Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Динамика содержания интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли- в крови больных острой дизентерией с учетом системной энзимотерапии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.09
Автореферат диссертации по медицине на тему Динамика содержания интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли- в крови больных острой дизентерией с учетом системной энзимотерапии
На правах рукописи
4В4Э£>°
РОЖКОВА Елена Геннадьевна
ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ ИНТЕРЛЕЙКИНА-6 И ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-а В КРОВИ БОЛЬНЫХ ОСТРОЙ ДИЗЕНТЕРИЕЙ С УЧЕТОМ СИСТЕМНОЙ ЭНЗИМОТЕРАПИИ
14.01.09 - инфекционные болезни
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 2 МАЙ 2011
Санкт-Петербург 2011
4845218
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Росздрава
Научный руководитель:
доктор медицинских наук профессор Беляева Тамара Владимировна Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Эсауленко Елена Владимировна доктор медицинских наук профессор Белозеров Евгений Степанович
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова» Росздрава
Защита диссертации состоится «У^» ¿>№$у_2011 г., в
УЗ часов на
заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.090.02 при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Росздрава в Научно-исследовательском институте пульмонологии (197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке университета по адресу: 197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6/8.
Автореферат разослан «_»_2011 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук профессор
Александров Альберт Леонидович
Актуальность темы.
До настоящего времени дизентерия стоит в пятерке значимых кишечных инфекций (Ashbolt N.J., 2004; Lopez A.D. et al., 2006), что свидетельствует не только об исключительном клиническом, но и важном социально-экономическом значении болезни, сохраняющемся в наши дни.
В последние годы заболеваемость дизентерией в Российской Федерации достигла наиболее низких значений за десятилетний период наблюдения. Она сократилась с 147,7 на 100 тысяч населения в 1999 году до 13,48 - в 2010 году. Вместе с тем в структуре наиболее значимых эпидемических очагов ежегодный удельный вес шигеллезов составляет около 9% (Онищенко Г.Г., 2011).
Отмеченная выше тенденция к стабилизации заболеваемости, в том числе обусловленная за счет применения новых антибиотиков широкого спектра действия, породила новые проблемы. Неуклонно прогрессирует полирезистентность возбудителя (Галушко H.A. и др., 2005; КожуховаЕ.А. и др., 2006; Naik D.G., 2006; Alici О. et al., 2006), отмечается негативное влияние этиотропной терапии на биоценоз и иммунную систему макроорганизма (Борисова Е.В. и др., 1997; Шахмарданов М.З. и др., 1997; Яковлев C.B., 1997; Лобзин Ю.В., Захаренко С.М., 2009).
Нельзя не отметить в лечении больных дизентерией средней тяжести и тяжелой формами «медикаментозную перегрузку» из-за необходимости применять одновременно несколько антибактериальных препаратов широкого спектра действия и других средств, что несет риск усугубления побочных реакций терапии и формирования ятрогенного звена патогенеза дизентерии (Беляева Т.В., 2003, 2004).
Одним из путей совершенствования терапии дизентерии является применение патогенетических средств, позволяющих повысить эффективность этиотропного лечения и уменьшить его нежелательные эффекты. В связи с этим, привлекают внимание препараты бустер-терапии (терапии усиления) и сервис-терапии (терапии обеспечения), к которым относится вобэнзим,
наиболее распространенное средство системной энзимотерапии, с успехом применяемой при различных очаговых инфекциях (Сухих Т.Г. и др., 1997; Хрянин A.A., 2000; Ремезов А.П. и др., 2001; Исаков В.А. и др., 2004).
Особое значение имеет многократно доказанный эффект вобэнзима, позволяющий облегчать проникновение антибиотиков в locus morbi, что объясняется его способностью улучшать микроциркуляцию и реологию крови, возможно, транспорт антибиотиков, повышать проницаемость тканей. Немаловажное значение имеет установленная способность вобэнзима уменьшать побочные действия антибиотиков (Ремезов А.П. и др. 2001, Веремеенко K.M. и др., 2002; Кнорринг Г.Ю., 2005; Kunze R. et al., 1993; Koshkin V.M., Kirienko A.I., 2001).
Разработка , патогенетических средств лечения основывается на уточнении механизмов и ключевых звеньев патогенеза. При дизентерии основным локусом болезни служит воспалительная реакция слизистой оболочки толстой кишки в месте входных ворот инфекции, определяющая развитие системного воспалительного процесса, интоксикации, колитического синдрома.
В настоящее время убедительно доказана универсальная роль цитокинов в развитии системного воспалительного процесса. До сих пор, по данным литературы, встречается неоднозначная оценка и трактовка результатов исследований провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-a в сыворотке крови больных острой дизентерией, которые ответственны за все последовательные этапы развития воспалительной реакции в ответ на внедрение патогена (Маржохова М.Ю., 2002; Малеев В.В. и др., 2010; Плющенко C.B., Жаров М.А., 2010; Тагирова З.Г. и др., 2010). Это звено патогенеза при острой дизентерии требует, несомненно, углубленного изучения. Исследования в этом направлении могут открыть новые пути для поисков и/или совершенствования патогенетической терапии дизентерии.
Цель исследования: выявить клинико-патогенетическое значение содержания провоспалительных цитокинов интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-а в крови больных острой дизентерией средней тяжести и оценить влияние на них системной энзимотерапии.
Задачи исследования:
1. Изучить клинико-лабораторные показатели у больных острой дизентерией средней тяжести на современном этапе.
2. Определить концентрацию фактора некроза опухоли-а (ЮТ-а) и интерлейкина-6 (1Ь-6) в сыворотке крови больных дизентерией в острый период заболевания и в динамике инфекционного процесса.
3. Изучить взаимосвязи показателей П\Т-а и 1Ь-б в крови у больных с клинико-лабораторными характеристиками острой дизентерии.
4. Оценить эффективность применения системной энзимотерапии на примере вобэнзима в комплексной терапии шигеллеза и обосновать показания к включению его в лечение больных острой дизентерией.
Основные положения, выносимые на защиту
Течение дизентерии средней тяжести сопровождается повышением у большинства больных концентрации 1Ь-6 в крови как в периоде разгара заболевания, так и на фоне угасания клинических проявлений; уровень этого интерлейкина в крови изменяется в зависимости от клинико-лабораторных характеристик колитического синдрома.
Включение препарата системной энзимотерапии (вобэнзим) с первых дней комплексного лечения больных дизентерией средней тяжести уменьшает продолжительность клинических проявлений периода разгара заболевания.
Научная новизна исследования
При дизентерии средней тяжести в разгар заболевания обнаружена высокая концентрация в крови 1Ь-б у большинства больных и ЮТ-а у трети больных. Получены новые данные о сохранении повышенных значений или увеличении в крови уровней провоспалительных цитокинов в периоде ранней реконвалесценции (на фоне купирования клинических проявлений
заболевания). Установлена обратная корреляционная связь между значениями интерлейкина-6 в крови и характером (выраженностью) колитического синдрома по данным ректороманоскопии и показателю СОЭ.
Впервые показано, что применение препарата системной энзимотерапиии (вобэнзим) в сочетании со стандартными антибактериальными средствами приводит к уменьшению продолжительности клинических проявлений интоксикации и колитического синдрома при дизентерии средней тяжести, оказывает сдерживающее действие на динамику уровней провоспалительных цитокинов в крови.
Практическая значимость работы
Высокая концентрация 1Ь-6 у больных дизентерией средней тяжести в период ранней реконвалесценции подтверждает сохранение у них воспалительного процесса - колитического синдрома, что следует учитывать при наблюдении за больными.
Доказана целесообразность применения препарата системной энзимотерапии вобэнзима в комплексной терапии острой дизентерии средней тяжести.
Апробация работы
Основные положения работы доложены на научной конференции молодых ученых с международным участием, посвященной 110-летию СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова «Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2007» (СПб., 2007), международном молодежном медицинском Конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения - 2009» (СПб., 2009), «Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2011» (СПб., 2011), заседании Проблемной комиссии «Инфекционные болезни» СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (2005,2007,2011).
По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе одна статья в журнале, рекомендованном ВАК.
Пути реализации работы
Результаты исследования используются в работе отделений острых кишечных инфекций Клинической инфекционной больницы им. С.П. Боткина (СПб.), внедрены в учебный процесс на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ВИЧ-медицины СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 115 страницах компьютерного набора. Состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследований, 4 глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 5 рисунками, снабжена указателем литературы, включающим 144 источника на русском и 51 источник на иностранных языках.
ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследовали 120 больных острыми кишечными инфекциями, находившихся на лечении в Санкт-Петербургской Клинической инфекционной больнице имени С.П. Боткина (главный врач - д.м.н. профессор A.A. Яковлев). В работе использовали классификацию дизентерии В.И. Покровского (1994). Для решения поставленных задач в дальнейшую разработку включили 78 больных острой дизентерией средней тяжести (39 мужчин и 39 женщин в возрасте от 18 до 79 лет). Были исключены больные острыми кишечными инфекциями недизентерийной этиологии. Степень тяжести шигеллеза оценивали по совокупности клинических и лабораторных данных, с учетом динамики симптомов, ответа на терапию, отсутствия тяжелых осложнений и наличия благоприятного исхода заболевания. Для верификации диагноза и при выявлении шигеллеза для оценки санации организма использовали бактериологическое исследование испражнений. В качестве дополнительного метода обследования проводили серологическое исследование крови (РИГА с дизентерийным диагностикумом). У 63 больных проведена оценка наличия и
характера колитического синдрома путем ректороманоскопического исследования.
Больные поступали в стационар с 1-го по 8-й день болезни, в среднем на 3 - 4-й день. В первые три дня от начала заболевания (раннее поступление) госпитализированы 49 больных (63%), после третьего дня заболевания (позднее поступление) - 29 больных (37%).
Острая дизентерия у 33 больных (42%) протекала в энтероколитической форме, 25 больных (32%) перенесли гастроэнтероколитическую форму, колитическая форма Острой дизентерии средней степени тяжести наблюдалась у 20 больных (26%). Сопутствующая острой дизентерии хроническая патология различных систем и органов, вне обострения (преимущественно желудочно-кишечного тракта) была выявлена у 48,7 % больных.
У всех пациентов при поступлении (до начала терапии) и через 8-9 дней (на 10 - 17-й день болезни) после купирования клинических проявлений заболевания и завершения этиотропной и патогенетической терапии общепринятое обследование больных дополняли исследованием содержания провоспалительных цитокинов (1Ь-6, Т№-а) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург.
Нормальные значения 1Ь-6 и Т№-а в периферической крови получены при обследовании 18 практически здоровых лиц - доноров отделения переливания крови в возрасте от 22 до 59 лет, которые составили группу контроля.
Лечение больных дизентерией осуществляли согласно принятым в настоящее время стандартам, которые включают этиотропную и патогенетическую терапию. Антибиотиком выбора считали ципрофлоксацин. Монотерапию цйплофлоксацином получали 45 больных (58%), в остальных случаях больные получали комбинированную антибактериальную терапию (сочетание ципрофлоксацина с гентамицином, ампициллином, цефазолином). В соответствии с целью исследования дополнительно в комплекс лечения
наблюдавшихся больных включали базисный препарат системной энзимотерапии - вобэнзим в форме таблеток. Препарат назначали в первые 2448 часов пребывания больного в стационаре внутрь по 5 таблеток за 30 - 40 минут до еды три раза в день в течение 8 дней.
Наблюдавшиеся больные были разделены на две группы: основную - 43 человека (получавших стандартную терапию) и группу сравнения - 35 человек (получавших дополнительно к стандартной терапии вобэнзим). Распределение больных по группам проведено методом случайной выборки.
Свою работу мы сознательно выполнили на примере одной клинической формы инфекции — среднетяжелой. Благодаря этому получили возможность с достаточно высокой долей достоверности оценить взаимосвязи клинико-лабораторных показателей с содержанием провоспалительных цитокинов IL-6 и TNF-a при острой дизентерии.
Анализ полученных результатов выполняли с применением статистического пакета SPSS 13.0RU for Windows. Использовали параметрические и непараметрические методы сравнения исходя из характера распределения числовых данных, а также критерий %2 для анализа качественных признаков. Изучали корреляционную зависимость между признаками. Значимыми считали различия при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Анализ клинико-анамнестических данных показал, что период разгара дизентерии средней тяжести у наблюдавшихся больных был представлен типичным комплексом клинико-лабораторных показателей. У больных наблюдалось острое начало заболевания, выраженные интоксикационный и (гастро)интестинальный синдромы. По данным копрограммы, у 75,6% больных был диагносцирован гемоколит.
Характерного для подобного течения бактериальной инфекции уровня лейкоцитоза в большинстве гемограмм не отмечено. Среднее количество лейкоцитов в периферической крови больных дизентерией средней тяжести
(п=78) составляло 9,7±0,5х109/л и не превышало норму (р>0,05). Лейкопений ни у кого 'не-наблюдалось, что является благоприятным прогностическим критерием исхода инфекционного процесса, так как известно, что лейкопения, абсолютная моноцитопения являются неблагоприятными признаками при дизентерии (Беляева Т.В., 1995; Шувалова Е.П. и др., 1997), сопровождающими развитие грозных хирургических осложнений заболевания (Потапова Т.В., 2004).
Так как больные поступали в стационар в первые три дня болезни (раннее поступление - 49 человек) и позже третьего дня болезни (позднее поступление - 29 человек), важно было проанализировать изменения гемограммы в различные сроки от момента заболевания. Количество лейкоцитов в клиническом анализе крови у больных, госпитализированных до третьего дня болезни включительно, составляло 10,2±0,6х109/л, у больных, поступавших в стационар позже третьего дня болезни - 8,9±0,8><109/л. Полученные результаты не превышали значений нормы, статистически значимых отличий в группах больных не было выявлено (р>0,05). Количество лимфоцитов, моноцитов и показатель СОЭ были больше у больных, госпитализированных в поздние сроки заболевания, но не превышали значений нормы.
Диагноз дизентерии был верифицирован у 39 больных (50% случаев). По результатам бактериологического исследования испражнений из 36 больных (46,1%) с диагнозом дизентерии у 26 (33,3%) получен рост Shigella flexneri spp. (в основном S. flexneri 2а- 12 случаев, S. flexneri За - 10 случаев), у 10 больных (12,8%) - Shigella sonnei II ферментативного типа.
Серологическое исследование крови (РНГА с дизентерийным диагностикумом) выполнили 82% больным. Всего у двух больных определен диагностический титр антител V32o с антигенами Shigella sonnei, и у одного - с антигенами Shigella flexneri. В остальных случаях результат РНГА был отрицательным, в том числе при повторных исследованиях и бактериологически подтвержденном диагнозе.
Таким образом, из лабораторно подтвержденных случаев шигеллезов (бактериологическим и серологическим методами), дизентерия Флекснер по-прежнему доминировала и составляла 35% (п=27), дизентерия Зонне - 15% (п=12). Острая дизентерия клинически диагносцирована у 50% больных (п=39).
Ректороманоскопическое исследование (М18) проводили 80,8% больных (п=63) в основном на 3-5-й день пребывания больного в стационаре, на 6,6 ± 0,4 день болезни. Геморрагический характер воспаления слизистой оболочки ректосигмоидного отдела толстой кишки отчетливо доминировал на первой неделе заболевания (в 88,9% случаев, р<0,05). На второй неделе заболевания у 79,2% обследованных больных наблюдали преимущественно эрозивный компонент воспаления слизистой оболочки ректосигмоидного отдела толстой кишки (р<0,05). Именно результат ГШ Б наряду с клинико-анамнестическими и эпидемиологическими данными являлся решающим в постановке диагноза дизентерия клинически.
В соответствии с целью работы у всех больных был исследован уровень провоспалительных цитокинов в крови в периоды разгара (на высоте клинических проявлений) и ранней реконвалесценции (при клиническом выздоровлении и подтвержденной санации организма от возбудителей в случаях бактериологически верифицированного диагноза).
Значения ТКТ-а в сыворотке крови больных острой дизентерией средней тяжести в период разгара заболевания колебались от 0 до 640,8 рд/т1, медиана составила 5,6 (0,53; 17,04) р^т1. Содержание 1Ь-6 в крови составило 11,7 (5,49; 26,90) р^т1 с колебаниями от 0 до 181,9 р^тЬ
В группе контроля (18 человек) концентрация Т1\Т-а в сыворотке крови колебалась от 0,8 до 48,1 рц/т1 (значение медианы 6,1 (2,88; 13,63) рв/т1), 111-6 от 0 до 17,5 р§/ш1 (медиана составила 1,28 (0,49; 3,04) р^т1).
Так как полученные результаты значений Т1\Т-а и 1Ь-6 в сыворотке крови образовывали асимметричные распределения данных, то для нормализации распределений мы сочли возможным провести логарифмирование исходных данных. Результаты этого логарифмирования
продемонстрированы на рисунке 1. Значение медиан ЮТ-а больных шигеллезом и группы контроля находились на одном уровне и, напротив, значение медианы 11,-6 у больных дизентерией значительно превышала значение медианы 1Ь-6 в группе контроля (рис. 1).
0,0- -- 1
-1-1—■—
группа контроля больные острой дизентерией
Рис. 1. Содержание ТИБ-а и 1Ь-6 в сыворотке крови больных острой дизентерией в период разгара заболевания и лиц группы контроля (логарифмированные данные)
Количественные результаты исследования ЮТ-а и 1Ь-6 в период разгара (на 3-4 день болезни) представлены в таблице 1. Содержание ПМР-а в сыворотке крови больных в период разгара заболевания не отличалось от его содержания в контрольной группе (р>0,05). Концентрация 1Ь-6 достоверно превышала результаты группы контроля в 3 раза (р<0,001).
Таблица 1
Логарифмированные показатели содержания ТИР-а, IЬ-6 в крови больных острой дизентерией средней тяжести в период разгара заболевания
показатель группа контроля (п=18) больные дизентерией (п = 78) Р
Ме (25%; 75%) Ме (25%; 75%)
ЮТ-а 0,85 (0,59; 1,17) 0,82 (0,18; 1,26) >0,05
1Ь-6 0,36(0,17; 0,61) 1,10(0,81; 1,45) <0,001
группа контроля
Ме - медиана (25-й; 75-й процентили); р - критерий Манна-Уитни для двух независимых выборок.
У большинства больных 69% (п=54) в разгар заболевания значения TNF-а находились в пределах значений группы контроля. У одной трети больных (31%) острой дизентерией, концентрация TNF-a в крови превышала контрольные значения более чем в 4 раза и составляла 1,50 (1,28; 2,35) 0X0,001).
Концентрация IL-6 была высокой у большинства больных 83% (п=65) с превышением нормы в 3,5 раза и составляла 1,24 (0,93; 1,63) (р<0,001). Вместе с тем у 17% больных (п=13) концентрация IL-6 находилась в пределах значений группы контроля.
Надо отметить, что анализ значений цитокинов в крови в острый период заболевания в зависимости от этиологического фактора (лабораторно подтвержденная дизентерия и в случаях диагноза клинической дизентерии, дизентерия Флекснера и Зонне), пола, наличия сопутствующей патологии, а также при сопоставлении основной группы больных и группы сравнения не позволил установить статистически значимых различий в показателях в сравниваемых группах.
Мы проанализировали корреляционные связи изучаемых цитокинов со всеми количественными клинико-лабораторными показателями острой дизентерии. Выявили слабую обратную корреляционную связь между значениями IL-6 в разгар заболевания и длительностью болей в животе (г= -0,237, р=0,037), характером поражения слизистой оболочки дистального отдела толстой кишки по данным RRS (г = - 0,389, р=0,002) и показателем СОЭ (г = -0,273, р=0,02).
Принимая во внимание различие величин IL-6 и TNF-a относительно группы контроля, а также учитывая выявленные корреляции, мы продолжили изучение полученных связей используя критерий Манна-Уитни для двух независимых выборок - для количественных переменных и точный критерий Фишера - для качественных переменных.
Выявили, что по данным RRS, в группе больных с нормальным содержанием IL-6 в крови в 77,8% случаев преобладал геморрагический, у
больных с высоким содержанием 1Ь-6 в 66,7% случаев - эрозивный компонент воспаления слизистой оболочки прямой и сигмовидной кишки (р=0,023).
По результатам клинического анализа крови, в группе больных с нормальными значениями 1Ь-6 в разгар заболевания отмечен более высокий показатель СОЭ = 15,5 (10,0; 25,0) мм/ч (р<0,01), однако достоверного отличия от нормы мы не получили.
Длительность сохранения такого типичного клинического симптома острой дизентерии как боли в животе не имела достоверных различий в группах больных с изначально низким и высоким содержанием 1Ь-6 в крови (р>0,05), но удалось установить отрицательную корреляционную связь слабой силы между значениями 1Ь-6 в разгар заболевания и продолжительностью болей в животе (г = - 0,237, р=0,037).
Закономерное повышение уровня 1Ь-6 в крови у большинства больных острой дизентерией средней тяжести в разгар заболевания свидетельствует о системном воспалительном процессе, с которым связаны основные клинические проявления заболевания. Важно, что нами установлена связь между выраженностью проявлений политического синдрома (длительность болевого синдрома, характер воспаления слизистой оболочки кишки по данным ИКБ, косвенные маркеры воспаления - показатель СОЭ) и уровнями 1Ь-6 в крови.
Острая дизентерия средней тяжести характеризуется циклическим течением и относительно коротким периодом разгара заболевания с быстрым купированием основных клинических проявлений. Учитывая фазность развития воспалительного процесса, представлял интерес анализ уровней изучаемых цитокинов в динамике заболевания. С этой целью исследование ТМР-а и 1Ь-6 в крови больных повторили через 8-9 дней. У 90% больных забор материала осуществили в период с 10-го по 17-й день болезни (перед выпиской из стационара), что соответствовало периоду ранней реконвалесценции.
В динамике заболевания отмечалось повышение уровней Т№-а и 1Ь-6 в крови больных, что подтверждено наличием прямых корреляционных связей
средней силы между показателями в разгар заболевания и период ранней реконвалесценции (через 7-8 дней) (г = 0,487, р=0,001 для TNF-a и г = 0,399, р=0,001 для IL-6).
В период ранней реконвалесценции более высокие уровни провоспалительных цитокинов соотносятся с купированием интоксикации и клинических проявлений колита. Вместе с тем, динамика уровней цитокинов свидетельствует о сохранении воспаления у пациентов с признаками клинического выздоровления. Эти данные имеют важное практическое значение, так как подтверждают необходимость учитывать сохранение воспалительного процесса в период ранней реконвалесценции.
Полученные взаимосвязи значений провоспалительных цитокинов IL-6 и TNF-a в крови с клинико-лабораторными характеристиками острой дизентерии показывают непосредственное участие макрофагально-моноцитарного звена в патогенезе острой дизентерии. Именно клетки макрофагально-моноцитарной системы имеют важнейшее значение в патогенезе воспаления при острой дизентерии, которые являются основными источниками цитокинов (Фрейдлин И.С., 1995; Митрейкин В.Ф. и др., 2000; Ярилин A.A., 1998, 2003; Фрейдлин И.С., Тотолян A.A., 2001; Гавришева H.A., Антонова Т.В., 2006; Нагоев B.C. и др., 2011; Hardaker E.L. et al., 2004).
Следующим этапом работы стала оценка результатов значений провоспалительных цитокинов TNF-a и IL-6 в динамике заболевания с учетом проводимой терапии. Надо отметить, что у больных дизентерией, получавших стандартное лечение, и в группе пациентов с дополнительным назначением вобэнзима исходные уровни TNF-a и IL-6 не имели различий (р>0,05).
Значимых различий показателей TNF-a и IL-6 между основной группой больных (не получавших вобэнзим) и группой сравнения (получавших вобэнзим) в период ранней реконвалесценции мы не выявили (табл. 2). Значения TNF-a в крови больных не превышали результаты в контрольной группе (р>0,05), концентрация IL-6 — превышала контрольные значения в обеих группах в 3 раза (р<0,001).
Таблица 2
Концентрация Т№-а и 1Ь-6 в сыворотке крови больных острой дизентерией в период ранней реконвалесценции в основной группе и группе сравнения
Показатель Основная группа (не получали вобэнзим) (п=43) Группа сравнения (получали вобэнзим) (п=35) Р
Ме (25%; 75%) Ме (25%; 75%)
ТОТ-а 0,76 (0,40; 1,39) 1,15(0,42; 1,76) >0,05
11-6 1,24 (0,90; 1,65)* 1,27(1.08; 1,55)* >0,05
*- р<0,001 (критерий Манна-Уитни для двух независимых выборок, сравнивая с группой контроля).
Далее мы изучили динамику ТМР-а и 1Ь-6 в сыворотке крови больных в сравниваемых группах, используя критерий Вилкоксона для двух связанных выборок.
Достоверной динамики уровня ЮТ-а в сыворотке крови больных не было как в группе без включения вобэнзима, так и в группе с использованием вобэнзима в лечении больных. Значения Т№-а сохранялись весь период заболевания практически на одном уровне и не превышали показатели группы контроля.
Можно полагать, с одной стороны, что дизентерия средней тяжести, ввиду умеренно выраженной воспалительной реакции, не сопровождается существенной продукцией ТЫБ-а, а с другой стороны, этот феномен можно объяснить тем фактом, что 1Ь-6 обладает эффектом ингибирования продукции Т№-а, реализуя тем самым механизмы отрицательной обратной связи при остром воспаления (Митрейкин В.Ф. и др., 2000; БтагеНо С.А., 1997).
Концентрация 1Ь-6 в крови больных оставалась выше контрольных значений весь период наблюдения (р<0,001). Вместе с тем, обращает на себя внимание, что на фоне стандартной терапии (в основной группе), мы отметили достоверное нарастание уровня данного цитокина на 25% (р=0,001). При включении в терапию вобэнзима уровень 1Ь-6 в крови оставался стабильным
(не происходило прироста показателя). Со поставив длительность основных клинических проявлений заболевания в группе больных со стандартной схемой лечения (без включения вобэнзима — 43 чел.) с результатами изменений уровня 1Ь-6 , выявили более длительное сохранение болей в животе у больных (п=30) с приростом значений 1Ь-6 — 4,0 (3,0; 4,0) дня, что на 2 дня больше, чем у больных (п=8) со снижением 1Ь-б в крови в динамике заболевания — 2,0 (2,0; 3,0) (р=0,002). Спазмированное состояние сигмовидного отдела толстой кишки также было больше на 2 дня у больных (п=26) с приростом значений 1Ь-6 (5,0 (3,0; 5,25)), в отличие от больных (п=10) со снижением значений 1Ь-6 (3,0 (2,75; 4,0)) (р=0,03). То есть прослеживается связь между эффективностью лечения больных дизентерией и стабилизацией уровня 1Ь-6 в динамике заболевания.
Так как больные обследованы на разных сроках от начала заболевания мы сравнили динамику значений ТМ^-а и 1Ь-6 в сыворотке крови больных, поступавших в первые трое суток заболевания (в ранние сроки), и больных, поступавших после третьего дня болезни (в поздние сроки).
У больных дизентерией вне зависимости от сроков госпитализации в стационар уровень ТЫТ-а в период реконвалесценции не отличался между группами и не превышал контрольных значений. Включение в комплексную терапию вобэнзима не оказывало значимого влияния на динамику содержания ТЖ-а в крови (р>0,05).
Концентрация 1Ь-6 в крови больных сохранялась выше контрольных значений весь период заболевания и не зависела от сроков госпитализации. Вместе с тем, у пациентов, получавших лечение без применения вобэнзима, мы получили достоверное нарастание концентрации 1Ь-6 в сыворотке крови больных, госпитализированных в стационар, как на ранних, так и на поздних сроках заболевания на 29% (р<0,05), в отличие от больных, в комплексное лечение которых был включен вобэнзим, где данной тенденции не прослеживалось. Таким образом, включение в терапию вобэнзима
способствовало сохранению стабильного уровня 1Ь-6 в крови больных в динамике заболевания, независимо от сроков начала терапии.
При анализе течения заболевания с учетом проводимой терапии было установлено, что включение в комплексное лечение больных дизентерией средней тяжести препарата вобэнзим оказало заметное влияние на клиническое течение заболевания. Полученные результаты отображены на рисунке 2, где видно, что купирование основных симптомов заболевания происходило быстрее в группе больных, в комплексное лечение которых был включен этот препарат.
1.0 ■ в_
0,9 5
М ■
о.8 1 1- основная группа
07 ] ! (не получали вобэнзим);
и 4""| 2- группа сравнения
5—} (получали вобэнзим)
0,5 ;
? 5
0,4 ^ }
ц Ц
«■ ! 1
0,1 ->—1 /
40 2 ^ ^ * 3 !
-0,1 -'-'-'---'-■---------'-.-
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
день болезни
Рис. 2. Длительность основных симптомов острой дизентерии у больных не получавших (основная группа) и получавших вобэнзим (группа сравнения)
(метод Каплан-Мейра)
Хороший клинический эффект применения вобэнзима в комплексной терапии дизентерии был получен у больных, поступавших в стационар на ранних сроках заболевания с использованием комбинированного антибактериального лечения (19 чел.). В этих случаях с первого дня антибактериальная терапия была представлена комбинацией ципрофлоксацина с гентамицином, ампициллином или цефазолином. В итоге, в группе больных, получавших комбинированную антибактериальную терапию и вобэнзим, купирование диареи происходило на три дня раньше (р<0,01), наличие
н
1—,
1 ц 1 ц
\ .....
патологических примесей в испражнениях макроскопически наблюдалось на два дня меньше (р<0,01), чем в группе больных, без включения в комплекс лечения вобэнзима. То есть, использование системной энзимотерапии в лечении больных дизентерией средней тяжести позволило уменьшить длительность клинических проявлений колитического синдрома.
При поздних сроках госпитализации у больных, получавших вобэнзим, существенно быстрее исчезали патологические примеси в испражнениях (на вторые сутки комплексного лечения), в отличие от группы больных, получавших лечение без применения вобэнзима (на пятые сутки, р<0,01). Таким образом, разница длительности макроскопических признаков воспалительных явлений в толстой кишке при сравниваемых схемах лечения составляла трое суток.
По-видимому, протеолитические энзимы, входящие в состав вобэнзима, влияя на ключевые механизмы воспаления, способствуют поддержанию его в физиологической фазе и эффективному сдерживанию при превышение уровней защитного механизма, то есть протеазы оптимизируют физиологический процесс воспаления (Лысикова М. и др., 2004). Нельзя исключить и возможность усиления эффектов антибактериальной терапии под действием препарата системной энзимотерапии, обусловленных увеличением доступа препаратов к локусу воспаления (Сухих Т.Г. и др. 1997; Ремезов А.П. и др., 2001;Ои^епЫсЫег.Г.Р.> 1988).
ВЫВОДЫ
1. В текущий межэпидемический период острая дизентерия средней тяжести протекает преимущественно в энтероколитической (42%) и гастроэнтероколитической форме (32%), колитическая форма составляет 26%.
2. Период разгара дизентерии средней тяжести сопровождается существенным повышением в сыворотке крови уровней провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли-а у 31%, интерлейкина-6 у — 83% больных. При этом обнаружена обратная корреляционная связь между
степенью выраженности политического синдрома (клинические проявления и характер воспаления слизистой оболочки кишки) и уровнем интерлейкина-6 в сыворотке.
3. В динамике заболевания в период, ранней реконвалесценции на фоне купирования клинических проявлений заболевания увеличивается уровень провоспалительных цитокинов в крови, причем более значимо увеличивается уровень интерлейкина-6 (прирост на 25-29%), что свидетельствует о сохранении воспалительного процесса на фоне клинического выздоровления.
4. Комплексное применение антибактериальных средств и препарата системной энзимотерапии (вобэнзим) сопровождается сокращением продолжительности клинических проявлений острой дизентерии средней тяжести: ускоренному исчезновению патологических примесей в испражнениях (на два дня), прекращению диареи (на три дня) в сравнении со стандартными схемами лечения.
5. Применение вобэнзима в комплексной терапии острой дизентерии стабилизирует содержание интерлейкина-6 в крови в динамике заболевания, что способствует эффективному сдерживанию воспалительного процесса и сопровождается сокращением продолжительности клинических проявлений разгара заболевания.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Закономерности изменения содержания в крови провоспалительного цитокина интерлейкина-6 в динамике острой дизентерии средней тяжести свидетельствует о сохранении воспалительного процесса к периоду ранней реконвалесценции, что обосновывает необходимость диспансерного наблюдения пациентов.
Для ускоренного купирования интоксикационного и колитического синдромов рекомендуется назначение вобэнзима (по 15 таблеток в день курсом 8 дней) с первых дней комплексной терапии острой дизентерии средней тяжести.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Рожкова Е.Г., Кожухова Е.А., Беляева Т.В., Кнорринг Г.Ю. Влияние вобэнзима на характер изменений уровня ФНОа н ИЛ6 в динамике средней тяжести острого шигеллеза у взрослых //Ученые записки СПбГМУ им. академика И.П.Павлова. - 2010. - Том ХУП, №1. - С.52-55.
2. Иващенко В.Д., Антонова Т.В., Кожухова Е.А., Рожкова Е.Г. Экспериментальное обоснование и перспективы применения вобэнзима при дизентерии //Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней /Сборник тезисов VII Российского съезда инфекционистов. - Нижний Новгород, 2006. - С.59.
3. Рожкова Е.Г., Кузнецова И.Н., Чуприна В.Д. Системная энзимотерапия в комплексной терапии дизентерии //Альманах «Инфекционные болезни - 2006» / Под редакцией A.A. Яковлева, А.Г. Рахмановой. - СПб.: НИИХ СПГУ. 2007. -С. 181-183.
4. Рожкова Е.Г. Клиническая эффективность комплексной терапии острой дизентерии с использованием вобэнзима //Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2007: Мат. Науч. конф. молодых ученых с междунар. участием / СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. - СПб., 2008. - С. 60.
5. Рожкова Е.Г., Кожухова Е.А. Средней тяжести течение острого шигеллеза у взрослых с характеристикой показателей ИЛ6 и ФНОа в динамике заболевания // Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения. Материалы Российской научно-практической конференции. /Под ред. Ю.В. Лобзина, В.М. Волжанина, С.М. Захаренко /ВМедА. - СПб., 2008. -С.203.
6. Рожкова Е.Г. Влияние вобэнзима на динамику TNF-a и IL-6 в сыворотке крови больных дизентерией //Актуальные вопросы инфекционной патологии -2009: Мат. Науч. конф. молодых ученых с междунар. участием / СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. - СПб., 2009. - С. 56.
7. Рожкова Е.Г. Клинико-патогенетическое значение фактора некроза опухоли-а и интерлейкона-6 при дизентерии средней тяжести //Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2011: Мат. Науч. конф. молодых ученых с междунар. участием / СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. - СПб., 2011. - С. 56.
Подписано в печать 13.04.2011. Формат 60x84/16 Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ЗАО «КопиСервис». Печать ризографическая. Заказ № 1/0413. П. л. 1.25. Уч.-изд. л. 1.25. Тираж 100 экз.
ЗАО «КопиСервис» Адрес: 197376, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 3. Тел.:(812)327 5098
Оглавление диссертации Рожкова, Елена Геннадьевна :: 2011 :: Санкт-Петербург
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ И КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ОСТРОЙ ДИЗЕНТЕРИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
1.1. Клинико-эпидемиологические и этиологические особенности дизентерии последних десятилетий.
1.2. Современное состояние учения о патогенезе острой дизентерии.
1.3. Провоспалительные цитокины ТИГ-а и 1Ь-6 при острой дизентерии.
1.4. Обоснования для включения системной энзимотерапии в комплексное лечение больных острой дизентерией.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Общая характеристика больных острой дизентерией и принципы формирования клинических групп.
2.2. Лабораторные методы исследования.
2.1.1 Стандартные лабораторные методы исследования.
2.1.2 Методы определения содержания провоспалительных цитокинов ТМ^-а и 1Ь-6 в сыворотке крови.
2.3. Инструментальные методы исследования.
2.4. Статистическая обработка полученных данных.
Глава 3. КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКАЯ И ЛАБОРАТОРНАЯ
ХАРАКТЕРИСТИКА ПЕРИОДА РАЗГАРА ОСТРОЙ ДИЗЕНТЕРИИ.
3.1. Описание клинических синдромов острой дизентерии.
3.2. Результаты лабораторных методов исследования больных острой дизентерией в разгар заболевания.
3.3. Анализ содержания провоспалительных цитокинов ТЫИ-а и 1Ь-6 в сыворотке крови больных острой дизентерией в разгар заболевания.
Глава 4. ТЕЧЕНИЕ ОСТРОЙ ДИЗЕНТЕРИИ СРЕДНЕЙ ТЯЖЕСТИ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ.
4.1. Сравнительная характеристика клинического течения острой дизентерии на фоне терапии в группах больных, получавших и не получавших вобэнзим.
4.2. Изучение содержания провоспалительных цитокинов ТЫР-а и 1Ь-6 в крови больных дизентерией, получавших и не получавших вобэнзим, в период разгара заболевания и на стадии ранней реконвалесценции.
4.3. Изучение динамики содержания ТЫБ-а и 1Ь-6 в крови больных острой дизентерией.
4.4. Динамика содержания ТИБ-а и 1Ь-6 в крови больных острой дизентерией, поступивших в ранние и поздние сроки заболевания.
Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Рожкова, Елена Геннадьевна, автореферат
Актуальность темы.
До настоящего времени дизентерия стоит в пятерке значимых кишечных инфекций (AshboltN.J., 2004; Lopez A.D. et al., 2006), что свидетельствует не только об исключительном клиническом, но и важном социально-экономическом значении болезни, сохраняющемся в наши дни.
В последние годы заболеваемость дизентерией в Российской Федерации достигла наиболее низких значений за десятилетний период наблюдения. Она сократилась с 147,7 на 100 тысяч населения в 1999 году до 13,48 - в 2010 году. Вместе с тем в структуре наиболее значимых эпидемических очагов ежегодный удельный вес шигеллезов составляет около 9% (Онищенко Г.Г., 2011).
Отмеченная выше тенденция к стабилизации заболеваемости, в том числе обусловленная за счет применения новых антибиотиков широкого спектра действия, породила новые проблемы. Неуклонно прогрессирует полирезистентность возбудителя (Галушко H.A. и др., 2005; Кожухова Е.А. и др., 2006; Naik D.G., 2006; Alici О. et al., 2006), отмечается негативное влияние этиотропной терапии на биоценоз и иммунную систему макроорганизма (Борисова Е.В. и др., 1997; Шахмарданов М.З. и др., 1997; Яковлев C.B., 1997; Лобзин Ю.В., Захаренко С.М., 2009).
Нельзя не отметить в лечении больных дизентерией средней тяжести и тяжелой формами «медикаментозную перегрузку» из-за необходимости применять одновременно несколько антибактериальных препаратов широкого спектра действия и других средств, что несет риск усугубления побочных реакций терапии и формирования ятрогенного звена патогенеза дизентерии (Беляева Т.В., 2003, 2004).
Одним из путей совершенствования терапии дизентерии является применение патогенетических средств, позволяющих повысить эффективность этиотропного лечения и уменьшить его нежелательные эффекты. В связи с этим, привлекают внимание препараты бустер-терапии (терапии усиления) и сервис-терапии (терапии обеспечения), к которым относится вобэнзим, наиболее распространенное средство системной энзимотерапии, с успехом применяемой при различных очаговых инфекциях (Сухих Т.Г. и др., 1997; Хрянин A.A., 2000; Ремезов А.П. и др., 2001; Исаков В.А. и др., 2004).
Особое значение имеет многократно доказанный эффект вобэнзима, позволяющий облегчать проникновение антибиотиков в locus morbi, что объясняется его способностью улучшать микроциркуляцию и реологию крови, возможно, транспорт антибиотиков, повышать проницаемость тканей. Немаловажное значение имеет установленная способность вобэнзима уменьшать побочные действия антибиотиков (Ремезов А.П. и др. 2001, Веремеенко K.M. и др., 2002; Кнорринг Г.Ю., 2005; Kunze R. et al., 1993; Koshkin V.M., Kirienko A.I., 2001).
Разработка патогенетических средств лечения основывается на уточнении механизмов и ключевых звеньев патогенеза. При дизентерии основным локусом болезни служит воспалительная реакция слизистой оболочки толстой кишки в месте входных ворот инфекции, определяющая развитие системного воспалительного процесса, интоксикации, колитического синдрома.
В настоящее время убедительно доказана универсальная роль цитокинов в развитии системного воспалительного процесса. До сих пор, по данным литературы, встречается неоднозначная оценка и трактовка результатов исследований провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-a в сыворотке крови больных острой дизентерией, которые ответственны за все последовательные этапы развития воспалительной реакции в ответ на внедрение патогена (Маржохова М.Ю., 2002; Малеев В.В. и др., 2010; Плющенко C.B., Жаров М.А., 2010; Тагирова З.Г. и др., 2010). Это звено патогенеза при острой дизентерии требует, несомненно, углубленного изучения. Исследования в этом направлении могут открыть новые пути для поисков и/или совершенствования патогенетической терапии дизентерии.
Цель исследования: выявить клинико-патогенетическое значение содержания провоспалительных цитокинов интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-а в крови больных острой дизентерией средней тяжести и оценить влияние на них системной энзимотерапии. Задачи исследования:
1. Изучить клинико-лабораторные показатели у больных острой дизентерией средней тяжести на современном этапе.
2. Определить концентрацию фактора некроза опухоли-а (ТИБ-а) и интерлейкина-6 (IЬ-6) в сыворотке крови больных дизентерией в острый период заболевания и в динамике инфекционного процесса.
3. Изучить взаимосвязи показателей ТЫБ-а и 1Ь-6 в крови у больных с клинико-лабораторными характеристиками острой дизентерии.
4. Оценить эффективность применения системной энзимотерапии на примере вобэнзима в комплексной терапии шигеллеза и обосновать показания к включению его в лечение больных острой дизентерией. Основные положения, выносимые на защиту
Течение дизентерии средней тяжести сопровождается повышением у большинства больных концентрации 1Ь-6 в крови как в периоде разгара заболевания, так и на фоне угасания клинических проявлений; уровень этого интерлейкина в крови изменяется в зависимости от клинико-лабораторных характеристик колитического синдрома.
Включение препарата системной энзимотерапии (вобэнзим) с первых дней комплексного лечения больных дизентерией средней тяжести уменьшает продолжительность клинических проявлений периода разгара заболевания. Научная новизна исследования
При дизентерии средней тяжести в разгар заболевания обнаружена высокая концентрация в крови 1Ь-6 у большинства больных и ТЬШ-а у трети больных. Получены новые данные о сохранении повышенных значений или увеличении в крови уровней провоспалительных цитокинов в периоде ранней реконвалесценции (на фоне купирования клинических проявлений заболевания). Установлена обратная корреляционная связь между значениями интерлейкина-6 в крови и характером (выраженностью) колитического синдрома по данным ректороманоскопии и показателю СОЭ.
Впервые показано, что применение препарата системной энзимотерапиии (вобэнзим) в сочетании со стандартными антибактериальными средствами приводит к уменьшению продолжительности клинических проявлений интоксикации и колитического синдрома при дизентерии средней тяжести, оказывает сдерживающее действие на динамику уровней провоспалительных цитокинов в крови.
Практическая значимость работы
Высокая концентрация 1Ь-6 у больных дизентерией средней тяжести в период ранней реконвалесценции подтверждает сохранение у них воспалительного процесса - колитического синдрома, что следует учитывать при наблюдении за больными.
Доказана целесообразность применения препарата системной энзимотерапии вобэнзима в комплексной терапии острой дизентерии средней тяжести.
Апробация работы
Основные положения работы доложены на научной конференции молодых ученых с международным участием, посвященной 110-летию СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова «Актуальные вопросы инфекционной патологии — 2007» (СПб., 2007), международном молодежном медицинском Конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения — 2009» (СПб., 2009), «Актуальные вопросы инфекционной патологии — 2011» (СПб., 2011), заседании Проблемной комиссии «Инфекционные болезни» СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (2005, 2007, 2011).
По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе одна статья в журнале, рекомендованном ВАК.
Пути реализации работы
Результаты исследования используются в работе отделений острых кишечных инфекций Клинической инфекционной больницы им. С.П. Боткина (СПб.), внедрены в учебный процесс на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ВИЧ-медицины СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 115 страницах компьютерного набора. Состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследований, 4 глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 5 рисунками, снабжена указателем литературы, включающим \ 44 источника на русском и 51 источник на иностранных языках.
Заключение диссертационного исследования на тему "Динамика содержания интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли- в крови больных острой дизентерией с учетом системной энзимотерапии"
ВЫВОДЫ
1. В текущий межэпидемический период острая дизентерия средней тяжести протекает преимущественно в энтероколити ческой (42%) и гастроэнтероколитической форме (32%), колитическая форма составляет 26%.
2. Период разгара дизентерии средней тяжести сопровождается существенным повышением в сыворотке крови уровней провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли-ос у 31%, интерлейкина-6 у — 83% больных. При этом обнаружена обратная корреляционная связь между степенью выраженности колитического синдрома (клинические проявления и характер воспаления слизистой оболочки кишки) и уровнем интерлейкина-6 в сыворотке.
3. В динамике заболевания в периоде ранней реконвалесценции на фоне купирования клинических проявлений заболевания увеличивается уровень провоспалительных цитокинов в крови, причем более значимо увеличивается уровень интерлейкина-6 (прирост на 25-29%), что свидетельствует о сохранении воспалительного процесса на фоне клинического выздоровления.
4. Комплексное применение антибактериальных средств и препарата системной энзимотерапии (вобэнзим) сопровождается сокращением продолжительности клинических проявлений острой дизентерии средней тяжести: ускоренному исчезновению патологических примесей в испражнениях (на два дня), прекращению диареи (на три дня) в сравнении со стандартными схемами лечения.
5. Применение вобэнзима в комплексной терапии острой дизентерии стабилизирует содержание интерлейкина-6 в крови в динамике заболевания, что способствует эффективному сдерживанию воспалительного процесса и сопровождается сокращением продолжительности клинических проявлений разгара заболевания.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Закономерности изменения содержания в крови провоспалительного цитокина интерлейкина-6 в динамике острой дизентерии средней тяжести свидетельствует о сохранении воспалительного процесса к периоду ранней реконвалесценции, что обосновывает необходимость диспансерного наблюдения пациентов.
Для ускоренного купирования интоксикационного и колитического синдромов рекомендуется назначение вобэнзима (по 15 таблеток в день курсом 8 дней) с первых дней комплексной терапии острой дизентерии средней тяжести.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Рожкова, Елена Геннадьевна
1. Абидов М.Т., Калюжин О.В., Нелюбов М.В. Иммунотерапия хронических и острых воспалительных заболеваний // Terra medica. 2001. - № 2. — С. 3-5.
2. Антибиотики и системная энзимотерапия: новые возможности повышения эффективности лечения. // Сборник рефератов научных статей. СПб.: Издательский Дом СПб МАПО. 2006. - 104 с.
3. Антонова Т.В., Дорошкевич В.В., Кузнецова И.Н. Системная энзимотерапия в лечении больных острой дизентерией // VI Российский съезд врачей-инфекционистов/ Материалы съезда. -СПб., ВМедА., 2003. С.12.
4. Ахмедов Д.Р., Малеев В.В., Тагирова З.Г., Амирова Д.М., Гипаева Г.Р. Чувствительность шигелл к иммуномодулятору с противомикробным действием // Мат. II Ежегодного Всерос-сийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва, 2010. — С. 21.
5. Бабков В.В., Кроткова М.Р., Пясецкая Е.С., Шаповаленко Р.В. Изменчивость и иммуносупрессивные свойства липополисахарида шигелл Флекснера // Клинические перспективы в инфектологии: Мат. всеросс. науч. конфер. СПб., 2001. - С. 20.
6. Беляева Т.В. Общие и частные вопросы нозоварионтологии дизентерии // VI Российский съезд врачей-инфекционистов. Материалы съезда / Под. ред. Лобзина Ю.В. и др. СПб., ВМедА., 2003. - С.34-35;
7. Беляева Т.В., Антонова Т.В., Лиознов Д.А. Традиции и совершенствование учебной и научно-исследовательской работы кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии // Ученые записки. 2007. - Т. 14, № 2. - С. 202-206.
8. Бандурина Т.Ю., Кнорринг Г.Ю. Применение препарата Вобэнзим для лечения лямблиоза у детей. // Росс. журн. гастроэнт., гепатол., колопрокт. -2002. Т. 12. - № 5. Приложение 17.-С.111.
9. Бондаренко В.М. Факторы патогенности бактерий и их роль в развитии инфекционного процесса // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1999. - №5. - С. 34 - 39.
10. Бондаренко В.М., Боев Б.В., Лыкова Е.А., Воробьев A.A. Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1999. - №1.- С. 66-70.
11. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г., Воробьев A.A. Иммунорегуляция численности грамотрицательной микрофлоры кишечника // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2004. - №4. - С. 90-93.
12. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю. Определение эндотоксина грамотрицательных бактерий в крови человека // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2002. - №2. - С. 83-89.
13. Бондаренко В.М., Мавзютов А.Р. Типы секреции и регуляции функциональной активности молекул, ассоциированных с патогенностью энтеробактерий // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2002. - №5. - С. 86-91.
14. Бондаренко В.М., Шахмарданов М.З. Современные представления о молекулярно-биологических основах патогенеза шигеллезов // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1998. №6. - С. 8892.
15. Борисова Е.В., Бондаренко В.М., Борисов В.А. Иммуносупрессивная активность Shigella sonneia, различающихся по наличию плазмиды pSS120 // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1997. — № 6. С. 65-68.
16. Бродов Л.Е., Ющук Н.Д., Ефремова Л.В., Бергман Г.А., Розенблюм А.Ю., Бикбулатова А.Г. Осложнения и летальные исходы у больных острой дизентерией // Эпидемиология и инфекц. болезни. — 1996. — № 3. С. 2829.
17. Бухарин О.В. Персистенция патогенных бактерий: теория и практика // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2000. — № 4. — С. 4-7.
18. Вальд М., Гонзикова М., Масиновский 3., Ноуза К., Олеар Т. Системная энзимотерапия в лечении инфекционных заболеваний // Практическое руководство для врачей. СПб., 1999. — 55с.
19. Веремеенко К.Н., Кизим А.И., Кикоть Ю.В. Влияние полиэнзимных препаратов на систему фибринолиза // Лаб. диагностика. 2002. - № 1. -С. 10-12.
20. Воеводин Д.А., Розанова Г.Н., Стенина М.А. Дисбактериоз и иммунопатологический процесс // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2005. - №2. - С. 89-92.
21. Воробьев A.A., Борисова Е.В., Моложавая О.С., Борисов В.А. Иммуносупрессивное действие патогенных грамотрицательных бактерий // Вестн. Рос. АМН. 2001. - № 2. - С. 21-25.
22. Гавришева H.A., Антонова Т.В. Инфекционный процесс: Клинические и патофизиологические аспекты // Учебное пособие. — СПб.: ЭЛБИ СПб., 2006.-282 с.
23. Галушко H.A., Дьяченко А.Г., Чемич Н.Д., Дьяченко П.А. Антибиотикорезистентность шигелл и рациональная этиотропная терапия шигеллезов // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2005.-№2.-С. 71-75.
24. Горелов A.B. Роль естественных механизмов резистентности организма в возникновении, развитии и предотвращении кишечных инфекций // Рос. педиатр, журн. 1998. - № 2. - С. 58-60.
25. Гришина Т.П. Системная энзимотерапия — новое направление в медицине. // Русский медицинский журнал. 2003. - № 18. — Том 11. — С. 1030-1031.
26. Джихад М.С.Х. Роль этиопатогенетических механизмов в обосновании антимикробной терапии дизентерии Флекснера у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.10, 03.00.07 / НИИ детских инфекций. СПб., 2002. -24 с.
27. Дидковский H.A., Малашенкова И.К. Принципы иммунокорригирующей терапии вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с хронической вирусно-бактериальной инфекцией // Рус. мед. журн. 2002. - № 10. - С. 973-978.
28. Дорофейков В.В., Фрейдлин Т.С., Щербак И.Г. Альфа-2-макроглобулин как главный цитокин-связывающий белок плазмы крови. // Медицинская иммунология. 1999. - Т.1. -№ 5. - С.5-12.
29. Дьяченко А.Г., Липовская В.В., Дьяченко П.А. Особенности иммунного ответа при острых кишечных инфекциях, вызванных патогенными энтеробактериями // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2001. - № 5. - С. 108-113.
30. Егорова С.А., Кожухова Е.А., Кафтырева Л.А., Макарова М.А. Клинико-микробиологическая характеристика сальмонеллеза и шигеллеза в Санкт-Петербурге // Российский биомедицинский журнал Medline.ru. — 2006. — Т. 7, ст. 53.-С. 531-540.
31. Железникова Г.Ф. Резистентность к возбудителю инфекции и иммунный ответ // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2005. — №2.-С. 104-112.
32. Журкин А.Т., Ставицкая Е.Л. Особенности течения дизентерии у социально незащищенных групп населения и пациентов психоневрологических стационаров // Эпидемиология и инфекц. болезни. — 1997.-№3.-С. 34-37.
33. Захаренко С.М. Клиническое течение, микрофлора толстой кишки и коррекция дисбиоза у больных острой дизентерией Флекснера 2а: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.10 / Военно мед. академия. - СПб, 1997. - 28 с.
34. Игнатьев В.Н. Влияние на иммунные реакции при шигеллезе дибазола и озона: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.16 / Морд. гос. ун-т им. Н.П Огарева Саранск, 1999. - 17 с.
35. Карцев А.Д. Цикличность и прогнозирование заболеваемости щигеллезами в России // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2000.-№1.-С. 57-60.
36. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность //Клинич. лаб. диагностика. 1998. - № 11.- С. 21-32.
37. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача. СПб: ТОО Издательство «Гиппократ», 1998. - 156 с.
38. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета //Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30-44.
39. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб.: Гиппократ, 1992. - 256 с.
40. Кнорринг Г.Ю., Ремезов А.П. Применение системной энзимотерапии для лечения инфекционных болезней // Terra Medica. 2004. - №4. - С. 6-8.
41. Ковальчук Л.В. Иммуноцитокины и локальная иммунокоррекция. // Иммунология. 1995. - № 1. - С.4-7.
42. Кожухова Е.А., Беляева Т.В., Егорова С.А., Кафтырева Л.А. Течение моношигеллеза Флекснера и характеристика свойств циркулирующих в Санкт-Петербурге штаммов // Российский биомедицинский журнал Medline.ru. 2006. - Т. 7, ст. 50. - С. 499-507.
43. Кожухова Е.А., Кафтырева Л.А., Шестакова Т.Н., Шалашова Е.В. Клинико-микробиологическая характеристика ОКИ с колитическим синдромом // Мат. VI Рос. Съезда врачей-инфекционистов. — СПб., 2003. — С. 177.
44. Копча В.С., Андрейчин М.А. Может ли отрицательный бактериологический результат свидетельствовать об избавлении реконвалесцента от шигелл? // Мат. VI Рос. Съезда врачей-инфекционистов. СПб., 2003. - С. 184.
45. Лобзин Ю.В., Захаренко С.М. Этиотропная терапия острых кишечных инфекций. // Инфекционные болезни. 2009. - Том 7. - № 5. - С. 62-67.
46. Лобзин Ю.В., Рахманова А.Г., Степанова Е.В., Пилипенко В.В. Инфекционная заболеваемость в Санкт-Петербурге // Мат. VI рос. съезда врачей-инфекционистов. СПб., 2003. - С. 212—213.
47. Лобзин Ю.В., Огарков П.И., Сиволодский Е.П., Корольков В.Ф., Речкин
48. B.И., Семещенко И.Е., Финогеев Ю.П., Захаренко С.М., Винакмен Ю.А. Дизентерия и другие острые кишечные диарейные инфекции. Указания по диагностике, лечению и профилактике в ВС РФ // Под ред. Р.Д. Воронежской. М., 2000. - 197 с.
49. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1998. — № 5. — С. 712.
50. Лучшев В.И., Шахмарданов М.З., Исаева Н.П., Корнилова И.И., Куликова Е.А., Онухова М.П., Пронина А.Э. Клинические проявления и лечение шигеллеза Флекснера // Рос. мед. журн. 1997. - № 4. - С.20-22.
51. Лысикова М., Вальд М., Масиновска 3. Механизмы воспалительный реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов. // Цитокины и воспаление. 2004. - №3. - Том 3. - С.48-53.
52. Милютина Л.Н. Актуальные проблемы современных шигеллёзов у детей // Мат. VI рос. съезда врачей-инфекционистов. — СПб., 2003. — С. 249-250.
53. Митрейкин В.Ф., Калинина Н.М., Фабричников С.В., Фабричникова Н.И. Цитокины и их роль в развитии типовых патологических процессов: Пособие /СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова; Под ред. проф. Кетлинского С.А., проф. Петрищева H.H. СПб.: СПбГМУ, 2000. - 77 с.
54. Мусатов В.Б., Яковлев A.A., Рахманова А.Г., Котлярова С.И., Кинго З.Н., Лукашевич Э.И. Этиологическая структура вирусных диарей у взрослых // Мат. II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва, 2010. - С. 217.
55. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю. Некоторые вопросы оценки эндогенной интоксикации у больных острой дизентерией // Терапевт, арх. 2002. — № 11.-С. 16-18.
56. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю. Субпопуляции Т-лимфоцитов и фактор некроза опухоли а у больных острой дизентерией Флекснера // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2004. — № 4. — С. 72— 74.
57. Никифоров В.В., Пирцхалаишвили Г.Г., Шахмарданов М.З. Колоноскопия в дифференциальной диагностике шигеллезов // Мат. VI рос. съезда врачей-инфекционистов. СПб., 2003. - С. 275.
58. Новокшонова И.В., Зеленская О.И., Гольдберг И.Е., Козлихин Б.А., Шнейдерман Л.В. Значение определения устойчивости шигелл к антибиотикам в бактериологической диагностике дизентерии // Антибиотики и химиотерапия. — 2005. — Т. 50, № 2 — 3. С. 30-32.
59. Норман Л.Л. Изменение вирулентности и выживаемости шигелл в присутствии антибактериальных препаратов: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 03.00.07 / ГОУВПО Санкт Петерб. гос. мед. ун-т им. акад. И.П. Павлова. - СПб, 2003. - 16 с.
60. Павлович Н.В., Тынянова В.И. Возможные механизмы реализации токсического потенциала липополисахаридов патогенных бактерий // Молекуляр. генетика, микробиология и вирусология. 2005. - № 2. — С. 9-13.
61. Панютич Е.А., Панютич A.B. Цитотоксическая активность сывороток и плазмы крови здоровых доноров при определении содержания ФНОа в биотесте. // Иммунология. —1992. —№ 6. — С.40-42.
62. Пирцхалаишвилли Г.Г., Лучшев В.И., Шахмарданов М.З. Состояние слизистой оболочки толстой кишки у больных шигеллезами // Рос. мед. журн. 2002. - № 3. - С. 22-23.
63. Плющенко C.B., Жаров М.А. Цитокиновый профиль у детей, больных острым шигеллезом Зоне. // Мат. II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва, 2010. — С. 243-244.
64. Повышение эффективности и снижение побочных эффектов антибактериальной терапии методом системной энзимотерапии: Методические рекомендации №32 / Под ред. А.В. Сундукова. М., 2005. — 32 с.
65. Покровский В.И. Инфекционные болезни в России: оценка ситуации // Рус. мед. журн. 2000. - № 17. - С. 666-667.
66. Покровский В.И. Инфекционные болезни: изучая новое — не забывать старое // Терапевт, арх. 2001. - № 11. - С. 5-6.
67. Покровский В.И., Семенов Б.Ф. Вакцинопрофилактика. Итоги XX века и перспективы следующего столетия // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1999. № 5. - С. 6-8.
68. Покровский В.И., Ющук Н.Д. Бактериальная дизентерия. М.: Медицина, 1994.-256 с.
69. Потапова Т.В. Течение осложненной дизентерии Флекснера 2а: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.10 / С.-Петерб. гос. мед. ун-т им. акад. И.П. Павлова СПб., 2004. - 18 с.
70. Ремезов А.П., Кнорринг Г.Ю. Системная энзимотерапия как способ потенцирования эффекта антибактериальных средств. // Антибиотики и химиотерапия. 2003. - Т.48. -№ 3. - С.30-33.
71. Рубцов И.В., Покровский В.И., Малеев В.В. Инфекционная антигенемия в диагностике и патогенезе острых кишечных инфекций // Мат. VI рос. съезда врачей-инфекционистов. — СПб., 2003. — С. 323-324.
72. Рябиченко Е.В., Бондаренко В.М., Рябиченко В.В. Роль активных форм кислорода, генерируемых фагоцитами, в патогенезе заболеваний // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2000. — № 4. — С. 65— 71.
73. Саидова Б.M., Кишов М.Г., Ахмедов Д.Р. Сравнительная информативность показателей гуморального звена иммунитета при некоторых бактериальных и вирусных инфекциях // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2003. — № 3. С. 50-54.
74. Светухин A.M., Блатун Л.А., Ухин С.А. Моксифлоксацин — новый фторхинолон расширенного спектра действия в лечении тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваний // Антибиотики и химиотерапия. 2005. - Т.50, № 2-3. - С.64-72.
75. Секачева М.И. Роль бактериальных токсинов и инвазивных бактерий в патогенезе болезней желудочно-кишечного тракта // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2000. — № 5. — С. 16— 21.
76. Сергевнин В.И., Сармометов Е.В., Комков Б.Д., Сковородин А.Н. Роль различных путей передачи возбудителей при вспышках дизентерии Зонне и Флекснера, зарегистрированных в последние годы // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2000. - № 6. - С. 18-20.
77. Сергиев В.П., Дрынов И.Д., Малышев H.A. Реальное место инфекционной патологии в общей заболеваемости населения. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1999. — № 5. — С. 12—15.
78. Сидоренко C.B. Исследования распространения антибиотико-резистентности: практическое значение для медицины // Инфекции и антимикробная терапия. 2002. - ТА, № 2. -С. 38-41.
79. Симаненко В.И., Суворов А.Н., Захаренко С.М., Бочкарева А.Н., Сундукова З.Р. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника: есть ли место в терапии пробиотикам? // Инфекционные болезни. — 2009. — Том 7.-№5.-С. 68-75.
80. Симбирцев A.C. Цитокины в патогенезе и терапии инфекционных заболеваний // Мат. VI рос. съезда врачей-инфекционистов. СПб., 2003. -С. 353-354.
81. Системная энзимотерапия // Практическое руководство для врачей. Под ред. Акад. РАМН Насоновой В.А., член-корр. РАМН Мазурова В.И. / Издат. «Интермедика». 2003. 32 с.
82. Системная энзимотерапия // Под редакцией Мазурова В.И., Лила A.M., Стернина Ю.И. СПб.: Издат. Моби Дик. 1995.- 160 с.
83. Системная энзимотерапия в гинекологии / Под ред. М.А. Репиной, Г.Ю. Кнорринга. СПб.: Человек, 2002. - 112 с.
84. Системная энзимотерапия в клинике детских болезней // Программа и тезисы докладов науч. — практ. конф. Департамента Здравоохранения г. Москвы, 20 мая 2005 г. М.: ООО «Макс Пресс». - 28 с.
85. Системная энзимотерапия. Опыт и перспективы / Под ред. В.И. Кулакова, В.А. Насоновой, B.C. Савельева. СПб.: Интер-Медика, 2004. - 264 с.
86. Современные клинические рекомендации по антимикробной терапии. Выпуск 1. / Под ред. Л.С. Страчунского, A.B. Дехнича. —Смоленск: МАКМАХ, 2004. 384 с.
87. Страчунский Л.С., Рафальский В.В. Аллергические реакции на антибиотики // Терапевт, арх. 2000. - Т.72, № 10. - С.36-43.
88. ЮЗ.Тагирова З.Г., Ахмедов Д.Р., Амирова Д.М. Показатели провоспалительных цитокинов у больных шигеллезами // Инфекционные болезни. 2010 - Т.8, № 1. - С. 55-57.
89. Технологии системной энзимотерапии в педиатрической практике // Усовершенствованная медицинская технология. Под ред. Румянцева А.Г., Картелишева A.B., Смирновой Н.С. М. 2006. - 54 с.
90. Тец В.В. Биомембраны микробных сообществ // Ученые записки. —1997. -Т.4, № 1.-С. 27-30.
91. Тец В.В., Кнорринг Г.Ю., Артеменко Н.К., Заславская Н.В., Артеменко К.Л. Влияние экзогенных протеолитических ферментов на бактерии. // Антибиотики и химиотерапия. — 2004. Т.49. - № 12. — С. 3—7.
92. Томова A.C., Романова Ю.М., Гинцбург A.JI. Роль фактора нероза опухоли а во взаимодействии макро- и микроорганизма. // Вестник Российской АМН. 2005. - №1. - С. 24-29.
93. Тотолян A.A. Место цитокинов в лабораторной диагностике иммунопатологических состояний. // Лаборатория. 1999. — №1. — С. 20-22.
94. ПО. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. — СПб.: Наука, 2000.-231 с.
95. Ш.Туйгунов М.М., Габидуллин З.Г., Зурочко A.B., Бухарин О.В. Молекулярные механизмы взаимоотношений организма и патогенных энтеробактерий // Журн. микробиологии, эпидемиоло-гии и иммунобиологии. 2003. - № 4. - С. 23-27.
96. Усыченко Е.М., Машилов В.П. О роли вторичных иммунодефицитов в формировании затяжного течения острой дизентерии // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1993. — № 2. — С. 111-113.
97. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети // Иммунология. — 1995. — № 3. — С. 44—48.
98. Фролов В.М., Пересадин H.A., Пшеничный И .Я., Коробка Ю.Н. Фагоцитарная активность моноцитов периферической крови у больных дизентерией // Лаб. дело. 1990. - № 9. - С. 27-29.
99. Хасан-Ахунова A.B. Клинико-лабораторная характеристика интоксикационного синдрома при острой дизентерии Флекснера:
100. Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.10 / Санкт-Петерб. гос. мед. ун-т им. акад. И.П. Павлова. СПб, 1999. - 18 с.
101. Хусейн Д.М.С. Роль этиопатогенетических механизмов в обосновании антимикробной терапии дизентерии Флекснера у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.10, 03.33.07 / НИИ детских инфекций МЗ РФ СПб., 2002. - 24 с.
102. Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Ильиченко Л.Ю. и др. Цитокины и цитокинотерапия при заболеваниях органов пищеварения // Терапевт, архив. 2004. - Т. 76, № 4. - С. 69-72.
103. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология воспаления: роль цитокинов //Мед. иммунология. 2001. - Т. 3, № 3. - С. 361-368.
104. Шахмарданов М.З. Инвазивные свойства возбудителя в патогенезе шигеллеза Флекснера 2а // Эпидемиология и инфекц. болезни. — 2000. — № 1. С. 25-28.
105. Шахмарданов М.З. Нарушения микрофлоры кишечника и функциональное состояние лимфоцитов у больных шигеллезом // Эпидемиология и инфекц. болезни. 1999. - № 1. - С. 35-38.
106. Шахмарданов М.З., Лучшев В.И., Бондаренко В.М., Исаева Н.П. Клиника и лечение дисбактериозов кишечника у больных дизентерией Флекснера // Клинич. медицина. 1997. - Т. 75, № 7. - С. 47-49.
107. Шахмарданов М.З., Лучшев В.И., Бондаренко В.М., Исаева Н.П. Биосинтетическая активность лимфоцитов больных шигеллезом на фоне лечения эубиотиками // Эпидемиология и инфекц. болезни. — 1997. № 1. — С. 42-44.
108. Шахмарданов М.З., Лучшев В.И., Исаева Н.П., Бондаренко В.М. Лечение тяжелых форм дизентерии // Клинич. медицина. 1997. - № 11.— С. 69-71.
109. Шахмарданов М.З., Лучшев В.И., Корнилова И.И., Пирцхалаиш-вилли Г.Г., Орлова Е.В., Фомина Т.А. Фторхинолоны в лечении больныхшигеллезом Флекснера // Эпидемиология и инфекц. болезни. — 2001. — № 5. -С. 40-43.
110. Шахмарданов М.З., Лучшев В.И., Пирцхалаишвилли Г.Г. Применение пробиотиков в комплексном лечении больных шигеллезом Флекснёра // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2000. - № 6. - С. 44-46.
111. Шляпников С.А. Применение системной энзимотерапии в комплексном лечении больных сепсисом // Информационное письмо. — СПб., 2001. 8 с.
112. Шувалова Е.П., Беляева Т.В., Осипова Г.И. Клинико-морфологические и иммунологические особенности дизентерии Флекснера // Эпидемиология и инфекц. болезни. 1997. - № 6. - С. 18-23.
113. Шувалова Е.П., Осипова Г.И., Кроткова М.Р. Актуальные вопросы дизентерии и дисбактериоза // Эпидемиология и инфекц. болезни. — 1997. -№ 1. С. 44-^48.
114. Щепеткин И.А., Чердынцева Н.В., Васильев Н.В. Регуляция функциональной активности нейтрофилов цитокинами. // Иммунология. 1994. -№ 1.-С. 4-6.
115. Ющук Н.Д., Бродов Л.Е. Инфекционные диареи // Рус. мед. журн. 2001. -Т. 9, № 16 - 17. - С. 679-684.
116. Ющук Н.Д., Бродов Л.Е. Дифференциальная диагностика и лечение острых кишечных инфекций // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2000. - Т. 10, № 5. - С. 13-16.
117. Ющук H.Д., Бродов JI.E. Острые инфекционные диареи // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2000. — Т. 10, № 6. -С. 22-28.
118. Ющук Н.Д., Сундуков A.B. Применение препаратов системной энзимотерапии в комплексном лечении острых и хронических вирусных гепатитов // Информационное письмо. М., 2004. — 16 с.
119. Ющук Н.Д., Фролов В.М., Пересадин H.A. Вторичные иммунодефицита в патогенезе затяжных форм кишечных инфекций и перспективы их иммунокоррекции // Терапевт, арх. 1993. - Т. 65, № 11. — С. 12-15.
120. Яковлев C.B. Антибактериальные препараты группы фторхино-лонов // Рус. мед. журн. 1997. - Т. 5, № 21. - С. 5-6.
121. Яковлев A.A., Рахманова А.Г. Альманах «Инфекционные болезни 2006» / Под общ. редакцией. - СПб.: Изд-во НИИХ СПбГУ, 2007. - 224 с.
122. Ярилин A.A. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. // Иммунология. 1999.- № 1.-С. 17-24.
123. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. — 1998. — № 5. — С. 7-13.
124. Ярилин А.А. Цитокины в тимусе. Выработка и рецепция цитокинов // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2, № 1. - С. 3-11.
125. Alici О., Acikgoz Z.C., Gamberzade S., Gocer S., Karahocagil M.K. Antibiotic resistance rates of Shigella species isolated from stool cultures in the years 1999-2003 // Mikrobiyol. Bui. 2006. - Vol. 40, № 1-2. - P. 9-14.
126. Ashbolt N.J. Microbial contamination of drinking water and disease outcomes in developing regions // Toxicology. 2004. - Vol. 198, № 1-3. - P. 229-238.
127. Barton B.E., Jackson J.V. Protective role of interleukin 6 in the lipopolysaccharide-galactosamine septic shock model // Infect. Immun. — 1993. Vol. 61, № 4. - P. 1496-1499.
128. Beatty W.L., Sansonetti P.J. Role of lipopolysaccharide in signaling to subepithelial polymorphonuclear leukocytes // Infect. Immun. 1997. - Vol. 65, № 11.-P. 4395-4404.
129. Bhutta Z.A., Mansoorali N., Hussain R. Plasma cytokines in paediatric typhoidal salmonellosis: correlation with clinical course and outcome // J. Infect. — 1997. — Vol. 35, №3.-P. 253-256.
130. Biziulevicius G.A. Where do the immunostimulatory effects of oral proteolytic enzymes come from? Microbial proteolysis as a possible starting point // Med. Hypothesis. 2006. - Vol. 67, № 6. - P. 1386-1388.
131. Bloom P.D., Boedeker E.C. Mucosal immune responses to intestinal bacterial pathogens // Semin. Gastrointest. Dis. 1996. - Vol. 7, JVb 3. - P. 151-166.
132. Chompook P., Samosornsuk S., von Seidlein L., Jitsanguansuk S., SirimaN., Sudjai S., Mangjit P., Kim D.R., Wheeler J.G., Todd J., Lee H., Ali M., Clemens J., Tapchaisri P., Chaicumpa W. Estimating the burden of shigellosis in
133. Thailand: 36-month population-based surveillance study 11 Bull. World Health Organ. 2005. - Vol. 83, № 10. - P. 739-746.
134. Chompook P., Todd J., Wheeler J.G., von Seidlein L., Clemens J., Chaicumpa W. Risk factors for shigellosis in Thailand // International Journal of Infectious Diseases. 2006. - Vol. 10, Issue 6. - P. 425-433.
135. Ertel W., Morrison M.H., Wang P., Ba Z.F., Ayala A., Chaudry I.H. The complex pattern of cytokines in sepsis. Association between prostaglandins, cachectin, and interleukins // J. Annalis of Surgeri. 1991. - Vol. 214, № 2. — P. 141-148.
136. Greenberg D., Marcu S., Melamed R., Lifshitz M. Shigella bacteremia: a retrospective study // Clin. Pediatr. (Phila). 2003. - Vol. 42, № 5. - P. 411415.
137. Grass H.J., Dower S.K. Tumor necrosis factor ligand superfamily: involvement in the pathology of malignant lymphomas // Blood. 1995. - Vol. 85, № 12. — P. 3378-3404.
138. Hathaway L.J., Griffin G.E., Sansonetti P.J., Edgeworth J.D. Human monocytes kill Shigella flexneri but then die by apoptosis associated with suppression of proinflammatory cytokine production // Infect Immun. — 2002. Vol. 70, № 7. -P. 3833-3842.
139. Heller F., Duchmann R. Intestinal flora and mucosal immune responses // Int. J. Med. Microbiol. 2003. - Vol. 293, № 1. - P. 77-86.
140. Henderson B., Poole S., Wilson M. Microbial/host interactions in health and disease: who controls the cytokine network? // Immunopharmacology. 1996. — Vol. 35, № l.-P. 1-21.
141. Imai Y., Nagai R., Ono Y., Ishikawa T., Nakagami H., Tanikawa T., Kurohane K. Production of secretory immunoglobulin A against Shiga toxin-binding subunits in mice by mucosal immunization // Infect. Immun. 2004. - Vol. 72, №2.-P. 889-895.
142. IngersoII M.A., Zychlinsky A. ShiA abrogates the innate T-cell response to Shigella flexneri infection // Infect. Immun. 2006. - Vol. 74, № 4. - P. 23172327.
143. Kanangat S., Meduri G.U., Tolley E.A., Patterson D.R., Pak C., Griffin J.P., Bronze M. S., Schaborg D.R. Effects of cytokines and endotoxin on the intracellular growth of bacteria // Infect. Immun. 1999. - Vol. 67, № 6. - P. 2834-2840.
144. Koshkin V.M., Kirienko A.I. Systemic enzyme therapy in the triatment of acute thrombosis of superficial veins in the lower extremities andpostthrombophlebitic disease // Int. J. Immunother. 2001. - Vol. 17, № 2-3-4. -P. 121-124.
145. Kunze R., Ransberger K., Buschmans E., Stauder G., Gebauer F. The adhesion protein CD44 is modulated by proteolitic enzymes // 2nd Int. Congr. on Biological Response Modifiers. San Diego, Ca., 1993. -Poster 21.
146. Lopez A.D., Mathers C.D., Ezzati M., Jamison D.T., Murray C.J. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data // Lancet. 2006. - Vol. 367, № 9524. - P. 1747-1757.
147. Kleine M.W., van Schaik W. Pharmacokinetic investigations — change of hydrolytic serum activity after oral application of an enzyme combination // J. Infect. Immunol. Dis. 1996, № 1. - P. 30-43.
148. McCormick B.A., Fernandez M.I., Siber A.M., Maurelli A.T. Inhibition of Shigella flexneri-induced transepithelial migration of polymorphonuclear leucocytes by cadaverine // Cell Microbiol. 1999. - Vol. 1, № 2. - P. 143-155.
149. Meduri G.U., Kanangat S., Stefon J., Tolley E.A., Schaborg D.R. Cytokines IL-lbeta, IL-6 and TNF-alpha enhance in vitro growth of bacteria // Am J Respir Crit Care Med. 1999. - Vol. 160, № 3. - P. 961-967.
150. Menzel E.J., Runge S. Enzyme als Immunomodulatoren // Allgemeinmedizin. — 1990.-Bd 19, №1. S. 140-143.
151. NaikD.G. Prevalence and antimicrobial susceptibility patterns of Shigella species in Asmara, Eritrea, northeast Africa // J. Microbiol. Immunol. Infect. — 2006. Vol. 39, № 5. - P. 392-395.
152. Navia M.M., Gascon J., Vila J. Analysis of the mechanisms of resistance to several antimicrobial agents in Shigella spp. causing travellers' diarrhoea // Clin. Microbiol. Infect. 2005. - Vol. 11, № 12. - P. 1044-1047.
153. Padilla C., Lobos O., Hubert E. Shigella flexneri strains produce bacteriocins active against members of the human microbial intestinal flora // Rev. Latinoam. Microbiol. 2004. - Vol. 46, № 3-4. - P. 85-88.
154. Phalipon A., Sansonetti P.J. Shigella's ways of manipulating the host intestinal innate and adaptive immune system: a tool box for survival? // Immunol. Cell Biol. 2007. - Vol. 85, №2. - P. 119-129.
155. Sansonetti P.J. Microbes and microbial toxins: paradigms for microbial-mucosal interactions III. Shigellosis: from symptoms to molecular pathogenesis // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2001. - Vol. 280, № 3. - P. 319-323.
156. Sansonetti P.J. Shigellosis: an old disease in new clothes? // PLoS Med. 2006. -Vol. 3,№9.-P. 354.
157. Sansonetti P.J. Shigella: from the rupture to the invasion and to the distinction of the colonic epitelium // Presse Med. 2000. - Vol. 29, № 37. - P. 20402041.
158. Sansonetti P.J. The bacterial weaponry: lessons from Shigella // Ann. NY Acad. Sci. -2006. -№ 1072.-P. 307-312.
159. Sansonetti P.J., Tran Van Nhieu G., Egile C. Rupture of the intestinal epithelial barrier and mucosal invasion by Shigella flexneri // Clin. Infect. Dis. — 1999. -Vol. 28, №3.-P. 466^175.
160. Shears P. Shigella infections // Ann. Trop. Med. Parasitol. 1996. - Vol. 90, № 2.-P. 105-114.
161. Stypulkowska-Misiurewicz H., Gonera E. Dysentery in Poland in 2002 // Przegl. Epidemiol. 2004. - Vol. 58, № 1. - P. 77-84.
162. Trevanil A.S., Andonegui G.A., Isturis M.A. Effect of proteolytic enzymes on neutrophil FcRll activiti // Immunology. 1994. - Vol. 82. - P. 632-637.
163. Wenneras C., Ave P., Huerre M., Arondel J., Ulevitch R.J., Mathison J.C., Sansonetti P. Blockade of CD14 increases Shigella-mediated invasion and tissue distinction //J. Immunol. 2000. - Vol. 164, № 6. - P. 3214-3221.