Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Динамики внешней секреции поджелудочной железы при остром панкреатите (патогенетическая роль, пути коррекции)
- Ученая степень
- ВАК РФ
- 14.00.16
Оглавление диссертации Марченко, Александр Григорьевич :: 2005 :: Москва
УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ВНЕШНЯЯ ПАНКРЕАТИЧЕСКАЯ СЕКРЕЦИЯ -МЕХАНИЗМЫ И РЕГУЛЯЦИЯ, ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ И ПУТИ ИХ КОРРЕКЦИИ ПРИ ОСТРОМ ВОСПАЛЕНИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОФИЗИОЛОГИИ
ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА (обзор литературы).
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ГЛАВА 3. ВНЕШНЯЯ СЕКРЕЦИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ
ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ОСТРОМ ПАНКРЕАТИТЕ.
ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ СОМАТОСТАТИНА НА ВНЕШНЮЮ СЕКРЕЦИЮ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В
НОРМЕ И ПРИ ОСТРОМ ПАНКРЕАТИТЕ.
ГЛАВА 5. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ИЗМЕНЕНИЙ ВНЕШНЕЙ СЕКРЕЦИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ОСТРОМ ПАНКРЕАТИТЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИХ
КОРРЕКЦИИ (обсуждение результатов)
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Марченко, Александр Григорьевич, автореферат
Актуальность темы исследования. Острый панкреатит по-прежнему остается одной из сложных и наименее изученных медицинских проблем. Это подтверждается неуклонным увеличением заболеваемости, числа его деструктивных форм, показателей госпитальной летальности и инвалидизации, высокой частотой развития острого послеоперационного панкреатита, в целом неудовлетворительными результатами комплексного лечения данной категории больных (Брискин Б.С., Рыбаков Г.С., 2000; Винник Ю.С. и соавт., 1997; Панцырев Ю.М. и соавт., 1999; Решетников Е.А. и соавт., 1998; Савельев B.C., Кубышкин В.А., 1993; Филин В.И., Костюченко А.Л., 1994). ОП является одним из наиболее частых и опасных осложнений операций на поджелудочной железе (ПЖ), желудке, двенадцатиперстной кишке, внепеченочных желчных путях, селезенке (Катанов Е.С., 2000).
Патогенез ОП интенсивно исследуется на протяжении длительного времени, однако многие стороны развития заболевания по-прежнему остаются не раскрытыми (Савельев B.C. и соавт., 1983; Владимиров В.Г. и соавт., 1993). Особенно много вопросов и противоречий оставляют начальные этапы развития ОП - с момента перфичного аффекта до некротических изменений. Ведущими альтеративными факторами развития ОП не без основания принято считать рефлюкс желчи и кишечного содержимого в протоковую систему ПЖ (Панцырев Ю.М. и соавт., 1999; Савельев B.C., Кубышкин В.А., 1993). Тем не менее в эксперименте показано, что рефлюкс в панкреатические протоки агрессивных веществ и внутрипротоковая активация ферментов без повышения внутрипротокового давления не достаточны для возбуждения ОП (Шалимов С.А. и соавт., 1994). Одним из основных триггерных факторов развития ОП считают внутрипротоковую гипертензию (Титов Р.И., 1980; Юдин В.А. и соавт., 1998), в возикновении и поддержании которой помимо интрапанкреатического рефлюкса важное значение имеют нарушение оттока панкреатического сока и гиперсекреция ПЖ, приводящие в совокупности к развитию феномена уклонения панкреатических ферментов в кровь, являющегося, в свою очередь, маркером ОП (Соколов В.И., 1998). Многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями показано, что для начальных стадий развития ОП характерно существенное снижение выделение белка и ферментов в составе панкреатического сока при одновременном наличии патологической гиперферментемии (Dominguez-Munoz J.E. et al., 1995; Fischer H. et al., 1995; Manso M.A. et al., 1992). Это парадоксальное явление вносит существенные противоречия в понимание характера и патогенетической роли изменений внешней секреции, оценки функционального статуса ПЖ, а также причин уклонения панкреатических ферментов в кровь при ОП. На основании этого проблема целесообразности угнетения секреторной активности ПЖ при ОП является в значительной мере дискутабельной.
В настоящее время с целью торможения панкреатической секреции предложено большое количество лекарственных средств, влияющих на тот или иной компонент регуляции внешней секреции ПЖ. Тем не менее, лечебные попытки обеспечения функционального покоя ПЖ путем увеличения или уменьшения влияния одного из компонентов нейро-гуморальной регуляции ПЖ при ОП зачастую не приносят ожидаемого эффекта. Так, применение при ОП холиноблокирующих средств, селективных блокаторов Н2-рецепторов, ингибиторов протеаз, кальцитонина, глюкагона оказалось неэффективным (Брискин Б. С., Рыбаков Г.С., 2000; ДиМагно Е.П., 1998; Кедровский А.А., 1996). Отмечена невысокая эффективность при ОП препаратов, подавляющих клеточную транскрипцию и трансляцию (цитостатики, панкреатическая рибонуклеаза), обладающих помимо этого серьезными побочными действиями (Loser Chr., Folsch U.R., 1992; Niederau С., Schulz H.U., 1993).
Определенные перспективы в лечении острого воспаления ПЖ появились в результате предложения реализации при ОП ингибирующих свойств ряда регуляторных пептидов, в частности соматостина, а успешный синтез пролонгированных форм аналога данного гормона позволил вплотную подойти к использованию данной группы препаратов в лечении и профилактике ОП (Катанов Е.С., 2000; Friess Н. et al., 1994). Однако если выраженный положительный эффект препаратов группы соматостатина в профилактике острого послеоперационного панкреатита подчеркивается большинством исследователей, то результаты использования их в условиях манифестированного ОП далеко не столь однозначны, что предопределяет актуальность экспериментальных исследований, направленных на оптимизацию применения данных, весьма перспективных лекарственных веществ при ОП (ДиМагно, 1998; Choi Т.К. et al., 1989; Loser Chr., Folsch U.R., 1999).
В целом проблема адекватной коррекции нарушений экзосекреторной функции ПЖ при ОП далека от своего разрешения, что детерминировано, прежде всего, недостаточной и противоречивой информацией об изменениях панкреатической секреции в динамике ОП, взаимосвязи их с изменениями морфофункционального состояния ПЖ и ферментемического статуса в течение заболевания, отсутствием убедительных данных о наличии, причинах и патогенетической роли синдрома гиперсекреции при ОП.
Цель исследования: Установить характер и патогенетическую роль изменений внешней секреции поджелудочной железы в различные стадии экспериментального острого панкреатита и обосновать оптимальные пути их коррекции путем использования синтетического аналога соматостатина.
Задачи исследования:
1. Изучить в эксперименте особенности внешней секреции поджелудочной железы в динамике острого панкреатита и при остром послеоперационном панкреатите, моделированном прямыми операциями на ПЖ.
2. Исследовать изменения гидростатического давления в протоковой системе ПЖ и ферментативной активности сыворотки крови при экспериментальном остром панкреатите (ЭОП).
3. Установить роль и место панкреатической гиперсекреции и дуктальной гипертензии в патогенезе ОП.
4. В условиях физиологического эксперимента исследовать влияние синтетического аналога соматостатина на панкреатическую внешнюю секрецию.
5. Изучить влияние синтетического аналога соматостатина на течение ЭОП в зависимости от способа введения препарата, предложить и обосновать регионарную терапию соматостатином при ОП.
Научная новизна. Впервые с учетом оптимального комплекса методик анализа ферментопродукционной и гидрокинетической функции ПЖ исследована ее внешняя секреция в динамике ЭОП и при остром послеоперационном панкреатите, индуцированном прямыми операциями на ПЖ и определен характер ее измененйй в зависимости от стадии патологического процесса. Выявлено, что изменения внешней секреции ПЖ при ОП имеют трехфазный характер. При этом установлена ведущая роль панкреатической гиперсекреции в начальных этапах развития острого панкреатита независимо от наличия ее объективных признаков, что снимает противоречия во взглядах на секреторную активность ПЖ при ее остром воспалении. Показано, что снижение панкреатической секреции в начальных стадиях острого панкреатита является ложным, развивается вследствие нарушения трансдуктальной элиминации секрета, морфологическим субстратом которого является отложение в протоках белковых преципитатов и не отражает истинного характера секреторной активности ПЖ.
Уточнены и существенно дополнены сведения об изменениях панкреатической внешней секреции после прямых хирургических вмешательств на ПЖ, определено важное значение гиперсекреции органа в развитии острого послеоперационного панкреатита и его морфо-функциональных проявлений, предложено деление изменений внешней секреции ПЖ в раннем послеоперационном периоде на две, имеющие характерные признаки, фазы.
Впервые изменения панкреатической внешней секреции сопоставлены с изменениями внутрипротокового давления, ферментативной активности сыворотки крови, содержанием в крови различных метаболитов. В работе уточнены и существенно дополнены сведения о влиянии препаратов соматостатина на панкреатическую внешнюю секрецию. При этом выявлено, что соматостатин наиболее сильно угнетает продукцию ПЖ общего белка, а также амилолитических и протеолитических ферментов, в то время как влияние на секрецию липолитического ферментного спектра и дуктулярную панкреатическую секрецию у соматостатина весьма слабое.
Впервые предложен способ регионарного (внутриаортального) введения синтетического аналога соматостатина при ЭОП и проанализированы эффективность данной группы препаратов в зависимости от их способа введения. В результате установлено, что соматостатин оказывает при его регионарном введении существенно более сильный ингибирующий эффект на внешнюю секрецию ПЖ в условиях ОП, способствует раннему снижению внутрипротокового давления и уровня ферментемии, обладает значительно более выраженными панкреатопротективными свойствами, по сравнению с традиционными способами применения соматостатина (внутривенным и подкожным).
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Внешняя секреция ПЖ при ОП изменяется в три фазы: «ложного» обструктивного снижения панкреатической секреции, истинной гиперсекреции и истинного некротического снижения внешней секреции.
2. Причиной снижения внешней секреции ПЖ на начальных стадиях развития ОП является обструктивное поражение протоков с отложением в них белковых преципитатов, приводящее к повышению давления в проксимальных отделах протоковой системы и уклонению панкреатических ферментов в кровь.
3. В развитии острого послеоперационного панкреатита внутрипротоковая преципитация не имеет ведущего значения, в связи с чем внешняя секреция при Olill изменяется в две фазы: нарастающей и убывающей гиперсекреции ПЖ.
4. Панкреатическая гиперсекреция является постоянным и важным фактором патогенеза острого панкреатита, независимо от его этиологии, на коррекцию которой непременно должны быть направлены лечебные и профилактические мероприятия.
5. Регионарное применение соматостатина способствует существенному повышению его панкреатосупрессивных и панкреатопротективных свойств при остром воспалении ПЖ и является перспективным способом коррекции повышенной секреторной активности ПЖ при остром панкреатите.
Научно-практическая значимость:
Сведения об изменениях панкреатической внешней секреции при ОП имеют существенную теоретическую и практическую значимость, так как раскрывают неизвестные ранее измененйя функционального состояния ПЖ в динамике заболевания, играющих важную патогенетическую роль в развитии и прогрессировании ОП. Эти данные позволяют обосновать целесообразность коррекции секреторной активности ПЖ при ОП и необходимы для оптимизации лечебных и профилактических мероприятий. Сведения о влиянии соматостатина на панкреатическую секрецию существенно дополняют и уточняют его эффекты и могут быть использованы в совершенствовании панкреатосупрессивной терапии на основе сочетания различных ингибиторов секреции с неодинаковым влиянием на тот или иной ферментный спектр секрета. Данные о существенном повышении ингибиторной потенции соматостатина и его панкреатопротективных свойств при регионарном введении гормона имеют важное практическое значение, так как позволяют наметить реальные перспективы увеличения эффективности его использования при ОП и рационализации комплексного лечения данного заболевания в целом.
Внедрение результатов исследования. Сведения об изменениях внешней секреции ПЖ при остром панкреатите, роли их в патогенезе данного заболевания, влияния различных способов введения соматостатина на течение острого воспаления ПЖ, возможных путях оптимизации угнетения секреторной активности ПЖ при остром панкреатите внедрены и используются в учебном процессе кафедры патологической физиологии и хирургических болезней №1 Ставропольской государственной медицинской академии.
Апробация работы: Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на IX Итоговой научной конференции студентов и молодых ученых СГМА (Ставрополь 2001), Всероссийской научно-практической конференции хирургов (Пятигорск 2001) и межкафедральном заседании кафедры патологической физиологии, патологической анатомии с курсом судебной медицины, нормальной физиологии, микробиологии СГМА.
Публикации. Материалы исследования изложены в 4 печатных работах, опубликованных по теме диссертации.
Заключение диссертационного исследования на тему "Динамики внешней секреции поджелудочной железы при остром панкреатите (патогенетическая роль, пути коррекции)"
ВЫВОДЫ
1. ОП приводит к существенным изменениям во внешней секреции ПЖ, которая в течение заболевания изменяется в три последовательные фазы. а) для первой фазы («ложного» обструктивного снижения панкреатической секреции) характерно резкое уменьшение объема секреции и выделения поджелудочной железой ферментов, белка, выраженное повышение виутрипротокового давления и ферментативной активности сыворотки крови, манифестация обструктивного поражения протоков железы с отложением в них протеиновых преципитатов; б) вторая фаза (истинной гиперсекреции) отличается резким увеличением показателей панкреатической внешней секреции, постепенной стабилизацией виутрипротокового давления и уровня ферментемии, восстановлением проходимости дуктальной системы железы; в) третья фаза (истинного некротического снижения внешней секреции ПЖ) характеризуется прогрессирующим уменьшением напряженности панкреатической секреции, снижением виутрипротокового давления и активности панкреатических ферментов в крови, развитием и прогрессированием деструктивного процесса в ПЖ.
2. Прямые операции на ПЖ всегда приводят к развитию послеоперационного ОП, для которого характерны двухфазные изменения экзосекреторного статуса ПЖ: а) в первую фазу (нарастающей гиперсекреции) происходит выраженное увеличение всех параметров панкреатической секреции и виутрипротокового давления, существенно повышается ферментативная активность сыворотки крови; б) для второй фазы (убывающей гиперсекреции) характерно постепенное снижение напряженности панкреатической внешней секреции, выраженности дуктальной гипертензии и гиперферментемии, медленное прогрессирование деструктивного процесса в железе и длительное сохранение повышенного уровня панкреатической секреции.
3. Повышение секреторной активности ПЖ як^кггсй «остойгнкьш п ведущим звеном патогенеза ОП, способствующим быстрой морфофункциональной дефадации и гибели панкреатической ткани.
4. Стойкое повышение секреторной активности ПЖ при ОП детерминирует оправданность и необходимость осуществления ингибиции панкреатической секреции в комплексном лечении данного заболевания, особенно на ранних стадиях его развития.
5. Соматостатин наиболее сильно угнетает продукцию ПЖ общего белка, амилазы и снижает объем панкреатической секреции, в существенно меньшей мере снижает секрецию протеолитических ферментов, а на продукцию панкреатической липазы и бикарбонатов оказывает чрезвычайно слабое влияние.
6. Использование ингибирующих эффектов соматостатина является одним из рациональных путей подавления секреторной активности ПЖ при ОП. Наиболее эффективный способ введения соматостатина при ОП -регионарный, который способствует выраженному повышению ингибирующих свойств гормона, расширению спектра его тормозных влияний на параметры панкреатической внешней секреции, раннему купированию дуктальной гипертензии и гиперферментемии, снижению выраженности воспалительно-деструктивного процесса в железе.
7. Регионарная терапия соматостатином оправдана повышением висцеродоступности препарата, уменьшением его распределения вне органов-мишеней, восстановлением гормональных взаимоотношений в локальном дуодено-панкреатическом кровотоке и является перспективным rv.nrr-f-n^ г»»«~рсекреции ПЖ при ОП.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Известно, что острый панкреатит сопровождается гипертензией в протоках ПЖ и гиперферментемией, возникающих на фоне выраженных нарушений нейрогормональной регуляции панкреатической секреции с повышением роли ее стимулирующего компонента и извращения реактивности ациноцитов к секретагогам [8; 46; 90; 103; 124; 129; 147; 162; 166; 186; 194]. Однако в связи с установлением факта снижения панкреатической секреции в начальных стадиях ОП и без того чрезвычайная разноречивость во взглядах ученых на изменения внешней секреции ПЖ в условиях ее острого воспаления, наличие или отсутствие панкреатической гиперсекреции, причины дуктальной гипертензии и гиперферментемии при ОП возросла до уровня априорного отрицания тех или иных очевидных патофизиологических компонентов заболевания. Так, в настоящее время существует две противоположные точки зрения на степень секреторной активности ПЖ при ОП. Одна из них основана на доказательстве снижения панкреатической внешней секреции в течение ОП, в связи с чем был сделан вывод о нецелесообразности применения при ОП ингибиторов панкреатической секреции [21; 118; 134; 146; 150; 151; 156; 160; 169; 183; 186 и др.]. Данная прикладная трактовка метаморфоз панкреатической внешней секреции при ОП в настоящее время переживает период увлечения среди ученых и аргументируется недостаточной эффективностью современных способов угнетения секреторной активности ПЖ у больных ОП. Другая точка зрения не нова и по-прежнему имеет много сторонников и состоит в признании ведущей роли панкреатической гиперсекреции и дуктальной гипертензии в патогенезе ОП, в результате чего констатируется безусловная патогенетическая обоснованость угнетения секреторной активности ПЖ, как базисного компонента комплексного лечения больных ОП [14; 20; 22;
48; 51; 61; 86; 104; 105; 106; 133; 135 и др.]. Данное обстоятельство вносит существенный диссонанс в подходы различных научно-практических учреждений к тактике лечения ОП и не способствует повышению ее эффективности. Совершенно очевидно, что характер изменений панкреатической внешней секреции при ОП остается одной из наименее изученных проблем теоретической и прикладной панкреатологии, солидные исследования в этой области единичны, а в большинстве работ рассматривается изолированно лишь тот или иной компонент панкреатической секреции, что приводит к противоречивым результатам.
Современное состояние данной проблемы свидетельствует о том, что корректная интерпретация экзосекреторной деятельности ПЖ при ОП возможна только при интегрированном подходе к исследованию морфо-функционального статуса ПЖ в условиях ее острого воспаления, включающего комплексное изучение всех параметров панкреатической секреции, исследование гидростатического давления в протоковой системе ПЖ, выраженности эндосекреции панкреатических ферментов, с учетом изменений морфологического состояния ПЖ в динамике ОП.
В ходе исследования было установлено, что развитие ОП сопровождается существенным снижением панкреатической секреции. Гипосекреция ПЖ характерна для начальной стадии ЭОП и отмечается на протяжении первых трех часов заболевания, после чего наблюдается резкое увеличение всех параметров панкреатической секреции и выраженная гиперсекреция ПЖ сохраняется вплоть до 10 часа заболевания, когда отмечается сначала постепенное, а затем резкое снижение секреторной активности органа, достигающее к 15 - 24 часу ЭОП выраженного ее угнетения. Комплексное морфо-функциональное исследование ПЖ и активности панкреатических ферментов в СК позволило впервые установить истинную природу парадоксальных метаморфозов внешней секреции ПЖ в динамике ЭОП. Панкреатическая внешняя секреция при ЭОП по характерным признакам ее изменений была подразделена на три последовательные фазы, имеющие отличительные черты не только в секреторной деятельности органа, но и соответствующие весьма однозначным и принципиальным изменениям ВПД, ферментативной активности СК и морфологического статуса ПЖ. В первую фазу внешней секреции ПЖ при ЭОП, соответствующую первым трем часам заболевания, происходит выраженное уменьшение объема секрета, выделения в составе сока и активности (концентрации) в нем его компонентов. Одновременно наблюдается резкое повышение ферментативной активности СК и гидростатического давления в протоковой системе ПЖ, а также морфологические признаки острого воспалительного отека, клеточной дистрофии, нарушений микроциркуляции. Характерной особенностью данной фазы является выраженная гидродинамическая перегрузка протоков и их резкое обструктивное поражение, проявляющееся отложением в протоках слизисто-белковых преципитатов, что было подтверждено гистологически. По совокупности морфо-функционалъных данных гипосекреция ПЖ в данную фазу не может быть расценена как следствие истинного снижения панкреатической секреции, а, скорее наоборот, признаки резкого увеличения активности панкреатических ферментов в СК, повышения ВПД, морфологические и морфометрические предикторы дуктальной гипертензии свидетельствуют о наличии выраженной панкреатической гиперсекреции, развивающейся на фоне нарушения трансдуктальной элиминации секрета, вследствие внутрипротоковой преципитации белков и повышения вязкости панкреатического сока. На основании этого данная фаза внешней секреции ПЖ при ЭОП была определена как фаза «ложного» обструктивного снижения панкреатической секреции.
Развивающаяся вслед за первой, вторая фаза внешней секреции ПЖ при ЭОП выявляется в 4 - 7 часы заболевания и характеризуется резким увеличением количественных и качественных показателей панкреатической секреции и относительной стабилизацией ферментативной активности СК. ВПД в начале данной фазы продолжает существенно нарастать, а затем стабилизируется. При морфологическом исследовании определяется резкое уменьшение слизисто-белковых преципитатов в протоках ПЖ и значительное увеличение числа проходимых дуктальных коллекторов. В связи с этим данный период в экзосекреторной деятельности ПЖ при ЭОП можно рассматривать как фазу истинной гиперсекреции железы. Таким образом, в данную фазу внешней секреции ПЖ при ЭОП наблюдается постепенное восстановление проходимости дуктальной системы органа, возобновление адекватной внешней элиминации секрета, что проявляется манифестацией объективных признаков панкреатической гиперсекреции и уменьшением выраженности эндосекреции ферментов ПЖ.
В третью фазу внешней секреции ПЖ при ЭОП, развивающуюся спустя 10 часов от начала моделирования заболевания, происходит последовательное уменьшение количества секрета, содержания в нем ферментов, белка, снижение ферментативной активности СК и ВПД. При морфологическом исследовании выявляются тяжелая дистрофия экзокриноцитов и неуклонно прогрессирующие деструктивные изменения ПЖ. Изменения внешней секреции ПЖ в данную фазу обусловлены резким уменьшением количества функционирующей паренхимы органа и ее секреторным истощением, в связи с чем она была определена как фаза истинного некротического снижения панкреатической секреции.
Комплексное морфо-функционалъное исследование ПЖ в динамике ЭОП вскрыло основные патогенетические механизмы развития заболевания, впервые позволило установить характер и причины изменений панкреатической внешней секреции ПЖ, определить их связь с изменениями ферментативной активности крови, ВПД и морфологического статуса ПЖ. Результаты исследования свидетельствуют, что панкреатическая гиперсекреция является постоянным симптомом морфо-функциональных изменений ПЖ при ОП, имеет ведущее значение в развитии дуктальной гипертензии и гиперферментемии и в совокупности с ними, а также обструкцией протоковой системы белковыми преципитатами на ранних стадиях заболевания является важным звеном патогенеза острого воспаления ПЖ. Это детерминирует безусловную патогенетическую обоснованность применения ингибиторов панкреатической секреции в комплексном лечении ОП.
Актуальной проблемой хирургии продолжает оставаться прецедент развития OllJI после операций на органах брюшной полости, в особенности прямых операций на ПЖ, который является одним из частых и наиболее опасных осложнений хирургических вмешательств на этом органе [3; 22; 65; 133; 179 и др.]. В связи с этим целесообразность комплексной профилактики Ollll в настоящее время практически не оспаривается и ее базисным элементом не без основания принято считать применение в послеоперационном периоде ингибиторов панкреатической секреции [14; 22; 27; 44; 61; 133; 134 и др.]. Однако в литературе отсутствуют сведения относительно изменений внешней секреции ПЖ в результате хирургической агрессии, ввиду чего применение ингибиторов панкреатической секреции для профилактики Ollll по-прежнему научно не обосновано.
Было установлено, что в результате прямой хирургической операции на ПЖ всегда в той или иной степени развиваются явления Ollll. Комплексное морфо-функциональное исследование ПЖ в динамике послеоперационного периода позволило установить закономерности развития ОПП. Постоянным признаком 01111 является панкреатическая гиперсекреция, характерной особенностью которой является постепенное увеличение показателей внешней секреции ПЖ в первые 7 часов после операции с последующим плавным их снижением, но длительным сохранением повышенного уровня секреции. Внутрипротоковая преципитация белков оказалась нехарактерной для ОПП, что предопределило отсутствие фазы «ложного» обструктивного снижения панкреатической секреции и соответствие значений гидростатического давления в протоковой системе ПЖ напряженности панкреатической внешней секреции, которое нарастало и убывало прямо пропорционально изменению внешней секреции ПЖ в течение послеоперационного периода. Объективные признаки панкреатической гиперсекреции (повышение объема секрета, содержания в соке белка, ферментов и увеличение их дебитов) при ОПП появлялись уже в начале его развития, чем изменения панкреатической секреции при ОПП принципиально отличалась от таковой при ЭОП. В внешней секреции ПЖ при ОПП можно выделить две фазы, имеющие характерные признаки не только в изменении параметров панкреатической секреции, но и изменений ВПД, ферментативной активности СК и морфологического статуса ПЖ, а именно фазу нарастающей гиперсекреции и фазу убывающей гиперсекреции органа. В первую фазу выявляется выраженное увеличение всех параметров панкреатической внешней секреции, которое достигает максимума к 7 часу послеоперационного периода, а также резкое повышение ВПД и ферментативной активности СК. Данным изменениям соответствовали нарушения интрапанкреатического кровообращения, явления воспалительного отека и дистрофии тканевых элементов ПЖ, гистологические и морфометрические маркеры дуктальной гипертензии. Во вторую фазу происходит постепенное снижение напряженности панкреатической внешней секреции, не достигающее, однако, стадии гипосекреции железы, а также уменьшение ВПД и гиперферментемии. В данную фазу определяется манифестация деструктивного процесса в органе, выраженность которого, тем не менее существенно меньше, чем при ЭОП.
Таким образом, было выявлено, что обязательным патофизиологическим компонентом ОПП является панкреатическая гиперсекреция, с которой, как показывают результаты исследования, в значительной мере связано развитие в послеоперационном периоде дуктальной гипертензии, гиперферментемии, а также прогрессирование воспалительно-деструктивного процесса в ПЖ. В связи с этим, патогенетическая оправданность мероприятий по угнетению секреторной активности ПЖ после прямых хирургических вмешательств на этом органе не должна подвергаться сомнению.
Во-многом неудовлетворительные результаты лечения ОП обусловлены использованием малоэффективных, устаревших и себя не оправдавших медикаментозных ингибиторов панкреатической секреции, нередко обладающих к тому же серьезными побочными действиями. Эффективность современных ингибиторов панкреатической секреции, в том числе и препаратов соматостатина, при ОП также невысока, что показано в многоцентровых, рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях [118; 134; 146; 150; 151; 156; 160; 169 и др.]. В целом современное состояние проблемы подавления функциональной активности ПЖ при ОП детерминирует ее актуальность и диктует проведение исследований по разработке новых высокоэффективных способов угнетения внешней секреции ПЖ, основанных на принципах физиологической регуляции ее функций.
Исследование зависимости эффектов соматостатина от различных способов его введения при ЭОП показало, что регионарный путь введения данного гормона способствует существенному повышению ингибирующих свойств соматостатина. Это проявлялось меньшей выраженностью панкреатической гиперсекреции и дуктальной гипертензии в периоды ЭОП, сопровождающиеся их высоким фактическим уровнем, более низкой активностью панкреатических ферментов в крови, чем при применении традиционных способов системного (внутривенный и подкожный) введения соматостатина. На фоне регионарного введения соматостатина отмечено значительно более раннее купирование проявлений панкреатической гиперсекреции, внутрипротоковой гипертензии и гиперферментемии по сравнению с эффектами системного введения гормона, а у собак с 15 - 24-часовым ЭОП уровень внешней секреции ПЖ был существенно выше, что свидетельствовало о сохранности панкреатической секреции в терминальные сроки заболевания и меньшей выраженности некротических изменений в органе. У животных, которым применяли регионарный способ введения соматостатина степень патоморфологических проявлений ОП была существенно меньше -раньше и наиболее полно снималась обструкция протоковой системы слизисто-белковыми преципитатами, явления дистрофии в большей части органа не достигали критического уровня и регрессировали быстрее, отек стромы, периваскулярных пространств и нарушения интраорганной гемодинамики были выражены незначительно. Это детерминировало существенно меньшую распространенность деструктивного процесса в ПЖ, чем при применении внутривенного и подкожного способов введения соматостатина, влияние которых на морфофункциональный статус ПЖ при ЭОП не имело сколько-нибудь значимых различий.
Итак, регионарно введенный соматостатин обладает более высокими панкреатосупрессивными, а, следовательно, и панкреатопротективными возможностями при ОП, чем способы системного введения данного регуляторного пептида. Повышение ингибирующего влияния соматостатина при его регионарном введении связано как с существенным увеличением его органодоступности, т.е. обеспечением необходимых для связывания со специфическими рецепторами ПЖ и двенадцатиперстной кишки и проявления его эффектов концентраций гормона, уменьшением экстрапанкреатического и экстрадуоденального распределения соматостатина, так и с восстановлением баланса стимуляторов и ингибиторов внешней секреции ПЖ в локальном дуодено-панкреатическом кровотоке.
Таким образом, в ходе исследования были установлены изменения внешней секреции ПЖ при ОП, определена их патогенетическая роль, а также показаны новые и эффективные пути их коррекции, основанные на регионарном применении соматостатина.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Марченко, Александр Григорьевич
1. Автандилов Г Г. Медицинская морфометрия. - М.; Медицина, 1990. -384 с.
2. Багаудинов Г.М., Газиев P.M., Гладов К.К. Панкреонекроз. М.: Медицина, 1987. - 120 с.
3. Бойко Ю.Г. Актуальные аспекты острого деструктивного панкреатита И Архив патологии. 1998. - №1. - С. 64-67.
4. Брискин Б.С., Рыбаков Г.С. Хирургическое лечение острого панкреатита /7 Рос. журн, гастроэнтерол., гепатол. колопроктол. 2000. №2. - С. 6774.
5. Буянов В.М., Егиев В Н., Рудакова М.Н., Русанов В.П. Техника панкреатодуоденальной резекции и интраоперационная профилактика острого панкреатита// Хирургия. 1996. - №2. - С. 5-7.
6. Бэнкс П.А. Панкреатит. М.: Медицина, 1982. - 207 с.
7. Винник Ю.С., Гульман М.И., Попов В О. Острый панкреатит: вопросы патогенеза, клиники, лечения. Красноярск - Зеленогорск, 1997. - 207 с.
8. Владимиров В.Г., Сергиенко В.И. Острый панкреатит. Экспериментально-клинические исследования. М.: Медицина, 1986. -240 с.
9. Ю.Владимиров В.Г., Сергиенко В.И., Пугаев А.В. Использование рибонуклеазы для лечения острого экспериментального панкреатита // Хирургия. 1983. - №1. - С. 9-12.
10. П.Волкова О.В., Елецкий Ю.К. Основы гистологии с гистологической техникой. М.: Медицина, 1982. - 340 с.
11. Воронецкий АН., Пикевич Э.С., Барановская Е.И. Характеристика перекисного окисления липидов при различных формах острого панкреатита // Физиол. и биохим. аспекты патологических процессов. -Смоленск, 1990. С. 71-73.
12. Восканян С.Э. Способ моделирования острого панкреатита // Патент РФ № 2174259, опубл. 27.09.2001, Бюл. № 27.
13. Гальперин Э.И., Чевокин А.Ю. О применении сандостатина в абдоминальной хирургии (по материалам зарубежной печати) // Хирургия. 1994. - №9. - С. 45-46.
14. Георгадзе А.К., Пермяков Н.К., Виноградов В.А. Влияние аналога эндогенных опиоидов даларгина на структуру и функцию экзокринной ткани поджелудочной железы при экспериментальном остром панкреатите // Фармакол., токсикол. 1985, №5. - С. 101-104.
15. Гланц С.А. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. -459 с.
16. Григоревский В.П., Короткина Р.Н., Помелов B.C., Шлозников Б.М., Карелин А.А. Даларгин в профилактике острого послеоперационного панкреатита // Клин., хирургия. 1989. - №11. - С. 9-12.
17. Григоревский В.П., Пашутин С Б., Сатрапинский В.Ю. Сравнительная оценка эффективности регуляторных пептидов при остром экспериментальном панкреатите // Бюл. Эксперим. биологии и медицины. 1989. -Т.108, №11, С. 571-574.
18. Далгат Д.М., Магомаев М.Ш., Меджудов Р.Т., Курбанов К.М. Диагностика и лечение острого панкреатита // Вестн. хир. 1986. - №4. -С. 29-33.
19. Данилов М.В. Авруцкий М.Я., Буриев И М., Мачулин А.В. Карапетян И.Р., Горделадзе А.Т., Молоткова Н.М., Короткина Р.Н. Соматостатин впрофилактике и лечении осложнений после операций на поджелудочной железе // Клин, хирургия 1986. - №11. - С. 14-16.
20. ДиМагно Е.П. Определение степени тяжести и лечение острого панкреатита // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол, 1998. №5.-С. 88-90.
21. Доценко А.П., Вансович В.Е. Профилактика и лечение послеоперационного панкреатита // Клин, хирургия 1990. - №11. - С. 48-52.
22. Дюбенко К.А., Дегтярева Л.В. Динамика изменений в поджелудочной железе при остром экспериментальном панкреатите // Врач. дело. -1986.-№10.-С. 83-86.
23. Елизарова С.С., Лебедев Н.Н. Роль интестинальных гормонов в патогенезе экспериментального панкреатита // Бюл. Эксперим. биологии и медицины. 1978. №9. - С. 289-292.
24. Емельянов СИ. Нейропептиды и селективная сорбция протеаз в комплексном лечении острого панкреатита: Автореф. дис. . д-ра мед, наук. М., 1991.-32 с.
25. Жарков В.П., Ярытин В Н., Должиков А.А., Фомина Г.И. Морфогенез каналикулярно-гипертензионной модели панкреатита // Бюл. Эксперим. биологии и медицины. 1995. - №1. - С. 89-91.
26. Забродин В.В. Пути профилактики и улучшения результатов лечения послеоперационного панкреатита // Вопр. Хирург, гастроэнтерологии, -Свердловск, 1989. С. 99-103.
27. ЗО.Зарзар А С. Рентгенологическое контрастное исследование протоков поджелудочной железы (экспериментальные и клинические наблюдения)// Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1969. - 30 с.
28. Каралова Е.М., Габриэлян НА., Капаян А.С., Магакян Ю.А. Морфофункциональные изменения экзокринных панкреацитов при остром экспериментальном панкреатите у крыс // Цитология . 1990. №4.-С. 337-342.
29. Кедровский А.А. Лечение острого панкреатита (экспериментальное исследование): Автореф. дис. . канд. мед. наук. Воронеж, 1996. - 17 с.
30. Климов П.К., Фокина А.А. Физиология поджелудочной железы. Регуляция внешнесекреторной функции. Л.: Наука, 1987. - 152 с.
31. Колб В.Г., Комышников B.C. Клиническая биохимия. Минск, 1976. -311с.
32. Коновалов Е.П. Этиология и патогенез острого панкреатита (обзор литературы) // Анналы хирург, гепатологии. 2000. №2. - С. 48-53.
33. Коротько Г.Ф. Саморегуляция панкреатической секреции // Рос. журн. гасгроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1994. №3. - С. 10 - 14.
34. Коротько Г.Ф. Регуляция секреции поджелудочной железы // Рос. журн. гасгроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. №4. - С. 6-15.
35. Коротько Г.Ф., Худоярова А.Г., Лемешкина Г.С. Зависимость секреции поджелудочной железы от давления в ее протоковой системе // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. 1986. №4. - С. 476-483.
36. Костюк ГЛ. Бобрик И.И., Терентьев Г.В. Клиническое значение гипертензии в выводном протоке поджелудочной железы // Врач. дело. -1986.-№10.-С. 81-83.
37. Крутикова И.Ф. Архитектоника поджелудочной железы человека в норме и при патологии : Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Л., 1971. - 31 с.
38. Кубышкин В.А., Ахмад Р., Шевченко Т В. Осложнения и результаты панкреатодуоденальных резекций // Хирургия. 1998. - №2. - С. 57-60.
39. Кузин М.И., Карелин А.А., Нишанов Х.Т., Петухова Л.М. Влияние 5-фторурацила на биосинтез РНК и ДНК в поджелудочной железе крыс с острым экспериментальным панкреатитом // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1982. - №5. - С. 15-17.
40. Кузин Н.М. Диагностика острого панкреатита // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. №5. - С. 6-9.
41. Кулаженков С.А., Анисимов М.А., Федоров ВН., Кузнецов Е.В. Острый послеоперационный панкреатит// Хирургия. 1994. - №1. - С. 6-10.
42. Лащевкер В.М. Острый панкреатит (клиника, диагностика, лечение). -Киев, 1982.-166 с.
43. Лебедев Н.Н., Черкезова-Кинова Е.Р. Патофизиология пищеварительной системы при экспериментальном панкреатите. М.: Медицина, 1979. -200с.
44. Логинов А.С., Амиров Н.Ш., Черноярова О.Д. Ингибиторы протеолитических ферментов поджелудочной железы // Вестн.хир. — 1989. -№1.-с. 53-61.
45. Логгаткина Т.Н. Возможности применения сандостатина в гастроэнтерологии (обзор) // Тер. архив. 1995. - №7, - С. 66-68.
46. Лопухин Ю.М. Экспериментальная хирургия. М.: Медицина, 1971. 344 с.
47. Лупальцов В.И. Острый послеоперационный панкреатит. Киев, 1988. -136с.
48. Лысенко М.В., Мешков В.В., Урсов С.В., Кузнецова И.В., Никифорова Д.М. Применение сандостатина в комплексном лечении острого деструктивного панкреатита // Военно-мед. журн. 1997. - №1. - с. 6870.
49. Меркулов Г А. Курс гтатологогистологической техники. Л.: Медицина, 1969.-423 с.
50. Молитвословов А.Б., Кадощук Ю.Т., Гасс М.В. Современные принципы консервативного лечения острого панкреатита (обзор) /7 Хирургия. -1994. -№6.-С. 38-41.
51. Панцырев Ю.М., Мыльников А.Г., Федоров Е.Д., Чернякевич П.Л., Орлов С.Ю. Острый билиарный панкреатит: возможности диагностики и лечения // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктолю 1999. №2.-С. 73-80.
52. Патютко Ю.И., Игнатюк В.Г., Лагошный А.Т., Богов Р.К., Долгушин Б.И. Пути улучшения результатов гастропанкреатодуоденальных резекций по поводу опухолей билиопанкреатодуоденальной зоны II Хирургия. 1995. - №3. - С. 26-29.
53. Проценко В.А. Липазная и трибутиразная активность крови и мочи при перевязке протоков поджелудочной железы и экспериментальном панкреатите // Патол, физиол. и эксперим, терапия. — 1964. №1. С. 6162.
54. Решетников Е.А., Босшилов В.П., Малиновский Н.Н., Агафонов Н.П. Клиника и лечение деструктивного панкреатита // Хирургия 1998. №6. -С. 81-84.
55. Руководство по физиологии. Физиология пищеварения. — Под ред. А.В. Соловьева. Л.: Наука, 1974. - 762 с.
56. Савельев B.C., Буянов В.М., Огнев Ю.В. Острый панкреатиг. М.: Медицина, 1983. - 239 с.
57. Савельев B.C., Кубышкин В. А. Панкреонекроз. Состояние и перспектива // Хирургия. 1993. - №6. - С. 22-28.
58. Скипенко О.Г., Воскресенский О.В., Шишло Л.А., Шатверян Г.А., Тимошин А.Д., Мовчун А.А. Результаты использования сандостатинапри панкреатодуоденальных резекциях // Хирургия. 1997. - №2. - С, 39-44.
59. Скопинцева А.И. Патогенез и лечение острого послеоперационного панкреатита // Клин, хирургия 1985. - №11. - С. 14-15.
60. Скоромный АН., Старозек В Н. Изменения гемодинамики в печени, почках, тонкой кишке и поджелудочной железе при экспериментальном остром панкреатите // Ютинич. хир. 1998, - №12. - С. 46-48.
61. Смирнов А.В., Порембский ОБ., Фрид Д.И. Хирургическое лечение заболеваний поджелудочной железы и периампулярной области. JI.: Медицина, 1972. - 389 с.
62. Соколов В.И. Хирургические заболевания поджелудочной железы. М.: Медицина, 1998. - 192 с.
63. Сотниченко Б.А. Послеоперационный панкреатит (Вопросы этиологии, клиники, диагностики, профилактики и лечения) // Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Хабаровск, 1995. - 48 с.
64. Стручков В.И., Долина О. А., Доброва A.M. Клиническая патофизиология при хирургических заболеваниях. — М.: Медицина, 1977. 342 с.
65. Титов Р.И, Мапометрия протоков поджелудочной железы // Хирургия . -1980. -№6. -С. 62-64.
66. Титова Г.П. Патологическая анатомия панкреонекроза (морфогенез, лекарственный патоморфоз, осложнения): Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1989. - 40 с.
67. Титова Г.П., Лаптев В.В., Газиев P.M. Морфология поджелудочной железы при внутриаортальном введении 5-фторурацила // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1986. №5. - С. 619-622.
68. Титова Г.П., Пермяков Н.К., Пенин В.А., Емельянов С.А., Бузенков С В. Морфогенез панкреонекроза // Архив патологии. 1990, №10. С. 3036.
69. Филин В И., Костюченко АЛ. Неотложная панкреатология. СПб.: Питер, 1994. 410 с.
70. Халматов А.Х. Внешнесекреторная функция поджелудочной железы после резекции ее различных отделов (экспериментальные и морфологические исследования): Автореф, дис, . д-ра мед. наук. -Свердловск, 1970. 34 с.
71. Хендерсон Дж.М, Патофизиология органов пищеварения. М.-СПб: Бином-Невский диалект, 1997. - 287 с.
72. Цацаниди К Н., Князева Г.Д., Пугаев А.В., Томадзе Т.Д., Молитвословов А.Б., Южелевский Ю.А. Угнетение внешнесекреторной функции поджелудочной железы в эксперименте // Хирургия . 1982. №1. - с. 32-34.
73. Цициашвили М.Ш. Острый панкреатит (диагностика и лечение) /7 Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1991. 39 с.
74. Чаленко В В., Кутушев Ф.Х. Эндогенная интоксикация в хирургии // Вестн. хирургии 1990. - №4. С. 3-8.
75. Черноштан К.А., Даниленко ВС. Сравнительная эффективность терапии острого панкреатита ингибиторами протеаз // Фармакология и токсикология. Киев, 1998. - Вып. 23. - С. 121-125.
76. Шалимов А.А., Шалимов С.А., Подпрятов С.Е., Скопинцева А.И. Хирургическая тактика при остром послеоперационном панкреатите // Клин, хирургия 1983. - №11. - С. 1 -4.
77. Шалимов С.А., Кейсевич Л.В., Медвецкий Е.Б., Червяк П.И., Радзиховский А.П., Литвиненко А.А. Патогенез, основные принципымоделирования и хирургического лечения панкреатита // Клинич. хир. -1986.-№11.-С. 43-46.
78. Шалимов С.А., Радзиховский А.П., Кейсевич JI.B. Руководство по экспериментальной хирургии. М.: Медицина, 1989. 272 с.
79. Шалимов С.А., Радзиховский А.П., Ничитайло М.Е. Острый панкреатит и его осложнения. Киев: Наукова думка, 1990. - 270 с.
80. Шаповалья1щ С.Г. Диагностическая и лечебная гастродуоденоскопия при остром панкреатите // Хирургия. 1985. - №1. - с. 55-58.
81. Шаповальянц С.Г. Лечебно-диагностическая фибродуоденоскопия при хирургических заболеваниях поджелудочной железы // Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1989. - 44 с.
82. Шапошников А.В., Куракин В.Г., Найапар Р. Экономические аспекты применения сандостатина в профилактике острого послеоперационного панкреатита И Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1996. №4. С. 85-89.
83. Шевердин Ю.П. Острый панкреатит (Исследование нейрогуморальной регуляции и патогенеза, оптимизация диагностики и лечения) // Автореф. дис, . д-ра мед. наук. М., 1989. - 47 с.
84. Шевченко И.А. Лабораторные методы исследования при заболеваниях органов пищеварения. Л.: Медицина, 1982. - 200 с.
85. Шураев А.И., Абдулхаликов А С. Эндогенная интоксикация при остром панкреатите и методы ее тестирования // Эфферентная терапия. 1998. №4. - С. 10-14.
86. Шусдзиарра В. Соматостатин в физиологии и патофизиологии // В кн. Полак Дж.М., Блум СР., Райт Н.А., Батлер А.Г. Физиология и патофизиология желудочно-кишечного тракта. М.: Медицина, 1989. -С. 87-106.
87. Юдин В.А., Аристархов В.Г., Гостев Л.В. Роль внугрипротоковой гипертензии при панкреатитах // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол.,колопроктол., Прил. №5, мат. Четвертой Российской гастроэнтерологической недели. 1998. №5. - С. 133.
88. Adler G., Beglinger С. Hormones as regulators of pancreatic secretion in man И Eur. J. Clin. Invest. 1990. Vol. 20. - P. 27-32.
89. Arendt T. Bile-induced acute pancreatitis in cats. Roles of bile, bacteria, and pancreatic duct pressure // Dig. Dis. Sci. 1993. - Vol. 38, № 1. - P. 39-44.
90. Arendt Т., Nizze H., Monig H., Kloehn S., Stuber E., Folsch U.R. Biliary pancreatic reflux-induced acute pancreatitis myth or possibility? // Eur. J. Gastroenterol. - 1999. - Vol. 11, №3. - P. 329-335.
91. Arendt Т., Rogos R. Pancreatic exocrine secretion in acute experimental pancreatitis // Gastroenterology. 1991. - Vol. 101, №1. - P. 276-278.
92. Bhatia M., Brady M., Shokuhi S., Christmas S,, Neoptolemos J.P., Slavin J, Inflammatory mediators in acute pancreatitis II J. Pathol. 2000. - Vol. 190, №2.-P. 117-125.
93. Beauchamp R.D., Mac Lellan D.G., Upp JR.Jr., Nealon W.H., Townsend C.M.Jr., Thompson J.C. The role of endogenous prostaglandins in hormone-stimulated pancreatic exocrine secretion // Gastroenterology. 1992. - Vol. 102, №1.-P. 272-279.
94. Bloechle C., Kusterer K., Kuehn R.M., Schneider C., Knoefel W.T., Izbicki J R. Inhibition of bradykinin B2 receptor preserves microcirculationin experimental pancreatitis in rats // Am. J. Physiol. 1998. Vol. 274, P. 42-51.
95. Broe P.J., Zinner M.J., Cameron J.L. A clinical trial of cimetidine in acute pancreatitis// Surg. Gynecol. Obstet. 1982. - Vol. 154. - P. 13-16,
96. Brugge W.R., Burke C.A., Izzo R.S., Praissman M. Role of cholecystokinin in intestinal phase of human pancreatic secretion /7 Dig. Dis. Sci. 1987. - Vol. 32, №2. P. 155-163.
97. Buchler M.W., Binder M., Friess H., Malfertheiner P. Potential role of somatostatin and octreotide in the management of acute pancreatitis // Digestion. 1994. - Vol. 55. - P. 16-19.
98. Buchler M., Friess H. Prevention of postoperative complications following pancreatic surgery /7 Digestion. 1993. Vol. 54. - P. 41 -46.
99. Case M R. Pancreatic exocrine secretion: mechanism and control // The Pancreas / Ed. H.G.Beger et al. Blackwell Science, 1998. Vol, I P. 63100.
100. Cameron J.L., Mekiyan D., Zuidema G.D. Evaluation of atropine in acute pancreatitis // Surg. Gynecol. Obstet. 1979. - Vol. 148, - P. 206-208.
101. Cavallini G., Frulloni L. Somatostatin and octreotide in acute pancreatitis: the never-ending story // Dig. Liver Dis. 2001. Vol. 33, № 2. - P. 192201.
102. Chey W.Y. Regulation of pancreatic exocrine secretion // Int. J. Pancreatol. 1991. Vol. 9. P. 7-20.
103. Choi Т.К., Мок F., Zhan W.G., Fan S.T., Lai E.C., Wong J. Somatostatin in the treatment of acute pancreatitis: a prospective randomized controlled triall // Gut. 1989. - Vol. 30. P. 223-227.
104. Czako L., Yamamoto M., Otsuki M. Exocrine pancreatic function in rats after acute pancreatitis // Pancreas. 1997. Vol. 15, №1. - P. 83-90.
105. Delany H.M., Ali K.B., Trocino A.A., Teh E.L., Steinberg J.J., Levenson S.M. Traumatic pancreatitis: method and effects of i.v. fluids and Sandostatin // J. Surg Res. 1996. - Vol. 60, № 1. P. 41-48.
106. Denham W., Yang J., Fink G., Denham D., Carter G., Bowers V., Norman J. TNF but not IL-1 decreases pancreatic acinar survival without affecting exocrine function: a study in the perfused human pancreas // J. Surg. Res. 1998. Vol. 74, № 1. P. 3-7.
107. Dlugosz J.W., Triebling A.T., Brzozowski J. The role of lysosomal alterations in the damage to the pancreas and liver in acute experimental pancreatitis in dogs // Mater. Med. Pol. 1993. - Vol. 25. - P. 119-125.
108. Dobosz M., Wajda Z., Нас S., Mysliwska J., Mionskowska L., Bryl E., Roszkiewicz Л., Mysliwski Л. Heparin and nitric oxide treatment in experimental acute pancreatitis in rats // Forum (Genova). 1998. - Vol. 8, №3.-P. 303-310.
109. Dominguez-Munoz J.E., Pieramico O., Buchler M., Malfertheiner P. Exocrine pancreatic function in the early phase of human acute pancreatitis // Scand. J. Gastroenterol. 1995. - Vol. 30, №2. - P. 186-191.
110. Elta G.H, Exocrine pancreatic secretion, pain, and malabsorption // Pancreatic disease. State of the art and future aspects of research. / Ed. P.G.Lankish et al. Berlin, 1999. - P. 102-111.
111. Estourgie R.J., Yap S.H., van Haelst U.J., Boer H.H. The clinical and histopathological effects of pancreatic duct occlusion in experimental acute pancreatitis in dogs// J. Surg. Res. 1983. - Vol. 34, №2. - P. 164-170.
112. Evander A., Hederstrom E,, Hultberg В., Ihse I. Exocrine pancreatic secretion in acute experimental pancreatitis // Digestion. 1982. Vol. 24, №3. P. 159-167.
113. Fischer H., Konturek J.W., Szlachcic A., Konturek S.J., Domschke W. Plasma amino acid consumption and pancreatic secretion during and after cerulein-induced pancreatitis in rats // Int. J. Pancreatol. 1995. - Vol. 18, №2.-P. 127-134.
114. Foitzik Т., Faulhaber J., Hotz H.G., Kirchengast M,, Buhr H.J. Endothelin mediates local and systemic disease sequelae in severe experimental pancreatitis // Pancreas. 2001. - Vol. 22, № 3. - P. 248-254.
115. Freise J., Meker P., Schmidt F.W., Horbach L. Gabexat mesilat in der Behandlung der akuten pancreatitis. Ergebnisse der hannoverschen multizentrischen doppelblind studie mit 50 patienten /'/ Z. Gastroenterol. -1986.-Vol. 24. P. 200-211.
116. Frick T.W., Fernandez-del Castillo C., Bimmler D., Warshaw A.L. Elevated calcium and activation of trypsinogen in rat pancreatic acini // Gut. 1997. - Vol. 43, № 3. - P. 339-343.
117. Friess H., Buchler M.W. Efficacy of somatostatin and its analogues in pancreatic surgery and pancreatic disorders // Digestion. 1996. - Vol. 57. -P. 97-102.
118. Friess H., Bordihn K., Ebert M., Malfertheiner P., Kemmer Т., Dennler H.J., Buchler M.W. Inhibition of pancreatic secretion under long-term octreotide treatment in humans // Digestion. 1994. Vol. 55. - P. 10-15.
119. Friess H., Klempa J., Hermanek P., Sulkowski U., Uhl W., Beger H.G., Buchler M.W. Prophylaxis of complications after pancreatic surgery: results of a multicenter trial in Germany // Digestion. 1994. - Vol, 55. - P. 35-40.
120. Fujiwara H. Pressure measurement in pancreatic duct and biliary duct system in dogs with acute pancreatitis // Kobe J, Med. Sci. 1991. - Vol. 37, №2.-P. 47-55.
121. Garry D.J,, Garry M.G., Williams J.A., Mahoney W.C., Sorenson R.L. Effects of islet hormones on amylase secretion and localisation of somatostatin binding sites // Am. J. Physiol. 1989. Vol. 256. P. 897-904.
122. Glasbrenner В., Adler G. Pathophysiology of acute pancreatitis // Hepatogastroenterology. 1993. - Vol. 40, № 6. P. 517-521.
123. Goebell H., Ammann R., Herfarth C., Horn J., Hotz J. A double-blind trial of synthetic salmon calcitonin in the treatment of acute pancreatitis // Scand. J. Gastroenterol. 1979. - Vol. 14. - P. 881-889.
124. Goldberg D.M. Control of pancreatic exocrine secretion // Int. J, Pancreatol. 1988. Vol. 3. - P. 1-8.
125. Gorelick F.S., Otani T. Mechanisms of intracellular zymogen activation // Baillieres. Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 1999. - Vol. 13, № 2. - P. 227-240.
126. Grady Т., Liang P., Ernst S.A., Logsdon C.D. Chemokine gene expression in rat pancreatic acinar cells is an early event associated with acute pancreatitis// Gastroenterology. 1997. - Vol. 113, № 6. P. 1966-1975.
127. Grondin G., Morisset J., Beaudoin A.R., Lebel D. Models of exocrine pancreatic pathologies: a microscopical paint of view // Microsc. Res. Tech. -1997. Vol. 36, №4. - P. 324-336.
128. Gross V., Leser H.G., Heinisch A., Scholmerich J. Inflammatory mediators and cytokines new aspects of the pathophysiology andassessment of severity of acute pancreatitis? // Hepatogastroenterology. -1993. Vol. 40, № 6. - P. 522-530.
129. Gullo L„ Priori P., Scaipignato C., Baldoni F., Mattioli G., Barbara L. Effect of somatostatin 14 on pure human pancreatic secretion H Dig, Dis. Sci. 1987. - Vol. 32, №10. P. 1065-1070.
130. Ha S.S., Satake K., Hiura A. Role of endogenous and exogenous cholecystokinin in experimental acute pancreatitis induced in rats by the duodenal loop technique // J. Gastroenterol. 1996. - Vol. 31, № 3. - P. 404-413.
131. Halangk W., Matthias R., Nedelev В., Schild L., Meyer F., Schulz H.U., Lippert H. Modification of energy supply by pancreatic mitochondria in acute experimental pancreatitis // Zentralbl. Chir. 1997. Vol. 122, № 4. P. 305-308.
132. Hardt P.D., Kress O., Fadgyas Т., Doppl W., Schnell-Kretschmer H., Wusten O., Klor H.U. Octreotide in the prevention of pancreatic damage induced by endoscopic sphincterotomy // Eur. J. Med. Res. 2000. Vol. 5, №4.-P. 165-170.
133. He X., Nelson M.T., Debas H.T. Study on inhibition of pancreatic exocrine secretion by somatostatin in rats // Chin. Med. Sci. J. 1996, - Vol. 11, №3. P. 166-169.
134. Heintges Т., Luthen R., Niederau C. Inhibition of exocrine pancreatic secretion by somatostatin and its analogues // Digestion. 1994, - Vol. 55. -P. 1-9.
135. Hirano T. Peptide leukotriene receptor antagonist diminishes pancreatic edema formation in rats with cerulein-induced acute pancreatitis // Scand. J, Gastroenterol. 1997. - Vol. 32, № 1. - P. 84-88.
136. Hirano Т., Hirano K. Thromboxane A2 receptor antagonist prevents pancreatic microvascular leakage in rats with caerulein-induced acute pancreatitis // Int. J. Surg. Invest. 1999, - Vol. 1, № 3. - P. 203-210.
137. Hoffiman T.F., Uhl E., Messmer K. Protective effect of the somatostatin analogue octreotide in ischemia/reperfusion-induced acute pancreatitis in rats // Pancreas. 1996. - Vol. 12, № 3. - P. 286-293.
138. Imrie C.W., Benjamin I S., Ferguson J.C., McKay A.J., Mackenzie I., O'Neill J., Blumgart L.H. A single centre double blind trial of Trasylol therapy in primary acute pancreatitis // Br. J. Surg. 1978. - Vol. 65. - P. 337-341.
139. Jenkins S.A., Berein A. Review article: the relative effectiveness of somatostatin and octreotide therapy in pancreatic disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 1995. - Vol. 9, № 4, - P. 349-361.
140. Johnson C.D. Platelet-activating factor and platelet-activating factor antagonists in acute pancreatitis // Dig. Surg. 1999. - Vol. 16, № 2. - P. 93-101.
141. Kame S., Gorelick F.S. Etiopathogenesis of acute pancreatitis /'/' Surg. Clin. North Am, 1999. - Vol. 79, № 4. - P. 699-710.
142. Keim V., Iovanna J.L., Rohr G., Usadel K.H., Dagom J.C. Characterization of a rat pancreatic secretory protein associated with pancreatitis // Gastroenterology. 1991. - Vol. 100, № 3, - P. 775-782.
143. Kisfalvi K., Burghardt В., Varga G., Papp M. Critical evaluation of factors influencing pancreatic cytoprotection // Orv. Hetil. 1996. - Vol. 137. - P. 787-791.
144. Ко T.C., Bertram M.F., Prmz R.A., Castelli M., Djuricin G., Jacobs H.K. Effect of somatostatin analogue and cholecystokinin receptor antagonist on bile-induced acute canine pancreatitis /'/' Am. Surg. 1992. - Vol. 58, № 4. -P. 213-219.
145. Krol R , Kusmierski S. The role of intracellular activation of enzymes in pathogenesis of acute pancreatitis literature review // Przegl. Lek. - 1997. Vol. 54. №1.-P. 67-69.
146. Layer P., Goebell H. Calcium homeostasis and exocrine pancreas, physiological and pathological interrelations // Schweiz. Med. Wochenschr. -1989.-Vol. 119, №47.-P. 1655-1663.
147. Lerch M.M., Halangk W., Kruger B. The role of cysteine proteases in intracellular pancreatic serine proteases activation // Adv. Exp. Med. Biol. -2000. Vol. 477. - P. 403-411.
148. Lightner A.M., Kirkwood K.S. Pathophysiology of gallstone pancreatitis /7 Front. Biosci. 2001. - Vol. 6. - P. 66-76.
149. Loser Chr., Folsch U.R. A concept of treatment in acute pancreatitis -results of controlled trials, and future developments // Hepatogastroenterology. 1993. - Vol. 40. - P. 569-573.
150. Loser Chr., Folsch U.R. Acute pancreatitis: medical and endoscopic treatment /7 Pancreatic disease. State of the art and future aspects of research / Ed. P.G.Lankisch et al. Berlin, 1999. - P. 66-76.
151. Luengo L., Vicente V., Gris F., Coronas J.M., Escuder J., Ramon Gomez J., Castellote J.M. Influence of somatostatin in the evolution of acute pancreatitis. A prospective randomized study /7 Int. J. Pancreatol. 1994. Vol. 15, №2.-P. 139-144.
152. Luthen R.E., Niederau C., Ferrell L.D., Grendell J.H. Energy metabolism in mouse pancreas in response to different dosages of a CCK analogue /7 Pancreas. 1995. - Vol. 11, № 2. - P. 141-146.
153. Manso M.A., San Roman J.I., de Dios I., Garcia L.J., Lopez M.A. Cerulein-induced acute pancreatitis in the rat. Study of pancreatic secretion and plasma VIP and secretin levels // Dig. Dis. Sci. 1992. - Vol. 37, №3. -P. 364-368.
154. Marten J., Szasz Z., Nagy Z., Jarmay K., Takacs Т., Lonovics J., Balogh A., Farkas G. Beneficial effect of octreotide treatment in acute pancreatitis in rats // Int. J. Pancreatol. 1998. - Vol. 24, № 3. - P. 203-210.
155. Mayer J., Rau В., Schoenberg M.H., Beger H.G. Mechanism and role of trypsinogen activation in acute pancreatitis // Hepatogastroenterology. -1999. Vol. 46. - P. 2757-2763.
156. McCutcheon A.D. Neurological damage and duodenopancreatic reflux in the pathogenesis of alcoholic pancreatitis // Arch. Surg. 2000. - Vol. 135, № 3. - P. 278-285.
157. Menger M.D., Plusczyk Т., Vollmar B. Microcirculatory derangements in acute pancreatitis // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. 2001. - Vol. 8, № 3. -P. 187-194.
158. Murayama K.M., Drew J.B., Nahrwold D.L., Joehl R.J. Acute edematous pancreatitis impairs pancreatic secretion in rats // Surgery. 1990. - Vol. 107, №3.-P. 302-310.
159. Nevalainen T.J., Janigan D.T. Pilocarpine stimulation of exocrine pancreas in vivo // Res. Exp. Med. 1974. - Vol. 162, №2. - P. 161-167.
160. Niederau C., Fronhoffs K., Klonowski H., Schulz H.U. Active pancreatic digestive enzymes show striking differences in their potential to damage isolated rat pancreatic acinar cells /7 J. Lab. Clin. Med. 1995. - Vol. 125, №2.-P. 265-275.
161. Niederau C., Luthen R. Current aspects in the pathogenesis of acute pancreatitis // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 1997. - Vol. 86, № 10. - P. 385-391.
162. Niederau С., Niederau M., Luthen R,, Strohmeyer G., Ferrell L.D., Grendell J.H. Pancreatic exocrine secretion in acute experimental pancreatitis // Gastroenterology. 1990. - Vol. 99, №4. - P. 1120-1127.
163. Niederau C., Schulz H.U. Current conservative treatment of acute pancreatitis: evidence from animal and human studies // Hepatogastroenterology. 1993. - Vol. 40, №6. - P. 538-549.
164. Nordback I.H., Olson J.L., Chacko VP., Cameron J.L. Detailed characterization of experimental acute alcoholic pancreatitis // Surgery. -1995,-Vol. 117, №1,-P. 41-49.
165. Ohshio G., Okada N. Manabe Т., Imamura M. Pancreatic exocrine secretion in short-term pancreatic duct obstruction induced acute pancreatitis in rats: an in vivo and vitro study // Digestion. 1994. - Vol. 55, №4. - P. 200-207.
166. Okada N., Ohshio G., Tanaka Т., Wang Z.H., Doi R., Imamura M. Intracellular Ca2+ response of pancreatic acini in cerulein-induced acute pancreatitis in rats // Hepatogastroenterology. 1998. - Vol. 45. - P. 840845.
167. Otsuki M, Pathophysiological role of cholecystokinin in humans // J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. - № 1. - P. 71-83.
168. Pezzilli R., Billi P., Miniero R., Barakat B. Serum interleukin-10 in human acute pancreatitis // Dig. Dis. Sci. 1997. - Vol. 42, № 7. - P. 1469-1472.
169. Runzi M., Layer P. Etiology, pathogenesis and pathophysiology of acute pancreatitis // Schweiz. Med. Wochenschr. 1997. - Vol. 127, № 20. - P. 849-853.
170. Saario I.A. 5-Fluorouracil in the treatment of acute pancreatitis // Am. J. Surg. 1983. - Vol. 145. - P. 349-352.
171. Saluja A.K., Steer M.L.P. Pathophysiology of pancreatitis. Role of cytokines and other mediators of inflammation // Digestion. 1999. - Vol. 60.-P. 27-33.
172. San Roman J.I., De Dios I., Manso M.A., Calvo J.J., Lopez M.A. Caerulein-induced acute pancreatitis in the rat. Pancreatic secretory response to cholecystokinin // Arch, Int. Physiol. Biochem. 1990. - Vol. 98, №5. -P. 237-243.
173. Sarfati P., Morisset J. Regulation of pancreatic enzyme secretion in conscious rats by intraluminal somatostatin: mechanism of action // Endocrinology. 1989. - Vol. 124, №5. - P. 2406-2414.
174. Sata N., Kimura W., Muto Т., Mineo C. Exocrine function of caerulein-induced acute pancreatitis in anaesthetized rats // J. Gastroenterol. 1996. -Vol.31, №1.- P. 94-99.
175. Satoh M. Experimental study on the therapeutic effects of SMS201-995 on bile-induced acute pancreatitis in the dog // Hokkaido Igaku Zasshi. 1998. -Vol. 73, № l.-P. 37-46.
176. Schmid S., Uhl W., Buchler M.W. Protease-antiprotease interactions and the rationale for therapeutic protease inhibitors /7 Scand. J. Gastroenterol. 19%. Vol. 219.-P. 47-50.
177. Schmidt J., Klar E. Etiology and pathophysiology of acute pancreatitis 11 Ther. Umsch. 1996. - Vol. 53, № 5. - P. 322-332.
178. Schoenberg M.H., Buchler M., Baczako K., Bultmann В., Younes M., Gasper M., Kirchmayr R., Beger H.G. The involvement of oxygen radicals in acute pancreatitis /7 Klin. Wochenschr. 1991. - Vol. 69. - P. 1025-1031.
179. Schulz H.U., Niederau C., Klonowski-Stumpe H., Halangk W., Luthen W., Lippert H. Oxidative stress in acute pancreatitis // Hepatogastroenterology. 1999. - Vol. 46. - P. 2736-2750.
180. Shiratori K., Watanabe S., Takeuchi T. Inhibitory effect of intraduodenal administration of somatostatin analogue SDZ CO 611 on rat pancreatic exocrine secretion // Pancreas. 1993. - Vol. 8, №4. - P. 471-475.
181. Sledzinski Z,, Wozniak M., Brunelli A., Lezoche E., Scutti G., Kossowska E., Jankowski K., Stanek A., Bertoli E. Experimental pancreatitis induced by synthetic prooxidant tert-butyl hydroperoxide // Pancreas. 2000. - Vol. 20, №2.-P. 146-151.
182. Soran A., Yucel E., Ciner I., Ciner L. Continuous calcium channel blocker infusion in experimentally induced acute pancreatitis: effects on pancreas and liver// Acta. Med. Okayama. 1998. - Vol. 52, № 6. - P. 285-288.
183. Steer L.M. Etiology and pathogenesis of acute pancreatitis // Ann. Ital. Chir. 1995. - Vol. 66, № 2. - P. 159-163.
184. Sunamura M., Yamauchi J., Shibuya K., Chen H.M., Ding L., Takeda K., Kobari M., Matsuno S. Pancreatic microcirculation in acute pancreatitis // J. Hepatobiliary. Pancreat. Surg. 1998. - Vol. 5, № 1. - P. 62-68.
185. Takacs Т., Czako L., Jarmay K., Farkas G.Jr., Mandi Y., Lonovics J. Cytokine level changes in L-arginine-induced acute pancreatitis in rat // Acta. Physiol. Hung.-1996.-Vol. 84, №2.-P. 147-156.
186. Takagi K., Isaji S. Therapeutic efficacy of continuous arterial infusion of an antibiotic and a protease inhibitor via the superior mesenteric artery for acute pancreatitis in animal model // Pancreas. 2000. - Vol. 21, № 3. - P. 279-289.
187. Trapnell J.E., Rigby C.C., Talbot C.H., Duncan E.H. A controlled trial of Trasylol in the treatment of acute pancreatitis // Br. J. Surg. 1974. - Vol. 61. -P. 177-182.
188. Uhl W., Malfertheiner P., Adler G., Bruch H P., Lankisch P.G., Lorenz D., Gaus W., Beger H.G., Buchler M.W. A randomized controlled multicentric trial on the role of octreotide in human acute pancreatitis il Gut. -1999. Vol. 40. - P. 424-429.
189. Usadel K.H., Uberla K.K., Leuschner U. Treatment of acute pancreatitis with somatostatin results of the multicenter double-blind trial // Dig. Dis. Sci. - 1985. - Vol. 30. - P. 992-998.
190. Ward J.B., Petersen O.H., Jenkins S.A., Sutton R. Is an elevated concentration of acinar cytosolic free ionised calcium the trigger for acute pancreatitis? // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 1016-1019.
191. Ward J.B., Sutton R., Jenkins S.A., Petersen O.H. Progressive disruption of acinar cell calcium signalling is an early feature of cerulein-induced pancreatitis in mice // Gastroenterology. 1996. - Vol. Ill, № 2. - P. 481491.
192. Waterworth M.W., Barbezat G O., Bank S. Glucagon in treatment of acute pancreatitis // Lancet. 1974. - Vol. 1. - P. 1231-1236.
193. Werner J., Femandez-del Castillo C., Rivera J.A., Kollias N., Lewandrowski K.B., Rattner D.W., Warshaw A.L. On the protective mechanisms of nitric oxide in acute pancreatitis /'/' Gut. 1998. - Vol. 43. - № 3.-P. 401-407.
194. Whitcomb D C. Acute pancreatitis: mechanisms of cell injury genetics // Pancreatic disease. State of the art and future aspects of research / Ed. P.G.Lankisch et al. - Berlin, 1999. - P. 3-13.
195. Willemer S., Adler G. Mechanism of acute pancreatitis. Cellular and subcellular events // Int. J. Pancreatol. 1991. - Vol. 9. - P. 21-30.