1 мес до 17 лет и старше, находившиеся под наблюдением в период с 2005 по 2011 гг: 95 пациентов с КД головного мозга в сочетании с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией (I группа); 50 пациентов с КД в сочетании с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией, умерших от различных причин (II группа); 91 пациент с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией без КД (III группа или группа сравнения).

Распределение по полу в I группе пациентов с КД показало (табл. 1) некоторое преобладание мальчиков по сравнению с девочками (56,8% и 43,2% соответственно); во II группе преобладали девочки (52% и 48%); в III группе отмечено недостоверное увеличение числа девочек по сравнению с мальчиками (63,7% и 36,3%).

Таблица 1

Распределение пациентов по полу_

Группа Пол Частота %

муж 54 56,8

I жен 41 43,2

муж 24 48,0

II жен 26 52,0

муж 33 36,3

III жен 58 63,7

Примечание: распределение обследуемых пациентов по полу в клинических группах

статистически не различались (р>0,05)

С целью выявления возрастных приоритетов введены следующие подгруппы: 1-12 месяцев; 1 год 1 мес - 6 лет; 6 лет 1 мес - 17 лет и старше. Распределение пациентов по возрасту в клинических подгруппах статистически не различались (р>0,05).

Клинико-неврологическое обследование включало анкетный метод без учета генетических факторов риска. Учитывали 27 различных потенциальных факторов риска развития КД. Дополнительная информация была получена из медицинских документов пациентов (история болезни стационарная и поликлиническая, выписки из родильного дома, других медицинских учреждений).

Все наблюдаемые случаи эпилептических синдромов и симптоматической эпилепсии систематизированы по характеру приступов (Международная классификация эпилептических приступов Kyoto, 1981 г., с современными дополнениями) и по форме заболевания (Международная классификация эпилепсии и эпилептических синдромов Нью - Дели, 1989; проект новой классификации МЛБЭ, 2001). Тип эпилептических приступов определялся на момент первичного осмотра.

Исследование соматического статуса проводилось по методике Н.П. Шабанова (2002), неврологического статуса - по методикам В. Bates (1996), JI.O. Бадаляна (1998). С помощью шкалы GMFCS (R. Palisano et al., 1997) оценивались двигательные нарушения, психомоторное развитие (ПМР) - с

помощью шкал Л.Т. Журбы, Е.М. Мастюковой (1981), Г.В. Пантюхиной -K.JI. Печоры - Э.Л. Фрухт (1996), нейропсихологическое тестирование по методике И.А. Скворцова и соавт. (2008).

Нейровизуализациошгые методы. Нейросонография проведена 95 пациентам (в возрасте до 1 года и ретроспективно при дальнейшем их обследовании) на ультразвуковых диагностических приборах Aloka SSD-2200 (Япония) или Voluson 730-Expert (США) стандартным секторным и микроконвексным датчиками с частотой сканирования 5-7 МГц. Мультиспиральная рентгеновская компьютерная томография проведена 67 пациентам основной группы на рентгеновском компьютерном томографе Aquilion 16 (Toshiba, Япония). Магнитно-резонансная томография головного мозга выполнена 90 пациентам на сверхпроводящей системе Excelent Vantage-Atlas (Toshiba, Япония) с напряженностью магнитного поля 1,5Тл, 25 пациентам основной группы на аппарате Siqna Infinity (General Electric, США) с напряженностью магнитного поля 1,5Тл.

Гистологические методы. Проанализированы 50 аутопсий. Сопоставлены клинический и патологоанатомический диагнозы, макро- и микроописание головного мозга, в отдельных случаях выполнены фотографии пораженного неокортекса. Проводилось послойное изучение коры больших полушарий головного мозга при различных формах КД с помощью микроскопа "Leika" с цифровой фотонасадкой.

Нейрофизиологические методы. Электроэнцефалография (ЭЭГ) выполнена в состоянии бодрствования на 24-каналыюм компьютерном комплексе "Neurotravel" (Ates medica, Италия). Исследование проводилось всем пациентам (375 наблюдений) на момент первого обращения и, в дальнейшем, неоднократно, в ходе мониторинга и анализа эффективности противоэпилептического лечения. ЭЭГ в состоянии естественного сна выполнено 89 пациентам на 16-канальном компьютерном комплексе "Nicolet", продолжительностью 4 часа. Критерием подтверждения

эпилептического характера приступов было наличие паттернов эпилептиформной активности в состоянии сна и бодрствования, при проведении функциональных проб. Видео-ЭЭГ-мониторинг (ВЭМ) проведен 69 пациентам основной группы в состоянии бодрствования и в различные фазы дневного сна. В приступной и межприступной ЭЭГ оценивалась степень изменения фоновой активности головного мозга, наличие фокальной, генерализованной или мультифокальной эпилептиформной активности.

Офтальмологические методы, включая биомикро- и офтальмоскопию, скиаскопию, электрофизиологические исследования, проведены 236 пациентам. В состоянии бодрствования пациентам фотографировали глазное дно, используя ручную цифровую камеру (Nidek, Япония). Последующую обработку снимков осуществляли при помощи прилагаемого программного обеспечения (софта) для анализа изображения «NAVIS» (Nidek, версия 2005 г.). Для регистрации зрительных вызванных потенциалов в ответ на вспышку (В-ЗВП) применяли специализированную систему «МБН-Электроретинограф - Нейрокартограф» (МБН, Россия).

Клинико-лабораторные методы. Всем пациентам проводился общий и биохимический анализ крови, определение концентрации антиэпилептического препарата в крови. Результат АЭП терапии оценивался по следующим критериям: полная клиническая ремиссия (купирование приступов на 100%), урежение частоты приступов на 50% и более и урежение частоты приступов менее чем на 50%.

Статистические методы. Результаты исследований регистрировались в индивидуальную формализованную карту пациента для дальнейшей статистической обработки. Для определения значимости различий между распределениями показателей в группах был выбран порог (р<0,05). Для визуализации распределения факторов использовались диаграммы размаха. Проведена статистическая обработка эффективности противоэпилептического лечения с использованием критерия %2. Результаты исследования

статистически обработаны на основе базы данных Standford и Paradox с использованием программного пакета "SRSS 11,5".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Структура дисгенезий коры головного мозга Спектр неврологических нарушений Анализ клинического материала показал, что в структуре КД по обращаемости доминировали микроцефалия и фокальная корковая дисплазия (суммарно 44,3%). Другие варианты КД встречались реже. В частности, лиссэнцефалия составляла 2,1% (диаграмма 1).

Диаграмма 1

Структура корковых дисгенезий

Микроцефалия была диагностирована у 22 (23,2%) пациентов с КД. Данные лучевых методов исследования, МРТ головного мозга у пациентов с микроцефалией выявили уменьшение головного мозга в объеме в сочетании с вентрикуломегалией у 7 (31,8%) пациентов, гипо- или агенезией мозолистого тела - 5 (22,7%), аномалией Денди-Уокера - 4 (18,2%), кольпоцефалией - 2 (9,1%), кистой полости прозрачной перегородки, гипоплазией мозолистого тела, вентрикуломегалией - 1 (4,5%) (рис. 1), гетеротопией вещества головного мозга - 1 (4,5%), гипоплазией мозжечка - 1 (4,5%), полимикрогирией - 1 (4,5%). При НСГ на 1 году жизни у 7 (31,8%) пациентов с микроцефалией была обнаружена вентрикуломегалия.

Рис. I МРТ головного мозга пациента К., 1 год 6 мес с микроцефалией.

Аксиальные срезы (А - режим Т1, Б - режим Т2): киста полости прозрачной перегородки,

вентрикуломегалия, гипоплазия мозолистого тела.

При клиническом обследовании 7 (31,8%) пациентов с микроцефалией в возрасте 1-12 мес жизни диагностирована эпилептическая энцефалопатия: синдром Веста у 5 (22,7%) пациентов, ранняя миоклоническая энцефалопатия - 1, синдром Отахара - 1. У 15 (68,2%) пациентов с микроцефалией старших возрастных подгрупп - симптоматическая фокальная эпилепсия (височная - 6, лобно - височная - 5, лобная - 4). Спастический геми-, тетрапарез был выявлен у 7 (31,8%) пациентов 1 года жизни. Детский церебральный паралич (спастический геми-, тетрапарез, спастическая диплегия) установлен 13-ти (59,0%) пациентам старших возрастных подгрупп. Когнитивные нарушения выявлены у всех детей с микроцефалией: тяжелые у 19 (86,4%) пациентов, средние - 3 (13,6%). При ЭЭГ у пациентов с микроцефалией определялись модифицированная гипсаритмия, региональная эпилептиформная активность с феноменом вторичной билатеральной синхронизацией (ВБС), мультифокальная эпилептиформная активность с ВБС без четкого очага, генерализованная эпилептиформная активность.

При офтальмологическом обследовании у 16 (72,8%) пациентов с микроцефалией были выявлены аномалии зрительного нерва: у 15 (68,2%) -гипоплазии зрительного нерва, у 1 - колобома зрительного нерва. При регистрации В-ЗВП у 16 (72,8%) пациентов с микроцефалией, имеющих изменения на глазном дне, было обнаружено снижение амплитуды и

удлинение латентности основного позитивного компонента Рюо в среднем до 21,6+4,3 мкВ по сравнению с нормой (34,8+7,4 мкВ). Лишь у 6 (27,3%) пациентов не было установлено офтальмоскопических нарушений и отклонений амплитудно-временных параметров ЗВП.

Фокальная корковая дисплазия (ФКД) диагностирована у 20 пациентов (21,1%) с КД. Согласно данным J. Volpe (1995), при ФКД происходит образование ограниченных корковых очагов утолщенной коры, аномалии рисунка извилин, дезорганизация слоев неокортекса. При МРТ головного мозга выявлено сочетание ФКД с вентрикуломегалией - у 4 пациентов (20,0%), субатрофией гиппокампа и вентрикуломегалией - 1 (5,0%), субатрофией лобной области и гипоплазией мозолистого тела - 1 (5,0%), кистой пинеальной области - 1 (5,0%), а также односторонняя изолированная ФКД - 13 (65,0%) (рис. 2).

А Б в

Рис. 2 НСГ и РКТ головного мозга пациента И., 3 мес, с ФКД.

А - НСГ. На конвекситальной поверхности левой лобной доли отмечается зона повышенной эхогенности с нарушением архитектоники борозд на этом уровне. Желудочковая система не расширена. Мозолистое тело дифференцировано на всём протяжении. Архитектоника борозд по медиальным отделам полушарий сохранена. Структуры задней черепной ямки без особенностей. Б, В - РКТ головного мозга. Аксиальный, сагиттальный срезы. Симптом «кортикальной ямки», фокальная корковая дисплазия вещества мозга левой лобной доли.

При проведении НСГ у 5 (25%) пациентов с ФКД на 1 году жизни была обнаружена вентрикуломегалия. Следует отметить, что не всегда ФКД можно верифицировать по результатам НСГ, РКТ и МРТ головного мозга в виде четко оформленного кортикального субстрата. Иногда для характеристики кортикальных повреждений, выявленных при МРТ, нами был использован неспецифический термин «дизгирия», отражающий

нарушение строения коры, но не позволяющий дифференцировать ФКД в сочетании с фокальной пахигирией или полимикрогирией.

При клиническом обследовании у 1 пациента 1 года жизни наблюдался синдром Отахара, у другого - симптоматическая лобная эпилепсия, у 19 пациентов старших возрастных подгрупп различные формы симптоматической фокальной эпилепсии: лобная - 7, лобно-височная - 6, височная - 6. Спастический тетрапарез был выявлен у 2 (10%) пациентов 1 года жизни, ДЦП (спастическая диплегия, гемипаретическая форма) - у 2 (10%) пациентов старших возрастных подгрупп. Когнитивные нарушения были выявлены у 19 (95%) детей с ФКД: средние - 8 (40,0%), легкие - 9 (45,0%). При ЭЭГ у больных с ФКД была зарегистрирована региональная эпилептиформная активность с ВЕС, мультифокальная эпилептиформная активность с ВВС без четкого очага, единичные эпилептиформные комплексы "острая-медленная" волна.

При офтальмологическом обследовании у 4 (20,0%) пациентов выявлены различные формы гипоплазии зрительного нерва. При регистрации ЗВП у 9 (45,0%) пациентов были обнаружены нарушения амплитудно-временных характеристик Рюо ЗВП.

Пахигирия была диагностирована у 14 (14,7%) пациентов с КД. На МРТ головного мозга пахигирия была представлена утолщенной корой с широкими сглаженными извилинами и мелкими поверхностными бороздами. Диффузная пахигирия, сочетающаяся с другими церебральными мальформациями, была верифицирована у 10 (71,4%) пациентов: вентрикуломегалией - 4 (28,6%), гипоплазией мозолистого тела - 2 (14,3%), гипоплазией лобно-височных и/или теменных долей с вентрикуломегалией -2 (14,3%) (рис. 3), аномалией Денди-Уокера - 2 (14,3%), порэнцефалией - 1 (7,1%), гипоплазией ствола мозга - 1 (7,1%), полимикрогирией - 1 (7,1%), диффузной билатеральной пахигирией в лобно-теменных и теменно-затылочных областях обеих гемисфер - 1 (7,1%), шизэнцефалией - 1 (7,1%).

Ha MPT реже встречалась фокальная пахигирия - 4 (28,6%): унилатеральная

фокальная пахигирия лобно-височной области в сочетании с кистой

межжелудочковой перегородки - 2 (14,3%) пациентов, изолированная

пахигирия затылочной и лобно-теменно-затылочной области -2 (14,3%). При

НСГ исследовании у 12 (85,7%) пациентов на 1 году жизни с пахигирией

обнаружена вентрикуломегалия.

Рис. 3 МРТ головного мозга у пациентки А., 6 лет, с пахигирией. Аксиальный срез (Т2 режим): диффузная пахигирия лобно-теменных и теменно-затылочных областей обоих полушарий, асимметричная вентрикуломегалия.

При клиническом обследовании 7 пациентов с пахигирией в возрасте 1 -12 месяцев диагностирована эпилептическая энцефалопатия: синдром Веста

- у 6 больных, синдром Отахара - у 1. У 7 пациентов старших возрастных подгрупп - симптоматические формы фокальной эпилепсии: лобная - 4, лобно-височная - 2, недифференцированная - 1. Спастический геми-, тетрапарез был выявлен у 7 пациентов с пахигирией 1 года жизни. ДЦП (спастический тетрапарез) у 2 пациентов старших возрастных подгрупп. У всех пациентов с пахигирией встречались когнитивные нарушения: тяжелые

- 3 (21,4%), средние - 7 (50,0%), легкие - 4 (28,6%). При ЭЭГ определялась региональная эпилептиформная активность с ВБС, при синдроме Отахара -периодический «супрессивно-взрывной паттерн» во сне и в период бодрствования, при синдроме Веста - модифицированная гипсаритмия.

При офтальмологическом обследовании у 10 из 14 пациентов с пахигирией были выявлены различные формы гипоплазии зрительного нерва: у 8 - классическая гипоплазия зрительного нерва, у 2 - синдром расширенной экскавации. При регистрации В-ЗВП у 9 из 14 пациентов с пахигирией амплитуда основного позитивного компонента Рюо была снижена до 6 - 14 мкВ, латентность соответствовала норме.

Полимикрогирия была диагностирована у 9 (9,5%) пациентов с КД. Данные лучевых методов исследования, МРТ головного мозга выявили сочетание полимикрогирии с односторонней сомкнутой шизэнцефалией и вентрикулодилатацией - 1 пациент, фокальной пахигирией - 2, диффузной пахигирией и вентрикуломегалией - 2, аномалией Денди-Уокера и вентрикуломегалией - 1, вентрикуломегалией - 1, гипо- или агенезией мозолистого тела и кольпоцефалией - 1 (рис. 4), фокальной микрогирией височной области - 1. При НСГ у 5 (55,5%) пациентов с полимикрогирией на 1 году жизни была обнаружена вентрикуломегалия.

А Б В

Рис. 4 РКТ головного мозга и глазное дно пациентки К., 9 мес., с синдромом Айкарди. А-РКТ головного мозга (сагиттальный срез): диффузная полимикрогирия, кольпоцефалия, агенезия мозолистого тела. Б - разнокалиберные хориоретинальные лакунарные очаги, колобома зрительного нерва, правый глаз. В - разнокалиберные хориоретинальные лакунарные очаги, гипоплазия зрительного нерва, левый глаз.

В диагностике полимикрогирии РКТ головного мозга в сравнении с МРТ в ряде наблюдений была недостаточно информативна, что согласуется с данными зарубежных исследований (Barkovich A.J., Norman D., 1988; Guerrini R. et al., 2000). У пациентки LH., 9 мес., с синдромом Веста на РКТ головного мозга - лиссэнцефалия-пахигирия, вентрикуломегалия (рис. 5 А), при МРТ головного мозга, проведенной через 3 мес., была установлена диффузная полимикрогирия (рис. 5 Б).

Рис. 5 РКТ и МРТ головного мозга пациентки Ш., 9 мес. с синдром Веста. А-РКТ головного мозга. Аксиальный срез: лиссэнцефалия-пахигирия, вентрикуломегалия. Б-МРТ головного мозга (в динамике через 3 мес). Аксиальный срез (Т2 режим): диффузная полимикрогирия, вентрикуломегалия, гипоплазия мозолистого тела.

При клиническом обследовании всех пациентов с полимикрогирией выявлены пароксизмальные неврологические проявления. У 5 пациентов 1 года жизни был диагностирован синдром Веста, у 3 пациентов старших возрастных групп - симптоматические формы фокальной эпилепсии различной локализации (лобная - 1, лобно-височная - 1, затылочная - 1), у 1 -синдром Тассинари. Среди непароксизмальных неврологических нарушений превалировал синдром двигательных нарушений в виде спастического геми-, тетрапареза у 5 пациентов в возрасте 1 - 12 мес жизни. ДЦП (спастическая диплегия, спастико-гиперкинетическая форма с атетозоподобными гиперкинезами) - у 4 пациентов старших возрастных подгрупп. Когнитивные нарушения различной тяжести были выявлены у 6 из 9 пациентов (тяжелые -4, средние - 2). При ЭЭГ у пациентов с полимикрогирией доминировала региональная эпилетиформная активность с/без ВБС.

При офтальмологическом обследовании у 8 из 9 пациентов были выявлены аномалии зрительного нерва: гипоплазия зрительного нерва - у 3 пациентов, синдром расширенной экскавации - 3, хориоретинальные лакунарные очаги обоих глаз - 2 (рис. 4 Б, В), колобома зрительного нерва -1. При регистрации В-ЗВП у 8 пациентов амплитуда основного позитивного компонента Рюо была снижена в среднем до 18,3+6,7 мкВ, латентность удлинена на 10-12 мс (норма 105,8+12,бмс).

Шизэнцефалия диагностирована у 9 (9,5%) пациентов с КД. Шизэнцефалия представляет одно- или двустороннюю расщелину в паренхиме полушарий головного мозга, идущую вдоль первичных щелей мозга (латеральной, центральной) до бокового желудочка (Battaglia G., Granata Т., 2003). Данные лучевых методов исследования, МРТ головного мозга выявили сочетание шизэнцефалии с агенезией мозолистого тела,

вентрикуломегалией и/или агенезией прозрачной перегородки - 6 пациентов (рис. 6), гетеротопией серого вещества - 1, гипоплазией мозжечка - 2. При НСГ у 9 пациентов с шизэнцефалией на 1 году жизни обнаружена вентрикуломегалия.

Рис. 6 Пациентка М., 1 мес., с левосторонней разомкнутой шизэнцефалией. А - НСГ (коронарное сканирование). Шизэнцефалия лобной доли левого полушария. Боковые желудочки дилатированы с двух сторон, больше слева (преимущественно в задних отделах), агенезия прозрачной перегородки. Б, В - та же пациентка. РКТ головного мозга. Аксиальный и сагиттальный срезы. Шизэнцефалия лобной доли левого полушария, агенезия прозрачной перегородки, вентрикуломегалия, гипоплазия мозжечка (динамика через 1 месяц).

Доминирующим признаком при радиологических исследованиях у пациентов с шизэнцефалией была вентрикуломегалия, сочетающаяся с агенезией прозрачной перегородки (рис. 7).

Рис. 7 Пациентка Д. 2 мес., с двусторонней разомкнутой шизэнцефалией. А - внешний вид пациентки. Б - НСГ (коронарное сканирование). Двусторонняя шизэнцефалия. Боковые желудочки дилатированы с двух сторон. В - РКТ головного мозга. Аксиальный срез. Двусторонняя шизэнцефалия. Крупные дефекты вещества головного мозга лобно-теменно-височных отделов обоих полушарий. Г - глазное дно: расширение диаметра экскавации до 0,7 РД, диаметр ДЗН соответствует норме.

При клиническом обследовании пациентов с шизэнцефалией в возрасте 1-12 мес жизни диагностирована ранняя миоклоническая энцефалопатия у 2 пациентов. У 7 пациентов старших возрастных групп - симптоматическая

фокальная эпилепсия (лобно-височная - 5, лобная - 1, височная -1). Спастический тетрапарез был выявлен у 2 пациентов 1 года жизни. ДЦП (гемипаретическая форма) - у 7 пациентов старших возрастных подгрупп. Когнитивные нарушения различной тяжести выявлены у всех детей с шизэнцефалией (тяжелые - 4, средние - 5). При ЭЭГ у пациентов с шизэнцефалией определялось замедление основной активности фоновой записи различной протяженности и локализации, региональная эпилептиформная активность в лобно-центрально-височной области с ВВС, мультифокальная эпилептиформная активность с ВВС без четкого очага.

При офтальмологическом обследовании у 5 из 9 пациентов выявлены

аномалии зрительного нерва (гипоплазия зрительного нерва, синдром

расширенной эскавации) и штопорообразная извитость сосудов сетчатки

(рис. 8). При регистрации В-ЗВП у 4 из 9 пациентов амплитуда основного

позитивного компонента Рюо была снижена, латентность удлинена.

^Ш^ШЩ^Я Рис. 8 Глазное дно пациента Ч., 13 лет с шизэнцефалией. W ^ Гипоплазия зрительного нерва (ДЗН уменьшен), штопорообразная

f н1 извитость сосудов сетчатки.

Jk Гетеротопия вещества головного мозга была

диагностирована у 6 (6,3%) пациентов с КД. В ряде случаев гетеротопии являются "незамеченными" при нейровизуализации, а единичные гетеротопичные клетки не всегда выявляются при анализе аутопсий (Norman М. et al., 1995), что подтвердили наши данные. Результаты РКТ головного мозга оказались недостаточно информативными у пациентов с гетеротопией вещества головного мозга. При НСГ у 4 пациентов с гетеротопией вещества головного мозга на 1 году жизни была обнаружена вентрикуломегалия. При МРТ головного мозга дополнительно верифицированы гипоплазия мозолистого тела и/или вентрикуломегалия - 4, агенезия прозрачной перегородки - 1, гипоплазия мозжечка - 1 (рис. 9).

Рис. 9 MPT головного мозга пациента Г., 8 лет, с правосторонней височной гетеротопией. Аксиальные срезы (А - Т2, Б - Flair режимы): дилатация и удлинение заднего рога левого бокового желудочка.

При клиническом обследовании единственной пациентки с гетеротопией вещества головного мозга в возрасте 6 месяцев был диагностирован синдром Веста, у 5 пациентов старших возрастных групп - симптоматическая фокальная эпилепсия (височная - 1, лобная - 1 и недифференцированная - 3). Спастический тетрапарез выявлен у 1 пациентки 1 года жизни. ДЦП (спастическая диплегия) - у 2 пациентов старших возрастных подгрупп. Когнитивные нарушения различной тяжести были обнаружены у 4 из 6 пациентов с гетеротопией вещества головного мозга (тяжелые - 1, средние -3). При ЭЭГ определялось замедление основной активности фоновой записи различной протяженности и локализации, региональная эпилептиформная активность в лобно-центрально-височной области с ВБС, мультифокальная эпилептиформная активность с ВБС без четкого очага локализации.

При офтальмологическом обследовании у 2 пациентов была выявлена классическая гипоплазия зрительного нерва, у 2 - увеличение экскавации ДЗН. При регистрации В-ЗВП у 4 пациентов, имеющих изменения на глазном дне, было установлено снижение амплитуды и удлинение латентности основного позитивного компонента Рюо.

Голопрозэнцефалия была диагностирована у 5 (5,3%) пациентов с КД. Данные лучевых методов исследования, МРТ головного мозга у 4 пациентов верифицировали лобарную форму голопрозэнцефалии, у 1 -семилобарную (рис. 10). Все случаи голопрозэнцефалии сочетались с

вентрикуломегалией, диффузной атрофией коры головного мозга. При НСГ у 5 пациентов с голопрозэнцефалией на 1 году жизни была обнаружена вентрикуломегалия.

А Б

Рис. 10 НСГ пациентки А., 1 мес с голопрозэнцефалией, семилобарной формой. А - боковые желудочки "слиты" между собой в передних отделах. Коронарное сканирование на уровне отверстий Монро и III желудочка. Б - частичное разделение i зрительных бугров между собой. Вещество головного мозга в виде плащевидной зоны по | периферии боковых желудочков.

При клиническом обследовании 2 пациентов в возрасте 1-12 мес жизни была выявлена эпилептическая энцефалопатия (ранняя миоклоническая энцефалопатия - 1, синдром Веста - 1). У 3 пациентов - симптоматическая фокальная эпилепсия: височная - 2, лобно-височная - 1. Спастический тетрапарез был выявлен у 2 пациентов первого года жизни. ДЦП (двойная гемиплегия) - у 2 пациентов старших возрастных подгрупп. Когнитивные нарушения тяжелой степени отмечены в 100% наблюдений (тяжелые - 4, средние - 1). При ЭЭГ у пациентов с голопрозэнцефалией определялась региональная эпилептиформная активность в центрально-височной и височно-затылочной областях с ВБС, замедление основной активности фоновой записи различной протяженности и локализации.

При офтальмологическом обследовании у 4 из 5 пациентов выявлена гипоплазия зрительного нерва и нарушения амплитудно-временных характеристик Pioo ЗВП.

Порэнцефалия была диагностирована у 4 (4,2%) пациентов с КД. Данные лучевых методов исследования, МРТ головного мозга у всех пациентов подтвердили наличие порэнцефалии. У одной пациентки порэнцефалическая I

киста сочеталась с ФКД (рис. 11), в 3 других наблюдениях - с полимикрогирией, вентрикуломегалией или вентрикулодилатацией. При НСГ у 4 пациентов с порэнцефалией на 1 году жизни была обнаружена вентрикуломегалия.

А Б

Рис.11 МРТ головного мозга пациентки М., 7 л с порэнцефалической кистой. Аксиальные срезы (А - Т2 режим, Б - Т1 режим): порэнцефалическая киста левой теменно-затылочной области, вентрикуломегалия.

При клиническом обследовании единственного пациента 1 года жизни с порэнцефалией была выявлена эпилептическая энцефалопатия (синдром Веста), у 3 пациентов - симптоматическая форма фокальной эпилепсии (лобно-височная - 2, лобная - 1). Спастический гемипарез был обнаружен у одного пациента в возрасте 3 мес. ДЦП (гемипаретическая форма, спастический тетрапарез) был установлен у 3 пациентов старших возрастных подгрупп. Когнитивные нарушения средней степени отмечались у всех пациентов. При ЭЭГ у пациентов с порэнцефалией зарегистрирована региональная эпилептиформная активность без ВБС, продолженная медленно-волновая тета - дельта активность с периодическим включением отдельных и групповых высокоамплитудных дельта волн.

При офтальмологическом обследовании у 4 пациентов выявлены различные формы гипоплазии зрительного нерва. При регистрации В-ЗВП у 4 пациентов с порэнцефалией обнаружено снижение амплитуды и удлинение латентности основного позитивного компонента Рюо по сравнению с нормой.

Гемимегалэнцефалия была диагностирована у 4 (4,2%) пациентов с КД. Лучевые методы исследования, МРТ головного мозга верифицировали гемимегалэнцефалию в сочетании с вентрикуломегалией, атрофией

гиппокампа и/или гипоплазией мозолистого тела и полимикрогирией (рис. 12) При НСГ у всех пациентов с гемимегалэнцефалией на 1 году жизни обнаружена вентрикуломегалия.

Рис. 12 Результаты МРТ головного мозга (А-В) и регистрация ЗВП (Г) у пациентки X., 6 мес, с левосторонней гемимегалэнцефалией. А-В - аксиальные срезы (А - Т2 режим, Б - Т1 режим, В - Flair режим): полимикрогирия, асимметричная вентрикуломегалия, гипоплазия мозолистого тела, расширение субарахноидапьного пространства. Г - перекрестная асимметрия ЗВП на вспышку.

При клиническом обследовании единственной пациентки младенческого возраста с гемимегалэнцефалией диагностирована эпилептическая энцефалопатия (синдром Веста), у 3 пациентов старших возрастных групп -симптоматические формы фокальной эпилепсии (лобно - височная - 2, лобная - 1). Спастический гемипарез был выявлен у одной пациентки 1 года жизни. ДЦП (гемипаретическая форма) был выявлен у 3 пациентов старших возрастных подгрупп. У всех пациентов встречались когнитивные нарушения средней выраженности. При ЭЭГ определялась модифицированная гипсаритмия, региональная эпилептиформная активность с/без ВБС.

При офтальмологическом обследовании у 4 пациентов с гемимегалэнцефалией выявлена гемианоптическая гипоплазия зрительного нерва, характеризующаяся уменьшением диаметра ипсилатерального диска зрительного нерва (ДЗН) до 0,8 РД расширением экскавации или сегментарным побледнением контралатерального ДЗН. У всех пациентов была обнаружена перекрестная асимметрия В-ЗВП при их регистрации с трех активных электродов (рис. 12 Г), а также уменьшение амплитуды Рюо до

21,6+6,8 мкВ без удлинения его латентности при стандартной регистрации В-ЗВП с расположением 1-го активного электрода в точке Шоп.

Лиссэнцефалия была диагностирована у 2 (2,1%) пациентов с КД. Лиссэнцефалия представляла диффузное поражение коры головного мозга, радиологически проявляющееся отсутствием борозд и извилин. В нашем исследовании лиссэнцефалия сочеталась с гипоплазией мозолистого тела у 1 пациентки, вентрикуломегалией в 2 наблюдениях. При НСГ у 2 пациентов с лиссэнцефалией на 1 году жизни была обнаружена вентрикуломегалия.

При клиническом обследовании у 2 пациентов с лиссэнцефалией в возрасте 1-12 мес жизни диагностирована эпилептическая энцефалопатия -синдром Веста. Спастический тетрапарез был выявлен у 2 детей 1 года жизни. У всех пациентов с лиссэнцефалией отмечены тяжелые когнитивные нарушения. При ЭЭГ у 2 пациентов с лиссэнцефалией была зарегистрирована модифицированная гипсаритмия.

При офтальмологическом обследовании у 1 пациентки с лиссэнцефалией выявлена гипоплазия зрительного нерва, у другой - синдром расширенной экскавации. При регистрации В-ЗВП у 2 пациентов амплитуда основного позитивного компонента Рюо была снижена до 6 - 14 мкВ, латентность соответствовала норме.

Таким образом, анализ результатов пароксизмальных неврологических изменений в проведенном исследовании показал, что в подгруппе пациентов с КД в возрасте 1-12 мес жизни превалировали инфантильные спазмы (23,2%), миоклонические приступы (10,5%), вторично-генерализованные судорожные приступы (10,5%), являясь основным клиническим проявлением КД у младенцев и составляя основу следующих эпилептических синдромов: синдрома Веста у 23,2% пациентов, ранней миоклонической энцефалопатии - 4,2%, синдрома Отахара - 3,2% (диаграмма 2,3).

Диаграмма 2

Семиотика эпилептических приступов у пациентов с корковыми дисгенезиями

50.0% ■ 45.0% -40,0% 35,0%

50,0% — --

25,0% -20,0% | 15,0% 10,0% 5,0% 0,0%

11

■ 1мес-1год ■ 1 год 1 мес -17 лет и старше

С возрастом у 68,3% пациентов сформировалась симптоматическая фокальная эпилепсия с преобладанием простых и/или сложных фокальных приступов с моторными феноменами с/без вторичной генерализации, преимущественно лобно-височной (24,1%), лобной (21,1%) и височной локализации (17,9%).

Диаграмма 3

Спектр эпилептических синдромов и симптоматической эпилепсии при корковых дисгенезиях

25,0% 1

15,0%

,-тх

МлиОно-ыкичиая эпилепсия ■ синдром Веста Олобная В висом

мноклоннческяя гнцефлюплтш 1»ереиЦ1|рованные формы

На диаграмме 3, суммарно в 47,3% случаев у пациентов 1 года жизни доминировали синдром Веста и симптоматическая лобно-височная эпилепсия в старших возрастных подгруппах при всех типах КД. Тяжесть течения эпилептических проявлений определялась возрастом дебюта эпилептических приступов (диаграмма 4).

Диаграмма 4

Возрастные периоды манифестации эпилептических приступов у пациентов с корковыми дисгенезиями

Результаты сравнения возраста дебюта эпилептических приступов не показали значимых различий между I и III группами (р>0,05).

Таблица 2

Структура эпилептических приступов у пациентов

с корковыми дисгенезиями__

Группа Частота приступов Частота % от численности группы

единичные 39 41,0

серийные 49 31,6

I _^татусные__ 7 7,4

единичные 56 61,5

серийные 25 27,5

III** статусные 10 10,9

Примечание: ** результаты сравнения возраста дебюта эпилептических приступов не

показали значимых различий между I и III группами (р>0,05)

Двигательные расстройства имели место у 69,5% пациентов с КД. Среди них 37,9% детей старше 1 года жизни имели ДЦП преимущественно в виде гемипаретической формы, спастического тетрапареза. Группу "риска по

ДЦП" составили все пациенты 1 года жизни с превалированием двигательных нарушений в виде спастического тетрапареза в сочетании с персистенцией безусловных рефлексов (табл. 3).

Таблица 3

Распределение тяжести двигательных нарушений (шкала GMFCS, R. Palisano et al„ 1997)

Группа Тяжесть двигательных нарушений (баллы) Частота % от численности группы

I 0 1 2 3 4 5 29 0 8 15 9 34 30,5 0 8.4 15,8 9.5 35,8

III* 0 1 2 3 4 5 33 3 6 13 13 23 36,3 3,3 6,6 14,3 14,3 25,3

Примечание: ** результаты сравнения тяжести двигательных нарушений не показали значимых различий между I и III группами (р>0,05)

Когнитивные нарушения различной степени выраженности (тяжелые -42,1%, средние - 39%, легкие - 13%) у пациентов с КД суммарно выявлены в 94,7% случаев.

Изучение анте-, интра- и постнатальных факторов риска развития КД показало, что среди них превалировали угроза прерывания беременности и ранний гестоз (р<0,001), встречающиеся во всех, исследуемых группах пациентов. Однако эти данные не являлись основной причиной КД, т.к. они свойственны и другим формам перинатального поражения головного мозга. Таким образом, КД, по-видимому, имели многофакторную природу и, наряду с генетическими дефектами, определенную роль в их развитии играли нарушения эмбриогенеза на различных сроках гестации.

Неблагоприятный прогноз КД отмечался у пациентов с голопрозэнцефалией, лиссэнцефалией и шизэнцефалией с доминированием в клинической картине полиморфных эпилептических приступов (статусно-серийное течение), входящих в структуру фармакорезистентных эпилептических синдромов и симптоматической эпилепсии. Относительно благоприятное течение было отмечено у пациентов с фокальной пахигирией.

Морфология корковых дисгенезий Структура КД, основанная на результатах гистологического исследования головного мозга умерших детей, представлена на диаграмме 5.

Диаграмма 5

Структура корковых дисгенезий по результатам

Микроцефалия подтверждена в 40 случаях (суммарно в 80%, п=50). В 62,5% случаях выявлены сочетание микроцефалии с различными церебральными мальформациями; чаще всего это были вентрикуломегалия, микрогирия, гипоплазия отдельных частей полушарий и подкорковых структур, очаговый глиоз, реже - порэнцефалия.

По-видимому, микроцефалия не являлась изолированным пороком развития коры больших полушарий головного мозга. В этой связи более доказательной представлялась концепция о стимуляции апоптоза нейронов в процессе "нормальной" нейробластной миграции. Активированный апоптоз протекал в две фазы: во время ранней фазы запрограммированной гибели не подвергались нейробласты с незавершенной дифференцировкой (I и II триместр беременности); во второй фазе дополнительному апоптозу

подвергались уже дифференцированные нейроны фетального головного мозга (III триместр и постнатальный период) (Harvey В. Sarnat L., Flores - Sarnat

2005). Данная концепция объясняла наличие у пациентов изолированной микроцефалии (в нашем исследовании - 37,5%) с аутосомно-рецессивным наследованием, т.е. дефектами тех генов, которые регулировали апоптоз или ингибировали экспрессию апоптотических генов (Stevenson R.E., Hall J.G.,

2006). Однако в большинстве наблюдений микроцефалия сопровождалась

нарушениями нейробластной миграции, что приводило к сопутствующим

аномалиям головного мозга или микроцефалии с множественными пороками

развития. Была выявлена статистически значимая корреляционная

взаимосвязь между показателями окружности головы (ОГ) и дефицитом массы

головного мозга (коэффициент корреляции г = - 0,67). Снижение общей массы

головного мозга 19 - 72% дефицита относительно возрастной нормы являлось

доминирующим признаком микроцефалии (рис. 13).

Рис. 13 Макропрепарат головного мозга пациента 1 года 7 мес -сочетание микроцефалии и пахигирии, дефицит массы головного мозга-71,7%.

Рис. 13 иллюстрирует недостаточную информативность широко используемого в клинике измерения окружности головы для диагностики микроцефалии, особенно при наличии внешней гидроцефалии. Соответствующие диспропорции объема головного мозга и диаметра черепной коробки отмечены при рентгеновском исследовании, а так же при анализе результатов пренатальной НСГ. На рис. 14 показан микропрепарат головного мозга, «демонстрирующий» нарушение цитоархитектоники у пациентки с микроцефалией.

р, u| " Микропрепарат головного мозга пациенки

' ¡Й; ' ^ ' ' - s 1 год 2 мес с микроцефалией. Отсутствие ■-••• дифференцирования слоев коры головного мозга

' Г: 8 на маргинальный, наружный зернистый, слой мелких пирамидных клеток и внутренний а. .. зернистый слой. Окраска гематоксилин-эозин х

¿Xjffcsí. „ В .. . ..,

. 100.

Гистологическое исследование 6 умерших пациентов (суммарно в 12%, п=50) подтвердило наличие полимикрогирии в сочетании с вентрикуломегалией - 83,3%), атрофией подкорковых ядер и полушарий мозжечка - 33,3%, пахигирией - 16%. На рис. 15 показан макропрепарат головного мозга, демонстрирующий полимикрогирию.

Рис. 15 Макропрепарат головного мозга пациентки К., 6 мес с

41 полимикрогирией, пахигирией и микроцефалией. М

При проведении прижизненной РКТ головного мозга пациентке К., 6 мес. был верифицирован "порок развития борозд, недоразвитие лобных долей". Однако посмертная гистологическая картина позволила выявить пахигирию в лобных отделах и полимикрогирию в затылочных отделах коры больших полушарий головного мозга.

При анализе аутопсий с полимикрогирией была обнаружена дезорганизация слоев коры головного мозга, преимущественно в зоне неглубоких извилин (рис. 16) с едва контурируемым маргинальным слоем (I) без четкой границы перехода в наружный зернистый слой (И). В то же время при полимикрогирии вес головного мозга в целом соответствовал возрастным нормативам.

Рис. 16 Микропрепарат головного мозга пациентки К., 6 мес с полимикрогирией. Неглубокая и широкая извилина без выделения маргинального и зернистого слоев. Окраска гематоксилин-эозин х 100.

Голопрозэнцефалия была подтверждена гистологическим исследованием 4 умерших пациентов (суммарно в 12%, п=50). Морфологически были верифицированы два типа голопрозэнцефалии: алобарная форма (п=2), семилобарная форма (п=2). Голопрозэнцефалия сочеталась с микроцефалией - 50%, вентрикуломегалией - 25%. На рис. 17, 18,

19 представлены фенотип пациентки Ч., 2 мес с голопрозэнцефалией, семилобарной формой, прижизненные результаты РКТ головного мозга, глазное дно и посмертный макро- и микропрепарат головного мозга больной. А Б В Г

Рис 17. Пациентка Ч., 2 мес с голопрозэнцефалией, семилобарной формой. А - внешний вид пациентки. Б - РКТ головного мозга. Голопрозэнцефалия, семилобарная форма. Визуализируются височные рога, часть задних рогов боковых желудочков мозга. Межполушарная щель разделяет головной мозг на две гемисферы. В, Г - глазное дно правого и левого глаза той же пациенки.

При офтальмологическом обследовании у пациентки Ч., 2 мес была обнаружена гипоплазия зрительного нерва (рис. 17 В, Г) обоих глаз, отсутствие фовеальных и макулярных рефлексов, штопорообразная извитость сосудов

сетчатки.

Юг Л

Рис. 18 Макропрепарат головного мозга пациентки Ч., 2 мес. с голопрозэнцефалией, семилобарная форма. Полушария разделены неглубокой бороздой; при отделении одной доли был выявлен общий крупный желудочек без боковых ветвей.

тш

Рис. 19 Микропрепарат головного мозга той же пациентки с голопрозэнцефалией. Крупные

дизморфичные нейроны в V слое коры головного

мозга, их вакуольная '. гематоксилин-эозин х 100.

дегенерация. Окраска

Таким образом, при гистологическом исследовании 50 умерших пациентов с КД было установлено, что дисгенезии коры головного мозга, как правило, были сочетанные и имели общие признаки: редукцию числа и

плотности нейронов, преимущественно пирамидных клеток, нарушения цитоархитектоники слоев неокортекса, наличие крупных дизморфичных нейронов. Полученные гистологические данные свидетельствовали о неблагоприятном прогнозе выше перечисленных КД. МРТ диагностика плода в ряде случаев позволяет предотвратить рождение нежизнеспособного ребенка с КД.

Сопутствующие аномалии внутренних органов

Большинство случаев микроцефалии, полимикрогии и голопрозэнцефалии сочетались с другими аномалиями внутренних органов. Чаще встречались пороки развития сердца и магистральных сосудов (в 32 случаях - 64%), из них врожденные пороки сердца и магистральных сосудов - в 18,7%, малые аномалии развития сердца (МАРС) - 43,7%, дисплазии сердца, включая фиброматоз створок атриовентрикулярных клапанов - 28,5%. Другие пороки внутренних органов представлены на диаграмме 6. Среди них наиболее тяжелыми формами были открытый артериальный проток, микрокардия, коартация брюшной аорты и стеноз устья аорты.

Диаграмма 6

Структура сопутствующих аномалий внутренних органов

70,0% 60.0% 50.0% 40.0% 30.0% 20.0% 10,0% 0.0%

Пороки Гипоплазия Поликистоз Гипоплазия Аномалии Гипоплазия Неполная развития тимуса почек надпочечников кишечника селезенки лоСуляция

<*1»ДЦ«. легких

магистральный госудов

Наличие у пациентов с КД сопутствующих аномалий сердца и магистральных сосудов, свидетельствовало о двух важных особенностях. Во-

(по данным аутопсий)

30% 30% 30%

I

первых, позволило уточнить терминационный период их возникновения; так как известно, что указанные выше врожденные пороки сердца формировались на 4 - 8 нед беременности, нарушая оптимальные условия дальнейшего развития головного мозга, в том числе нейробластную миграцию (Г.И. Лазюк., 1991). Во-вторых, подобные сочетания следует учитывать при прогностической оценке состояния ребенка, дополнительно обследовать сердечно-сосудистую систему, органы брюшной полости и забрюшинного пространства.

Таким образом, правомочен вывод о том, что КД сочетались с различными церебральными аномалиями, а диагностика изолированных форм основывалась на доминирующих макроскопических признаках, что было подтверждено при анализе 50 аутопсий.

Так, на рис. 20 представлена макрокартина двух разных по объему и

характеру строения извилин полушарий; в правой гемисфере преобладали

крупные слившиеся извилины (пахигирия); левое полушарие

гипоплазировано, в нем отсутствовали четкие извилины ("гладкая" кора), что

соответствует классическому типу лиссэнцефалии.

Рис. 20 Макропрепарат головного мозга пациента 1 года 4 мес -сочетание диффузной пахигирии в правом полушарии и классической лиссэнцефалии в левом полушарии головного мозга.

Спектр неврологических нарушений у умерших больных с корковыми дисгенезиями

Анализ результатов пароксизмальных неврологических нарушений в проведенном исследовании показал, что основным клиническим проявлением КД в подгруппе умерших пациентов с КД в возрасте 1-12 мес жизни превалировали вторично-генерализованные судорожные приступы (20%), сложные фокальные приступы с моторными феноменами (20%),

генерализованные судорожные приступы (15%), инфантильные спазмы (10%), реже - приступы апноэ с цианозом (6%) и миоклонические приступы (5%). У умерших пациентов старших возрастных подгрупп доминировали вторично-генерализованные судорожные приступы (19%), генерализованные судорожные приступы (10%), сложные фокальные приступы с моторными феноменами (8%), миоклонические приступы (5%), входящие в структуру симптоматической фокальной или мультифокальной эпилепсии (диаграмма 7).

Диаграмма 7

Семиотика эпилептических приступов у умерших пациентов с корковыми дисгенезиями

9 1 мес - 1 год а 1 год 1 мес - 17 лет и старше

В 32% случаях суммарно доминировали синдром Веста и симптоматическая фокальная эпилепсия у умерших пациентов 1 года жизни, реже - тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества - 4%, синдром Отахара - 4%. Среди умерших пациентов старших возрастных подгрупп были диагностированы различные формы симптоматической эпилепсии (лобно -височная - 24%, височная - 20%, лобная - 16%) (диаграмма 8).

Диаграмма 8

Спектр эпилептических синдромов и симптоматической эпилепсии при корковых дисгенезиях у умерших пациентов

35% 30% 25% го% 15% 10% 5%

Тяжесть течения эпилепсии определялась возрастом дебюта и структурой эпилептических приступов (диаграмма 9, табл. 4).

Диаграмма 9

Возрастные периоды манифестации эпилептических приступов у умерших пациентов с корковыми дисгенезиями

100% 94*о

Следует отметить, что в 94% наблюдений манифестация эпилептических приступов в группе умерших пациентов с КД была на 1 году жизни. Во всех исследуемых группах статистически значимое различие по частоте дебюта приступов (р<0,01) наблюдалось между 1-ой и П-ой и между П-ой и Ш-ей группами (диаграмма 4).

Таблица 4

Структура эпилептических приступов у умерших пациентов __с корковыми дисгенезиями _

Группа Частота приступов Частота % от численности группы

единичные 9 18,0

II серииные 29 58,0*

статусные 12 24,0

Примечание: Структура эпилептических приступов имела статистически значимые различия (р<0,001) по частоте серийных приступов в группе умерших пациентов с КД, соответственно по этому показателю I и III группы не различались (р>0,05) - табл. 2

Двигательные расстройства в анамнезе отмечались у всех умерших пациентов с КД (табл. 5).

Таблица S

Распределение тяжести двигательных нарушений (шкала GMFCS, R. Palisano et al., 1997)

Группа Тяжесть двигательных нарушений (баллы) Частота % от численности группы

0 0 0

II 1 0 0

2 0 0

3 1 2,0

4 18 36,0*

5 31 62,0*

Примечание: *результаты сравнения двигательных нарушений в 1. 11 и III группах пациентов выявили статистически значимое различие (р<0,001) между I и II группой и между II и III группами, по этому показателю I и III группы не различались (р>0,05)

Когнитивные нарушения тяжелой степени выраженности были выявлены в анамнезе у всех умерших пациентов с КД.

Причины летальных исходов у больных с корковыми дисгенезиями Важным клинико-морфологическим аспектом в проблеме КД головного мозга у детей с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией являлась продолжительность их жизни и распределение летальных исходов по возрасту (диаграмма 10).

Диаграмма 10

Распределение умерших пациентов с корковыми дисгенезиями

ш Микроцефалия ■ Полимикрогирия

к"" Голопрозэнцефалия

13 14

Смертность детей с КД приходилась на 3 периода: максимальный -первые три года, средний 6 - 7 лет и высокий 12 - 14 лет жизни; непосредственными её причинами были бронхопневмонии (64,0%), острые

вирусные респираторные заболевания, сепсис, полиорганная недостаточность (10,0%), остальные причины (6,0%).

Минимальная продолжительность жизни оказалась у пациентов с наиболее тяжелыми формами КД (голопрозэнцефалия) и сопутствующей соматической патологией, что подчеркивает значимость ранней диагностики и попытки их ранней коррекции.

К сожалению, даже современные прижизненные нейровизуапизационные исследования головного мозга не всегда могут верифицировать истинную распространенность структурного дефекта мозговой ткани. В нашем исследовании и наблюдении у 40% умерших пациентов с КД установлено неполное совпадение заключительного клинического и патологоанатомического диагнозов.

Противоэпилептическая терапия при корковых дисгенезиях

У всех пациентов с КД валъпроаты (УРА) были первым препаратом выбора в терапии эпилепсии. УРА в лечении 90 пациентов с КД, в возрасте 1 мес - 17 лет и старше назначались в монотерапии: 29 (32,3%) пациенту; в политерапии: (УРА+ТРМ) - 27 (30,0%) пациентам, (УРА+ЬТС) - 3 (3,4%), (УРА+ТРМ+ЬТС) - 11 (12,3%), (УРА+ЬТС+ЬЕУ) - 10 (11,2%), (УРА+СгР+РВ) - 10 (11,2%). Дозы УРА в моно- и политерапии варьировали 20 - 70 мг/кг/сутки, в среднем 30 - 50 мг/кг/сутки. В нашем исследовании чаще применялись соли вальпроевой кислоты.

Топирамат (ТРМ) применялся в лечении 29 пациентов с КД в возрасте 4-17 лет в политерапии у 27 (28,4%) пациентов, в монотерапии - 2. Дозы ТРМ назначались 2,8 - 17 мг/кг/сутки, в среднем 6,6 мг/кг/сутки.

Ламотриджин (ЬТС) применялся в лечении 27 пациентов с КД в возрасте 6-17 лет в политерапии у 24 (26,7%) пациентов, в монотерапии - 3. Дозы ЕГО в монотерапии - 4,5 - 8,5 мг/кг/сутки, в среднем 7 мг/кг/сутки, в политерапии - 0,5 - 6 мг/кг/сутки, в среднем 4,5 - 5,5 мг/кг/сутки.

Фенобарбитач (РВ) в политерапии с вапъпроатами и производными бензодиазепина (С2Р) был назначен 10 пациентам в возрасте 1 мес - 17 лет в дозе 1,5 - 10 мг/кг/сутки, в среднем 5,4 мг/кг/сутки, СЕР - 0,5 - 1,0 мг/кг/сутки.

Леветирацетам (ЬЕУ) в политерапии (УРА+ЬТй+ЬЕУ) применяли у 10 пациентов в возрасте 4-17 лет из расчета на килограмм веса больного 30 - 50 мг/кг/сутки.

Важным клиническим критерием эффективности

противоэпилептической терапии было прекращение приступов или урежение их частоты на фоне лечения.

Анализ результатов лечения в группе монотерапии вальпроатами (п = 29) и в группе пациентов, получавших вальпроаты в составе политерапии (п = 61), оценивался с помощью критерия %2, который не выявил статистических различий в частоте урежения приступов (р<0,12). Статистически подтверждено, что чем длительнее была продолжительность эпилептических событий, тем чаще политерапию противоэпилептическими препаратами получали пациенты (р<0,05).

Младенцы, получавшие УРА, имели минимальную продолжительность заболевания от момента дебюта приступов до начала приема препарата - в среднем около 1 месяца 14 дней. У 2 пациентов 1 года жизни, получавших вальпроаты, была отмечена аггравация миоклонических приступов, что, по-видимому, связано с нарушениями нейронального рецепторного аппарата или метаболизма.

Наиболее эффективной была комбинация вальпроатов в сочетании с топираматом, которая полностью купировала эпилептические приступы у 10,4% пациентов с микроцефалией, ФКД. У 9,2% пациентов было отмечено урежение частоты приступов более чем на 50%.

В группе пациентов, принимавших ТРМ, средняя длительность эпилептических проявлений до включения препарата в протокол лечения,

составила около 3 лет 8 месяцев, и все пациенты уже получали терапию другими АЭП.

Пациенты, принимавшие LTG, также уже получали терапию другими АЭП. В нашем наблюдении LTG в монотерапии купировал эпилептические приступы на 50 - 100% у 2 пациентов с фокальной пахигирией.

При использовании в политерагши препаратов нового поколения (топирамат, ламотриджин) возможно уменьшение частоты приступов, хотя достижение ремиссии имеет место в незначительном проценте случаев. Можно предположить, что комбинация двух АЭП с различными механизмами действия являлась потенциально более перспективной в отношении достижения ремиссии, тем не менее, эффективность различных схем АЭП терапии у пациентов с КД нуждается в дальнейшем изучении.

Таким образом, фармакорезистентность эпилепсии была выявлена у 82,1% пациентов вне зависимости от типа КД. Эпилептические приступы были купированы у 17,9% пациентов, достигнуто урежение на 50% и более -у 21,1% пациентов, у 61,1% пациента лечение оказалось неэффективным. Препаратом выбора в лечении пациентов с различными типами КД являются вальпроаты в составе политерапии. Оптимальная схема - комбинация производных вальпроевой кислоты и топирамата.

ВЫВОДЫ

1. Алгоритм ранней диагностики корковых дисгенезий, ассоциированных с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией у детей, включает ряд последовательных мероприятий: анализ семиотики эпилептических приступов, результатов офтальмоскопии и лучевой диагностики (НСГ, РКТ), МРТ головного мозга. Наиболее информативными для выявления корковых дисгенезий были прижизненная МРТ, постмортальное гистологическое исследование головного мозга.

2. Структура прижизненно верифицированных форм дисгенезий коры головного мозга по данным исследования: микроцефалия - 23,2%, фокальная корковая дисплазия - 21,1%, пахигирия - 14,7%, полимикрогирия - 9,5%, шизэнцефалия - 9,5%, гетеротопии вещества головного мозга - 6,3%, голопрозэнцефалия - 5,3%, гемимегалэнцефалия - 4,2%, порэнцефалия - 4,2% и лиссэнцефалия - 2,1%. Сочетанные церебральные аномалии были выявлены в 83,2% наблюдений.

3. Корковые дисгенезии имели многофакторную природу. Наряду с генетическими дефектами определенную роль в их развитии были морфологически документированные нарушения нейробластной миграции на различных ее этапах.

4. Основными клиническими симптомами корковых дисгенезий у младенцев были эпилептические приступы, входящие в структуру синдрома Веста - 23,2%. В дальнейшем у 68,3% пациентов сформировалась симптоматическая фокальная эпилепсия: лобно-височная - 24,1%, лобная -21,1%, височная -17,9%.

5. Когнитивный дефицит различной степени выраженности у пациентов с КД установлен в 94,7% случаях, двигательные нарушения, включая ДЦП - у 69,5%. ДЦП был подтвержден у 38% пациентов старше 1 года жизни, группу "риска по ДЦП" составили 31,6% пациентов в возрасте 1 -12 мес жизни.

6. Аномалии зрительного нерва и/или сетчатки, обусловливающие функциональные нарушения (по результатам ЗВП), установлены у 61% пациента с КД, что указывает на необходимость раннего офтальмоскопического обследования детей с предполагаемым диагнозом "корковые дисгенезии".

7. Гистологическое исследование головного мозга умерших пациентов с корковыми дисгенезиями выявило ряд общих признаков: редукцию числа и плотности нейронов, нарушения цитоархитектоники слоев неокортекса, наличие крупных дизморфичных нейронов. Выявленные при микроцефалии

нарушения цитоархитектоники позволяют рассматривать ее как вариант корковых дисгенезий.

8. Во всех случаях корковых дисгенезий при аутопсиях были обнаружены сопутствующие аномалии внутренних органов: пороки развития сердца и магистральных сосудов - 64,0%, гипоплазия тимуса - 40,0%, надпочечников - 30,0%, поликистоз почек - 30,0%, а также аномалии кишечника - 30,0%. По срокам антенатального формирования соматические дисплазии совпадали по терминационным периодам и морфогенезу с дисгенезиями коры головного мозга.

9. Фармакорезистентность эпилептических синдромов и симптоматической эпилепсии не зависела от типа КД и была выявлена у 82,1% пациентов. Полное купирование эпилептических приступов при стандартной терапии было достигнуто у 17,9% пациентов, урежение приступов на 50% и более-у 21,1%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Манифестация эпилептических приступов в младенческом возрасте, наличие вентрикуломегалии, гипо- или агенезии мозолистого тела и/или прозрачной перегородки, часто сочетающиеся с аномалиями зрительного нерва, являются показанием к проведению МРТ головного мозга с целью ранней диагностики корковых дисгенезий.

2. Алгоритм обследования КД презумптивно включает семиологический анализ эпилептических приступов, сопутствующих двигательных, когнитивных и офтальмоскопических нарушений, результатов нейросонографии, МРТ головного мозга.

3.Несоответствие между возрастными показателями размеров окружности головы ребенка возрасту и полу не следует рассматривать как признак микроцефалии.

4. Дифференцированная противоэпилептическая терапия, назначаемая пациентам с корковыми дисгенезиями, основывается на общепринятых принципах лечения эпилепсии, разработанных МЛБЭ. Целесообразно раннее применение производных вальпроевой кислоты в составе политерапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Zykov V., Milovanova О., Badalova С. Epileptic Encephalopathies with debut in the first year of life: West syndrome Epilepsia. ILAE - 2005. - Vol. 46, Suppl. N 6. - P. 668.

2. Степанищев И.Л., Зыков П.В., Бадалова C.T. Милованова О.А. Эффективность вальпроатов и синактена-депо в лечении инфантильных спазмов // Сб. тез: Докл. XII Росс. Нац. Конгресса "Человек и лекарство" - Москва, 2005. - С.251- 252.

3. Зыков П.В., Бадалова С.Т., Степанищев И.Л., Милованова О.А. Клинико-электроэнцефалографические критерии эффективности лечения больных синдромом Веста. Сб. тез: Четвертого Росс. Конгресса "Современные технологии в педиатрии и дет хирургии" -Москва., 2005. -С.101.

4. Зыков П.В., Степанищев И.Л., Бадалова С.Т., Бегашева О.И., Милованова О.А. Эффективность топирамата в лечении эпилепсии у детей // Тем. сб. науч. трз'дов: «Сощальна пед1атр1я». - Выпуск 3, Киев, 2005. - С.356-359.

5. Зыков П.В., Бадалова С.Т., Степанищев И.Л., Милованова О.А., Бегашева О.И., Васильева О.Ю. и др. // Эпилептическая энцефалопатия раннего возраста: синдром Веста // Журнал Альманах Исцеление-2006.-№7.-С. 138- 141.

6. Zykov V., Badalova С., Shiretorova D., Stepanichev I., Milovanova O. The comparative stimulation of exponents of coherence analysis of electroencephalogram in children with early years of life and children with infantile cerebral paralusis. Abstract Book: б" Intern Congress on Ceredral Palsy. - Slovenia, 2006. - P. 18.

7. Zykov v., Badalova C., Stepanichev I., Milovanova O. The Estimation of the Influence of Valproates on Psychomotor Development in Children with infantile spasms by using Coherence analysis of electroencephalogram. Abstract Book: 7lh European Congress on Epileptology. - Helsinki, 2006.-P. 773.

8. Милованова O.A., Гадалова T.B., Яшпатрова T.M., Степанищев И.Л. Опыт применения топирамата при лечении эпилепсии в педиатрической практике //Педиатрическая фармакология, - Москва, 2006. Том 3.№4. Сб. материалов науч-практ конф педиатров России: «Фармакотерапия в педиатрии». - С. 27 - 28.

9. Милованова О.А., Платонова А.Н., Молоткова У.В., Степанищев И.Л. Кортексин в комплексной терапии перинатальных поражений ЦНС и детского церебрального паралича в начальной хронически-резидуальной стадии //Педиатрическая фармакология, - Москва, 2006. Том 3.№4. Сб. материалов науч-практ конф педиатров России: «Фармакотерапия в педиатрии». - Москва, 2006. - С. 101.

10. Зыков В.П., Ширеторова Д.Ч., Бадалова С.Т., Шадрин В.Н., Степанищев И.Л. Милованова О.А. Оценка стартовой терапии вальпроатами и синактеном-депо у больных синдромом Веста// Матер. Всерос. Съезда неврологов. - Ярославль, 2006. - С. 178.

11. Зыков В.П., Милованова О.А., Бадалова С.Т., Степанищев И.Л. Титрование топирамата у детей с эпилепсией // Матер. Всерос. Съезда неврологов. - Ярославль, 2006-С.199.

12. Зыков В.П., Ширеторова Д.Ч., Бадалова С., Комарова И.Б., Милованова О.А. Когерентный анализ электроэнцефалограммы у больных эпилепсией раннего возраста // Сб. тез: Докл. XIII Росс. Нац. Конгресса "Человек и лекарство" - Москва, 2006. - С.393. - 394.

13. Zykov V., Stepanichev I., Milovanova О. Topamax in therapy childhood Epilepsy.

Abstract Book: 7Л European Pedeatric Congiess. - Turkish, 2007. - P. 83.

14. Zykov V., Badalova C., Milovanova О .The Estimation of the Influence of Valproates on Psychomotor Development in Children with infantile spasms by using Coherence analysis of electroencephalogram. Abstract Book: 7,h European Pedeatric Congress. - Turkish, 2007. - P. 104.

15. Мююванова O.A., Зыков В.П., Сафронов Д.Л., Степанищев И.Л. Особенности когнитивных нарушений у детей и подростков с различными формами эпилепсии // Сб. тез: Шестого Росс. Конгресса "Современные технологии в педиатрии и дет. хирургии" - Москва., 2007. -С.93-94.

16. Милованова О.А., Зыков В.П., Сафронов Д.Л., Степанищев И.Л. Влияние антиэпилептической терапии на когнитивные функции у детей и подростков с различными формами эпилепсии // Сб. тез: Седьмой Росс. Конгресса "Современные технологии в педиатрии и дет. хирургии" - Москва., 2008. - С.143-144.

17. Милованова О.А., Степанищев И.Л., Сафронов Д.Л., Тарасова О.Н., Антоиов В.В., Ребрнков И.В. Когиитявпые нарушения у пациентов с различными формами эпилепсии в процессе лечения // Журнал Неврологни и Психиатрии им. С.С. Корсакова, том 109, N 11, 2009., С. 35-45.

18. Милованова О.А., Зыков В.П., Сафронов Д.Л., Степанищев И.Л., Тарасова О.Н., Клименко Т.Я. Влияние монотерапии вальпроатами и дуотерапии вальроат+ламотриджин на когнитивные функции у детей и подростков с различными формами эпилепсии // Сб. тез: Второго Балтийского Конгресса по детской неврологии - Санкт-Петербург., 2009. - С.65.

19. Милованова О.А., Зыков В.П., Сафронов Д.Л., Степанищев И.Л., Тарасова О.Н., Клименко Т.Я. Значимость нейропсихологического тестирования у детей и подростков с различными формами эпилепсии // Сб. тез: Второго Балтийского Конгресса по детской неврологии - Санкт-Петербург 2009. - С.44.

20. Милованова О.А., Амирханова Д.Ю., Степанищев И.Л., Волкова Е.А., Заваденко А.Н. и др. Семиотика эпилептических приступов у пациентов с туберозным склерозом и нейрофиброматозом 1 типа // Сб. тез: Восьмой Росс. Конгресса "Современные технологии в педиатрии и дет. хирургии" - Москва., 2009. - С.138 -139.

21. Милованова О.А., Амирханова Д.Ю., Степанищев И.Л., Волкова Е.А., Заваденко А.Н. и др. Данные нейровизуализации у пациентов с туберозным склерозом и нейрофиброматозом 1 типа // Сб. тез: Восьмой Росс. Конгресса "Современные технологии в педиатрии и дет. хирургии" - Москва., 2009. - С.138.

22. Милованова О.А., Тарасова О.Н., Клименко Т.Я. Детский паралич и МРТ-диагностика II Сб. тез: Восьмой Росс. Конгресса "Современные технологии в педиатрии и дет. хирургии" - Москва., 2009. - С.148.

23. Милованова О.А., Степанищев ИЛ., Вороненке О.А. Два случая epilepsia partialis continua у детей // Неврологический журнал. - 2010. - Т. 15, № 5. - С.16 - 20.

24. Милованова О.А. Глава 1. Международная классификация эпилепсии и эпилептических синдромов. Эпилепсии и эпилептические синдромы младенчества и раннего детского возраста. Юшнико-нейрофизиологические особенности. Лечение. Прогноз // Монография. Эпилепсии и эпилептические синдромы младенчества, детства и подросткового возраста (клиника, диагностика, лечение, дифференциация с неэпилептическими пароксизмами). Милованова О.А., Степанищев И.Л., Чучин М.Ю., Немцова М.В., Нестеровский Ю.Е. М., 2010. С.1 - 42.

25. Милованова О.А., Степанищев И.Л. Глава 5. Современное лечение эпилепсии. Общие принципы и индивидуальный подход к терапии эпилепсии. Монография. Эпилепсии и эпилептические синдромы младенчества, детства и подросткового возраста (клиника, диагностика, лечение, дифференциация с неэпилептическими пароксизмами). Милованова О.А., Степанищев И.Л., Чучин М.Ю., Немцова М.В., Нестеровский Ю.Е. М., 2010. С.143-195.

26. Милованова О.А., Волкова Е.А., Степанищев И.Л., Тамбиев И.Е., Шулешко О.В., Клименко Т.Я. Семиотика эпилептических приступов при факоматозах в детском и подростковом возрасте II Сб. тез: Докл. XVII Росс. Нац. Конгресса "Человек и лекарство" -Москва, 2010. - С.434-435.

27. Милованова О.А., Милова О.И., Степанищев И.Л., Чернышева Н.В., Тамбиев И.Е. и др. Семиотика эпилептических приступов у пациентов с симптоматической эпилепсией,

страдающих детским церебральным параличом // Сб. тез: Девятый Росс. Конгресса "Современные технологии в педиатрии и дет. хирургии" - Москва., 2010. - C.I59 -160.

28. Милова О.И., Милованова O.A., Степанищев И.Л., Чернышева Н.В., Тамбиев И.Е и др. Результаты нейровнзуализации у пациентов с симптоматической эпилепсией, страдающих детским церебральным параличом. Сб. тез: Девятый Росс. Конгресса "Современные технологии в педиатрии и дет. хирургии" - Москва., 2010. - С.160.

29. Чернышева Н.В., Милованова O.A., Милова О.И. и др. Эффективность противосудорожной терапии у пациентов детского возраста с симптоматическими формами эпилепсии, страдающих детским церебральным параличом // Сб. тез: Девятый Росс. Конгресса "Современные технологии в педиатрии и дет. хирургии" - Москва., 2010. - С.160. -161.

30. Милованова O.A., Степаншцев И.Л., Чернышева Н.В. и др. Одна из причин фармакорезистентности эпилепсии у детей раннего возраста - нарушения кортикального развития. Сб. тез: Девятый Росс. Конгресса "Современные технологии в педиатрии и дет. хирургии" - Москва., 2010. - С.163-164.

31. Волкова Е.А., Милованова O.A., Степаншцев И.Л., Тамбиев И.Е., Шулешко О.В., Клименко Т.Я. KT - и МРТ диагностика при факоматозах // Сб. тез: Докл. XVII Росс. Нац. Конгресса "Человек и лекарство" - Москва, 2010. - С.395.

32. Милованова O.A., Тарасова О.Н., Земсков A.B., Эмирова Л.Р., Чернышева Н.В., Степаншцев И.Л. Симптоматическая эпилепсия у пациентов с детским церебральным параличом // Сб. тез.: 2-й международный конгресс "Нейрореабилитация" - 2010 - Москва., 2010.-С.17.

33. Тарасова О.Н., Милованова O.A., Земсков A.B., Эмирова Л.Р., Чернышева Н.В., Степанищев И.Л. Ведущие этиологические факторы у пациентов с детским церебральным параличом. Сб. тез.: 2-й международный конгресс "Нейрореабилитация" - 2010" - Москва.,

2010. - С.26 -27.

34. Милованова O.A. Некоторые аспекты патофизиологии генерализованных бессудорожных приступов//Клиническая неврология. - 2011. - № 2. - С.ЗЗ -37.

35. Милованова O.A. Неврологические аспекты голопрозэпцефалии (обзор литературы) //Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова -2011. -Т.Ш,№ 8. -С.75-78.

36. Милованова O.A., Моспн U.M., Калинина Л.В., Ватолин К.В., Пыков М.И., Яркина О.С. Шизэнцефалия (обзор литературы н клинические наблюдения) // Неврологический журнал. - 2011. - Т. 16, № 3. - С.18 - 23.

37. Милованова O.A., Калинина Л.В., Моспн Н.М. и др. Неврологические проявления и сопряженные с ними расстройства прн туберозпом склерозе // Неврологический журнал им. Сеченова, Т.16. JV°4, 2011., Москва С.32-38.

38. Милованова O.A., Степанищев ИЛ., Чернышева Н.В. и др. Неонатальная форма карбокенлазной недостаточности. Недостаточность биотинидазы. Клинические наблюдения// Неврологической журнал им. Сеченова, Т.16. №1, 2011 С.15 - 22.

39. Ватолнн К.В., Милованова O.A., Пыков M.IL, Чернышева Н.В. Клинический случай фокальной корковой дпеплазии в младеичестве // Клиническая неврология. -

2011. - 2. - С.43 - 45.

40. Милованова O.A., Ватолнп К.В. Неврологические и радиологические проявления лиссэнцефалии // Неврологический журнал им. Сеченова, Т.16. №2, 2011 С.27 -32.

41. Милованова O.A., Ватолин К.В., Пыков М.И. и др. Клинический полиморфизм и вопросы диагностики туберозного склероза // Пед1атр1я, акушерство та гшеколопя., Киев., N° 2 (444)., 2011 — С.35-42.

42. Милованова O.A., Ватолин К.В., Пыков М.И. и др. Голопрозэнцефалия у детей. Клиническое наблюдение. // Пед1атр1я, акушерство та гшеколопя., Киев., № 2 (444)., 2011 -С.43 - 47.

43. Милованова O.A., Пыков М.И., Побута О.В., Сивкова С.Н. // Вопросы хирургического и консервативного лечения симптоматической эпилепсии у детей // Детская хирургия. - 2011. Москва, Т5. C.53-S5.

44. Мнловапова O.A. Синдром Айкарди (обзор литературы) // Журнал неврологии

н психиатрия им С.С. Корсакова. - 2011. - Т.111, № 8. - C.7S - 78.

45. Сявкова С.Н., Мухин К.Ю., Зайкова Ф.М., Милованова О.А. Фокальные формы эпилепсии у детей и их лечение антиэинлеитическнми препаратами разных генераций // Казанский медицинский журнал. - 2011. - Том 92. - № 3. - С.388 - 391.

46. Сявкова С.Н., Милованова OA., Зайкова Ф.М. Современные антиэпилептические препараты в лечение фокальных форм эпилепсии у детей // Уральский медицинский журнал, Неврология. 2011., Xs2 (80). С. 62-66.

47. Немцова М.В., Миловапова О.А. Молекулярио-генетические механизмы идиопатнческой эпилепсии // Медицинская генетика. Т.7,2011. СЗ-11.

48. Milovanova О., Chernysheva N., Kalinina L. Anticonvulsive treatment of symptomatic focal forms of epilepsy in children with schizencephaly. Abstract Book: 29a Internatinal Epilepsy Congress. - Rome, 2011. - P. 728.

49. Milovanova O. Anticonvulsive treatment of symptomatic focal forms of epilepsy with congenital cerebral malformations. Abstract Book: 29th International Epilepsy Congress. - Rome, 2011.-P. 671.

50. Pykov M., Kalinina L., Milovanova O., Chernysheva N. Anticonvulsive treatment in patients with Angelman syndrome. Abstract Book: 29lh Internatinal Epilepsy Congress. - Rome, 2011. -P. 720.

51. Vatoline K., Kalinina L., Pykov M., Milovanova O. Neurological and radiological changes in patients with schizencephaly. Abstract Book: 29th International Epilepsy Congress. -Rome, 2011.-P. 721.

52. Милованов А.П., Милованова О .A. Макро- п микроскопическая систематика пороков развития головного мозга у детей II Архив патологии. 2011., № S. С.23-26.

53. Милованова О.А, Лобов М.А., Пыков М.И., Чернышева Н.В. Пароксизмальные состояния у детей с микроцефалией // Сб. тез: Национальный Конгресс "Неотложные состояния в неврологии". 2011. - Москва, С.241.

54. Лобов М.А., Милованова О.А., Пыков М.И., Чернышева Н.В. Особенности пароксизмальных состояний у детей с полимикрогирией // Сб. тез: Национальный Конгресс "Неотложные состояния в неврологии". 2011. - Москва, С.240.

55. Милованова О.А., Чернышева Н.В., Степанищев И.Л., Логачева Т.С., Белая А.В., Владимирова С.А. Семиотика эпилептических приступов у пациентов с фокальной кортикальной дисплазией // Сб. тез: Докл. XVIII Росс. Нац. Конгресса "Человек и лекарство" -Москва, 2011.-С. 328-329.

56. Милованова О.А., Чернышева Н.В., Лукьянова Е.Г., Казимова А.К., Самигулина М.Г., Владимирова С.А. Эпилептические проявления синдрома Ангельмана // Сб. тез: Докл. XVIII Росс. Нац. Конгресса "Человек и лекарство" - Москва. 2011. - С.358.

57. Чернышева Н.В. .Милованова О.А., Степанищев И.Л., Казимова А.К., Белая А.В., Самигулина М.Г. Симптоматическая фокальная эпилепсия у пациентов с шизэнцефалией // Сб. тез: Докл. XVIII Росс. Нац. Конгресса "Человек и лекарство" - Москва, 2011. - С.358.

58. Милованова О.А., Чернышева Н.В., Анисимова Ю.В. Анализ эффективности противосудорожной терапии у больных с синдромом Айкарди // Сб. тез: 3-й международный конгресс "Нейрореабилитация" - 2011 - Москва, - С.114.

59. Чернышева Н.В., Милованова О.А., Анисимова Ю.В. Стрз'ктурные нарушения строения головного мозга у больных с синдромом Айкарди // Сб. тез: 3-й международный конгресс "Нейрореабилитация" - 2011 - Москва. - С. 187.

60. Милованова О.А., Чернышева Н.В., Анисимова Ю.В. Анализ семиотики эпилептических приступов у больных с синдромом Айкарди // Сб. тез: 3-й международный конгресс "Нейрореабилитация" - 2011 - Москва. - С.114-115.

61. Милованова О.А., Чернышева Н.В., Ушакова Л.В. и др. Особенности противосудорожной терапии у пациентов с шизэнцефалией // Сб. тез: Докл. XVIII Росс. Нац. Конгресса "Человек и лекарство" - Москва, 2011. - С.329.

62. Милованова О.А., Побута О.В., Анисимова Ю.В. Патофизиология генерализованных бессудорожных приступов. Физиология нейрональных связей // Медицинский журнал Узбекистана. -2011.N» 2. - С.46 -51.

63. Пыков М.И., Ватолин К.В., Милованова О.А., Чернышева Н.В. Лучевые методы

исследования, MPT головного мозга у больных с шизэнцефалией // ЭФ. Педиатрия. - 2011 №5 -С.30-34.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЭП - антиэиилептические препараты

ВЕС - вторичная билатеральная синхронизация

ВЭМ - видео - ЭЭГ - мониторинг

ДЗН - диск зрительного нерва

ДЦП - детский церебральный паралич

В-ЗВП - зрительные вызванные потенциалы в ответ на вспышку

ЗВП - зрительные вызванные потенциалы

КД - корковые дисгенезии

ЛПУ - лечебно-профилактические учреждения

МЛБЭ - Международная Лига по борьбе с эпилепсией

РКТ - рентгеновская компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

НСГ - нейросоног рафия

ОГ - окружность головы

ПМР — психомоторное развитие

ТЛМ - терапевтический лекарственный мониторинг

ФЬСД - фокальная корковая дисшшия

ЭЭГ - электроэнцефалограмма (графия)

CZP - бензодиазепии

VPA - вальпроат

LTG - ламотриджин

LEV - леветирацетам

ТРМ - топирамат

РВ - фенобарбитал

Сдано в печать 12.12.2011 Печать 2,0 печ. лист

Бумага 80г/кв. м. Формат 147x210 мм

Заказ № 2011/028. Тираж 100 экз.

Отпечатано: РМАПО, 123995, Баррикадная ул., д.2/1, г. Москва тел.: (499) 255-9008