Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Динамика маркеров воспаления и NT-proBNP при остром коронарном синдроме: зависимость от тактики лечения и влияние на прогноз

На правах рукописи

ООЗ171482

Шрейдер Екатерина Викторовна

Динамика маркеров воспаления и 1^Т-ргоВ№Р при остром коронарном синдроме: зависимость от тактики лечения и влияние

на прогноз

14 00 06 Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О Ь И ЮН 2003

МОСКВА 2008

003171482

Работа выполнена в отделе неотложной кардиологии Института клинической кардиологии им А Л Мясникова ФГУ «РКНПК Росмедтехнологий»

Научный руководитель-

Доктор медицинских наук, профессор

Руда Михаил Яковлевич

Официальные оппоненты

Профессор, доктор медицинских наук

Недоступ Александр Викторович

Профессор, доктор медицинских наук

Панченко Елизавета Павловка

Ведущая организация' ГОУ ВПО Российский Университет Дружбы Народов Федерального агенства по образованию

Защита диссертации состоится 2008 г в на заседании

диссертационного совета (Д 208 073 05) по присуждению ученой степени кандидата наук в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе Росмедтехнологий (Москва, 121552, 3-я Черепковская ул , д 15а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РКНПК Росмедтехнологий

Автореферат разослан « /»_№ 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Т Ю Полевая

Список сокращений

АСБ - атеросклеротическая бляшка

ГМК - гладкомышечная клетка

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

ИЛ6 - интерлейкин 6

ИЛ10 - интерлейкин 10

ИМ - инфаркт миокарда

ИСА - инфаркт-связаннная артерия

КК - коронарный кровоток

КФК- креатинфосфокиназа

ЛЖ - левый желудочек

МБ-КФК - МБ фракция креатинфосфокиназы

ММП - металлопротеиназы

НК - недостаточность кровообращения

НС - нестабильная стенокардия

ОКС - острый коронарный синдром

ST ОКС - острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST 6ST ОКС - острый коронарный синдром без подъема сегмента ST ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения ПАА - плазменный амилоид А

ПБАБ-А - плазменный белок ассоциированный с беременностью СРБ - С-реактивный белок СС - стабильная стенокардия

ТБКА - транслюминальная баллонная ангиопластика

ТЛТ - тромболитическая терапия

ФВ - фракция выброса

ФНО - фактор некроза опухоли

фВл - фактор Виллебранда

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ЦОГ-2 -циклооксигеназа -2

ЭКГ - электрокардиограмма (графия)

ЭХОКГ - эхокардиография

BNP - мозговой натрийуретический пептид

ICAM - межклеточная молекула адгезии

MCP - моноцит-хемоаттрактантный протеин

NT-proBNP - N-терминальный мозговой натрийуретический пептид

VCAM -сосудистая молекула адгезии

Общая характеристика работы

Актуальность исследования

Острый коронарный синдром (ОКС) включает в себя инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ (ИМ с подъемом сегмента ST), и нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда без подъема ST Применение современных лекарственных средств и новейших инвазивных технологий привело к улучшению выживаемости пациентов с ОКС, однако, во всем мире ОКС остается ведущей причиной летальности Одной из наиболее принятых гипотез развития ОКС является концепция нестабильности атеросклеротической бляшки (ACE) [Libby, 1988, Davies, 1993, Falk, 1995] По результатам многих исследований в этой области оказалось, что процесс дестабилизации АСБ напоминает классическую воспалительную реакцию, в которой непосредственное участие принимают эндотелиальные клетки, макрофаги, Т-лимфоциты, нейтрофилы и гладкомышечные клетки (ГМК) [Libby, 1995, Henderson, 1999] Считается, что высокий уровень воспалительных маркеров в крови отражает активное воспаление, развивающееся в АСБ, в том числе в коронарном русле Действительно, по данным литературы уровень маркеров воспаления и NT-proBNP выше при ОКС, чем у здоровых лиц и больных со стабильной стенокардией (СС) [Libby, 2001, de Lemos, 2001] Однако остается неясным, какова динамика показателей при различных вариантах лечения пациентов с ОКС и в какой мере способ лечения влияет на динамику маркеров воспаления и NT-proBNP Изучение маркеров воспаления в рамках ОКС позволяет выявить группу больных с наиболее активным воспалительным процессом в артериях сердца Повышение NT-proBNP при ОКС ранее связывали только со степенью напряжения мышцы сердца и ремоделированием миокарда [James, 2003] В настоящее время динамика NT-proBNP изучается не только как маркер СН и функционального состояния миокарда, но и как показатель, коррелирующей с размером области, находящейся в ишемизированном состоянии

Активно исследуется и прогностическое значение маркеров воспаления и NT-proBNP при ОКС [Ridker, 2000, Heeschen, 2003, Morrow 2005] Вместе с тем динамика маркеров воспаления и NT-proBNP при различной стратегии ведения больных с ОКС, а также оптимальная комбинация показателей и сроки их определения для получения наиболее точной прогностической информации остаются не ясными Нам представлялось важным оценить влияние различных методов лечения ОКС на динамику маркеров воспаления и NT-proBNP, а также проанализировать связь этих показателей с прогнозом заболевания

Цель исследования Изучить динамику маркеров воспаления и NT-proBNP при остром коронарном синдроме, оценить связь этих показателей с течением и прогнозом заболевания

Задачи исследования:

1 Оценить динамику маркеров воспаления (СРБ, ИЛб, ИЛ 10, ФНОа, CD40L) и NT-proBNP у больных с ОКС (ST ОКС и 6ST ОКС) в зависимости от клинического течения по данным однолетнего проспективного наблюдения

2 Сравнить уровень и динамику маркеров воспаления (СРБ, ИЛб, ИЛ10, ФНОа, CD40L) и NT-proBNP у больных с ОКС (ST ОКС и 6ST ОКС)

3 Оценить прогностическое значение маркеров воспаления (СРБ, ИЛб, ИЛ 10, ФНОа, CD40L) и NT-proBNP у больных с ОКС (ST ОКС и 6ST ОКС) по данным однолетнего проспективного наблюдения

4 Провести анализ влияния восстановления коронарного кровотока, а также сроков реперфузии на динамику маркеров воспаления и NT-proBNP в группе больных с ОКС с подъемом сегмента ST

5 Провести анализ прогностического значения каждого из изучаемых маркеров, а также выбор оптимального сочетания показателей и

определение оптимального времени определения маркеров для оценки прогноза у пациентов с ОКС Научная новизна

Впервые в отечественной практике проведен комплексный анализ динамики маркеров воспаления и >1Т-ргоВКР, а также определено влияние показателей на прогноз при разной тактике лечения больных с ОКС по данным однолетнего наблюдения Выявлено наличие более высокого исходного уровня маркеров воспаления (СРБ, ИЛ6) и МТ-ргоВ№ при бБТ ОКС, по сравнению с больными с БТ ОКС В дальнейшем, уровень N1"-ргоВОТ и СРБ значительно повышается при БТ ОКС, в то время как при бБТ ОКС имеется тенденция к снижению этих показателей Впервые исследована динамика маркеров воспаления и ОТ-ргоВ№ в зависимости от сроков реперфузии инфаркт-связанной артерии при БТ ОКС, а также при различных способах восстановления коронарного кровотока Установлено, что раннее восстановление коронарного кровотока приводит к более выраженному противовоспалительному ответу, определенному по уровню ИЛ 10 Показано, что концентрация 1ЧТ-ргоВКР повышается при увеличении сроков наступления коронарной реперфузии

Впервые показано, что при бБТ ОКС проведение ТБКА способствует большему снижению уровня маркеров воспаления и N1-ргоВЫР за период госпитализации, чем консервативная терапия

Выявлено прогностическое значение КТ-ргоВЫР и маркеров воспаления при ОКС, а также уточнены наиболее информативные сроки определения этих показателей Впервые в российской популяции показано, что относительный риск неблагоприятных событий возрастает при сочетанном повышении уровня маркеров Практическая значимость

Определение уровня маркеров воспаления и ЭТ-ргоВОТ в комплексе с другими клиническими данными может быть использовано для определения прогноза заболевания у больных ОКС В качестве показателя,

свидетельствующего о неблагоприятном прогнозе у больных с ST ОКС, могут служить повышенные значения NT-proBNP на 3 сутки заболевания и при выписке, а также повышений уровень СРБ через 1 месяц после ишемической атаки К группе высокого риска также относятся больные с увеличенным уровнем CD40L через 1 месяц после перенесенной ТБКА При 6ST ОКС предикторами неблагоприятного прогноза оказались повышение тропонина, а также повышенный уровень NT-proBNP при поступлении, при выписке и через 1 месяц, причем прогностическая значимость этого маркера через 1 месяц после госпитализации выше, чем в период госпитализации Высокий уровень СРБ также является маркером неблагоприятного течения 6ST ОКС

Больные ОКС, у которых одновременно повышен уровень и СРБ, и NT-proBNP относятся к группе наибольшего риска У таких больных дополнительными прогностическими свойствами обладает определение ИЛ6 при ST ОКС и фибриногена при 6ST ОКС Публикации

По теме диссертации опубликована одна статья и 4 тезисов Материалы диссертации доложены на конференции «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки», Москва 18 05 07 Апробация диссертации состоялась 5 февраля 2008г на межотделенческой конференции ФГУ РКНПК Росмедтехонологий Диссертация рекомендована к защите Объем и структура диссертации

Текст диссертации изложен на 126 страницах машинописи и состоит из введения, четырех глав (обзор, материал и методы, результаты и обсуждение результатов), выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 19 отечественных и 155 зарубежных источников Диссертация иллюстрирована 11 таблицами и 30 рисунками

Материал и методы исследования

Структура исследования

Работа выполнена в Отделе неотложной кардиологии ФГУ «Российский кардиологический Научно-производственный комплекс Росмедтехнологий» В исследование были включены следующие категории больных

- больные с острым коронарным синдромом 30-70 лет независимо от пола 1 группа- 52 больных с ОКС с подъемом сегмента 8Т (БТ ОКС) и 2 группа - 61 больной без подъема сегмента БТ (6БТ ОКС)

- группа сравнения 44 больных со стабильной стенокардией (СС) 30-70 лет независимо от пола

- контрольная группа 20 человек без ИБС такого же возраста (диагноз ИБС исключен после проведения пробы с физической нагрузкой или при отсутствии атеросклеротических изменений по данным коронарной ангиографии)

Диагностические критерии ОКС В группу БТ ОКС включали больных с типичным болевым приступом длительностью не менее 20 минут, имеющих на ЭКГ элевацию сегмента БТ более 1мм в двух последовательных отведениях В группу бБТ ОКС включали больных, отвечающих как минимум двум из ниже перечисленных критериев 1) ангинозный приступ продолжительностью не менее 20 минут, 2) положительная реакция на тропонин, 3) наличие ишемической динамики на ЭКГ (депрессия сегмента БТ >1 мм, или инверсия Т > Змм в двух последовательных отведениях)

Критерии исключения из исследования

Острые инфекционные и воспалительные заболевания непосредственно перед госпитализацией или за период лечения в стационаре, заболевания, требующие постоянного приема НСПВ, блокаторов ЦОГ-2 или глюкокортикоидов рег об, даже при прекращении лечения этими препаратами за время госпитализации (ревматоидный

артрит и другие заболевания соединительной ткани, тяжелое течение бронхиальной астмы), хроническая почечная (креатинин крови > 146мкмоль/л для женщин и >172мкмоль/л для мужчин) и/или печеночная недостаточность (АЛТ > 75ЕД/л, АСТ >100 ЕД\л), злокачественные новообразования и другие тяжелые сопутствующие заболевания, самостоятельно влияющие на прогноз, вторичная нестабильная стенокардия, в частности обусловленная анемией, тиреотоксикозом, тахиаритмиями

Клиническая характеристика групп

Больные с ОКС между подгруппами были сопоставимы по основным характеристикам, хотя имелись определенные различия Так, больные с постинфарктным кардиосклерозом при бБТ ОКС составили 33%, тогда как в группе с БТ ОКС таких больных было только 5% Это, по-видимому, было и причиной различий в данных коронарной ангиографии В группе с 6БТ ОКС чаще встречались больные с многососудистым коронарным атеросклерозом. По сравнению с больными с ОКС в группе контроля реже встречались больные с артериальной гипертонией и сахарным диабетом (р<0,05), исходный уровень холестерина был ниже (р>0,05) Больные со стабильной стенокардией по основным клиническим характеристикам мало отличались от больных с 6БТ ОКС Исходные характеристики групп представлены в таблице 1

Лечение больных с ОКС

Большинству больных с БТ ОКС проведена реперфузионная терапия (тромболитическая терапия 38(73,2%) больным, ТБКА 30(57,7%) больным) Тромболитическая терапия (ТЛТ) проводилась пациентам либо в стационаре, либо на этапе скорой медицинской помощи (догоспитальная ТЛТ) В качестве тромболитического препарата использовали стрептокиназу, проурокиназу или альтеплазу Эндоваскулярную реваскуляризацию выполняли как самостоятельный метод реперфузионного лечения (первичная ТБКА), или после неэффективной

тромболитической терапии (спасительная ТБКА) Большинству больных проведена ТБКА со стентированием, в 4 случаях была выполнена только баллонная дилатация инфаркт - связанного сосуда 3 больным не проведено восстановление коронарного кровотока из-за противопоказаний

ST ОКС (п=52) б ST ОКС (П-61) II Стабильная стенокардия (11=44) III Контроль (п=20) IV Р 1-11 Р 1-111 Р I-IV р II-III р II-IV

Возраст 54+8,8 56±8,6 54±8,4 55±8,5 нд нд нд нд нд

Мужчины, % 80,7% 85,3% 85,1% 80,0% нд нд нд НД нд

Курение,% 61,5% 50,8% 49,1% 50,1% т нд нд нд НД

Артериальная гипертония, % 69,2% 68,9% 65,7% 59,9% нд нд НД нд нд

Холестерин, ммоль/л 5,8±1,0 6,0±1,4 5,7+1,2 5,410,9 НД нд нд нд нд

Сахарный диабет, % 21,1% 17% 14% 5% НД нд 0 01 нд 0 04

Постинфарктный кардиосклероз, % 5,8% 33,0% 44,5% 0 02 0 01 нд

Количество пораженных сосудов, % 1 2 3 и более 28,9% 36,8% 31,6% 18,4% 15,8% 65,8% 16,7% 34,3% 50,0% 0 05 0 05 0 02 0 05 нд 0 05

ФВ, % 43,2±9,1 53,3±7,7 55,7+8,1 60% НД 0 05

Средние сроки поступления в БИН от начала приступа, часы 4,3+1,5 8,4+7,2 0 03

Таблица 1 Сравнительная характеристика больных с ST ОКС, 6ST ОКС и в контроле {М±т) нд- р>0,05

эт оке

<п=52)

к ТЛТ и отказа от проведения ТБКА В дальнейшем больные получали стандартную медикаментозную терапию (таб 2) Если во время госпитализации выявлялась ишемия миокарда, больным была рекомендована коронарография, а в дальнейшем инвазивное или хирургическое лечение

бЭТ оке (п=61)

Стабильная стенокардия

(п=44)

Регистрируемые события: повторная госпитализация + необходимость в реваскуляризации + ИМ+ОНМК+ смерть

СРВ, ИЛ6, ИЛ10, ФНОа, С0401-, фибриноген, ЫТ-ргоВЫР

контроль (п=20)

Рисунок 1 Протокол исследования

Больным с 6БТ ОКС назначалась стандартная лекарственная терапия, основой которой являются антитромботические, антиангинальные препараты статины и иАПФ (таб 2) Помимо консервативного лечения, части больных этой группы проведена экстренная или плановая ТБКА (14 [23,0%] и 8 [13,1%] соответственно), операция коронарного шунтирования за период госпитализации выполнена б больным (9,8%) При проведении ТБКА всем больным был установлен по меньшей мере один стент в симптом-связанную артерию

После выписки в течение года больные продолжали наблюдаться на базе отделения неотложной кардиологии Проведена оценка

9

краткосрочного (в течение 1 месяца) и среднесрочного прогноза (1 год наблюдения) Регистрируемыми событиями считали смерть от кардиальных причин, развития нефатального инфаркта миокарда, повторной госпитализации в связи с нестабильной стенокардией, реваскуляризация миокарда (ТБКА или коронарное шунтирование), ОНМК

Средний период наблюдения за больными в группе БТ ОКС составил 303,5 ±17 дней, в группе бБТ ОКС 290,1± 14 дней В группе 8Т ОКС зарегистрировано 15 конечных точек (28,8%), при 68Т ОКС - 25 случаев (41,0%) Конечными точками считали смерть, ИМ, повторную госпитализацию в связи с ИМ или НС, проведение операции КШ или ТБКА, декомпенсацию симптомов НК, ОНМК

Летальность за период госпитализации составила 3,8% при БТ ОКС и 4,9% при 6БТ ОКС За период наблюдения в группе 8Т ОКС 1 больному проведено КШ, 3 больным проведена ТБКА, у 3 больных диагностирована нестабильная стенокардия, у 2 больных произошла декомпенсация сердечной недостаточности, в 1 случае развилось ОНМК В группе больных с бБТ ОКС за время наблюдения - 4 проведена операция КШ, 5 выполнена ТБКА, прогрессирование симптомов стенокардии зарегистрировано у 10 больных

Методы исследования

В течение госпитализации все больные проходили стандартное клинико-инструментальное обследование, включающее ежедневные осмотры, клинические и биохимические анализы крови, ЭКГ, ЭХОКГ, мониторирование ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, нагрузочные тесты (тредмилл или добутамин-стрессЭХОКГ или ЧПЭС), а также другие исследования, необходимые для лечения конкретного больного У всех больных забирались пробы крови для последующего определения маркеров воспаления СРБ, ИЛ6, ИЛ10, ФНО, лиганд СД40, фибриногена и ЫТ-ргоВЫР при поступлении, на 3 сутки госпитализации,

перед выпиской, а также через 1 и 6 месяцев после выписки и через 1 год

(рис 1) Сыворотка была заморожена и хранилась при температуре -70°С

ПрепаратУметод лечения STOKC (п=52) 6ST ОКС (п=61) СС (п=44) Контроль (п=20) р III Р 1 III р I-IV Р II-III Р II-IV

Аспирин 48 (92,3%) 58 (98,3%) 39 (89,9%) 5 (25%) нд ид 0 01 НД 0 01

Плавике 40 (76,9%) 54 (88,5%) 7 (15,9%) 0 нд 0,05 0 00 0,04 0 00

Р-блокаторы 46 (88,5%) 54 (88,5%) 33 (75,0%) 12 (60%) нд нд 0 05 0 05 0 05

Статины 51 (98,0%) 56 (91,8%) 32 (72,7%) 2 (10%) нд 0 05 0 02 0 05 0 03

Антагонисты кальция 2 (3,8%) 10 (16,4%) 15 (34,0%) 0 0 05 0 05 НД НД 0 04

Нитраты peros 2 (3,8%) 10 (16,4%) 6 (13,7%) 0 Щ НД НД НД 0 00

И-АПФ+ АРА 47 (89,0%) 47 (77,0%) 29 (65,9%) 12 (60%) 0 05 0 04 0 05 НД НД

Петлевые диуретики 11 (21,5%) 1 (1,7%) 2 (4,5%) 0 0 03 0 03 0 00 НД НД

Верошпирон 11 (21,5%) 0 0 0 0 00 0 00 0 00 НД НД

Тиазидные диуретики 2 (3,8%) 10 (16,4%) 7 (15,9%) 0 0 05 на НД ИД НД

Инотропные препараты 6 (11,5%) 1 (1,7%) 0 0 0 04 0 04 0 04 НД НД

Нитроглицерин в/в 36 (69,2%) 54 (88,5%) 0 0 НД 0 00 ООО 0 02 0 01

НФГ+НМГ 16 (30,8%) 55 (89,0%) 0 2 (10%) 0 00 0 01 0 05 0 00 0 00

Тромболитическая терапия <•> ы -ь <а nP - - -

- догоспитально 21 (40,4%)

- в стационаре 17 (32,7%)

ТБКА - -

Экстренная 30 (57,7%) 15 (24,6%)

- первичная* 12 (23,1%)

- спасительная" 18 (34,6%)

Плановая 3 (5,8%) 8(13,1%)

Таблица 2 Лечение больных с ОКС за период госпитализации ' для ST ОКС

Иммунологические методы исследования

Иммунологические методы исследования проводились в лаборатории клинической иммунологии РКНПК (руководитель - проф В П Масенко)

Для определения уровня ИЛб, Ил 10, ФНОа, СД40Ь использовали иммуноферментные наборы фирмы BenderMedSystems (BMS) в соответствии с инструкцией изготовителя Принцип метода заключается в определении «свободных» форм человеческих цитокинов в сыворотке крови методом иммуносорбции («сэндвичный» метод ELISA) Порог чувствительности для ИЛ6 составляет 0,2 пг/мл, для ИЛ10 - 0,99 пг/мл, для ФНОа- 1,1 пг/мл, для СД40Ь - 1,4 нг/мл Количественное определение уровня СРБ проводилось иммуноферментным методом с использованием набора фирмы "Cytoimmune Sciences" (норма менее 2,5-3 мг/л)

Фибриноген определяли по методу Becker и соавт в биохимической лаборатории (зав лабораторией - к м н Т И Коткина) Для калибровки использовался стандарт производства "Behring" (норма 2-4 г/л)

Статистическая обработка данных

Статистический анализ данных проводился с помощью программы для статистического анализа Statistica 6 0 При нормальном распределении показателя для первичного сравнения данных между группами использовался однофакторный дисперсионный анализ Оценка динамики показателей выполнялась дисперсионным анализом повторных измерений Если не подтверждалась нормальность распределения, то применялись порядковые критерии Манна-Уитни для межгруппового сравнения и W-критерий Уилкоксона для оценки динамических наблюдений Уровень достоверности был принят р<0,05 Корреляционный анализ проводился по методу Спирмана (ранговая корреляция) Для определения прогностической значимости изучаемых маркеров воспаления проводился логистический регрессионный анализ, регрессионная модель пропорционального риска Кокса, а также анализ выживания по методу

Каплана-Мейера При вычислении относительного риска для каждого показателя выбиралось референсное значение ОР, принимавшееся за 1,0

Результаты исследования

Динамика маркеров воспаления у больных с ОКС, СС

и в контроле

Наиболее высокие исходные значения провоспалительных маркеров ИЛ6 и СРВ отмечаются в группе 6БТ ОКС В группе БТ ОКС исходные цифры ИЛ6 и СРБ мало отличаются от контрольных Наоборот, уровень противоспалительного ИЛ10 более, чем в 10 раз выше в группе БТ ОКС, чем в группе 6БТ ОКС, при СС и в контроле (таб 3)

Динамика маркеров воспаления (СРБ и ИЛ6) в 1 и 2 группах схожа Однако во всех точках концентрации маркеров имеют достоверные отличия между группами (рис 2) Уровень ИЛ10 у пациентов в 1 группе снижается, тогда как во 2 группе значительной динамики показателя не происходит (рис 2) Уровень ФНОос за время госпитализации не претерпевает серьезных изменений в обеих группах, правда во всех точках концентрация ФНОа значительно выше в группе с подъемом сегмента БТ Отличий в динамике уровня СБ40Ь в 1 и 2 группах не выявлено

Показатель 5Т ОКС (I) бэт ОКС (И) СС (III) контроль (IV) р!-Н рПН Р и-ш РI IV Р 1МУ

СРБ 3,812,7 6,413,9 2,311,4 2,611,7 ИД 0 05 0 05 0 04 0 04

Фибриноген 2,010,3 3,310,7 3,511,0 2,710,2 0 0003 0 05 0 05 0 05 нд

Илб 5,712,7 17,716,7 9,414,6 6,913,1 0 05 НД нд нд 0 04

ИлЮ 72,6139,1 6,611,4 3,711,9 2,711,5 о 000002 0 00000 0 00000 0 00000 нд

ФНОа 81,9139,0 29,9114,2 14,418,1 11,515,3 о ооооо 0 00000 0 00000 0 00000 0 05

Сй401. 9,713,8 9,014,7 5,812,8 3,412,1 ид ид нд 0 05 нд

МТ-ргоВМР 451,2176,7 761,51135,0 255,21145,1 89,0124,0 0 04 0 05 0 05 0 05 0 03

Таблица 3 Исходные значения маркеров воспаления и №Г-ргоВ№ при ОКС и

в контроле

СЦМ2......................................................................................

и

12,25 "Х, 110.45

..... "Я«,«

\

► 4,8

2,2 1 |1,2

80 60 40 20

« 72,6

\ 2М ^ 15.3

■♦7: ш;

исходно Здень при 1 месяц в 12

выписке месяце в месяце в

исходно 3 день при

выписке

1 мес в мес 12 м

СРБ (мг/л) 10 •

исходно при

выписке

В

ФНОа (пг/мл)

100 80

81,9 21,0

13,2

С0401- (нг/мл)

ЫТ-ргоВМР (пг/мл)

исходно 3 день при 1мееяц в месяц 12 месяц выписке

д

1829,4

исходно 3 день при 1 мес в мее 12 мес выписке

8ТОКС б$Т оке

Рисунок 2 Сравнительная дннамнка маркеров воспаления и ГЧТ-ргоВОТ.

Динамика 1ЧТ-ркоВ^ при ОКС Исходные данные. Концентрация МТ-ргоВИР при ОКС

значительно выше показателя и в контроле, и при СС Наиболее высокие

значения МТ-ргоВЫР при поступлении отмечались в группе бБТ ОКС (таб

3) ЭТ-ргоВОТ значительно нарастает в группе БТ ОКС и при выписке

достигает максимальных значений (1970,0 пг/мл) При 6БТ ОКС наиболее

высокой является исходная концентрация (751,1 пг/мл), а к концу

госпитализации имеется тенденция к ее снижению (475,6пг/мл) Различия

между группами были статистически достоверны во всех точках (рис 3)

МТ-ргоВЙР

- БТ ОКС

~ ~ бЭТ ОКС

исходно 3 день при выписке

Рисунок 3 Динамика ГУТ-ргоВ№ у пациентов с ОКС.

Динамика маркеров воспаления и 1ЧТ-ркоВ^ за период

наблюдения

ЯТ ОКС. Уровень СРБ, ИЛ 10 и ФНОа за период наблюдения снизился Через 1 месяц уровень СРБ снизился до нормальных значений После выписки заметных изменений концентрации ИЛ6, С040Ь и фибриногена не было Уровень ИЛ6 и фибриногена при выписке и в дальнейшем за период наблюдения находился в пределах нормы, тогда как СБ40Ь оставался повышенным в течение всего года(таб 5)

Концентрация ИЛ 10 имела тенденцию к снижению, достигнув минимальных значений через 1 год после выписки

Уровень ОТ-ргоВ№ при БТ ОКС снижался Однако, даже через год после госпитализации он значительно превышал уровень контроля

КОНТРОЛЬ через 1 месяц через 6 месяцев через 12 месяцев

СРБ 2,6±0,3 2,4±2,1 2,8±2,7 3,2+1,7

Фибриноген 2,7±0,2 2,8±0,3 2,6+0,2 2,7±0,2

Ил 6 6,9+1,5 2,9±2,4 2,211,4 4,5±1,3

ИлЮ 2,7+1,5 27,7+18,9* 13,4+12,0* 7,9±4,1*

ФНОа 11,513,3 58,6132,9' 21,0±8,9* 12,5±11,9

CD40L 3,4±2,1 11,2±6,9* 9,6± 5,6* 9,315,6'

NT-proBNP 89,0124,0 1321,9+ 554,3± 443,1±

865,3* 136,1' 119,4*

Таблица 5 Концентрации маркеров воспаления и 1ЧТ-ргоВОТ в группе вТ ОКС за период наблюдения н в контроле, р<0,05 при сопоставлении с контролем

бБТОКС. За время наблюдения уровень ФНОа, ИЛ6 и ИЛ 10 и в этой группе больных снижался Концентрация СРБ оставалось стабильной, не превышая нормальных значений Уровень СЭ40Ь изменялся мало, сохраняясь повышенным в течение года наблюдения (таб 6) После выписки концентрация ЭТ-ргоЕШР практически не изменялась

КОНТРОЛЬ через 1 месяц через 6 месяцев через 12 месяцев

СРБ 2,6±0,3 4,1 ±1,6* 2,7±1,4 3,8±2,1

Фибриноген 2,7±0,2 2,4±0,4 2,3±0,5 2,1 ±0,4

Илб 6,9±1,5 10,5±4,1* 2,3±1,4 1,2±0,9

ИлЮ 2,7±1,5 7,8±2,9 13,4±7,1* 7,1 ±4,0

ФНОа 11,5±3,3 19,8±8,1 11,2± 5,4 13,1±9,2

CD40L 3,4±2,1 8,6±4,3* 8,9±5,3* 6,8±3,6

NT-proBNP 89,0±24,0 511,3±278,6* 410,91215,1' 443,11241,7'

Таблица б Динамика маркеров воспаления и 1ЧТ-ргоВ№ за период наблюдения в группе 68Т ОКС и в контроле,р<0,05 при сопоставлении с контролем

Различия между группами ОКС. При сравнении концентрации маркеров воспаления и ЫТ-ргоВОТ статистически достоверные отличия выявлены только для показателей, определенных через 1 месяц от начала болезни (таб 7) В 1 группе сохранялись более высокие значения ИЛ10, ФНОа и ЫТ-ргоВИР Во 2 группе уровень ИЛ6 и СРБ был выше, чем в 1 группе

ST ОКС 6ST ОКС Р

СРБ 2,4±1,6 4,1 ±1,6 >0,05

Фибриноген 2,8±0,3 2,4+0,4 >0,05

Илб 2,9±2,4 10,5±4,1 0,01

ИлЮ 27,7±18,9 7,8±2,9 0,00006

ФНОа 58,6±32,9 19,8+8,1 0,00004

CD40L 11,2+6,9 8,6±4,3 >0,05

NT-proBNP 1321,9± 865,3 521,6+278,6 0,0008

Таблица 7. Концентрации маркеров воспаления и NT-proBNP у пациентов с ST ОКС и 6ST ОКС через 1 месяц после выписки

В дальнейшем, различий между уровнем маркеров воспаления и NT-proBNP между группами не было Динамика маркеров воспаления и NT-proBNP за период госпитализации и наблюдения представлена на рисунке 2 (а-е)

Влияние лечения на динамику маркеров воспаления и NT-proBNP

ST ОКС. Наибольшее влияние на прогноз больных с ОКС оказывает реперфузионная терапия и сроки ее проведения Практически всем больным (кроме 3 человек) в этой группе была проведена реперфузионная терапия Достижение реперфузии инфаркт-связанной артерии оценивали на основании ЭКГ-признаков (снижение сегмента ST на >50% через 90 минут от начала TJIT) или ангиографических критериев (кровоток TIMI 23) Больные были разделены на подгруппы в зависимости от сроков

достижения реперфузии инфаркт-связанной артерии (ИСА) до 4 часов и позднее 4 часов от начала болевого синдрома При анализе динамики маркеров воспаления и МТ-ргоВ№ в зависимости от сроков коронарной реперфузии выявлены определенные отличия Оказалось, что исходные концентрации противовоспалительного ИЛ 10 выше у больных с ранней реперфузией (86,2 и 34,8 пг/мл соответственно, р=0,05) Обратная зависимость наблюдается для СБ40Ь (8,6 и 12,7 нг/мл, р=0,05) и ЭТ-ргоВОТ (305,5 и 669,2 пг/мл, р=0,05) (рис 4Б)

МТ-ргоВ^

3000,0 2500,0 2000,0 1500,0 1000,0 500,0 0,0

Пг/мл 2615,24..---" „«-О 2921,ОС

/

/

/ — В

/ 1210,70

143,50

исходно 3 день

при выписке

—— Передний ИМ

--- Нижний ИМ

Реперфузия после 4 часов Реперфузия до 4 часов

Рисунок 4 Динамика ГЧТ-ргоВОТ в зависимости от локализации инфаркта миокарда (А) н сроков реперфузии инфаркт-связанной артерии (Б)

В группу с ранней реперфузией ИСА в основном вошли больные с

догоспитальной ТЛТ По нашим результатам, исходные значения ИЛ10 у больных после догоспитального лечения составили 102 пг/мл, а у больных, поступивших без ТЛТ, 25 пг/мл (р=0,03) В группе с догоспитальной ТЛТ уровень ИТ-ргоВОТ ниже, по сравнению с остальными больными (140,9 пг/мл и 543,1 пг/мл, р=0,05) В этой же группе концентрация ИТ-ргоВЫР остается ниже и в дальнейшем (рис 5) В группе с догоспитальным ТЛТ сроки реперфузии ИСА (4,2±2,0часа) оказались самыми короткими При реперфузионном лечении, начатом в стационаре, время до достижения реперфузии удлинялось (при первичной ТБКА - 4,8±2,5часов, ТЛТ в стационаре - 5,2±2,7часа соответственно) Наибольший срок до

восстановления коронарного кровотока выявлен в группе спасительной ТБКА - 7,7±3,9часов Это нашло отражение в динамике МТ-ргоВОТ Значения ЫТ-ргоВЫР при выписке оказались наибольшими в группе спасительной ТБКА, по сравнению с группой первичной ТБКА и ТЛТ в стационаре (рис 5) Различия между группами были статистически не значимы Исходная концентрация МТ-ргоВИР почти не зависела от локализации ИМ(455,1 и 443,5 пг/мл), тогда как в дальнейшем при переднем ИМ уровень ЫТ-ргоВИР почти в 2,5 раза превышал концентрацию при нижнем ИМ (на 3 сутки 2615,2 и 1166,9 пг/мл, р=0,02, при выписке 2921,0 и 1210,7 пг/мл, р=0,03) (рис 4А)

МТ-ргоВ^

3000 2500 2000 1500 1000 500 0

Пг/мл 2360.1 „ зт*

Р— ^2239,1

/ ¿ШША ' 2137,7

/ , 4512,4

638,2/, ® — - 474'2

•440,9

1 точка 2 точка 3 точка

" ♦ - первичная ТБКА

ИЗ— спасительная

ТБКА -в- ТЛТ

догоспитально ТЛТ в стационаре

Рисунок 5 Динамика 1ЧТ-ргоВ№ в зависимости от тактики лечения пациентов с 8Т ОКС.

ОКС. В группе 6БТ ОКС выявлены различия в динамике

маркеров воспаления и МТ-ргоВ№ в зависимости от наличия некроза миокарда Наиболее выраженные отличия наблюдались в динамике СРБ, ИЛ6 и МТ-ргоВЫР Так, уровень СРБ при поступлении составил 2,4 и 8,7 мг/л (р=0,02) в случае нестабильной стенокардии (НС) и мелкоочагового ИМ соответственно (рис 6) Значения СРБ при выписке также достоверно отличались (3,4 и 6,2 мг/л соответственно, р=0,02)

Исходный уровень ИЛ6 почти в 5 раз выше при мелкоочаговом ИМ, по сравнению с НС (25,5 и 6,7 пг/мл соответственно, р=0,03) Однако в динамике концентрация маркера в группе с интрамуральным ИМ снизилась, и при выписке значительных различий показателя между

подгруппами мелкоочагового ИМ и НС не было (на 3 день 16,4 и 6,7 пг/мл (р=0,03), при выписке 10,9 и 9,9 пг/мл) (рис б)

СРВ

лип

3 день при

выписке

ИЛб

зо тДг/мд

........Интрамуральный ИМ

- - — НС

Рисунок 6 Динамика СРБ и ИЛ6 при НС и мелкоочаговом ИМ

Концентрация ЫТ-ргоВЫР при поступлении практически одинакова,

как при НС, так и у больных мелкоочаговым ИМ (796,2 и 703,6 пг/мл) В

дальнейшем при НС уровень МТ-ргоВ№ значительно снизился, а при

мелкоочаговом ИМ тенденция к снижению показателя выражена в

меньшей степени При выписке отмечены статистически достоверные

различия между группами (618,9 и 332,1 пг/мл, р=0,03)

Динамика маркеров воспаления и ЫТ-ргоВИР при разных вариантах

лечения в группе 6БТ ОКС также имеет определенные особенности

Проведение ТБКА способствовало большему снижению уровня СРБ и

фибриногена за время госпитализации по сравнению с консервативной

терапией (СРБ при выписке 3,бмг/л и 6,3 мг/л соответственно, р=0,05,

фибриноген при выписке 2,5г/л и 3,8 мг/л соответственно, р>0,05)

Реперфузионная терапия не оказала влияния на динамику остальных из

исследованных маркеров воспаления

В группе 6БТ ОКС снижение уровня ЭТ-ргоВ№ за время

госпитализации более выражено у больных, которым наряду с активной

медикаментозной терапией проведена плановая ТБКА (рис 7)

ЫТ-ргоВМР

1200 1000 800 600 400 200 0

993,7 1

•С .........| ..... 7ЛП 7 \ .......... _...................... '

' 587,8 695,3 614,4 #——I

- 469,2 1

411,4 335,1 |

I

- консервативная терапия

-экстренная ТБКА плановая ТБКА

исходно

3 день

при выписке

Рисунок 7 Динамика МТ-ргоВОТ при 68Т ОКС в зависимости от тактики лечения

Прогностическое значение маркеров воспаления и ГЧТ-р1ш]ШР

Для определения прогностической значимости изучаемых маркеров воспаления проводился логистический регрессионный анализ, изучалась регрессионная модель пропорционального риска Кокса, а также анализ выживания по методу Каплана-Мейера Регистрируемыми событиями считали смерть, ИМ, повторную госпитализацию в связи с ИМ или НС, проведение операции КШ или ТБКА, декомпенсацию симптомов НК, ОНМК

БТ ОКС. При сравнении значений показателей у пациентов с благоприятным и осложненным течением болезни в группе БТ ОКС выявлен ряд отличий Так, концентрация СБ40Ь, определенная на 3 сутки болезни и при выписке (7-10 день болезни) в группе с неблагоприятным прогнозом, была выше, чем у пациентов с не осложненным течением болезни (24,0 и 18,0 нг/мл по сравнению с 10,4 и 13,0 нг/мл соответственно, р-0,03 и 0,05). Среди других маркеров воспаления статистически достоверные отличия не получены Во всех временных точках концентрация МТ-ргоВЫР в зависимости от течения заболевания достоверно отличалась (таб 8) В группе 8Т ОКС уровень 1чГГ-ргоВКР в течение всего периода наблюдения у больных с неблагоприятным

течением заболевания был более, чем в 2 раза выше, чем при неосложненном течении болезни При 6БТ ОКС уровень ОТ-ргоВЫР также был более высоким у больных с осложненным течением, однако эти различия не достигали статистической значимости

ЭТ ОКС 68Т ОКС

Благоприятное течение Неблагоприятное течение Благоприятное течение Неблагоприятное течение

ИТ-ргоВИР (при поступлении) 381,6±156,7 422,1 ±256,9 621,5±341,8 839,7±467,8

МТ-ргоВ№ (3 сутки) 1352,01786,8 3301,7±1192,5* 458,9±258,1 557,2±276,1

ЫТ-ргоВМР (при выписке) 1458,6+802,3 2660,3±1698,9* 439,5+231,2 545,61273,1

ит-ргов^ (через 1 месяц) 1026,71567,2 3307,2±1459,1* 458,5+256,3 718,61345,1

Таблица 8 Уровень МТ-ргоВ№ у больных с благоприятным и неблагоприятным прогнозом по данным однолетнего наблюдения. *- р<0,05

Наблюдались отличия в прогностической ценности маркеров воспаления и МТ-ргоВ№ в зависимости от сроков коронарной реперфузии, тактики лечения и комбинации показателей Время достижения реперфузии ИСА явилось самостоятельным предиктором риска неблагоприятных осложнений (ОР-1,9, р< 0,05)

Регрессионный анализ данных >1Т-ргоВЫР 1-й группы показал, что его повышенный уровень в 1й точке (ОР - 1,2, р>0,05), а также определенного на 3 сутки заболевания (ОР - 1,2, р< 0,05) и при выписке (710 день заболевания) (ОР-1,2, р< 0,05) характерен для случаев с неблагопритяным течением (рис 8) Об этом же говорит повышение СРБ через 1 месяц (ОР-1,3, р< 0,05), а также повышение СБ40Ь на 3 сутки болезни (ОР-1,3,р< 0,05)

У больных 1 группы с реперфузией ИСА, наступившей до 4 часов, наибольшая предсказующая сила для ЭТ-ргоВИР отмечена в 1и точке (ОР-1,4, р<0,05) У больных с поздней реперфузией предикторами

неблагоприятного прогноза оказались исходно повышенные значения ИЛ6 (ОР-1,2, р<0,05), ОТ-ргоВЫР при поступлении и выписке (ОР- 1,2, р<0,05),

Рисуиок 8 Кривая выживаемости в группе ST ОКС в зависимости от среднего уровня NT-proBNP при выписке (по методу Kaplan-Meier)

В группе больных ST ОКС, которым не проводилось инвазивное

лечение, прогностически значимыми оказались повышенный уровень СРБ

(ОР на 3 сутки - 1,2, р<0,01, ОР при выписке - 1,3, р<0,0001) и

фибриногена (ОР-1,2, р<0,05) У больных с первичной ТБКА предиктором

неблагоприятного прогноза оказался повышенный уровень ИЛ6 при

поступлении (ОР-1,6, р<0,05), а также повышение маркеров воспаления

через 1 месяц от начала заболевания ИЛ6 (ОР-1,6, р>0,05), CD40L (ОР-

2,0, р>0,05) и СРБ (ОР-1,2, р>0,05) В группе «спасительной» ТБКА

предвестниками неблагоприятного прогноза был исходно повышенный

ИЛ6 (ОР-1,3, р>0,05), а также повышенный CD40L при выписке и через 1

месяц (ОР-1,2, р<0,0001 и ОР-1,3, р=0,05) У больных с догоспитальным

тромболизисом повышенный уровень ИЛ6 при поступлении, как правило

был связан с повышением риска осложнений за время наблюдения (ОР-

1,3, р <0,0001)

У больных с исходно низким СРБ (менее среднего уровня - 3,8 мг/л по нашим данным) предиктором неблагоприятного прогноза оказался повышенный уровень NT-proBNP (ОР-1,2, р=0,05) Среди больных с

23

уровнем СРБ выше среднего (более 3,8 мг/л) при поступлении также выявлена прогностическая ценность МТ-ргоВЫР (ОР-1,2, р>0,05) В группе больных с исходной концентрацией КТ-ргоВИР ниже средней (менее 451,2 пг/мл) предикторами неблагоприятного прогноза оказались повышенный уровень СРБ (ОР-1,3, р>0,05) и высокий СБ40Ь (ОР-1,4, р=0,05)

При исходно низких значениях ]МТ-ргоВКР и СРБ предвестником неблагоприятного прогноза оказался СБ40Ь В группе больных с повышенными значениями СРБ и МТ-ргоВИР при выписке (выше средних значений 5,9 мг/л и 1758,5 пг/мл соответственно) предиктором неблагоприятного прогноза оказалась повышенная концентрация ИЛ6 При повышении всех трех показателей риск развития неблагоприятных событий оказался максимальным (ОР=2,1, р=0,01) (рис 9)

ОР=2,1* 'ГЫТ-

ргоВЫР + |СРБ

ОР=1,5*

ОР=1,2'

Тыт-

ргоВЫР

ТСРБ

1ш-

ргоВ^

Рисунок 9 Прогностическая ценность комбинации СРБ, 1ЧТ-рго1^Р и ИЛ6 в отношении риска неблагоприятных событий в группе вТ ОКС (статистический анализ с построением регрессионной модели Кокса) * - р <0,05

С&Т ОКС. У больных с неблагоприятным течением заболевания за

весь период наблюдения выявлены более высокие концентрации СРБ,

ФНОа и ЫТ-ргоВЫР, чем у больных без осложнений (таб 9) СРБ у

пациентов с неблагоприятным прогнозом на 3 сутки заболевания, при

выписке и через 1 месяц составил 9,3, 6,4 и 5,3 г/л соответственно У

больных без осложнений - 7,5, 4,8 и 3,2 г/л соответственно Выявленные

различия оказались статистически не достоверны

Предикторами неблагоприятного прогноза оказались сахарный

диабет (ОР-1,3, р>0,05), повышенный уровень холестерина (ОР-1,4,

24

р>0,05), повышение тропонина (ОР-2,1, р<0,05), повышение уровня СРБ при выписке (ОР-1,2, р<0,05) и через 1 месяц (ОР-1,4, р>0,05), а также повышение ТЧТ-ргоВОТ при поступлении (ОР-1,2, р<0,05), при выписке (ОР-1,5, р<0,05) и через 1 месяц (ОР-1,6, р>0,05)

Наблюдались отличия в прогностической ценности показателей в зависимости от тактики лечения При проведении регрессионного анализа у больных с интрамуральным инфарктом миокарда предвестниками неблагоприятного течения заболевания оказались повышенные концентрации ФНОсс и СВ40Ь при поступлении (ОР-1,3 и 1,5 соответственно, р<0,05), а также повышение ИЛ6 при выписке (ОР-1,3, р<0,05) У больных НС предвестником неблагоприятного прогноза стал повышенный уровень СРБ (при поступлении ОР-1,4, р<0,05 и при выписке ОР-1,2, р>0,05) Другие маркеры воспаления и ИТ-р го ВНР в этой подгруппе больных не имели прогностической значимости

У больных с исходно повышенным уровнем СРБ и ОТ-ргоВКР при поступлении высокой прогностической ценностью обладает такой показатель, как содержание фибриногена (ОР-1,3, р< 0,05)

По данным анализа с использованием регрессионной модели Кокса у больных, у которых одновременно повышенными были три показателя СРБ, ОТ-ргоВКР и фибриноген, риск развития неблагоприятных событий за период наблюдения значительно увеличивается (ОР-2,5, р=0,05) (рис 10) При одновременном повышении концентрации СРБ, МТ-ргоВЫР и тропонина риск предсказательная способность осложненного течения болезни оказалась также высокая (ОР-2,6, р>0,05)

В группе больных с низкими значениями как СРБ, так и ОТ-ргоВЫР (17 человек) отмечено только 1 регистрируемое событие за весь период наблюдения, поэтому оценить прогностическую значимость других показателей оказалось невозможным

ОР=2,5* |СРБ+ " tNT-proBNP+ Тфибриноген

Рисунок 10 Прогностическая ценность комбинации СРВ, NT-proBNP, и фибриногена в отношении риска неблагоприятных событий в группе 68Т ОКС (регрессионная модель Кокса) * - р <0,05

В группе больных, которым было проведено инвазнвное лечение, предвестниками неблагоприятного прогноза оказались повышенный уровень КТ-ргоВЫР, определенный при поступлении и через 1 месяц после выписки (ОР-1,2, р>0,05), повышенный СРБ через 1 месяц от начала заболевания (ОР-1,3, р<0,05) и СБ40Ь при выписке (ОР-1,2, р<0,05)

У больных в группе консервативного лечения предвестниками неблагоприятного течения заболевания оказались повышенные концентрации фибриногена при поступлении (ОР-1,4; р<0,05) и ИЛ6 при выписке (ОР-1,3, р<0,05) Обратная зависимость наблюдалась в отношении ИЛ 10 При повышении маркера выявлено уменьшение риска неблагоприятных событий (ОР-0,9, р>0,05) Обсуждение

Маркеры воспаления и ]ЧТ-Р1шВ1ЧР при ОКС. Во 2 группе исходная концентрация СРБ и ИЛ6 выше, чем в 1 группе Принимая во внимание отсроченную экскрецию СРБ и ИЛб (8 и 10 часов соответственно) после какого-либо стимула (тромбоз или инфекция, или повреждение и др), исходные значения этих маркеров можно считать характеристикой воспалительного фона, на котором развился ОКС Концентрация ИЛ10 значительно выше у больных с БТ ОКС, по сравнению с пациентами с 6БТ ОКС ИЛ 10 обладает противовоспалительными свойствами, стимулирует синтез ингибиторов

ОР=1.2* ТСРБ

ОР=1,6* ТСРБ+

Тыт-ргоВЫР

ФНО, что, возможно, объясняет мощный выброс ИЛ 10 при крупноочаговом поражении миокарда

По полученным данным, исходные концентрации NT-proBNP выше у больных при 6ST ОКС, по сравнению с ST ОКС Как показано Monta и соавт [2003], уровень NT-proBNP значительно нарастает именно в первые сутки после начала заболевания По нашим результатам у пациентов с ST ОКС были более ранние сроки поступления Поэтому мы объяснили различия в исходной концентрации NT-proBNP более поздними сроками поступления в группе 6ST ОКС Однако по результатам Ogawa и соавт [2006] концентрации NT-proBNP при 6ST ОКС были выще, чем при ST ОКС, даже при одинаковых сроках поступления Как известно, концентрация натрийуретических пептидов коррелирует с количеством суженных сосудов [Sahinarslan 2005] и, возможно, повышение NT-proBNP отражает не столько степень повреждения миокарда, сколько объем области, находящейся в ишемизированном состоянии В группе 6ST ОКС было больше больных с многососудистым поражением коронарных артерий Таким образом, исходно высокий уровень NT-proBNP во 2 группе может являться следствием большего количества многососудистых больных, по сравнению с 1 группой

Динамика NT-proBNP при ОКС г>гл подъема сегмента ST. За время госпитализации вследствие уменьшения выраженности ишемии, концентрация NT-proBNP в группе 6ST ОКС снижается, а процессы ремоделирования миокарда при крупноочаговом инфаркте миокарда развиваются и уровень NT-proBNP нарастает Такая динамика иллюстрирует чувствительность теста как на ишемию, так и на дисфункцию миокарда при крупноочаговом ИМ По-видимому, анализируя степень снижения NT-proBNP при 6ST ОКС, возможно оценить эффективность проводимого консервативного и инвазивного лечения

У больных в группе 6БТ ОКС концентрация КТ-ргоВЫР ниже после проведения ТБКА, чем у в подгруппе консервативной терапии У больных с полной реваскуляризацией к моменту выписки уровень >ГТ-ргоВ№ оказался ниже, чем у больных, которым было рекомендовано дальнейшее инвазивное или хирургическое лечение из-за сохраняющихся признаков резидуальной ишемии Таким образом, динамика снижения МТ-ргоВИР может рассматриваться как характеристика степени ишемии и успешности проведенного лечения

Маркеры воспаления при БТ ОКС. При БТ ОКС максимальная концентрация СРБ наблюдалась на 3 сутки заболевания, к выписке этот показатель снижался Резкое повышение СРБ при крупноочаговом ИМ, возможно, связано с большей областью повреждения и некроза миокарда, приводящей к активации воспаления За время наблюдения уровень воспалительных маркеров у больных с БТ ОКС снижался По-видимому, такая тенденция в динамике СРБ и ФНОа обусловлена уменьшением воспаления в зоне некроза на фоне процессов рубцевания Динамика маркеров воспаления и 1ЧТ-р1*оВ№ в зависимости от

сроков коронарной реперфузии при ОКС с подъемом сегмента 8Т. По результатам нашего исследования оказалось, что раннее восстановление коронарного кровотока приводит к более выраженному противовоспалительному ответу, определенному по уровню ИЛ10 Исходная концентрация ИЛ 10 была достоверно выше у больных с ранней реперфузией и после догоспитальной тромболитической терапии Обратная картина наблюдается при исследовании ЫТ-ргоВКР У больных с ранней коронарной реперфузией после догоспитальной ТЛТ ОТ-ргоВКР был достоверно ниже в течение всего периода госпитализации Это можно объяснить меньшей зоной поражения миокарда после успешно проведенной ранней реперфузионной терапии Наиболее высокие значения НТ-ргоВИР наблюдались у больных со спасительной ТБКА Эту группу

составляли, в основном, больные после неуспешной TJIT и более поздними сроками коронарной реперфузии

Прогностическая значимость маркеров воспаления и

NT-proBNP

ST ОКС. По нашим данным выявлено статистически достоверное повышение уровня CD40L у больных с неблагоприятным течением болезни Полученные результаты согласуются с данными Varo и соавт [2003], в которых выявлена прогностическая ценность CD40L в отношении риска развития повторного ИМ, СН и коронарной смерти у пациентов с ОКС в течение 10 месячного наблюдения Прогностическая способность NT-proBNP при ОКС подтверждена большим количеством исследований Наши данные согласуются с результатами Galvani и соавт [2004], впервые выявившими прогностическую ценность маркера при крупноочаговом инфаркте миокарда Прогностическая значимость СРБ при ST ОКС остается спорной, не уточнены и сроки определения показателя как маркера неблагоприятного прогноза По нашим данным определенное прогностическое значение имеет определение СРБ через 1 месяц после коронарного события

Различные методы лечения ST ОКС и прогностическая значимость маркеров воспаления. Попытка соотнести уровень маркеров воспаления с различными способами реваскуляризации при ST ОКС проведена уже в нескольких работах По нашим результатам у больных, леченных тромболитиками, предикторами неблагоприятного прогноза оказались повышенные уровни СРБ и фибриногена По данным Ziakas и соавт [2006] СРБ, фибриноген и ИЛ6 являются предвестниками неблагоприятного прогноза у пациентов с крупноочаговым ИМ после проведенного тромболизиса При первичной и подготовленной ТБКА прогностически значимым оказался исходный уровень ИЛ6 По данным Rakhit и соавт [2005] уровень ИЛ6 прямо коррелирует с показателями коллатерального коронарного кровообращения и перфузией миокарда, а по

результатам ОЬазЬ и соавт [2006] выявлена обратная корреляция маркера с величиной ФВ, выполненной через 6 месяцев после ИМ Предсказующая способность СРБ подтверждена нами для 1 группы в целом, а также при подготовленной ТБКА По данным Уф и соавт [2005] даже более низкий исходный уровень СРБ (2,37 мг/л) оказался значимым при определении 30- дневного прогноза у перенесших первичную ТБКА в первые 6 часов ОИМ

6БТ ОКС. Резкое повышение маркеров воспаления в группе с осложненным течением заболевания к настоящему времени является общепринятым фактом По нашим результатам у больных с неблагоприятным течением заболевания были выявлены более высокие концентрации СРБ, ФНОа и ЭТ-ргоВ№ Наши результаты подтвердили предсказующую способность классических факторов риска, а также уже занимающих прочное место для стратификации риска при 6БТ ОКС, СРБ и МТ-ргоВЫР Относительный риск неблагоприятных исходов при повышении уровня СРБ, по нашим данным, соответствует результатам исследований ОРи8-Т1М1 16 и ТАСТ1СБ-Т1М1 18 (ОР 1,25 и 1,10 соответственно)[Яау, 2007] В группе больных с интрамуральным инфарктом миокарда дополнительная прогностическая значимость выявлена для ФНОа и ССМОЬ, определенных при поступлении, и ИЛ6 при выписке

Прогностическая значимость комбинации маркеров воспаления и АТ-proBNP. По полученным результатам в группе БТ ОКС при низких исходных значениях СРБ и ИТ-ргоВОТ выявлено увеличение относительного риска неблагоприятных событий при повышении СБ40Ь Возможно, прогностическая ценность маркера в таком случае объясняется принадлежностью к иной группе показателей, ответственных, в том числе за активацию тромбоцитов При повышенных значениях СРБ и 1ЧТ-ргоВ№ у больных с БТ ОКС дополнительная прогностическая способность выявлена для повышения ИЛ6, а у больных с 6БТ ОКС для повышения

фибриногена Таким образом, больныес одновременным повышением СРБ и МТ-ргоВ№ можно отнести к группе высокого риска неблагоприятных осложнений, а тех из них, у кого отмечается повышение ИЛ6 и фибриногена соответственно, риск осложнений особенно высок Выводы

1 У больных с острым коронарным синдромом исходный уровень маркеров воспаления выше, чем при стабильной стенокардии и в группе контроля

2 При БТ ОКС исходный уровень маркеров воспаления (ИЛ6, СРБ) ниже, чем при бБТ ОКС Исходная концентрация противоспалительного ИЛ 10 достоверно выше у больных в группе БТ ОКС, по сравнению с пациентами с б БТ ОКС

3 Раннее восстановление коронарного кровотока (менее 4 часов от начала болевого синдрома) при БТ ОКС приводит к более выраженному противовоспалительному ответу, определенному по уровню ИЛ 10

4 У больных с бБТ ОКС за период госпитализации уровень маркеров воспаления (СРБ, ИЛ6, фибриногена) снижается При инвазивном лечении (ТБКА) пациентов с 6БТ ОКС уровень СРБ и фибриногена снижается в большей степени, чем при консервативной терапии

5 При ОКС исходная концентрация ЭТ-ргоВЫР значительно выше, чем при стабильной стенокардии и в группе контроля За период госпитализации в группе БТ ОКС уровень "ИТ-ргоВЫР повышается, тогда как в группе бБТ ОКС снижается

6 При раннем восстановлении коронарного кровотока (менее 4 часов от начала болевого синдрома) у больных с БТ ОКС дисфункция миокарда ЛЖ менее выражена (ниже уровень ЫТ-ргоВИР)

7 При БТ ОКС предвестниками неблагоприятного прогноза является повышение концентрации МТ-ргоВ№, СБ40Ь и СРБ (через 1 месяц после выписки) При 6БТ ОКС предвестниками неблагоприятного

прогноза являются повышение СРБ и ЭТ-ргоВ№, определенные через 7-10 дней от начала заболевания

8 У больных с ОКС целесообразен одновременный анализ маркеров воспаления и ЭТ-ргоВОТ. Так, при сочетанном повышении СРБ и ЫТ-ргоВЫР риск неблагоприятного течения болезни наиболее высок, и, наоборот, больные, у которых уровень обоих показателей низкий, составляют группу с благоприятным прогнозом Практические рекомендации

1 У больных с ОКС с подъемом сегмента БТ с целью стратификации риска развития неблагоприятных исходов целесообразно определение уровня >1Т-ргоВ]ЧР при выписке и СРБ через 1 месяц после выписки

2 У больных с ОКС без подъема сегмента БТ с целью стратификации риска развития неблагоприятных исходов целесообразно определение СРБ при выписке и/или через 1 месяц и ЪГГ-ргоВКР при поступлении и/или при выписке

3 Рекомендуется при выписке определить уровень СРБ, МТ-ргоВЫР и ИЛ6 у больных с ОКС с подъемом сегмента БТ и уровня СРБ, ОТ-ргоВИР и фибриногена у больных ОКС без подъема сегмента БТ Больные с повышением всех трех показателей относятся к группе максимального риска неблагоприятных исходов

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1) Шрейдер Е В , Шахнович Р М, Руда М Я и др «Сравнительная динамика маркеров воспаления и NT-proBNP при различных вариантах лечения пациентов с ОКС» Кардиология 2008,7

2) Е Shreyder, R Shakhnovich, Е Aleksandrova, М Ruda "Treatment strategy and changes in inflammatory markers in ACS patients" The Journal of Coronary Artery Disease 2007, 7(1) 155

3) E Shreyder, R Shakhnovich, E Bosikh, M Ruda "Different treatment strategies in patients with ACS and dynamics of NT-proBNP" The Journal of Coronary Artery Disease 2007, 7(1) 156

4) E Shreyder, R Shakhnovich, E Bosikh, M Ruda «N-terminal pro-B-type natriuretic peptide changes in patients with acute coronary syndromes» Abstract for 7th Congress in Acute Cardiac Care, Izrael October 2007, № 719

5) E Shreyder, R Shakhnovich, E Bosikh, M Ruda «N-terminal pro-B-type natriuretic peptide changes and treatment strategy in patients with acute coronary syndromes» Abstract for 77th European Atherosclerosis Society, Istambul 26/04/08, #642

6) Шрейдер К В , Шахнович Р М Доклад на конференции «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки», Москва 18 05 07 на тему "Динамика маркеров воспаления и NT-proBNP при различной тактике лечения больных с ОКС"

Актуальность исследования

Острый коронарный синдром (ОКС) включает в себя инфаркт миокарда, с подъемом сегмента 8Т ЭКГ (ИМ с подъемом сегмента БТ), и нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда без подъема БТ. Применение современных лекарственных средств и новейших инвазивных технологий привело к снижению смертности больных с ОКС, однако, во всем мире ОКС остается ведущей причиной летальности. Одной из наиболее принятых гипотез развития ОКС является концепция нестабильности атеросклеротической бляшки [22,50,78,141]. По результатам многих исследований в этой области оказалось, что процесс дестабилизации АСБ напоминает классическую воспалительную реакцию, в которой непосредственное участие принимают эндотелиальные клетки, макрофаги, Т-лимфоциты, нейтрофилы и гладкомышечные клетки (ГМК) [143]. Считается, что высокий уровень воспалительных маркеров в крови отражает активное воспаление, развивающееся в АСБ, в том числе в коронарном русле. Действительно, по данным литературы уровень маркеров воспаления и 1\7Т-ргоВКР выше при ОКС, чем у здоровых лиц и больных со стабильной стенокардией (СС) [36,56,72]. Однако остается неясным, какова динамика показателей при различных вариантах лечения больных с ОКС, в какой мере способ лечения влияет на динамику маркеров воспаления и ЪГГ-ргоВКР, имеется ли корреляция между динамикой показателей и сроками начала лечения. Изучение маркеров воспаления в рамках ОКС позволяет выявить группу больных с наиболее активным воспалительным процессом в артериях сердца. Повышение >ТТ-ргоВКР при ОКС ранее связывали только со степенью напряжения мышцы сердца и ремоделированием миокарда. В настоящее время динамика ТЯТ-ргоВИР изучается не только как маркер СН и функционального состояния миокарда, но и как показатель, четко коррелирующий с размером области, находящейся в ишемизированном состоянии.

Активно исследуется и прогностическое значение маркеров воспаления и КТ-ргоВЫР также при ОКС. Вместе с тем динамика маркеров воспаления и 1МТ-ргоВ1ч[Р при различной стратегии ведения больных с ОКС, а также оптимальная комбинация показателей и сроки их определения для получения наиболее точной прогностической информации остаются не ясными. Нам представлялось важным оценить влияние различных методов лечения ОКС на динамику маркеров воспаления и ЫТ-ргоВЫР, а также проанализировать связь этих показателей с прогнозом заболевания

Цель исследования

Изучить динамику маркеров воспаления и ЫТ-ргоВМ5 при остром коронарном синдроме, оценить связь этих показателей с течением и прогнозом заболевания.

Задачи исследования:

1 Оценить динамику маркеров воспаления (СРБ, ИЛ6, ИЛ 10, ФНОа, С040Ь) и Ж-ргоВИР у больных с ОКС (ЭТ ОКС и 68Т ОКС) в зависимости от клинического течения по данным однолетнего проспективного наблюдения.

2 Сравнить уровень и динамику маркеров воспаления (СРБ, ИЛ6, ИЛ 10, ФНОа, СБ40Ь) и ОТ-ргоВЫР у больных с ОКС (8Т ОКС и 6ЭТ ОКС).

3 Оценить прогностическое значение маркеров воспаления (СРБ, ИЛ6, ИЛ 10, ФНОа, СБ40Ь) и ЫТ-ргоВКР у больных с ОКС (БТ ОКС и 6ЭТ ОКС) по данным однолетнего проспективного наблюдения.

4 Провести анализ влияния восстановления коронарного кровотока, а также сроков реперфузии на динамику маркеров воспаления и ргоВКР в группе больных с ОКС с подъемом сегмента БТ.

5 Провести анализ прогностического значения каждого из изучаемых маркеров, а также выбор оптимального сочетания показателей и определение оптимального времени определения маркеров для оценки прогноза у больных с ОКС.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике проведен комплексный анализ динамики маркеров воспаления и МТ-ргоВМ5, а также определено влияние показателей на прогноз при разной тактике лечения больных с ОКС по данным однолетнего наблюдения. Выявлено наличие более высокого исходного уровня маркеров воспаления (СРБ, ИЛ6) и МТ-ргоВЫР при 68Т ОКС, по сравнению с больными с БТ ОКС. В дальнейшем, уровень №Г-ргоВКР и СРБ значительно повышается при 8Т ОКС, в то время как при 6БТ ОКС имеется тенденция к снижению этих показателей. Впервые исследована динамика маркеров воспаления и ЫТ-ргоВМ3 в зависимости от сроков реперфузии инфаркт-связанной артерии при 8Т ОКС, а также при различных способах восстановления коронарного кровотока. Установлено, что раннее восстановление коронарного кровотока приводит к более выраженному противовоспалительному ответу, определенному по уровню ИЛ 10. Показано, что концентрация ИТ-ргоВМР повышается при увеличении сроков наступления коронарной реперфузии.

Впервые показано, что при бБТ ОКС проведение ТБКА способствует большему снижению уровня маркеров воспаления и ЫТ-ргоВКР за период госпитализации, чем консервативная терапия.

Выявлено прогностическое значение ЫТ-ргоВЫР и маркеров воспаления при ОКС, а также уточнены наиболее информативные сроки определения этих показателей. Впервые в российской популяции показано, что относительный риск неблагоприятных событий возрастает при сочетанном повышении уровня маркеров.

Практическая значимость

Определение уровня маркеров воспаления и >ГГ-ргоВКР в комплексе с другими клиническими данными может быть использовано для определения прогноза заболевания у больных ОКС. В качестве показателя, свидетельствующего о неблагоприятном прогнозе у больных с БТ ОКС, могут служить: повышенные значения ТЧТ-ргоВМ3 на 3 сутки заболевания и при выписке, а также повышений уровень СРБ через 1 месяц после ишемической атаки. К группе высокого риска также относятся больные с увеличенным уровнем С040Ь через 1 месяц после перенесенной ТБКА. При бБТ ОКС предикторами неблагоприятного прогноза оказались: повышение тропонина, а также повышенный уровень НТ-ргоВЫР при поступлении, при выписке и через 1 месяц, причем прогностическая значимость этого маркера через 1 месяц после госпитализации выше, чем в период госпитализации. Высокий уровень СРБ также является маркером неблагоприятного течения 6БТ ОКС.

Больные ОКС, у которых одновременно повышен уровень и СРБ, и Ш^ргоВМ* относятся к группе наибольшего риска. У таких больных дополнительными прогностическими свойствами обладает определение ИЛ6 при БТ ОКС и фибриногена при 6БТ ОКС.

Выводы

1. У больных с ОКС исходный уровень маркеров воспаления выше, чем при стабильной стенокардии и в группе контроля.

2. При БТ ОКС исходный уровень маркеров воспаления (ИЛ6, СРБ) ниже, чем при 6БТ ОКС. Исходная концентрация противоспалительного ИЛ 10 достоверно выше у больных в группе 8Т ОКС, по сравнению с пациентами с б 8Т ОКС.

3. Раннее восстановление коронарного кровотока (менее 4 часов от начала болевого синдрома) при БТ ОКС приводит к более выраженному противовоспалительному ответу, определенному по уровню ИЛ 10.

4. У больных с бБТ ОКС за период госпитализации уровень маркеров воспаления (СРБ, ИЛ6, фибриногена) снижается. При инвазивном лечении (ТБКА) пациентов с бЭТ ОКС уровень СРБ и фибриногена снижается в большей степени, чем при консервативной терапии.

5. При ОКС исходная концентрация >1Т-ргоВМР значительно выше, чем при стабильной стенокардии и в группе контроля. За период госпитализации в группе 8Т ОКС уровень ИТ-ргоВЫР повышается, тогда как в группе 68Т ОКС снижается.

6. При раннем восстановлении коронарного кровотока (менее 4 часов от начала болевого синдрома) у больных с 8Т ОКС дисфункция миокарда ЛЖ менее выражена (ниже уровень ЫТ-ргоВЫР).

7. При 8Т ОКС предвестниками неблагоприятного прогноза является повышение концентрации КТ-ргоВМ3, СЭ40Ь и СРБ (через 1 месяц от начала заболевания). При 68Т ОКС предвестниками неблагоприятного прогноза являются повышение СРБ и МТ-ргоВМ5, определенные через 7-10 дней от начала заболевания.

8. Одновременный анализ маркеров воспаления и КТ-ргоВКР у больных с ОКС увеличивает прогностическую значимость показателей. Так, при сочетанием повышении СРБ и ИТ-ргоВЫР риск неблагоприятного течения болезни наиболее высок, и, наоборот, больные, у которых уровень обоих показателей низкий составляют группу с благоприятным прогнозом.

Практические рекомендации

1. У больных с ОКС с подъемом сегмента 8Т с целью стратификации риска развития неблагоприятных исходов целесообразно определение уровня КТ-ргоВЫР при выписке и СРБ через 1 месяц после выписки.

2. У больных с ОКС без подъема сегмента БТ с целью стратификации риска развития неблагоприятных исходов целесообразно определение СРБ при выписке и/или через 1 месяц и ЫТ-ргоВЫР при поступлении и/или при выписке.

3. Рекомендуется при выписке определить уровень СРБ, МТ-ргоВМ* и ИЛ6 у больных с ОКС с подъемом сегмента 8Т и уровня СРБ, МТ-ргоВЫР и фибриногена у больных ОКС без подъема сегмента БТ. Больные с повышением всех трех показателей относятся к группе максимального риска неблагоприятных исходов.