Динамика сосудистых нарушений у больных антифосфолипидным синдромом

Штивельбанд, Инна Борисовна

Диссертации по медицине → Ревматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Динамика сосудистых нарушений у больных антифосфолипидным синдромом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Штивельбанд, Инна Борисовна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.39

Автореферат диссертации по медицине на тему Динамика сосудистых нарушений у больных антифосфолипидным синдромом

/Шх^

На правах рукописи

ШТИВЕЛЬБАНД Инна Борисовна

ДИНАМИКА СОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ АНТИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ

14.00.39. - Ревматология

1 5 ОКТ 2009

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

003479908

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

РЕШЕТНЯК Татьяна Магомедалиевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор СОЛОВЬЕВ Сергей Константинович

доктор медицинских наук, профессор БАРАНОВ Андрей Анатольевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

диссертационного совета Д. 001.018.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34а).

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке Учреждения РАМН Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34а)

Автореферат разослан 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

Защита состоится

на заседании

кандидат медицинских наук

ДЫДЫКИНА И.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

Широкий спектр клинических проявлений антифосфолипидного синдрома (АФС) связан с сосудистыми нарушениями. Тромботические поражения, ассоциированные с антифосфолипидными антителами (аФЛ) могут затрагивать все отделы сосудистого русла (Насонов E.JI. и соавт., 2004г.). Наиболее часто регистрируются тромбозы глубоких вен нижних конечностей (Алекберова З.С. и соавт. 1988г.). Доказано, что сосуды более мелкого калибра как венозного и артериального, так и микроциркуляторного русла вовлекаются в патологический процесс. (Asherson RA и соавт. 2002г.)

Последние Международные диагностические критерии АФС были приняты 1999г. на Международной Конференции по аФЛ (Wilson W.A. и соавт., 1999г.). В 2004г. на 11 Международном Конгрессе по аФЛ они были модифицированы (Myakis S., и соавт., 2006г.). Изменения коснулись серологических критериев. К лабораторным показателям АФС добавлены IgG/IgM антитела к р2-гликопротеину I (анти-Р2-ГП1) и сроки повторного исследования аФЛ для подтверждения позитивности должны составлять не 6 недель, как это было ранее, а не менее 12, а также определен уровень аФЛ позитивности. Внесены уточнения в отношении клинических проявлений таких как: патология клапанов сердца, сетчатое ливедо, тромбоцитопения, нефропатия, неврологические проявления. (Amigo М.С., и соавт. 1992г.; Hognik М, и соавт. 1996г). У больных с аФЛ в средних и высоких уровнях при наличии вышеперечисленных клинических признаков, но при отсутствии тромбозов, акушерской патологии или других причин (например, системной красной волчанки (СКВ)) может быть диагностирован аФЛ-ассоциированный признак (например, аФЛ-ассоциированная тромбоцитопения) или «вероятный» АФС (Asherson R.A., 2006г.).

Исходы пациентов с АФС вариабельны. У некоторых пациентов тромбозы рецидивируют вплоть до развития катастрофического АФС, в то время как другие никогда не имеют повторных тромботических случаев. Работы по изучению прогноза и клинической эволюции этого синдрома единичны. Предыдущие исследования в первую очередь сфокусированы на повторных тромбозах и стратегии терапевтических мероприятий (Rosove М.Н. и соавт. 1992г.; Khamashta М.А., и соавт., 1995г.). Пока неясно, возможно ли предсказать исход пациентов с клиническими проявлениями АФС на основании предшествующих клинических данных, серологических маркеров и пр.

Немаловажна роль АФС как причины хронического повреждения органов у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ). Нет шкал оценки активности и степени функционального нарушения органов при АФС, что позволило бы определять прогноз заболевания. Только в одном проспективном исследовании использование индекса повреждения БЫСС/АСЯ у больных СКВ показало, что АФС на фоне СКВ являлся достоверным предиктором более тяжелого течения основного заболевания (Бгепкагё С., и соавт., 1994г). Остаются неясными факторы, отягощающие течение АФС первичного и вторичного.

Вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель работы

Оценить динамику сосудистых нарушений при антифосфолипидном синдроме с и без системной красной волчанкой в ходе длительного наблюдения.

Задачи исследования

1. Изучить динамику сосудистых нарушений у больных первичным и вторичным АФС (на фоне СКВ) и влияние на них эндогенных и экзогенных факторов риска тромбозов в процессе наблюдения.

2. Проанализировать влияние серологических маркеров АФС и их уровней на исходы сосудистых нарушений в процессе длительного проспективного наблюдения.

3. Оценить особенность течения СКВ у пациентов с и без АФС, а также выраженность необратимого повреждения внутренних органов у пациентов с и без АФС за время динамического наблюдения.

4. Исследовать причины летальных исходов за время наблюдения у пациентов с СКВ, первичным и вторичным АФС.

5. Оценить модифицированные классификационные критерии АФС 2006 в сравнении с критериями АФС 1999 г.

Научная новизна

Проведенное впервые проспективное наблюдение (средняя длительность 8 лет) выявило высокую частоту сосудистых осложнений (тромбозов любой локализации) как до включения в исследование, так и за период наблюдения.

При АФС определены факторы, отрицательно влияющие на прогноз в отношении развития тромботических осложнений: мужской пол, возникновение заболевания у лиц старше 40 лет, наличие пороков клапанов сердца (р<0,05).

Впервые показана возможность использования индекса повреждения БЫСС/АСЯ для оценки необратимых функциональных изменений у пациентов с ПАФС. Получены доказательства о том, что вторичный АФС является независимым фактором повреждения органов при СКВ (р=0,01).

Впервые в отечественной практике проведен сравнительный анализ двух классификационных критериев (1999г. и 2006г.), который не выявил преимущества последних модифицированных критериев для диагностики АФС.

Практическая значимость

Результаты проспективного исследования подтверждают необходимость динамического наблюдения за больными для предотвращения тромботических осложнений и своевременной антитромботической терапии у пациентов с АФС.

Выявленные прогностические неблагоприятные факторы сосудистых нарушений при АФС следует использовать для определения круга лиц с высокой предрасположенностью к тромбозам.

Использование индекса повреждения 5ЫСС/АСЯ у пациентов с ПАФС позволяет адекватно оценить необратимые функциональные изменения в результате сосудистых нарушений.

Получено подтверждение обоснованности применения в клинической практике классификационных критериев АФС 1999г.

Положения, выносимые на защиту

Прогностические факторы неблагоприятных исходов АФС с и без СКВ.

Причины летальных исходов АФС с и без СКВ.

Сравнительная оценка диагностических критериев АФС 1999г. и 2006 г.

Внедрение в практику

Основные результаты работы используются в Учреждении РАМН Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ: 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК МО РФ, и 4 тезисов .

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XI International Congress on Antiphospholipid Antibodies (Sydney, Australia, 2004); V Конгрессе ревматологов России (Москва, 2009); XXII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (Boston, USA, 2009). Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета Учреждения РАМН НИИР РАМН 28 апреля 2009 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 171 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением используемых материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 15 отечественных и 190 зарубежных источников. Приведено 3 клинических примера. Диссертация иллюстрирована 48 таблицами и 19 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

В исследование были включены 195 больных, (41 мужчины и 154 женщины), наблюдавшиеся в Институте ревматологии за период с 1989 по июнь 2007 года с диагнозом «Системная красная волчанка» и «Антифосфолипидный синдром». Критериями включения были: длительность наблюдения не менее 3-х лет с исследованием серологических маркеров АФС за предыдущие годы, возможность динамического наблюдения за пациентами, согласие пациента.

При включении в исследование больные были разделены на 3 группы в зависимости от диагноза. Группа ПАФС включала 45 больных, диагностированых согласно международным диагностическим критериям (Wilson W.A. и соавт., 1999г.), без признаков какого-либо заболевания. В группу СКВ+АФС вошли 99 пациентов с СКВ в сочетании с вторичным АФС, и в группу СКВ - 51 пациент с изолированной СКВ. Верификация

СКВ проводилась по диагностическим критериям Американской Коллегии Ревматологов (АКР) (Hochberg М.С. и соавт., 1997г.)

Таблица 1

Характеристика больных на момент включения в исследование

Параметры

ПАФС п=45

СКВ+АФС п=99

СКВ п=51

Пол: М/Ж

25/20

84/15

45/6

Возраст, Ме, годы

37,7 [27-46]

34,6 [25-44]

33,5 [26-42]

Длительность болезни, Ме, годы

7,5 [5-8]

13,3 [8-17]

13,5 [7-20]"

Длительность наблюдения, Ме, годы

6,7 [4-8]

8,8 [5-13]

8,5 [5-13]

Число больных с тромбозами п/%

Артериальными

15/33,3

18/18,2

Венозными

16/35,6

28/28,3

Артериальными и венозными

10/22,2

11/11

Без тромбозов

4/8,9

42/42,4

Примечание: п - число пациентов; Ме - медиана, [интерквартильный размах]; # - р<0,0001 по сравнению с группой ПАФС; ## - р=0,045 по сравнению с группой СКВ+АФС.

Как видно из таблицы 1, больные были сопоставимы по возрасту. В группах СКВ+АФС и СКВ преобладали пациентки женского пола. Пациенты с СКВ имели большую длительность заболевания по сравнению с ПАФС.

Активность и течение СКВ была оценена по классификации В.А.Насоновой (Насонова В.А 1982г.), для количественной оценки активности СКВ (в баллах) применялась шкала 8ЬЕБА12К (С1ас1тап Б.Б, и соавт., 2002г.). В большинстве случаев отмечался хронический характер ечения заболевания - у 75,3% (113/151) пациентов с СКВ. При включении в исследование минимальная активность СКВ егистрировалась у 10% (15/151), умеренная - у 52% (78/151) и высокая у 8% (58/151).

У пациентов были оценены неблагоприятные клинические исходы о включения в исследование и в процессе наблюдения. Исходы включали

тромбозы любой локализации и/или акушерскую патологию. Частота неблагоприятных исходов была рассчитана по формуле

V = (Nc х 100)/Т, (1)

где V - частота исходов, Nc - число случаев, Т - количество пациенто-лет наблюдения.

За время наблюдения с 1989 по 2007гг. летальный исход наступил у 51 пациента (26%).

Всем больным, включенным в исследование, проводилось полное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование с использованием стандартных методов, применяемых в НИИР РАМН.

Исследование клинических, биохимических показателей крови и анализов мочи осуществлялось унифицированным методом в биохимической лаборатории НИИР РАМН, (руководитель - к.б.н. Л.Н.Кашникова). Иммунологическое исследование крови проводилось в лаборатории клинической иммунологии НИИР РАМН (руководитель -д.м.н., проф. А.И.Сперанский).

Наряду с общепринятыми в НИИР РАМН клинико-лабораторными методами были исследованы серологические маркеры АФС: aKJI, ВА, антитела к р2ГП1.

Определение ВА проводилось по удлинению времени свертывания в фосфолипид-зависимых коагуляционных тестах при использовании цитратной плазмы бедной тромбоцитами (биохимическая лаборатория НИИР РАМН, руководитель - к.б.н. Л.Н.Кашникова). Скрининговыми тестами были активированное частичное тромбопластиновое время, коалиновое время свертывания, тесты с разведенным ядом гадюки рассела и разбавленным тромбопластином. Подтверждающими тестами была коррекция нарушений при добавлении фосфолипидов и сохранение удлинения времени свертывания при смешивании исследуемой и донорской плазмы.

Исследование IgG- и IgM-аКЛ осуществлялось количественным стандартизованным иммуноферментным методом, IgG и IgM антитела к (32ГП1 определяли иммуноферментным методом с использованием коммерческих "наборов (INOVA Diagnostic inc), согласно инструкции фирмы изготовителя в лаборатории клинических исследований и международных связей НИИР РАМН д.м.н. Е.Н.Александровой и к.б.н. А.С.Новиковым.

Функциональные методы (электрокардиография, эхокардиография, ультразвуковая допплерография сосудов) обследования проводились в лаборатории функциональной диагностики НИИР РАМН (руководитель -д.м.н., проф. Э.С.Мач). Рентгенографическое исследование проводилось в

рентгенологическом отделении НИИР РАМН (зав. отделением - д.м.н. А.В.Смирнов).

Статистический анализ проводился с использованием программы Statistica 6.0. применялись методы описательной статистики, непараметрические методы. Статистическая значимость показателей была определена как р<0,05. При описании центральных тенденций количественных признаков, имеющих приближенно нормальное распределение, использовались среднее значение (М) и среднее квадратическое отклонение (SD), при описании признаков, не имеющих нормального распределения, применялись медиана (Ме) и интерквартильный размах [25-й и 75-й процентили]. При сравнении двух независимых групп по количественному признаку использовались критерии Манна-Уитни, Вальда-Вольфовица, трех групп - метод Краскела-Уоллиса (медианный тест); при анализе двух зависимых групп -Вилкоксона. Качественные показатели в 2-х несвязанных группах сравнивались в таблице сопряженности 2x2 с помощью теста %2, при количестве наблюдений менее 5 применялся точный критерий Фишера. При сравнении частот бинарного признака в связанных группах наблюдения использовался критерий Мак-Немара. Взаимосвязь между признаками оценивалась методом ранговой корреляции по Спирмену. Относительный риск и 95% доверительный интервал (ОР, 95%ДИ) развития неблагоприятных исходов оценивался по методу Каца, отношение шансов и 95% доверительный интервал для него - по методу Вулфа. Анализ выживаемости участников исследования осуществлялся с помощью метода Каплана-Мейра. Прогностические факторы оценивались использованием линейного регрессионного анализа и регрессионной модели Кокса.

Результаты исследования

Динамика неблагоприятных клинических исходов АФС за время

наблюдения

Средний срок наблюдения в группе ПАФС составил 6,7 лет, в группе СКВ+АФС 8,8 лет.

Клинические исходы в анамнезе отмечались чаще группе ПАФС: (37,3 случаев на 100 пациенто-лет) по сравнению с группой СКВ+АФС: (17,5 случаев на 100 пациенто-лет). В группе ПАФС преобладало число пациентов, как с артериальными, так и с венозными тромбозами в анамнезе, а также число больных, перенесших ТЭЛА, по сравнению с группой СКВ+АФС Подобная высокая частота тромбозов отмечена и

другими авторами (ЯоБОУе М.Н. и соавт. 1992г.; ЮгаггшЫа М.А., и соавт., 1995г.), по данным которых рецидивы тромботических осложнений регистрировались с частотой от 19 до 29 случаев на 100 пациенто-лет.

За время проспективного наблюдения рецидивы тромбозов произошли у 63% пациентов (64% в группе ПАФС и 62% в группе СКВ+АФС). Число и частота исходов АФС за время наблюдения дана в таблице 2

Таблица 2

Число и частота клинических исходов АФС у пациентов за время _наблюдения_

Параметры ПАФС п=45 СКВ+АФС п=99 Всего п=144

Число пациентов с артериальными тромбозами, п/% 19/42,2 39/39,4 58/40,3

Число пациентов с венозными тромбозами, п/% 17/37,8 37/37,4 53/37,5

Число пациентов с ТЭЛА, п/% 9/20 27/27,3 36/25

Число пациентов с акушерской патологией, п/% 1/4 4/4,6 5/19

Число случаев тромбозов (Ыс) 70 130 200

Число случаев ТЭЛА (Ис) 10 30 40

Число случаев акушерской патологии (N0) 2 7 9

Количество пациенто-лет наблюдения (Т) 301 863 1164

Частота тромбозов на 100 пациенто-лет (V) 23,3 15,0 17,2

Частота ТЭЛА на 100 пациенто-лет (V) 3,3 3,4 3,4

Частота акушерской патологии на 100 пациенто-лет* (V) 1,2 0,9 1,0

Частота неблагоприятных исходов на 100 пациенто-лет (V) 27,8 19,3 21,6

* - учитывались только пациенты женского пола

Наши результаты о высокой частоте тромбозов за период наблюдения согласуются с данными ].¥ипагг1 и соавт. (1997г.), которые выявили, что за 5 лет проспективного наблюдения общее число тромбозов в когорте составляло 25 случаев на 100 пациенто-лет.

Частота акушерской патологии в анамнезе была 9,1 и 7,2 на 100 пациенто-лет в группах ПАФС и СКВ+АФС соответственно. За время наблюдения акушерская патология отмечалась в группах ПАФС и СКВ+АФС с частотой 1,2 и 0,9 случаев на 100 пациенто-лет соответственно. У 5 из 23 женщин, имевших беременность в процессе наблюдения, было 15 случаев потери плода на разных сроках гестации. Уменьшение частоты акушерской патологии, за период исследования по сравнению с анамнестическими данными, вероятно, связано со снижением фертильности с возрастом пациенток.

Влияние эндогенных и экзогенных факторов на частоту тромбозов за время наблюдения

На сегодня рекомендовано стратифицировать пациентов с АФС по наличию факторов риска тромбозов. Для определения дополнительных факторов, влияющих на частоту тромбозов, у пациентов за период исследования, был проанализирован относительный риск исходов в зависимости от демографических и клинических параметров.

За время наблюдения у 29 пациентов с ПАФС регистрировался как минимум один венозный и/или артериальный тромбоз. ОНМК и ИМ у пациентов старше 50 в данной группе регистрировались достоверно чаще по сравнению с больными СКВ+АФС (у 7 из 11 р=0,004 и у 5 из 5 р=0,04 соответственно). В группе СКВ+АФС у 62 пациентов отмечались тромботические эпизоды, и их локализация не зависела от возраста пациента. Наши данные об увеличении частоты тромбозов с возрастом при ПАФС совпадают с результатами Б.Я. КоБепёаа1 (1997г.) и в. Яшг-¡гаБШгга и соавт. (2002г.). Характерной особенностью АФС является высокий риск рецидивирования венозных и артериальных тромбозов. При этом локализация повторных окклюзий, как правило, совпадает с предшествующей. У 23 из 44 (52%) пациентов с венозными тромбозами в анамнезе, и у 16 из 33 (48,5%) с артериальными тромбозами локализация повторных окклюзий за период наблюдения совпадала с предшествующими. Сохранялась высокая частота артериальных тромбозов за время наблюдения у пациентов с сочетанием артериальных и венозных тромбозов в анамнезе: у 14 из 21 (66,7%)

В таблице 3 представлены сведения о частоте тромботических осложнений в зависимости от основных локализаций предшествующих тромбозов.

Таблица 3

Частота рецидивов тромбозов в зависимости от основных _локализаций предшествующих тромбозов_

Локализация тромбоза в анамнезе Локализация тромбоза во время наблюдения

Венозные п/% Артериальные п/% ТЭЛА п/%

Венозные п=44 23/52 13/29,5 12/27,3

Артериальные п=33 13/39,4 16/48,5 10/30,3

Артер.+ венозные п=21 5/22,7 14/63,6 5/22,7

ТЭЛА п=20 9/45 6/30 4/20

Без тромбозов п=46 13/28,2 14/30,4 9/19,5

Кроме тромбозов у больных выявлялись другие клинические проявления, не включенные в диагностические критерии АФС: ливедо, поражение клапанов, мигрень, тромбоцитопения, язвы голеней, эпилепсия, гемолитическая анемия, хорея, легочная гипертензия, асептические некрозы. Частота рецидивов тромбозов за период наблюдения не зависела от наличия или отсутствия данных аФЛ-ассоциированных проявлений.

Связь аФЛ и их уровней с тромбозами обсуждается в литературе. В работах A.Hamsten и соавт. (1986г.), J.S.Ginsberg и соавт. (1995г.), O.Vaarala и соавт. (1996г.), A.Bili и соавт. (2000г), M.Galli (2004г.), показана взаимосвязь между тромбозами и аФЛ. Причем большее значение в отношении возникновения тромбозов придается ВА. В тоже время другие исследователи не подтвердили подобного факта. (Sltenes К.Е. и соавт., 1992г; Cortellaro М. и соавт., 1992г; Phadke K.V. и соавт., 1993г; Levine S.R. и соавт., 2004г).

В нашем исследовании медиана уровня IgG-аКЛ на момент начала исследования у пациентов, которые в дальнейшем развили тромбозы, составила 79,3 [30-118], и у больных без последующих клинических проявлений АФС - 51 [33-61], а медиана IgM-аКЛ - 26 [9-34] и 19 [7-21] соответственно.

Получены достоверные доказательства о зависимости увеличения риска развития ОНМК от уровня позитивности IgG-аКЛ. Рецидивы ОНМК за время наблюдения отмечались чаще среди пациентов, у которых уровень IgG-аКЛ оставался выше 40 GPL к концу наблюдения, по сравнению с теми у кого были низкопозитивные или негативные уровни IgG-аКЛ (у 20 из 65 против 11 из 70, р=0,04 ОР=1,96, 95%ДИ 1,02-3,76).

Динамика изменения медианы аКЛ у больных ПАФС и СКВ+АФС за время наблюдения представлена на рисунке 1.

Рисунок 1

Уровни медианы аКЛ у больных за время наблюдения.

Годы наблюдения

; » lgG-аКЛ ПАФС —o—lgG-аКЛ СКВ+АФС;

I А lgM-аКЛ ПАФС —•—1дМ-аКЛ СКВ+АФС

К концу наблюдения медиана IgG-aKJI составляла в группе ПАФС -73 [23,1-98,3] GPL, в группе СКВ+АФС - 47 [13,0-60,5] GPL (р=0,008). Медиана IgM-аКЛ 19,8 [5,4-28,1] MPL и 22,4 [6,6-24,7] MPL в группах ПАФС и СКВ+АФС соответственно (р=0,95). Отмечалось статистически значимое изменение медианы аКЛ в начале наблюдения по сравнению с моментом окончания: в группе СКВ+АФС для IgG-аКЛ (р=0,04), для IgM-aKJI в группах ПАФС и СКВ+АФС (р=0,04 и 0,05 соответственно).

Положительный результат исследования ВА на момент начала наблюдения отмечался у 38 (96,4%) из 45 пациентов в группе ПАФС, у 77 (77,8%) из 99 пациентов в группе СКВ+АФС. В связи с приемом антикоагулянтов анализ ВА представляется нецелесообразным. Из 29 пациентов с ПАФС, с рецидивами тромбозов в течение наблюдения положительный ВА при включении в исследование отмечался у 27 (93,1%) против 2 (7%) без рецидивов (р=0,04 ОР=6,14, 95%ДИ 0,84-54,9). В группе СКВ+АФС не было различия по наличию ВА у больных с тромбозом и без.

У 59 из 144 пациентов были исследованы IgG-a-/32Fni. Позитивность по IgG-a-/32rni в группе ПАФС отмечалась у 88% (16 из 18) и в группе СКВ+АФС - у 48,8% (20 из 41). Уровень IgG-a-/32niI не влиял на рецидивы тромбозов при АФС.

У 97 из 144 больных регистрировались традиционные факторы риска тромбозов: артериальная гипертония (41%), курение (26%), беременность (16%), ожирение (ИМТ>30) (16%), сахарный диабет (6,2%). Четкой зависимости повторных тромбозов от традиционных факторов риска тромботических осложнений не выявлено. В группе СКВ+АФС отмечена тенденция к преобладанию среди пациентов с тромбозами, у лиц с ожирением (р=0,07) по сравнению с теми, у которых не было тромботических осложнений. Мв ТекЮшёои и соавт. (2009г.) также не выявили достоверной разницы в частоте традиционных факторов риска тромбозов у пациентов с/без реоклюзий тромбозов.

Оценка факторов риска, имеющих прогностическое значение в

Для прогнозирования течения заболевания важно выделение его предикторов. D.G.Wahl и соавт. (1997г.) при проведении мета анализа среди значимых факторов риска венозных тромбозов отметили ВА. В работах G Funazzi и соавт. (1996г.), М Turiel и соавт. (2005г.), MG Tektonidou и соавт. (2009г.) показано, что тромбозы в анамнезе и уровень IgG-aKJI более 40 GPL являются предикторами последующих тромботических осложнений.

На рисунке 2 представлена кривая зависимости рецидивов сосудистых осложнений от пола. Мужской пол был прогностическим неблагоприятным. Тромбозы в анамнезе также являлись неблагоприятным признаком для развития повторных сосудистых катастроф (рис.3).

Кривая влияния мужского пола на время наступления тромботических осложнений (метод Каплана-Мейера long rank

развитии тромботических осложнений

Рисунок 2

р=0,02)

Влияние мужского пола на рецидивы тромбозов

1.0

0.0 -0.1

-жен

---муж

О ' 2

10 12 14 16 18 20

Время

Рисунок 3

Кривая влияния тромбозов в анамнезе на их рецидивы во время исследования (метод Каплана-Мейера long rank р=0,003)

1.0

| 0.9

2 0,8

в г о,7

о о

с | 0,6

n X 0,5

г s о,4

£ | 0,3

£ ш 0,2

- -да

О 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 ___^ет

Время

Результаты многофакторного анализа показали, что мужской пол, начало заболевания после 40 лет, а также пороки клапанов сердца являются факторами отрицательно влияющими на прогноз в отношении развития тромбозов (р<0,05). Уровень IgG-aKJI более 25 GPL можно также отнести к потенциальным факторам, ухудшающим прогноз заболевания (р=0,06). Факторами, снижавшими риск возникновения сосудистых окклюзий были женский пол, начало заболевания с выявления ЛПРВ (р<0,05).

Течение СКВ у пациентов с и без АФС.

Поражение суставов и кожи в дебюте заболевания в группах СКВ+АФС и СКВ были наиболее частыми признаками, которые регистрировались более чем у 30% пациентов в обеих группах. AJG. Swaak и соавт. (1999г.) также отметили подобное начало СКВ.

При оценке различных вариантов течения СКВ (по началу заболевания) в группе СКВ+АФС преобладало хроническое течение по сравнению с группой СКВ (р=0,00007, ОР=4,99, 95%ДИ 2,12-11,9).

За период наблюдения обострение СКВ отмечалось у 55 из 150 больных (36,7%).

В группе СКВ+АФС медиана баллов по SLEDAI при включении была 13,1 [6-18], в конце - 9,9 [2-14] (р=0,001), в группе СКВ в начале исследования медиана - 12,1 [8-16], на момент окончания - 7,3 [2-9] (р=0,00003

Влияние тромбозов в анамнезе

Таблица 4

Клиническая характеристика пациентов с СКВ+АФС и СКВ

Диагноз СКВ+АФС п=99 п/% СКВ п=51 п/%

Течение СКВ

Острое Подострое Хроническое 4/4 10/10,1 85/85,6** 15/29,4* 8/15,7 28/54,9

Активность СКВ

По В.А. Насоновой включение окончание включение окончание

I II III 12/12,1 57/57,6 30/30,3 49/49 24/24,1 26/26,1 3/5,9 21/41,2 27/53*** 23/45 15/29 13,25,5

8ЬЕБА1 0-10 баллов 11 - 20 баллов >20 баллов 47/47,5 33/33,3 19/29,2 65/65,7 18/18 16/16,2 18/35,2 29/54,9**** 4/17,8 38/72,5 8/15,7 5/9,8

Примечание: п - количество пациентов, * - р=0,0003 по сравнению с пациентами с СКВ+АФС, ** - р=0,00007 по сравнению с пациентами с СКВ, *** - р=0,01 по сравнению с пациентами с СКВ+АФС, **** р=0,009 по сравнению с пациентами с СКВ+АФС.

Нефрит был наиболее частым клиническим проявлением, который доминировал за все время заболевания у пациентов обеих групп и частота этого синдрома в группе СКВ (п=28/51) была достоверно выше, чем в группе СКВ+АФС (29/99) (р=0,004 ОР 0,34 95% ДИ 0,16-0,73). За ним следовали поражение ЦНС и гематологические нарушения (тромбоцитопения и лейкопения). Суставной синдром как основное проявление СКВ за время болезни, был у 13 (13%) пациентов с СКВ+АФС и только у 1 (2,1%) с СКВ.

Анализ индекса повреждения (БЫСС/АСП) в группах наблюдения

Во время исследования проводилось определение тяжести необратимого повреждения внутренних органов у пациентов при включении, и затем через 3, 5, 8-10 и более лет наблюдения. ИП 1-2 балла соответствовал умеренному повреждению, более 2 баллов - тяжелому. Отмечалось линейное увеличение необратимого повреждения органов за 10 лет наблюдения. Динамика изменения ИП за время наблюдения представлена на рисунке 4.

при 3 года 5 лет п=92 8-10 лет >10 лет

включении п=104 п=68 п=44

п=150

Рис. 4 Динамика ИП за время наблюдения

На момент включения в исследование средний ИП был достоверно выше в группе СКВ+АФС чем в группе СКВ: 1,32 против 0 при включении (р<0,0001), через 5 лет от начала наблюдения 2,5 против 1,3 (р<0,0001) и через 10 лет 2,8 против 1,9 (р=0,0008). В группе СКВ+АФС увеличение общего ИП происходило в первую очередь за счет повреждения периферических сосудов из-за большого числа тромбозов (у 55% больных). В группах СКВ+АФС и СКВ не наблюдалось значительного нарастания ИП с течением времени. В исследуемых группах только АФС был независимым предиктором увеличения индекса повреждения органов (табл. 5)., что согласуется с данными других авторов [Шиг-Ь^огга в. и соавт., 2004; Вескег-Мегок А. и соавт., 2006].

Таблица 5

Множественный анализ предикторов повреждения органов и _систем у обследованных пациентов_

Предикторы Бета Ст. ошибка Р

АФС 0,281 0,115 0,01

Остеоп. переломы -0,136 0,075 0,07

Тромбоз -0,193 0,115 0,09

Возраст диагноза -0,06 0,074 0,45

Нефрит 0,08 0,079 0,26

Поражение ЦНС -0,08 0,076 0,26

В исследовании впервые был применен индекс повреждения БЫСС/АСЯ для оценки функциональных нарушений у больных ПАФС.

Средний счет ИП в группе ПАФС при включении в исследование был - 2,0 (0-5) балла, через 3 года 2,6 (0-6), через 5 лет - 2,6 (0-6), через 10 лет 2,6 (1-4) и более 10 лет 2,0 (1-4). К концу периода наблюдения у 98% (44 из 45) пациентов в группе ПАФС индекс повреждения был > 1 балла.

Наиболее частой причиной увеличения ИП в группе ПАФС являлось повреждение периферических сосудов (64%) в результате высокой частоты венозных тромбозов, затем следовали поражение нервно-психической системы (55%) и сердечно-сосудистой системы (40%). Таким образом, определение необратимого повреждения органов у пациентов с ПАФС с использованием ЗПСС/АСК. позволяет оценить функциональные нарушения органов и систем и может использоваться в клинической практике у данных больных.

Анализ летальных исходов у пациентов за время наблюдения

За время наблюдения с 1989 по 2007 гг. в нашей когорте больных был зарегистрирован 51 случай летального исхода. Отмечена достоверная ассоциация АФС со смертностью у пациентов с СКВ, по сравнению с группой больных СКВ без АФС (р=0,01 ОР=1.25 95% ДИ 1,07-1,47). Подобные результаты были получены М.АЬи-БЬакга и соавт., (1995г.); О-Ил^-Ь-азЮгеа и соавт., (2004г.). Средняя длительность заболевания на момент смерти составляла 11+7,6 лет и полученные нами данные подтверждают мнение ХМоББеп! и соавт. (2007г.), что в настоящее время риск развития смерти у пациентов с СКВ почти не зависит от длительности болезни. По нашим данным 5 летняя выживаемость у больных ПАФС была 93%, у СКВ+АФС - 88%, у СКВ - 94%, что совпадает с данными приведенными М.В.игошИг и соавт., (2000г.).

Шанс развития летального исхода через 10 лет от начала наблюдения был выше у пациентов в группе СКВ+АФС (р=0,02, ОШ= 2,66 95% ДИ 1,19-5,95) по сравнению с группами СКВ и ПАФС.

Наличие АФС достоверно ассоциировалось с более частыми случаями летальных исходов по сравнению с группой больных СКВ без АФС (р=0,01 ОР=1.25 95% ДИ 1,07-1,47).

Таблица 6

Многофакторная модель для определения предикторов _летальных исходов_

Фактор Р КР Влияние признаков на смертность

Мужской пол 0,005 2,3 1

Возраст первых симптомов (годы) 0,05 1,0 1

ИП > 2 баллов 0,0003 0,3 1

Тромбоцитопения 0,02 0,5 Т

Тромбозы во время наблюдения 0,04 0,4 1

Примечание: КР- коэффициент риска; ИП - индекс повреждения

Как видно из таблицы 6 предикторами летального исхода были мужской пол, индекс повреждения более 2 баллов, и тромбоз во время наблюдения.

Основные причины летальных исходов у пациентов представлены в таблице 7.

Таблица 7

Распределение умерших пациентов в зависимости от причины

смерти

Комплекс симптомов, ПАФС СКВ+АФС СКВ Всего

приведших к смерти п=11/% .. п=34/ % п=6/ % п=51(%)

Остр, сосудистое поражение 3/27,3 8/23,5 2/33,3 13/25,5

КАФС 2/18,2 9/ 26,5 - 11/21,6

ТЭЛА 2/ 18,2 5/14,7 - 7/ 13,7

Органная недостаточность* 2/18,2 2/ 5,9 1/16,7 5/ 9,8

Инфекция - 6/17,6 - 6/ 9,8

Волчаночный нефрит (ОПН) - 3/ 8,8 2/ 33,3 5/ 9,8

ХПН, уремия - 1/ 2,9 1/16,7 2/ 3,9

Неопластический процесс 1/9 1/ 2,9 - 2/ 3,9

Примечание: п - число пациентов в каждой группе; * - острая сердечная недостаточность (ОСН), острая сердечно-легочная недостаточность (ОСЛН).

Острое сосудистое поражение (ОНМК и ИМ) было наиболее частой причиной смерти (25,5%). У пациентов с ПАФС и СКВ+АФС отмечался высокий процент летальности в результате мультиорганного тромботического поражения в течение короткого периода времени (катастрофического АФС) и ТЭЛА у 21,6% и 13,7% пациентов соответственно.

Инфекция являлась причиной летального исхода у 17% (6/34) больных в группе СКВ+АФС. Это подтверждает данные о том, что инфекционные осложнения распространенная причина смерти у больных СКВ. (Petri М., и соавт., 1998г.; Trager J., и соавт., 2001г.; Gladman D., и соавт., 2002г.; Cervera R., и соавт., 2003г.).

Катастрофический АФС у обследованных больных.

За время наблюдения КАФС развился у 13 пациентов (в группе ПАФС у 3 пациентов, в группе СКВ+АФС у 10). Летальный исход в результате КАФС отмечался у 77% (10/13) больных, перенесших КАФС. Летальность при КАФС в нашем исследовании выше по сравнению с данными о клинических исходах у пациентов с перенесенным КАФС (77% против 50% пациентов), представленных R.Asherson и соавт. (1998,

2001гг.). Подобное различие в нашем исследовании, скорее всего, связано с небольшим количеством пациентов с КАФС (13 против 130 пациентов).

Наиболее частым доминирующим клиническим проявлением КАФС в нашем исследовании было поражение легких (ТЭЛА, легочная гипертензия и острая легочная недостаточность) - 61,5% (7/13) и ОНМК -38,5% (5/13). Было установлено, что основным фактором, провоцирующим развитие КАФС, являлась инфекция, признаки которой наблюдались у 27% пациентов с КАФС. Подобная частота отмечена другими авторами. (Asherson R., и соавт., 1998г.; Егсап D., и соавт., 2003г.; Bucciarelli S., и соавт. 2006г.)

Сравнение модифицированных классификационных диагностических критериев АФС 2006г с критериями 1999г

Работы по валидации как критериев 1999г., так и 2006г. единичны. Согласно диагностическим критериям АФС 1999г. 69% (135/195) больных были аФЛ позитивными, из них у 83% (112/135) регистрировались и клинические признаки АФС, оставшиеся 23 пациента с аФЛ не имели тромбозов или акушерской патологии (рис.6). Достоверный АФС по модифицированным критериям с учетом аФЛ позитивности был у 70,5% (79 из 112) больных, имевших АФС по критериям 1999г. У 2 из 195 больных (1 с ПАФС и 1 с СКВ без АФС) с тромбозами в анамнезе были выявлены только IgG-a-p2rni. Исследование IgG-a-p2rni проводилось у 80 из 195 больных, по-видимому включение этого маркера в диагностические критерии может увеличить число больных АФС. По данным O.Pourrat и соавт. (2006г.) исследование этих антител увеличивало число больных АФС на 6%, a GRV.Hughes и соавт. (2003г.) считают, что определение а-Р2ГП1 имеют малое значение для выявления ложной серопозитивности.

Рисунок 5

Сравнение диагностических критериев АФС 1999 и 2006 гг.

Примечание: ТЭ - тромботический эпизод; АП - акушерская патология

Таким образом, результаты анализа выявили, что из 135 аФЛ -позитивных пациентов, 86 (64%) соответствуют клиническим и лабораторным критериям АФС, разработанных в 1999г., так и критериям 2006г. 2 пациента с АФС из-за изолированной позитивности по анти-Р2ГП1 соответствовали лишь критериям АФС 2006г. Дополнительные клинические проявления АФС регистрировались чаще у пациентов с эпизодами тромбозов и акушерской патологией. Более чем у 50% пациентов отмечались другие факторы риска тромбоза, что подтверждает их важную роль в развитии тромботических осложнений у пациентов с АФС. Результаты нашего исследования согласуются с данными М.Каи1 и соавт. (2007г.), которые отметили, что только 59% больных соответствовали обоим диагностическим критериям.

22 Выводы

1. Неблагоприятные клинические исходы (тромбозы и акушерская патология) до включения в исследование почти в два раза были чаще у больных ПАФС по сравнению с пациентами с СКВ+АФС (37,3 случаев на 100 пациенто-лет против 17,5 случаев на 100 пациенто-лет) и частота их оставалась высокой к концу наблюдения (27,8 и 19,3 случая на 100 пациенто-лет соответственно).

2. Пороки клапанного аппарата сердца (р=0,01, HR 2,5), начало заболевания после 40 лет (р=0,04, HR 1,0), мужской пол (р=0,04, HR 1,83), являлись неблагоприятными прогностическими факторами, возникновения тромбозов.

3. Риск развития острого нарушения мозгового кровообращения был достоверно выше у больных с уровнем IgG-aKJI антител более 40 GPL на момент окончания исследования по сравнению с теми у кого уровень антител был ниже. (р=0,04 ОР=1,96, 95% ДИ 1,02-3,96).

4. Вторичный АФС у больных СКВ являлся независимым фактором, приводящим к увеличению необратимого повреждения органов (р=0,01).

5. Увеличение индекса повреждения SLICC/ACR у пациентов с ПАФС в 64% случаев ассоциировалось с тромботическими осложнениями.

6. Наиболее частой причиной летальных исходов у больных ПАФС и вторичным АФС являлось острое сосудистое поражение (ОНМК и ИМ) - у 23,5%, затем КАФС - у 21,6% и тромбоэмболия легочной артерии - у 13,7%.

7. Сравнение диагностических критериев АФС предложенных в 1999 г. и 2006г. показало соответствие по серологическим маркерам у 64% (86 из 135) аФЛ-позитивных больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Более половины больных АФС имеют сопутствующие факторы риска тромбоза, что требует разъяснительной работы при профилактике рецидива тромбоза

2. Частота неблагоприятных исходов у больных АФС остается высокой, несмотря на проводимую терапию. В более половины случаев рецидив тромбоза по локализации совпадает с предыдущей. Развитие рецидива церебральных тромбозов и ТЭЛА ассоциируется со старшим возрастом (более 50 лет), а рецидив ОНМК в процессе наблюдения со стойкими высокими уровнями IgG-aKJI, что диктует необходимость динамического наблюдения этих больных не только ревматологом, но и другими специалистами.

3. Больным, имеющим в дебюте тромбоз или акушерскую патологию в сочетании с положительными аФЛ, следует при динамическом наблюдении проводить скрининговые исследования в отношении СКВ. В 53% случаев тромбозы или акушерская патология предшествовали развитию достоверной СКВ.

4. Индекс повреждения органов (SLICC/AKR) может быть использован для оценки функциональной недостаточности органов при АФС.

5. В практической деятельности при наблюдении за больными АФС целесообразно применение диагностических критериев 1999г, больные аФЛ-позитивные с сетчатым ливедо, пороком клапанов сердца, тромбоцитопенией при отсутствии других заболеваний требуют динамического наблюдения и профилактического противотромботического лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Антифосфолипидный синдром у больных старше 45 лет / Т.М. Решетняк, И.Б. Штивельбанд II Клиническая геронтология. - 2002. - №3.

- С.4-9.

2. The Antiphospholipid syndrome: immunological and clinical aspects / T.M. Reshetnyak, E.N. Alexandrova, LB. Shtivelband, L.V. Kondratyeva, A.A. Novikov, L.A. Kalashnikova, T.A. Lisitsyna, I.E. Shirokova, E.L. Nassonov // The Antiphospholipid syndrome: immunological and clinical aspects. Thrombosis Research. -2004. - №114. - P. 610.

3 Клинико-иммунологические проявления первичного и вторичного антифосфолипидного синдрома / Т.М. Решетняк, Г.Н. Котельникова, Л.А. Калашникова, Т.А. Лисицына, И.Б. Штивельбанд, Э.С. Мач, E.H. Александрова, З.С. Алекберова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. -2004. - №4,- С.15-23.

4. Катастрофический антифосфолипидный синдром: диагностика и терапия / Т.М. Решетняк, E.H. Александрова, И.Б. Штивельбанд, С.Г. Раденская-Лоповок // Терапевтический архив. - 2005. - №5. - С.41-47.

5. Факторы свертывания и MHO у пациентов с системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом / Л.В. Кондратьева, И.Б. Штивельбанд, H.A. Липатова, А.Б. Добровольская, Т.М. Решетняк // IV Съезд ревматологов России: Тезисы. Научно-практическая ревматология.

- 2005. -№3. -С.63.

6. Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): clinical and immunological characteristic / T.M. Reshetnyak, S.G. Radenska-Lopovok, E.A. Alexandrova, N.V. Seredavkina, I.B. Shtivelband, A.A. Novicov, L.V. Kondratyeva, E.L. Nasonov // Ann. Rheum. Dis. -2008. - Vol.67 (Suppl II).-P.486

7. Оценка классификационных диагностических критериев антифосфолипидного синдрома 2006г / И.Б. Штивельбанд, Е.Н. Александрова, Т.М. Решетняк // V Съезд ревматологов России: Тезисы. -Научно-практическая ревматология. -2009. -№3. - С. 132.

ШТИВЕЛЬБАНД Инна Борисовна

ДИНАМИКА СОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ АНТИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 22.09.2009. Бумага «ЗуеЬСору» Ризография. Тираж 100 экз. Зак. 698.

Отпечатано на участке множительной техники РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН Москва, Каширское ш., 24

Оглавление диссертации Штивельбанд, Инна Борисовна :: 2009 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Диагностические критерии АФС

1.2. Исходы АФС

1.3. КАФС и его исходы

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.2. Оценка традиционных факторов риска тромбозов

2.3. Лабораторные методы исследования 55 2.3.1. Определение антифосфолипидных антител

2.4. Инструментальные методы обследования

2.5. Статистическая обработка материала

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Частота клинических исходов АФС за время наблюдения

3.2. Влияние эндогенных и экзогенных факторов на частоту 64 тромбозов за время наблюдения

3.2.1. Влияние пола, возраста и различных проявлений АФС 64 на рецидивы тромбозов

3.2.2. Влияние аКЛ в крови на клинические исходы АФС 72 за время наблюдения

3.2.3. Влияние традиционных факторов риска троботических 76 осложнений на возникновение клинических исходов

АФС за время наблюдения

3.2.4. Оценка факторов риска, имеющих прогностическое 78 Значение в развитии тромботических осложнений

3.3.1. Течение СКВ у пациентов с и без АФС

3.3.2. Анализ индекса повреждения (SLICC/ACR) в группах 87 наблюдения у обследуемых больных

3.4. Анализ летальных исходов у пациентов за время наблюдения

3.4.1. Исследование aKJI крови на момент включения у пациентов с АФС умерших за время наблюдения

3.4.2. Частота и характер тромботических осложенений 96 пациентов с АФС умерших за время наблюдения

3.4.3. Структура смертности у пациентов, включенных 97 в исследование

3.5. Катастрофический АФС у обследованных больных

3.6. Сравнение модифицированных классификационных диагностических критериев АФС 2006г. с критериями 1999г.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Частота клинических исходов АФС за время наблюдения

4.2. Влияние эндогенных и экзогенных факторов на частоту тромбозов за время наблюдения.

4.3. Течение СКВ у пациентов с и без АФС

4.4. Анализ летальных исходов за время наблюдения

4.5. Катастрофический АФС у обследованных больных

4.6. Сравнение модифицированных классификационных диагностических критериев АФС 2006г. с критериями 1999г.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Ревматология", Штивельбанд, Инна Борисовна, автореферат

Актуальность проблемы

Широкий спектр клинических проявлений антифосфолипидного синдрома (АФС) связан с сосудистыми нарушениями. Тромботические поражения, ассоциированные с антифосфолипидными антителами (аФЛ) могут затрагивать все отделы сосудистого русла. [1] Наиболее часто регистрируются тромбозы глубоких вен нижних конечностей. [2] Инсульты с предшествующими транзиторными ишемическими атаками - распространенная форма проявления артериальных тромбозов у пациентов с АФС. Доказано, что сосуды более мелкого калибра как венозного, так и артериального, а также микроциркуляторного русла также вовлекаются в патологический процесс. [3]

Последние Международные диагностические критерии АФС были приняты 1999г. на Международной Конференции по аФЛ [4]. В 2004г. на 11 Международном Конгрессе по аФЛ они были модифицированы (таблица 2) [5]. Изменения коснулись серологических критериев. К лабораторным показателям АФС добавлены IgG/IgM антитела к (32-гликопротеину I (анти-(32-ГП1) и сроки повторного исследования аФЛ для подтверждения позитивности должны составлять не 6 недель, как это было ранее, а не менее 12, а также определен уровень аФЛ позитивности. Внесены уточнения в отношении некоторых клинических проявлений, возможность включения которых в диагностические критерии обсуждалась ранее: патология клапанов сердца, сетчатое ливедо, тромбоцитопения, нефропатия, неврологические проявления. [6,7]. У больных с аФЛ в средних и высоких уровнях при наличии вышеперечисленных клинических признаков, но при отсутствии тромбозов, акушерской патологии или других причин (например, системной красной волчанки (СКВ)) диагностировать аФЛ-ассоциированный признак (например. аФЛ-ассоциированная тромбоцитопения) или «вероятный» АФС [8].

Исходы пациентов с АФС вариабельны. У некоторых пациентов тромбозы рецидивируют вплоть до развития катастрофического АФС, в то время как у других никогда не имеют повторных тромботических случаев после исходного. Работы по изучению прогноза и клинической эволюции этого синдрома единичные. Предыдущие исследования в первую очередь сфокусированы на наличии и частоте рецидивов тромбозов и стратегии терапевтических мероприятий [9-11]. Пока неясно, возможно ли предсказать исход пациентов с клиническими проявлениями АФС на основании предшествующих клинических данных, серологических маркеров и пр.

Также немаловажна роль АФС как причины хронического повреждения органов у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ). Нет шкал оценки активности и степени функционального нарушения органов при АФС, что позволило бы определять прогноз заболевания. Только в одном проспективном исследовании использование индекса повреждения SLICC/ACR у больных СКВ показало, что АФС на фоне СКВ являлся достоверным предиктором более тяжелого течения основного заболевания [12]. Остаются неясными факторы, отягощающие течение АФС первичного и вторичного.

Вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель работы:

Научная новизна

Впервые показана возможность использования индекса повреждения SLICC/ACR для оценки необратимых функциональных изменений у пациентов с ПАФС. Получены доказательства о том, что вторичный АФС является независимым фактором повреждения органов при СКВ (р=0,01).

Впервые в отечественной практике проводен сравнительный анализ двух классификационных критериев (1999г. и 2006г.), который не выявил преимущества последних модифицированных критериев для диагностики АФС.

Задачи исследования

4. Исследовать причины летальных исходов за время наблюдения у пациентов с СКВ, первичным и вторичным АФС.

5. Оценить модифицированные классификационные критерии АФС 2006 в сравнении с критериями АФС 1999 г.

Практическая значимость

1. Результаты проспективного исследования подтверждают необходимость динамического наблюдения за больными для предотвращения тромботических осложнений и своевременной антитромботической терапии у пациентов с АФС.

2. Выявленные прогностические неблагоприятные факторы сосудистых нарушений при АФС следует использовать для определения круга лиц с высокой предрасположенностью к тромбозам.

3. Использование индекса повреждения SLICC/ACR у пациентов с ПАФС позволяет адекватно оценить необратимые функциональные изменения в результате сосудистых нарушений.

4. Получено подтверждение обоснованности применения в клинической практике классификационных критериев АФС 1999г.

Положения, выносимые на защиту:

• Прогностические факторы неблагоприятных исходов АФС с и без СКВ.

• Причины летальных исходов АФС с и без СКВ.

• Сравнительная оценка диагностических критериев АФС 1999г. и 2006 г.

Внедрение в практику

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: XI International Congress on Antiphospholipid Antibodies, Sydney, Australia,

2004

V Конгрессе ревматологов России, Москва, 2009;

XXII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Boston, USA, 2009.

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета Учреждения РАМН НИИР РАМН 28 апреля 2009 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением используемых материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 15 отечественных и 190 зарубежных источников. Приведено 3 клинических примера. Диссертация иллюстрирована 48 таблицами и 19 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Динамика сосудистых нарушений у больных антифосфолипидным синдромом"

ВЫВОДЫ

5. Наиболее частой причиной летальных исходов у больных с ПАФС и вторичным АФС являлось острое сосудистое поражение (ОНМК и ИМ) у 23,5%, затем КАФС у 21,6% и тромбоэмболия легочной артерии у 13,7%.

6. Сравнение диагностических критериев АФС предложенных в 1999 г. и 2006г. показало соответствие по серологическим маркерам у 64% (86 из 135) аФЛ-позитивных больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Штивельбанд, Инна Борисовна

1. Насонов E.JI. Антифосфолипидный синдром. М.: Литера, 2004. - 379с.

2. Алекберова З.С., Решетняк Т.М. Современные аспекты антифосфолипидного синдрома // Клин. Ревм. 1997. - №3. - С. 25-31.

3. Asherson R.A., Garcia-Carrasco М., Brito-Zeron P., Ramos-Casals M. Antiphospholipid antibodies and malignancies. The Antiphospholipid syndrome II. Autoimmune thrombosis. Elsevier, 2002. - 331 p.

4. Myakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome // J. Thromb. Haemost. 2006. - Vol. 4. - P. 295-306.

5. Amigo MC, Garcia-Torres R, Rovles M, et al. Renal involvement in primary antiphospholipid syndrome // J. Rheumatol. 1992. Vol. 19. - P. 11811185.

6. Hognik M, George G., Ziporen L., Shoenfeld Y. Heart valve involvement (Libman Sacks endocarditis) in the antiphospholipid syndrome // Circulation. 1996. -Vol. 93.-P. 1579-1587.

7. Asherson RA. Newsubsets of the antiphospholipid syndrome in 2006: "PRE-APS" (probable APS) and microangiopathic antiphospholipid syndromes ("MAPS") // Autoimmun Rev. 2006. Vol. 6. - P. 76-80.

8. Rosove M.N., Brewer M.C. Antiphospholipid thrombosis: clinical course after the first thrombotic event in 70 patients // Ann. Intern. Med. 1992. Vol. 117. -P. 303-308.

9. Khamashta M.A., Cuadrado M.J., Mujic F. et al. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome// N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 332.-P. 993-997.

10. Finnazzi G, Brancaccio V, Moia M, et al. Natural history and risk factor for thrombosis in 360 patients with antiphospholipid antibodies: a four-year prospective study from the Italian Registry // Am. J. Med. 1996. - Vol. 100. - P. 530-536.

11. Drenkard C., Villa A.R., Alarcon-Segovia D., et al. Influence of the Antiphospholipid syndrome in the survival of patients with systemic lupus erythematosus// J. Rheum. 1994. Vol. 21. - P. 1067-1072.

12. Bick RL, Fareed J. Current status of thrombosis: a multidisciplinary medical issue and major American health problem beyond the year 2000 // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 1997. - Vol.3, (suppl). - P. 1S-5S.

13. Bick R.L., Kaplan H. Syndromes of Thrombosis and Hypercoagulability: Congenital and Acquired Thrombophilias // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 1998. -Vol. 4. - P.25-50.

14. Harris EN, Gharavi AE, Boey ML. Anticardiolipin antibodies: radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus

15. Lancet. 1983. - Vol.2. - P.1211-1217.

16. Bick RL, Baker WF. The antiphospholipid and thrombosis syndromes // Am. J. Clin. Pathol. 1982. - Vol.77. - P. 275-279.

17. Asherson R.A. Antiphospholipid antibodies and "syndromes": many questions and few answers // Isr. J. Med. Sci. 1990. Vol. 26. P. 284-286.

18. Asherson RA, Cervera R. 'Primary', 'secondary' and other variants of the antiphospholipid syndrome // Lupus. 1994. - Vol 3. - P. 293-298.

19. Kaul MS, Erkan D, Sammaritano L, Lockshin MD. Assement of the 2006 revised antiphospholipid syndrome classification criteria // Ann. Rheum. Dis. 2007. - Vol. 66. - P. 927-930.

20. Pourrat 0, Jollit C, Gommert G, et al. Clinical relevance of the recent update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: anobstetric medicine clinic series of 107 patients // J. Thromb. Haemost. 2006. Vol. 4. -P. 2276-2270.

21. Kandiah DA, Krilis SA. Beta2-glycoprotein I // Lupus. 1994. Vol. 3. - P. 207-212.

22. Esmon NL, Safa O, Smirnov MD, et all. Antiphospholipid antibodies and the protein С pathway// J. Autoimmunity. 2000. - Vol. 15. - P. 221-227.

23. Насонов E.JI, Кобылянский А.Г., Кузнецова T.B. и др. Современные представления о патогенезе АФС // Клин. Медицина. 1998. - Вып. 9. - С. 9-14.

24. Meroni PL, Riboldi P. Pathogenetic mechanism mediating antiphospholipid syndrome // Curr. Opin. Rheumatology. 2001. - Vol. 13. - P. 377-382.

25. Asherson R.A. New subsets of the antiphospholipid syndrome in 2006:"PRE-APS" (probable APS) and microangiopathic antiphosppholipid syndromes ("MAPS") // Autoimmune Reviews. 2006. - Vol. 6. - P. 76-80.

26. Bick RL. Hypercoagulability and thrombosis // Med. Clin. North. Am. — 1994.-Vol. 78.-P. 631-635.

27. Bick RL. Antiphospholipid thrombosis syndromes: etiology, pathophysiology, diagnosis and management // Int. J. Hematol. 1997. - Vol.65. - P. 193-213.

28. Bick RL. The Antiphospholipid Thrombosis Syndromes: A Common Multidisciplinary Medical Problem // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 1997. — Vol. 3. -P. 270-283.

29. De Leeuw K., Freire В., Smit A. J. et al. Traditional and non-traditional risk factors contribute to the development of accelerated atherosclerosis in patients with systemic lupus erythematosus // Lupus. 2006. Vol. 15. - P. 675-682.

30. De Broker G., Ambrosioni E., Borch-Johnesen K., at all. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in

31. Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice // Europ. Heart Journal. 2007. - Vol. 14 (Suppl. 2) - P.E1 - E40.

32. Tsai A. W., Cushman M., Rosamond W. D. et al. Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism incidence // Arch. Intern. Med/ 2002. -Vol. 62. - P. 1182-1189.

33. Hunt B. J. The endothelium in atherogenesis // Lupus. 2000. - Vol.9. - P. 189-193.

34. Asherson RA, Baguley E, Pal C, Hughes GRV. Antiphospholipid syndrome: five year follow-up // Ann. Rheum. Dis. 1991. - Vol. 50. - P. 805-10.

35. Derksen R.H.W.M., de Groot Ph.G., Kater L. et al. Patients with antiphospholipid antibodies and venous thrombosis should receive long term anticoagulant treatment // Ann. Rheum. Dis. 1993. - Vol. 52. - P. 689-692.

36. Vaarala O. Puurunen M., Manttari M. et al. Antibodies to prothrombin imply a risk of myocardial infarction in middle-aged men // Thromb. Haemost. -1996. Vol. 75. - P. 456-459.

37. Italian Registry of Antiphospholipid antibodies. Thrombosis and thrombocytopenia in antiphospholipid syndrome (idiopathic and secondary to SLE) // Hemotologica. 1993. -Vol. 78.-P. 313-318.

38. Finazzi G., Brancaccio V., Moia M. et al. Advances in Basic, Laboratiry and Clinical aspects of the Thromboembolic Diseases. The Italian Registry of Antiphospholipid antibodies // Haematologia. 1997. - Vol. 82. - P. 101-105.

39. Naldi L., Locati F., Finazzi G. et al. Antiphospholipid syndrome associated with immunotherapy in patients with melanoma // Cancer. 1995. - Vol. 75. - P. 2784-2785.

40. Murphy P.T., Sivakumaran M., Casey M.C., Liddicoat A., Wood J.K. Lymphoma associated bone marrow necrosis with raised anticardiolipin antibody // J.Clin. Path. 1998. - Vol. 51. - P. 507-509.

41. Long A.A., Ginsberg J.S., Brill-Edwards P. et al. The relationship of antiphospholipid antibodies to thromboembolic disease in systemic lupuserythematasus: A cross-sectional study // Thromb. Haemost. 1991. - Vol. 66. - P. 520-525.

42. Ginsburg K.S., Liang M.H., Newcomer L. et al. Anticardiolipin antibodies and the risk for ischemic stroke and venous thrombosis // Ann. Intern.Ned. 1992. -Vol. 117.-P. 997-1001.

43. Bongard O., Reber G., Bounameaux H., de Moerloose P. Anticardiolin antibodies in acute venous thromboembolism // Thromb. Haemost. 1992. - Vol. 67. -P. 724-728.

44. Ginsberg J.S., Wells P.S., Brill-Edwards P. et al. Antiphospholipid antibodies and venous thromboembolism // Blood. 1995. - Vol. 86. - P. 3685-3691.

45. Levine S.R., Salowich-Palm L., Sawaya K.L. et al. IgG anticardiolipin antibody titer > 40GPL and risk of subsequent thrombo-occlusive events and death. A prospective cohort study // Stroke. 1997. - Vol. 28. - P. 1660-1665.

46. Brey R.L., Abbott R.D., Curb J.D. et al. Beta- (2)-glycoprotein 1-dependent anticardiolipin antibodies and risk of ischemic stroke and myocardial infarction: the Honolulu Heart Program // Stroke. 2001. - Vol. 32. - P. 1701-1706.

47. Brey R.L., Stallworth C.L., McGlasson D.L. et al. Antiphospholipid antibodies and stroke in yong women // Stroke. 2002. - Vol. 23. - P. 2396-2400.

48. Sletnes K.E., Smith P., Abdelnoor M et al. Antiphospholipid antibodies after myocardial infarction and their relation to mortality, reinfarction, and nonhemorrhagic stroke // Lancet. 1992. - Vol. 339. - P. 451-453.

49. Antiphospholipid Antibodies and Stroke Study Group (APASS). Anticardiolipin antibodies and the risk of recurrent thrombo-occlusive events and death. Neurology // 1997. - Vol. 48. - P. 91-94.

50. Tanne D., D'Olhaberriague L., Trivedi A.M. et al. Anticardiolipin antibodies and mortality in patients with ischemic strike: a prospective followup study // Neuroepidimiology. 2002. - Vol. 21. - P. 93-99.

51. Levine S.R., Brey R.L., Tilley B.C. et al. The APASS investigators. Antiphospholipid Antibodies and subsequent thrombo-occlusive events in patients with ischemic stroke // JAMA. 2004. - Vol. 291. - P. 576-584.

52. Hawkins C., Gatenby P., Tuck R., Danta G., Andrews C. Cerebrovascular disease associated with antiphospholipid antibodies: more questions than answers // J.Autoimmune Disease. 2006. - Vol. 3. - P 3-6.

53. Krnic-Barrie S, O'Connor CR, Looney SW, et al. A retrospective review of 61 patients with antiphospholipid syndrome: analysis of factors influencing recurrent thrombosis // Arch. Intern. Med. 1997. - Vol. 157. - P. 2101-2108.

54. Mufioz-Rodriguez F.J., Font J., Cervera R. et al. Clinical study and follow-up of 100 patients with the antiphospholipid syndrome // Semin. Arthritis Rheum. 1999. - Vol. 29(3). - P. 182-190.

55. Hansen KE, Kong DF, Moore KD, Ortel TL. Risk factors associated with thrombosis in patients with antiphospholipid antibodies // J.Rheumatol. 2001. -Vol. 28.-P. 2018-2024.

56. Giron-Gonzalez JA, Garcia del Rio E, Rodriguez C. et al. Antiphospholipid syndrome and asymptomatic carriers of antiphospholipid antibody: prospective analysis of 404 individuals // J. Rheumatol. 2004. - Vol. 31(8). - P.14741475.

57. Shah M.N., Khamashta M.A., Atsumi Т., Hughes G.R.V. Outcome of patients with anticardiolipin antibodies: a 10 year follow-up of 52 patients // Lupus. -1998.-Vol. 7.-P. 3-6.

58. Tektonidou M.G., Ioannidis J.P.A., Boki K.A. et al. Prognostic factors and clustering of serious clinical outcomes in antiphospholipid syndrome // Q.J.Med. 2000. - Vol. 93. - P. 523-530.

59. Manger K., Manger В., Repp R. et al. Definition of risk factors for death, end stage renal disease, and thromboembolic events in a monocentric cohort of 338 patients with systemic lupus erythematosus // Ann. Rheum. Dis. 2002. - Vol. 61.-P. 1065-1070.

60. Gomez-Puerta J.A., Martin H., Amigo M-C. et al. Long-term follow-up in 128 patients with primary antiphospholipid syndrome. Do they develop lupus? // Medicine (Baltimore). 2005. - Vol. 84. - P. 225-230.

61. Vianna J., Khamashta M., Ordi-Ros J. et al. Comparison of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: A European multicenter study of 114 patients // The American.J. Med. 1994. - Vol. 96. - P. 3-9.

62. Asherson R.A., и Carbone J, Orera M, Rodrigues-Mahou M, et al. Immunological abnormalities in primary APS evolving into SLE: 6 years follow-up in women with repeated pregnancy loss // Lupus. 1999. - Vol. 8. - P. 274-278.

63. Derksen RHWM, Gmelig-Meijling FHJ, de Grut PG et al. Primary antiphospholipid syndrome evolving into systemic lupus erythematosus // Lupus. — 1996.-Vol.5.-P. 77-80.

64. Mjic F, Cuadrado MJ, Lioud M, et al. Primary antiphospholipid syndrome evolving into systemic lupus erythematosus // J. Rheumatol. 1995/ -Vol. 22.-P. 1589-1592.

65. Carbone J, Orera M, Rodrigues-Mahou M, et al. Immunological abnormalities in primary APS evolving into SLE: 6 years follow-up in women with repeated pregnancy loss // Lupus. 1999. - Vol.8. - P. 274-278.

66. Boura P., Tselios K., Skendros P., Kountouras J. Antiphospholipid syndrome in Greece: clinical and immunological study and review of the literature // Angiology. 2004. - Vol. 55. - P. 421-430.

67. Soltesz P., Veres K., Lakos G et al. Evalution of clinical and laboratory features of antiphospholipid syndrome: a retrospective study of 637 patients // Lupus. 2003. - Vol. 12. - P. 302-307.

68. Abu-Shakra M, Urovwitz MB, Gladman DD, et al. Mortality studies in systemic lupus erythematosus: results from a single center, II: predictor variables for mortality // J.Rheumatol. 1995. - Vol. 22. - P. 1265-1270.

69. Manger K, Manger B, Repp R, et al. Definition of risk factors for death, end stage renal disease, and thombolic events in a monocentric cohort of 338 patients with systemic lupus erythematosus // Ann. Rheum. Dis. 2002. - Vol. 61. — P. 10651070.

70. Alarcon JS, McGwin G, Bastian HM, et al. Systemic lupus erythematosus in three ethnic croups. VIII. Predictors of early mortality in the LUMINA cohort // Arthritis Care Res. 2001. - Vol. 45. - P. 191-202.

71. Erkan D., Yazici U., Sobel R., Lockshin D. Primary antiphospholipid syndrome: Functional outcome after 10 years // J.Rheum. 2000. - Vol. 27. - P. 2817-2821.

72. Ruiz-Irastorza G., Egurbide M-V., Ugadle J., Aguirre C. High impact of antiphospholipid syndrome on irreversible organ damage and survival of patients with systemic lupus erythematosus // Arch.Intern.Med. 2004. - Vol. 164. - P. 7782.

73. Birdsall M, Pattison N, Chamley L. Antiphospholipid antibodies in pregnancy // Aust. NZ. J. Obstet. Gynecol. 1992. - Vol.32 - P. 328-330.

74. Matzner W, Chong P, Xu G, Ching W. Characterization of antiphospholipid antibodies in women with recurrent spontaneous abortion // J. Reprod. Med. 1994. - Vol. 39. - P.27-30.

75. Granger KA, Farquharson RG. Obstetric outcome in antiphospholipid syndrome // Lupus. 1997. - Vol. 6 - P. 509-513.

76. Heilmann L, Tempelhoff G-F, Pollow K, Antiphospholipid Syndrome in Obstetrics // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2003. - Vol. 9. - P. 143-150.

77. Caruso A, De Carolis S, Di Simone N. Antiphospholipid antibodies in obstetrics: new complexities and sites of action // Hum. Reprod. Update. 1999. -Vol. 5.-P. 267-276.

78. Hasegawa I, Takakuwa K, Goto S, et al. Effectiveness of prednisolone/aspirin therapy for recurrent aborters with antiphospholipid antibody // Hum. Reprod. 1992. - Vol. 7. - P. 203-207.

79. Bick RL. Antiphospholipid thrombosis syndromes. Clin. Appl Thromb/Hemost // 2001. Vol. 7. P. 241-248.

80. Kutteh WH, Ermel LD. A clinical trial for the treatment of antiphospholipid antibody associated recurrent pregnancy loss with lower dose heparin and aspirin // AJRI. 1996. Vol. 35 (4) - P. 402-407.

81. Lynch A, Byers T, Woodruff E et al. Association of antibodies to beta-2-glycoprotein 1 with pregnancy loss and pregnancy induced hypertension: A prospective study in low-risk pregnancy // Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 93. -P. 193-200.

82. Lynch A, Marlar R, Murphy J. et al. Antiphospholipid antibodies in predicting adverse pregnancy outcome // Ann. Intern. Med. 1994. - Vol. 120. - P. 470-475.

83. Oyen N., Skjaerven R., Irgens L.M. Population-based recurrence risk of sudden infant death syndrome compared with other infant and fetal death // Am.J. Epidimiol. 1996. Vol. 144. - P. 300-308.

84. Samueloff A., Xenakis E., Berkus M.D. et al. Recurrent stillberth: significance and characteristics // J.Reprod. Med. 1993. - Vol. 38. - P. 883-886.

85. Granger K.A., Farquharson R.G. Obstetric outcome in antiphospholipid syndrome // Lupus. 1997. - Vol. 6. - P. 509-513.

86. Branch D.V., Silver R.M., Blackwell J.L et al. Outcome of treated pregnancies in women with antiphospholipid syndrome: an update of Utah experience // Obst. Gynecol. 1992. - Vol. 80. - P. 614-620.

87. Carmona F., Font J., Azulay M. et al. Risk factors associated with fatal losses in treated antiphospholipid syndrome pregnancies; a multivariate analysis // Am.J.Reprod.Immunol. 2001. Vol. 46. - P. 274-279.

88. Geis W., Branch D.W. Obstetric implications of antiphospholipid antibodies: pregnancy loss and other complications // Clin. Obstet. Gynecol. 2001. -Vol. 44.-P. 2-10.

89. Ginsberg J.S., Hirsh J. Use of antithrombotic agents during pregnancy // Chest. 1998. - Vol. 114 (5S). - P. 524S-530S.

90. Vinatier D., Dufour P., Cosson M., Houpeau J.L. Antiphospholipid syndrome and recurrent miscarriages // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001. -Vol. 96.-P. 37-50.

91. Duley L., Henderson-Smart D., Knight M., King J. Antiplatelet drugs for preventation of pre-eclampsia and its consequences: systemic review // BMJ. -2001. Vol. 322. - P. 329-333.

92. Asherson R.A. New subsets of the antiphospholipid syndrome in 2006: "PRE-APS" (probable APS) and microangiopathic antiphospholipid syndrome ("MAPS") // Autoimmunity Reviews. 2006. - Vol. 6. - P. 76-80.

93. Toubi E., Krause L, Fraser A. et al. Livedo reticularis is a marker for predicting multi-system thrombosis in antiphospholipid syndrome // Clin. Exper. Rheum. 2005. - Vol. 23. - P. 499-504.

94. Asherson R.A., Cervera R., Shepshelovich D., Shoenfeld Y. (editorial) Nonthrombotic Manifestations of the antiphospholipid syndrome: away from thrombosis? // J.Rheum. 2006. - Vol. 33 (6). - P. 1038-1044

95. Asherson R.A. Pierangeli S., Cervera R. Is there a microangipathic antiphospholipid syndrome? // Ann. Rheum. Dis. 2007. - Vol. 33 (6). - P. 429432.

96. Garcia-Torres R., Amigo M-C., De la Rosa A. et al. Valvular heart disease in primary antiphospholipid syndrome: clinical and immunological findings // Lupus. 1995.-Vol. 5.-P. 56-61.

97. Решетняк T.M., Алекберова 3.C., Александрова E.H. и др. Клинические аспекты антифосфолипидного синдрома // Вестник РАМН. -2003. Вып. 7.-С. 31-34.

98. Nesher G., Ilany J., Rosenmsnn D. et al. Valvular dysfunction in antiphospholipid syndrome: prevalence, clinical features, and treatment // Semin. Arthritis. Rheum. 1997/ - Vol. 27. - P. 27-35.

99. Hojnik M., George J., Ziporen L. et al. Heart valve involvement (Libman-Sacs endocarditis) in the antiphospholipid syndrome // Circulation. — 1996. -Vol. 93.-P. 1579-1587.

100. Cervera R., Font J., Pare C. et al. Cardiac disease in systemic lupus erythematosus: prospective study of 70 patients // Ann. Rheum. Dis. 1992. - Vol. 51.-P. 156-159.

101. Leung W-H., Wong K-L., Lau C-P. et al. Association between antiphospholipid antibodies and cardiac abnormalities in patients with systemic lupus erythematosus //Am. J. Med. 1990. - Vol. 89. - P. 411-419.

102. Nihoyannopoulos P., Gomez P., Joshi M. et al. Cardiac abnormalities in systemic lupus erythematosus. Association with raised anticardiolipin antibodies // Circulation. 1990. - Vol. 82. - P. 369-375.

103. Khamashta M.A., Cervera R., Asherson R.A. et al. Association of antibodies against phospholipids with heart valve disease in systemic lupus erythematosus // Lancet. 1990. - Vol. 335. - P. 1541-1544.

104. Roldan C.A., Shively B.K., Lau C.C. et al. Systemic lupus erythematosus disease by transesofagealechocardiography and the role ofantiphospholipid antibodies // J. Am. Coll. Cardiol. 1992. - Vol. 20. - P. 11271134.

105. Gabriel F., Alcini E., Di Prima M.A. et al. Cardiac valve involvement in systemic lupus erythematosus and primary antiphospholipid syndrome: lack of correlation with antiphospholipid antibodies // Int. J. Cardiol. 1995. - Vol. 51. - P. 117-126.

106. Barbut D., Borer J.S., Gharavi A. et al. Prevalence of anticardiolipin antibody in isolated mitral or aortic regurgitation, or both, and possible relation to cerebral ischemic events // Am. J. Cardiol. 1992. - Vol. 70. - P. 901-905.

107. Tenedios F., Erkan D. and Lockshin M.D. Cardiac involvement in the antiphospholipid syndrome // Lupus. 2005. - Vol. 14(9). - P. 691-696.

108. Ford S.E., Charrette E.J., Knight J. et al. A possible role for antiphospholipid antibodies in acquired cardiac valve deformity // J. Rheumatol. -1990.-Vol. 17.-P. 1499-1503.

109. Bercun Y., Elami A., Meir K. et al. Increased morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome undergoing valve replacement surgery // J. Thoracic and Cardiovasc. Sur. 2004. - Vol. 127. - P. 414-420.

110. Perez-Villa F., Font J., Azqueta M. et al. Severe valvular Regurgitation and antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus: a prospective, long-term, followup study // Arthritis and Rheum. 2005. - Vol. 53. - P. 460-467

111. Lockshin M., Tenedios F., Petri M. et al. Cardiac disease in the antiphospholipid syndrome: recommendations for treatment. Committee consensus report // Lupus. 2003. - Vol. 12. - P. 518-523.

112. Massoudy P., Cetin S.M., Thielman M. et al. Antiphospholipid syndrome in cardiac surgery-an underestimated coagulation disorder? // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2005. - Vol. 28. - P. 133-137.

113. Asherson R.A. The catastrophic antiphospholipid antibody syndrome // J. Rheumatol. 1992. - Vol. 19. - P. 508-512.

114. Perez R.E., McClindon J.R., Lie S.T. Primary antiphospholipid syndrome with multiorgan arterial and venous thromboses // J.Rheumatol. 1992. -Vol. 19.-P. 1289-1292.

115. Greisman S.G., Thayasparan R.S., Godwin T.A., Lockshin M.D. Occlusive vasculopathy in systemic lupus erythematosus. Association with anticardiolipin antibody // Arch. Intern. Med. 1991. - Vol. 67. - P. 387-385.

116. Ingram S.B. Goodnight S.H., Bennet R.M. An unusual syndrome of a devasting noniflammatory vasculopathy associated with anticardiolipin antibodies // Arthritis Rheum.- 1987.-Vol. 30. P. 1167-1171.

117. Harris E.N., Bos K. An acute disseminated coagulopathy vasculopathy associated with the antiphospholipid syndrome // Arch. Intern. Med. 1991. Vol. 151.-P. 231-233.

118. Asherson R.A., Cervera R., deGrout P.G., et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines // Lupus. 2003. Vol. 12. - P. 530-534.

119. Cervera R., Piette J.C., Font J., et al. Antiphospholipid syndrome: Clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients // Arthritis Rheum. 2002. - Vol. 46. - P. 1019-1027.

120. Asherson RA, Cervera R, Piette JC, Font J, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome. Clinical and laboratory features of 50 patients // Medicine (Baltimore). 1998. - Vol. 77. - P. 195-207.

121. Asherson RA, Cervera R, Piette JC, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: clues to the pathogenesis from a series of 80 patients // Medicine (Baltimore). 2001. Vol. 80. - P. 355-377.

122. Acherson RA. Review: The catastrophic antiphospholipid syndrome, 1998. // Lupus. 1998. - Vol. 7. (suppl.). - P. S55-62.

123. Erkan D, Asherson RA, Espinosa R, et al. Long term outcome of catastrophic antiphospholipid syndrome survivors // Ann. Rheum. Dis. 2003. - Vol. 62. - P. 530-537.

124. Bucciarelli S, Cervera R, Espinosa G, et al. Mortality in the catastrophic antiphospholipid syndrome: causes of death and prognostic factors // Autoimmun. -2006.-Vol. 6(2).-P. 72-75.

125. Hochberg M.C. Updating the American College of Reumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus // Arthrit. Rheum. -1997. Vol. 40. - P. 1725-1734.

126. Насонова B.A. Системная красная волчанка. M.: Медицина, 1972. - 248 с.

127. World Health Organization. International Society of Hypertension Guidelines for management of hypertension. Guidelines Subcommittee // J. Hypertens.- 1999.-Vol. 17.-P. 151-183.

128. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев B.B. Эндокринология. М.: Медицина, 2000. - 632 с.

129. Brandt J.T., Barna L.K., Triplett D.A. Laboratory identification of lupus anticoagulants: results of the Second International Workshop for identification of lupus anticoagulants // Thromb. Haemost. 1995. - Vol. 74. - P. 1597-1603.

130. Баркаган 3.C., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2001. - 285 с.

131. Решетняк Т.М, Кондратьева JI.B., Патрушева Н.Л., Патрушев Л.И. Варфарин при лечении антифосфолипидного синдрома // Тер. Архив. 2007. -Вып. 5.-С. 54-57.

132. Кошелева Н.М., Хузмиева С.И., Алекберова З.С. Системная красная волчанка и беременность // Научно-практич. Ревматология. 2005. - Вып 5. -С. 55-58.

133. Кошелева Н.М., Хузмиева С.И., Алекберова З.С. Системная красная волчанка и беременность. II Влияние системной красной волчанки на исходы беременности // Научно-практич. Ревматология. 2006. - Вып. 2. - С. 52-59.

134. Cortes-Hernandez J, Ordi-Ros J, Peredes F, et al. Clinical predictors of fetal and maternal outcome in systemic lupus erythematosus: a prospective study of 103 pregnancies // J.Reumatol. 2002. - Vol. 41. - P. 643-650.

135. Vaarla JL, Khamashta MA, Ordi-Ros, et al. Comparison of the primary and secondary antiphospholipid syndrome; an European multicenter study of 113 patients Am J.Med 1994; 96:3-9., 97

136. Rosendaal F.R. Thrombosis in the young: epidemiology and risk factors. A focus on venous thrombosis // Thromb. Haemost. 1997. - № 78. - P. 1-6

137. Schulman S, Svenungsson E, Grangvist S, et al. Anticardiolipin antibodies predict early recurrence of thromboembolism and death among patients with venous thromboembolism following anticoagulant therapy. Am.J.Med 1998;104:32-39

138. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ. 2002. - Vol. 324. - P. 71-86.

139. Ward M.M. Premature morbidity from cardiovascular disease in women with systemic lupus erythematosus // Arthrit. Rheum. 1999. - Vol. 42. - P. 338346.

140. Esdale J.M., Abrachamowicz M., Grodzicky T. et al. Traditional Framingham risk factor fail to fully account for accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus // Arthrit. Rheum. 2001. - Vol. 44. - P. 2331-2337.

141. Toubi E, Krause I, Fraser A, et.al. Livedo reticularis is a marker for predicting multi-system thrombosis in antiphospholipid syndrome // Ciln. Exp. Rheum. 2005. - Vol. 23. - P. 499-504.

142. Asherson RA, Cervera R. Unusual manifestations of the antiphospholipid syndrome // Clin. Rev. Allergy Imunol. 2003. - Vol. 25. - P. 6178.

143. Diogenes MJ, Diogenes PC, Carneiro RM, et al. Cutaneous manifestation associated with antiphospholipid antibodies // Int. J. Dermatol. 2004. -Vol. 43.-P. 632-637.

144. Munoes-Rodrigues FJ, Reverter Calatayud JC, Font FJ, et al. Valvular heart disease in patients with antiphospholipid syndrome // Rev. Clin. Esp. 2002. -Vol. 202.-P. 529-533.

145. Barbut D., Borer J.S., Wallerson D. et al. Anticardiolipin antibodies and stroke: possible relation of valvular heart disease and embolic events // Cardiology. -1991.-Vol. 79.-P. 99-109.

146. Krause I., Lev S., Fraser A., et al. Close association between valvular heart disease and central nervous system manifestation in the antiphospholipid syndrome // Ann. Reum. Dis. 2005. - Vol. 64. - P. 1490-1493.

147. Erdogan D, Goren MT, Diz-Kucukkaya R, et al. Assessment of cardiac structure and left atrial appendage functions in primary antiphospholipid syndrome: a transesophageal echocardiographic study // Stroke. 2005. - Vol. 36. - P. 592 - 596.

148. Shoenfeld Y., Lev S., Blatt I., et al. Features associated with epilepsy in the antiphospholipid syndrome // J. Reumatol. 2004. - Vol. 31. - P. 1344-1348.

149. Asherson RA., Khamashta MA., Ordi Ros J., et al. The "Primary" antiphospholipid syndrome: major clinical and serological features // Medicine (Baltimor). 1989. - Vol. 68. - P. 366-374.

150. Mujic F., Cuardrado MJ., Lloid M., at al. Primary antiphospholipid antibody syndrome evolving into systemic lupus erythematosus // J. Rheumatol.1995.-Vol. 22.-P. 1589-1592.

151. Derksen RHWM., Gmeling-Meijling FHJ., de Groot PG. Primary antiphospholipid syndrome evolving into systemic lupus erythematosus // Lupus.1996.-Vol. 5.-P. 77-80.

152. Horbach D.A., van Oort E., Derksen R.H., de Groot P.G. Lupus anticoagulant is the strongest risk factor for both venous and arterial thrombosis in patients with systemic lupus erythematosus // Thromb. Haemost. 1996. - Vol. 76. -P. 916-924.

153. Wahl D.G., Guillemin F., de Maistre E. et al. Meta-analysis of the risk of venous thrombosis individuals with antiphospholipid antibodies without autoimmune disease or previous thrombosis // Lupus. 1998. - Vol. 7. - P. 15-22.

154. Galli M., Dlott J., Norbis F. et al. Lupus anticoagulants and thrombosis: clinical association of different coagulation and immunologic tests // Thromb. Haemost. 2000. - Vol. 84. - P. 1012-1016.

155. Galli M., Finazzi G., Norbis F. et al. The risk of thrombosis in patients with lupus anticoagulants is predicted by their specific coagulation profile // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 81. - P. 695-701.

156. Hamsten A., Norberg R., Bjorkholm M. et al. Antibodies to cardiolipin in young survivors of myocardial infarction: an association with recurrent cardiovascular events // Lancet. 1986. - Vol. 1. - P. 113-116.

157. Bili A., Moss A.J., Francis C.W. et al. Anticardiolipin antibodies and recurrent coronary events. A prospective study of 1150 patients // Circulation. -2000.-Vol. 102.-P. 1258-1263.

158. Sltenes K.E., Smith P., Abedlnoor M. et al. Antiphospholipid antibodies after myocardial infarction and their relation to mortality, reinfarction and non-haemorrhagic stroke // Lancet. 1992. - Vol. 339. - P. 451-453.

159. Phadke K.V., Phillips R.A., Clarke D.T.R. et al. Anticardiolipin antibodies in ischemic heart disease: marker or myth? // Br. Heart. J. 1993. - Vol. 69.-P. 391-394.

160. Cortellaro M., Boschetti M., Cardillo M., Barbui T. Antiphospholipid antibodies in patients with previous myocardial infarction // Lancet. 1992. - Vol. 339.-P. 929-930.

161. Balash J, Font J, Lopez-Soto A, et al. Antiphospholipid antibodies in unselected patients with repeated abortion // Hum. Reprod. 1990. - Vol. 5. - P. 4346 (Abstract).

162. Cervera R, Font J, Loez-Soto A, et al. Isotype distribution on anticardiolipin antibodies in systemic lupus erythematosus. Prospective analysis of a series of 100 patients // Ann. Rheum. Dis. 1990. Vol. 49. - P. 109-113.

163. Galli M. Antiphospholipid antibodies and thrombosis: do test patterns identify the patients' risk? // Thromb. Research. 2004. - Vol. 114. - P. 597-601.

164. Tectonidou MG, Laskari K, Demonsthenes B, et al. Risk factors for thrombosis and primary thrombosis prevention in patients with systemic lupus erythematosus with or without antiphospholipid antibodies // Arthritis Rheum. -2009.-Vol. 15.-P. 29-36.

165. Шостак H.A., Кириенко А.И., Авдонин П.В., и соавт. Антифосфолипидный синдром в структуре гематогенной тромбофилии у пациентов молодого и среднего возраста с венозными тромбозами // Тер. Архив. 2005. - Том. 77, N5. - С.4-9.

166. De Souza AW, Silva NP, de Carvalho JF, et al. Impact of hypertension and hyperhomocysteinemia on arterial thrombosis in primary antiphospholipid syndrome // Lupus. 2007. - Vol. 16 (10). - P. 782-787.

167. Petri M. Trombosis and systemic lupus erythematosus: the Hopkins Lupus Cogort perspective // Skand. J. Rheumatol. 1996. - Vol. 25. - P. 191-193.

168. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа Сфера, 2002.-312 с.

169. Боровиков В. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере. 2-е издание. Спб.: Питер, 2003. - 688с.

170. Wahl DG, Guillemin F, Maiestr E, et al. Risk for venous thrombosis related to antiphospholipid antibodies in systemic lupus erhythematosus a mete-analysis // Lupus. - 1997. - Vol. 6. - P. 467-473.

171. Turiel M., Sarzi-Puttini P., Peretti R., et al. Thrombotic risk factors in primary antiphospholipid syndrome: a 5-year prospective study // Stroke. 2005. -Vol. 36.-P. 1490-1494.

172. Swaak AJG., Van den Brink HG., Smeenk RJT., et al. Systemic lupus erythematosus: clinical features in patients with a disease duration of over 10 years, first evaluation // J. Rheumatol. 1999. - Vol. 38. - P. 953-958.

173. Swaak AJG., Nossent JC., Bronsvelt W., et al. Systemic lupus erythematosus II. Observation on the occurrence of exacerbation in the disease course: Dutch experience with 100 patients studied prospectively // Ann. Rheum. Dis. 1989. Vol. 48.-P. 455-60.

174. Drenkard C., Villa AR., Garcia-Padilla C., et al. Remission of systemic lupus erythematosus // Medicine. 1996. - Vol. 75. - P. 88-89.

175. Scully R.E. Weekly clinicopathological exercises: case 33-1994: a 41 year old woman with thrombocytopenia and sudden death // N.Engl. J. Med. 1994 -Vol. 331.-P. 661-667.

176. Bombardier C., et al. The Committee on prognosis studies in SLE. Derivation of the SLEDAI: a disease index (SLEDAI) for lupus patients // Arthritis Rheum. 1992. - Vol. 35. - P. 630-640.

177. Becker-Merok A., Nossen HC. Damage accumulation in systemic lupus erythematosus and its relation to disease activity and mortality // J. Rheumatol. -2006.-Vol. 33.-P. 1570-1577.

178. Gladman DD., Urowitz MB., Gorgh OJ. Lack of correlation among the 3 outcomea describing SLE: disease activity, damage and quality of life // Clin. Exp. Rheumatol. 1996. - Vol. 14. - P. 305-308.

179. Tectonidou MG., Malagari K., Vlachooyiannopoloulos PG., et al. Asymptomatic avascular necrosis in patients with primary antiphospholipid syndrome in the absence of corticosteroid use // Arthritis Rheum. 2003. - Vol. 48. -P. 732-736.

180. Mont MA., Glueck CJ., Pacheco IH., et al. Risk factors for osteonecrosis in systemic lupus erythematosus // J. Rheumatol. 1997. - Vol. 24. - P. 654-662.

181. Nossent J., Cikes N., Kiss E., Nassonova VA., et al. Current causes of death in systemic lupus erhytematosus in Europe, 2000-2004: relation to disease // Lupus. 2007. - Vol. 16.-P. 309-317.

182. Urowitz M.B., Gladman D.D. How to improve morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus // Rheumatology. 2000. - Vol. 39. - P. 238-244.

183. Jouhikainen Т., Stephansson E., Leirisalo-Repo M. Lupus anticoagulant as a prognostic marker in systemic lupus erythematosus // Br. J. Rheumatol. 1993. -Vol. 32.-P. 568-573.l68^ СУ

184. Petri M. Infection in systemic lupus erythematosus 11 Rheum. Dis. Clin. North. Am. 1998. - Vol. 24. - P. 423-456.

185. Trager J., Ward MM. Mortality and causes of death in systemic lupus erythematosus // Cur. Opin. Rheum. 2001. - Vol. 13. - P. 345-351.

186. Gladman DD. The nature and outcome of infection in systemic lupus erythematosus // Lupus. 2002. - Vol. 11. - P. 234-239.

187. Gladman DD., Goldsmith CH., Urowitz MB., et al. The Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology index for systemic lupus erythematosus international comparison // J. Rheumatol. — 2000. -Vol. 27.-P. 373-376.

188. Решетняк T.M., Александрова E.H., Штивельбанд И.Б., и соавт. Катастрофический антифосфолипидный синдром: диагностика и лечение // Терапевтический архив. 2005. - №5.- С.41-47.

189. Alarcon-Segovia D, Perez-Vazques ME, Villa AR, et al. Preliminary classification criteria for the antiphospholipid syndrome within systemic lupus erythematosus // Semin. Arthritis Rheum. 1992. - Vol. 21. - P. 275-286.

190. Hughes GRV, Khamashta MA. Seronegative antiphospholipid syndrome // Ann. Rheum. Dis. 2003. - Vol. 62. - P. 1127-1134.

191. Bertolaccini ML, Roch B, Amengual O, et al. Multiple antiphospholipid tests do not increase the yield in antiphospholipid syndrome // Br. J. Rheumatol. -1998. Vol. 37. - P. 1229-1232.

192. Bobba R.S., Johnson S.R., Davis A.M. A review of the Sapporo and revised Sapporo criteria for the classification of antiphospholipid syndrome. There do the revised Sapporo criteria add value // J. Rheumatol. 2007. - Vol. 34. - P. 15221527.